TW570811B - Stabilized teriparatide solutions - Google Patents
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Description
570811 A7 B7 五、發明説明〇 技術範疇 本發明係關於含有副甲狀腺素之醫藥組合物。更特別 地，本發明係關於泰瑞帕拉肽，PTH( 1-34)，安定溶液處 方。 發明背景 副甲狀腺素（PTH)係哺乳類副甲狀腺分泌之84個胺基酸 的產物，其經由對不同的組織包括骨骼之作用控制血清鈣 濃度。以某型式PTH對人所作之研究顯示其對骨骼具同化 效益，並促成吾人對其治療骨質疏鬆與相關骨骼症候強烈 興趣。 以牛與人的激素N-端34個胺基酸爲例，其在所有出版文 獻中皆視同全長激素之生物相等物，經顯示在人體中副甲 狀腺素可增強骨骼生長，特別係在採皮下途徑以搏動型式 施用時。型式略異之PTH，人類ΡΤΗ(1-38)顯示類似結 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吾人已由新鮮或冷凍乾燥之激素合併不同型式之載體、 賦型劑與載劑回沖PTH製劑。多數以水基載劑諸如鹽液製 式，或是水典型地經乙酸酸化俾溶解激素。多數經報導之 處方亦合併白蛋白作爲安定劑（參照例如Reeve等.，Br. Med. J·，1980，280 ·· 6228 ； Reeve 等·，Lancet，1976，1 ·· 1035 ; Reeve 等·，Calcif. Tissue Res·，1976，21 : 469 ; Hodsman 等·， Bone Miner ； 1990, 9(2) : 13 7 ； Tsai 等· J. Clin. Endocrinol
Metab·, 1989，69(5) ·· 1024 ; Isaac 等.，Horm. Metab. Res·， 1980，12(9) : 487 ; Law 等·，J. Clin Invest. 1983，72(3): -4- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 570811 A7 _____________— ______B7 五、發明説明（2 ) 1106 ;與 Hulter，J· Clin Hypertens，1986，2(4) : 360)。其他 經報導之處方併用諸如甘露醇之賦型劑，其若非與冷凍乾 燥之激素併存即是存於回沖載劑中。用於人類研究之代表 性處方包括如下之人類PTH( 1-34)(序列辨識號碼：2)製 劑，其包括經回沖後，甘露醇、熱抑制人類血清白蛋白與 己酸（蛋白酶抑制劑）作爲吸收增強劑（參照Reeve等.，1976, Calcif· Tissue Res.，21，補篇·，469-477); —種回沖以鹽液 載劑之人類ΡΤΗ(1·38)製劑（參照Hodsman等·，1991，14(1), 67·83 );與經乙酸調p Η並含白蛋白之以水爲載劑之牛 ΡΤΗ(1·3 4)製劑，亦有一種國際參考製劑，其對人的 ΡΤΗ(1-84)(序列辨識號碼：1)包含1〇〇毫微克激素且裝於 含250微克人類血清白蛋白與ι·25毫克乳糖（1981)之安瓶 中，對牛之ΡΤΗ則包含溶於0.01莫耳濃度乙酸與〇.1%重量 /體積甘露醇之1 0微克的冷凍乾燥激素（參照Martindale， The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press, London, 第 29 版，1989，1338 頁）。 £卩619119報告一種改善11_?1^(1-3 4)(序列辨識號碼： 2 )冷凍乾燥製劑之新嚐試，其係混合糖與氣化鈉。而且美 國專利號碼5,496,801説明一種天然激素PTH(l-84)之冷束 乾燥組合物，其以甘露醇做爲賦型劑而擰檬酸鹽做爲非-揮 發性緩衝劑。 副甲狀腺激素之商業開發必須發展具可接受之貯存安定 性與易操作之處方。因其爲蛋白質因此比傳統小分子量之 藥物益發不安定，然而副甲狀腺素之處方帶給製藥業不常 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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A7 B7 570811 五、發明説明（3 遭遇之挑戰。