CZ302401B6 - Farmaceutická kompozice obsahující stabilizovaný roztok teriparatidu, zpusob její prípravy a nádobka s jejím obsahem - Google Patents

Farmaceutická kompozice obsahující stabilizovaný roztok teriparatidu, zpusob její prípravy a nádobka s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ302401B6
CZ302401B6 CZ20002115A CZ20002115A CZ302401B6 CZ 302401 B6 CZ302401 B6 CZ 302401B6 CZ 20002115 A CZ20002115 A CZ 20002115A CZ 20002115 A CZ20002115 A CZ 20002115A CZ 302401 B6 CZ302401 B6 CZ 302401B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pth
parathyroid hormone
pharmaceutical composition
buffer
mannitol
Prior art date
Application number
CZ20002115A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002115A3 (en
Inventor
Chang@Chin-Ming
A. Havel@Henry
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22086574&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302401(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ20002115A3 publication Critical patent/CZ20002115A3/cs
Publication of CZ302401B6 publication Critical patent/CZ302401B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

Rešení popisuje stabilizované farmaceutické smesi parathyroidního hormonu ve forme roztoku pro parenterální podávání, pricemž terapeuticky aktivní složka je stabilizována pufrem a polyolem. Uprednostnované prípravky obsahují lidský PTH(1-34) ve vodném roztoku, mannitol a octanové, citronanové nebo vinanové pufrovací cinidlo.

Description

Farmaceutická kompozice obsahující stabilizovaný roztok teriparatidu, způsob její přípravy a nádobka s jejím obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických směsí obsahujících parathyroidní hormon. Zvláště se vynález týká teriparatidu PTH(l-34) a jeho stabilizovaných roztoků.
Dosavadní stav techniky
Parathyroidní hormon (PTH) je produkt 84-aminokyseliny vylučovaný savčími prištítnými tělísky, který svým působením na různé tkáně (včetně kostí) řídí úroveň vápníku v séru. Určité formy PTH byly testovány na lidech, přičemž se ukázalo,že vykazují anabolické působení na kost. To vyvolalo výrazný zájem o jeho používání pro léčbu osteoporózy a podobných kostních onemocnění.
Např. použitím aminokoncového zbytku 34-aminokyseliny hovězího a lidského hormonu, který všechny publikované zprávy považují za biologicky ekvivalentní hormonu plné délky, se dokázalo pri podávání lidem, že parathyroidní hormon zlepšuje růst kostí, zejména je-li rytmicky podáván subkutánní cestou. Mírně odlišná forma PTH, lidský PTH(l-38), vykazuje podobné výsledky.
Přípravky PTH se připravují z čerstvého nebo lyofilizovaného hormonu a zahrnují různé formy nosičů, excipientů a vehikul. Většinou se připravují ve vodném vehikulu, jako je solanka nebo voda okyselená většinou kyselinou octovou kvůli rozpouštění hormonu. Většina známých formulací obsahuje i albumin jako stabilizátor (viz např. Reeve a kol., Br. Med. J., 1980, 280:6228, Reeve a kol., Lancet, 1976, 1:1035, Reeve a kol. Calcif. Tissue Res., 1976, 21:469, Hodsman a kol., Bone Miner, 1990, 9(2):137, Tsai a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989, 69(5):1024, Isaac a kol., Honn. Metab. Res., 1980,12(9):487, Law a kol., J. Clin. Invest. 1983, 72(3):1106, a Hulter, J. Clin. Hypertens, 1986, 2(4):360). Ostatní uváděné formulace obsahují excipienty jako mannitol, který je přítomen buď v lyofílizovaném hormonu, nebo rekonstitučním vehikulu.
Mezi formulace používané pro pokusy na lidech patří přípravek z lidského PTH(l-34) (SEQ ID NO:2), který se po rekonstituci skládá z mannitolu, teplem inaktivovaného albuminu z lidského séra a kyseliny kapronové (inhibitoru proteázy) pro zlepšení absorpce (viz Reeve a kol., 1976, Calcif. Tissue Res., 21, Suppl., 469 až 477), dále přípravek z lidského PTH(l-38) v solném vehikulu (viz Hodsman a kol., 1991, 14(1), 67 až 83) a přípravek z hovězího PTH(134) ve vodném vehikulu, jehož pH je nastaveno pomocí kyseliny octové, a který obsahuje albumin. Existuje také mezinárodní referenční přípravek, který se pro lidský PTH(l-84) (SEQ ID NO:1) dodává v ampuli obsahující 100 ng hormonu s 250 mg albuminu z lidského séra a 1,25 mg laktózy (1981), a pro bovinní PTH(184) obsahuje 10 mg lyofilizovaného hormonu v 0,01M kyselině octové a 0,1 % váhových mannitolu (viz Martindale, The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press, London, 29ώ Edition, 1989, str. 1338).