甚且，正如已經成功製成處方之蛋白般， PTH對氧化、去醯胺及水解作用特別敏感，故需要保持N-端與C -端序列之完整俾維持其生物活性。 提供具醫藥用途之PTH製劑係本發明目的之一，特別是 包括態^帕拉肽、P T H ( b 3 4 )(序列辨識號碼：2 )作爲活 性成份者。 發明搞沭 本發明提供一種安定溶液型式之包含醫療有效量之副甲 狀腺素（Ρ Τ Η )之醫藥組合物。該溶液具貯存安定性而且係 典囷型式，得貯存於小瓶或匣中以便供病人之非經腸施 用。本溶液之優點在省去冷凍燥之麻煩。 據此’本發明係副甲狀腺素溶液，包括： (a)醫療有效量之副甲狀腺素； (b )有效量之安定劑； (c)足以維持該組合物於約pH 3〜7範園之量的緩衝劑；與 (d )餘量爲水。 必要時，可將本溶液冷凍乾燥製成含2%以下的水之冷凍 乾燥粉末。 本發明另一方面係一種副甲狀腺素溶液，包括： (a) 醫療有效量之副甲狀腺素； (b) 約1-20重量％之安定劑； (c) 足以維持該組合物於約pH 3〜7範園之量的緩衝劑， 並且是選自乙酸鹽或酒石酸鹽者； (d) 由約(M〜2重量％之非經腸可接受之防腐劑；與 本紙張尺心 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 570811 A7
(e)餘量爲水。 又’本發明另一方面係回沖前爲冷凍乾燥粉末型式之醫 藥組合物，包括： U)醫療有效量之選自ΡΤΗ(1-34)，ΡΤΗ(1_37)， ρΤΗ(1·38)與ΡΤΗ(1-41)之副甲狀腺素之片段； (b)有效量之安定劑； (c )足以維持該組合物於約pjj 3〜7範圍之量的緩衝劑；與 (d)低於2%重量之水。 發明詳沭 本發明係關於依激素組成份與活性而展現胖存安定性之 副曱狀腺素溶液。 以活性成分言，該組合物或溶得合併8 4個胺基酸型式， 全長之副甲狀腺素，特別是人類者，hPTH( 1-84)(序列辨 識號碼：1 )不論其係經肽合成之重組物或由人類體液萃取 者。其例參照美國專利號碼5,208,041，併列本文供參考。 hPTH(l-84)的胺基敗之報告请見Kimura等Biochem. Biophys. Res. Comm·，114(2) : 493 (序列辨識號碼：1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該組合物或溶液亦得合併如Kimmel等.，Endocrinology， 1993, 32(4) : 1577所報告之骨質疏鬆症的切除卵巢大鼠模 式所定出具人類PTH活性之人類PTH或大鼠豬或牛PTH之 片段或片段之變體作爲活性成份。 所併用之副甲狀腺片段至少係N ·端前3 4個殘基，諸如 ΡΤΗ(1·34)(序列辨識號碼：2)，ΡΤΗ(1·37)，ΡΤΗ(1· 38)與ΡΤΗ(1-41)。替代地在PTH變體中得採用1至5個胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570811 A7
570811 A7 B7 五、發明説明（6 II——.----0|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 苯酸丙酯，硫柳汞，與苯基硝酸汞及乙酸。較佳之防腐劑 爲間-甲苯酚或芊醇，又以間-甲苯酚最佳。使用的防腐劑 之範園爲總溶液之約〇. 1〜約2重量％，以約0.3〜約1 ·〇重量 %較佳。 因此，本發明提供例如含有甘露醇、乙酸鹽與間-甲苯酚 之泰瑞帕拉肽溶液且在5 °C時預測其貯存期逾1 5個月。 本發明之副甲狀腺素組合物必要時得以含不逾2 %水份重 之粉末型式供應，其係得自選用之副甲狀腺素，缓衝劑與 上述之安定劑混合製成之無菌，激素水溶液的冷凍乾燥產 品。製備冷凍乾燥粉末時特佳之緩衝劑爲酒石酸。特別有 用之安定劑包括甘胺酸，甘露醇，蔗糖，繭糖，棉子糖或 其混合物。 訂 本發明之PTH溶液與組合物併用醫藥有效量之pth，關 於有用量之用語意指醫療或醫學診斷方面。製劑中併用之 副甲狀腺素之特定量得根據選用之PTH型式及製劑之目標 終用法而預先定之。某種用法中，所開發之該製劑係供醫 療用途’特別是治療骨質疏鬆症。