Nejnovější pokus zlepšit stabilitu lyofilizovaného preparátu hPTH(l-34) (SEQ ID NO: 2) je uváděn v EP 619 119 s kombinací cukru a kuchyňské soli. Také americká přihláška vynálezu Patent US 5 496 801 popisuje lyofilizovanou směs přírodního hormonu PTH(l-84) smannitolem coby excipientem a citranem ve funkci neprchavého pufrovacího činidla.
Komerční využití parathyroidního hormonu vyžaduje vyvinutí formulace, která bude přijatelná z hlediska dlouhodobé stálosti a snadné přípravy. Protože se však jedná o protein, který je podstatně labilnější než léky s tradičně malou molekulovou hmotností, je formulace parathyroidního hormonu úkolem nejen pro farmaceutický průmysl. Navíc, stejně jako u jiných úspěšně formulo-1 CZ 302401 B6 váných proteinů, je PTH zvláště citlivý na oxidaci, deamidaci a hydrolýzu, a dále vyžaduje, aby jeho aminokoncové a karboxykoncové zbytky byly nepoškozené, má-li si zachovat biologickou aktivitu.
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout farmaceuticky výhodný preparát PTH, zejména takový, který by obsahoval jako aktivní složku teriparatid PTH0-34) (SEQ ID NO:2).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice, která je stabilní při skladování, je připravená pro parenterální podávání a je ve formě roztoku, který obsahuje lidský parathyroidní hormon PTH(1-34) v terapeuticky účinném množství, pufr pro udržení pH v rozmezí od 3 do 7, polyolové stabilizační činidlo a na doplnění vodu, a uvedený vodný roztok je připravený bez provedení lyofilizace nebo rekonstituce před použitím pacientem.
Roztok je dlouhodobě stabilní a ve sterilní formě může být skladován v ampulích nebo zásobnících pro parenterální podávání lidským pacientům. Výhodou předmětu vynálezu je odstraněni nutnosti lyofilizace.
Výhodným pufrem v kompozici podle předloženého vynálezu je citronan, vínan nebo octan.
Výhodným polyolovým stabilizačním činidlem v kompozici podle předloženého vynálezu je mannitol.
Předložený vynález se dále týká způsobu přípravy farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu, který zahrnuje smísení lidského parathyroidního hormonu PTH(l-34), pufru pro udržení pH v rozmezí od 3 do 7, polyolového stabilizačního činidla a vody, přičemž uvedený roztok je připravený bez provedení lyofilizace nebo rekonstituce před použitím pacientem.
Výhodným pufrem ve způsobu přípravy podle předloženého vynálezu je citronan, vínan nebo octan.
Výhodným polyolovým stabilizačním činidlem ve způsobu přípravy podle předloženého vynálezu je mannitol.
Předložený vynález se dále týká uzavřené ampule nebo nádoby obsahující farmaceutickou kompozici podle předloženého vynálezu, připravenou pro parenterální podávání lidskému pacientovi přičemž ampule nebo nádoba zahrnuje:
(a) lidský parathyroidní hormon PTH(l-34), (b) pufr pro udržení pH v rozmezí od 3 do 7, (c) polyolové stabilizační činidlo, (d) vodu.
Výhodná ampule nebo nádoba podle předloženého vynálezu zahrnuje pufr, který je zvolen ze skupiny zahrnující citronan, vínan nebo octan.
Výhodná ampule nebo nádoba podle předloženého vynálezu zahrnuje polyolové stabilizační činidlo, kteiým je mannitol.
Výhodná ampule nebo nádoba podle předloženého vynálezu zahrnuje lidský parathyroidní hormon PTHQ-34) v koncentraci od 25 do 1000 pg/ml.
CZ 302401 Β6
Ještě výhodnější je ampule nebo nádoba podle předloženého vynálezu zahrnuje lidský parathy roidní hormon PTH(l-34) v koncentraci od 100 do 500 pg/ml.