骨質疏鬆症之治療需要 注射該回沖製劑，以皮下注射較佳，其係可反應處方之療 程的單位劑量，但以實例言，人的ΡΊΓΗ( 1-3 4)(序列辨識 號碼：2)其注射溶液之範圍爲由25微克PTH/毫升注射液 至1000微克/毫升注射液，注射量以0 02〜13毫升較佳。 據此，該純化P T Η右*合併緩衝劑與賦型劑形式含ρ τ η渡户 範圍爲25〜1000微克/毫升較佳，又以1〇〇〜5〇〇微克/毫升 較佳，然後將之過爐除菌並充入小瓶或匿中備用。 _________-9- "iS尺度ϋ中國國家標準「CNS ) Α4規格（------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570811 A7 B7 五、發明説明（7 ) 一 ' - 一旦取得孩含所需量與濃度之缓衝劑、賦型劑與PTH之 水〉谷液製劑’便將所需體積之該溶劑充入小瓶中。本發明 之優·沾係上it 液得以無菌水製備而不需冷滚乾燥過程。 本發明是一種具體實施例中，其所提供之製劑型式係在 沖泡於1 Φ升（0·8-1.2毫升）沖泡載體時含有100-500微克人 類ΡΤΗ(1-34)(序列辨識號碼：2)之單位容器，而且該小瓶 據此充入約1亳升ΡΤΗ水性製劑俾進行後續之冷凍乾燥。 在一種較佳之本發明的具體實施例中，該付諸冷凍乾燥 之ΡΤΗ製劑包括25〜1〇〇〇微克/毫升之人類ΡΤΗ(1_34)(序 列辨識號碼：2 )，2〜8 %重之甘露醇，與足以缓衝該製劑 經無菌水回沖時維持pH範圍3.0〜6.5之量的酒石酸。在本 發明之特定具體實施例中，所合併之酒石酸緩衝劑的量足 以緩衝pH於3.5〜5.5。 除醫療用途外，本發明之PTH組合物得處方並施用於醫 學診斷，特別是幫助建立對低血鈣病人之低副甲狀腺症與 僞低副甲狀腺症之診斷。除了 P T Η劑量，該P T Η製劑之組 成份與本文所述之醫療用途者同。爲此診斷目的，相當於 Ρ Τ Η活性之200個國際單位之靜脈内浸潤，單一劑量之人 類ΡΤΗ( 1·34)(序列辨識號碼：2)係適當的。然後經由施 用的ΡΤΗ之效果或尿中cAMP量之決定進行診斷，因c AMP 而非其僞型之升高係低副甲狀腺症之指標。 下列實例係説明本發明而非其限制之用。 實例 實例1 _________ - 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 570811 A7 B7 五、發明説明（8 ) 將〇·1毫克rhPTH(l-3 4)(序列辨識號碼：2)，50毫克甘 露醇，2.5毫克間甲苯酚，0.52亳克乙酸與0.12毫克乙酸鈉 和1亳升蒸餾水混合成溶液。 將〇.25毫克1^丁11(1-34)(序列辨識號碼1)，45.4毫克 甘露醇，3毫克間甲苯酚，0.41毫克乙酸與〇.1毫克乙酸鈉 和1毫升蒸餾水混合成溶液。 本發明之處方、實例1與實例2與不含安定劑，或含0.9% NaCn，20毫莫耳濃度乙酸鹽與1〇毫莫耳濃度乙酸鹽等初級 安定劑之溶液比較。安定性係利用決定某段時間後 rhPTH( 1-3 4)(序列辨識號碼：2)剩餘之量而測之。該測量 係利用HPLC。其結果列於表1與2。 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 水 0.9%NaCl 20毫莫耳濃度乙酸鹽 10毫莫耳濃度乙酸鹽 時間，日 %剩餘量 初始 100 100 100 100 7 74 81 84 80 14 55 58 67 71 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 570811 五 、發明説明（9 ) A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 下列實例之進行係在顯示由本發明之安定化溶液製成之 冷凍乾燥粉末處方比單獨由PTH(1-34)與甘露醇製成之對 照組安定。 蜱 根據表3所示之成份與濃度如前述般製成對照組溶液及樣 本A至〇之溶液。然後將這些溶液冷凍乾燥並將生成之冷凍 乾燥粉末處方貯存於4 〇 °C 1個月。然後利用HPLC測定每一 樣本中剩餘之ΡΤΗ(1-34)量。結果列於表3。 -12- 本紙張尺度適财_家縣（CNS )以規格（21()χ297公菱） 570811 A7 _________________B7 五、發明説明（10 ) 表3 PTH(1_34)冷凍乾燥處理貯存於40°C—個月後之安定性 樣本 ΡΤΗ(1-34) 毫克/毫升 充量劑 充量劑濃度 毫克/毫升 緩衝劑 緩衝液濃度 毫莫耳濃度 剩餘 %PTH 對照組 0.2 甘露醇 40 __ 78 A 0.5 甘露醇 30 乙酸鹽 5 90 B 0.5 甘胺酸 30 乙酸鹽 5 98 C 0.5 蔗糖 30 乙酸鹽 5 98 D 0.5 繭糖 30 乙酸鹽 5 97 E 0.5 棉子糖 30 乙酸鹽 5 99 F 0.75 甘露醇 30 酒石酸鹽 15 95 G 1.5 蔗糖與甘 露醇 5/25 酒石酸鹽 5 99 Η 0.75 蔗糖與甘 露醇 5/25 酒石酸鹽 15 99 I 1.5 甘露醇 30 酒石酸鹽 5 96 J 1.5 蔗糖 30 酒石酸鹽 15 100 K 1.5 甘露醇 30 酒石酸鹽 15 99 L 0.75 蔗糖 30 酒石酸鹽 15 100 Μ 0.75 蔗糖 30 酒石酸鹽 5 100 N 1.5 蔗糖與甘 露醇 5/25 酒石酸鹽 15 99 0 1.5 蔗糖與甘 露醇 5/25 乙酸鹽 5 91* *2個月後之安定性爲96% (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁)
、1T ___ -13· 本紙張尺度適用T國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570811 A7 _____ _______B7 五、發明説明（11 ) 序列表列 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <110>Eli Lilly and Company < 120 >安定肽瑞帕拉泰溶液 <130>3797.16WO01 <140>新建檔 <141> 1998-12-08 <150>60/069?075 <151>1997-12-09 <160>2 < 170>PatentIn Ver. 2.0 <210>1 <211>84 <212>PRT <213>人類 <400>1
Ser Val Ser Glu lie Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser 35 40 45
Gin Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu 50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asn Val Asp Val Leu Thr Lys 65 70 75 80 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570811 A7 B7 五、發明説明（12 )
Ala Lys Ser Gin <210>2 <211>34 <212>PRT <213〉人類 <400>2
Ser Val Ser Glu He Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- 8 70 5 中1. 2. 3. 4. 一種準備供非經腸施用之溶液形式 1 1 一 〈餐藥組合物，並句 括人類副甲狀腺素、選自乙酸鹽、涵 a 八 夕雉姓w古、“ s ''石馱鹽或擰檬酸鹽 之、准持pH同於3至7之緩衝液，及安定南丨 、虫，土二 &釗，其中該溶液在 病患使用丽無須經冷凍乾燥或回沖步驟。 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，、、、 τ琢安定齋 係選自多元醇或糖醇。 ' 根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之醫藥組合物， 其中該人類副甲狀腺素係選自PTH (1·34)、p丁h(i_37)、 PTH (1-3 8)、PTH(1-41)及PTH (1-84)所組成之群。 根據中凊專利範圍第1至2項中任一項之醫藥組合物， 其中該安定劑為甘露醇。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '""""' ' ----
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