Podrobný popis vynálezu
Předmět vynálezu se týká roztoků parathyroidního hormonu, které vykazují dlouhodobou stabilitu složení a aktivity.
Směs nebo roztok může ve funkci aktivní složky obsahovat 84-aminokyselinovou formu parathyroidního hormonu plné délky, zejména lidskou formu hPTH(l-84) (SEQ ID NO:1) získanou buď rekombinací, peptidovou syntézou, nebo extrakcí z lidských tělních tekutin. Viz např. Patent US 5 208 041, kterýje zde uveden pro srovnání. Aminokyselinovou sekvencí hPTH(l-84) uvádí Kimura et. al. v Biochem. Res. Comm., 114(2):493 (SEQ ID NO:1).
Směs nebo roztok může ve funkci aktivní složky obsahovat štěpy nebo varianty štěpů lidského PTH nebo krysího, vepřového nebo hovězího PTH, které vykazují lidskou PTH aktivitu, která byla vyhodnocena pomocí ovarektomizovaného krysího modelu osteoporózy popsaného v pramenu Kimmel a kol.. Endocrinology, 1993, 32(4):1557.
Je žádoucí, aby štěpy parathyroidního hormonu obsahovaly alespoň prvních 34 aminokoncových zbytků, jako je tomu u PTH0-34), PTH(137), PTH(l-38) a PTH(1-41). Alternativní varianty PTH obsahují 1 až 5 aminokyselinových substituentů, které zlepšují stabilitu a hodnotu poločasu rozpadu PTH, jako je např. náhrada methioninových skupin na pozicích 8 a/nebo 18 leucinem nebo jinou hydrofobní aminokyselinou, což zlepšuje stabilitu PTH vůči oxidaci, nebo náhrada aminokyselin v pozicích 25 až 27 aminokyselinami necitlivými na trypsin, jako je histidin, nebo jinou aminokyselinou, která zlepšuje odolnost PTH proti proteáze. Tyto formy PTH jsou zahrnovány pojmem „parathyroidní hormon“, jak se zde genericky užívá. Přednost se dává lidskému PTH(134) (SEQ ID NO:2), známému také jako teriparatid. Tyto hormony lze získat známou rekombinační nebo syntetickou metodou, jak je popsáno v patentu US 4 086 196, který je dále uveden jako referenční.
Stabilizačním činidlem zavedeným do roztoku nebo směsi může být polyol, což zahrnuje sacharidy, lépe monosacharidy nebo disacharidy, jako např. glukóza, trehalóza, rafinóza nebo sacharóza, cukerné alkoholy jako např. mannitol, sorbitol nebo inositol, a polyhydrické alkoholy jako glycerin nebo propylenglykol nebo jejich směsi.Upřednostňovaným polyolem je mannitol nebo propylenglykol. Koncentrace polyolu může být v rozmezí od 1 do asi 20 váhových %, lépe asi 3 až 10 váhových % celkového množství roztoku.
Pufrovacím činidlem použitým v roztoku nebo směsi podle předmětu vynálezu může být jakákoliv kombinace kyselin nebo soli, která je farmaceuticky přijatelná a schopná nastavit pH vodného roztoku v rozmezí 3 až 7, lépe 3 až 6. Užitečné pufrovací soustavy jsou např. octany, vínany nebo citrany. Upřednostňované pufrovací soustavy jsou octany nebo vínany, nejlepší jsou octany. Koncentrace pufrovacího činidla může být v rozmezí od asi 2 do asi 500 mM, lépe asi 2 až 100 mM.
Stabilizovaný roztok nebo směs podle předmětu vynálezu může také obsahovat parenterálně přijatelné konzervační činidlo. Mezi taková konzervační činidla patří např. krezoly, benzylalkohol, fenol, benzalkoniumchlorid, benzetonium-chlorid, chlorobutanol, fenyletylalkohol, metylparaben, propylparaben, timerosal, fenylnitrát a fenyloctan rtuťnatý. Upřednostňovanými konzervačními činidly jsou m-krezol nebo benzylalkohol, nejlepší je m-krezol. Množství použitého konzervačního činidla může být v mezích od 0,1 do asi 2 váhových %, lépe asi 0,3 až 1,0 váhového % celkového množství roztoku.
Předmětem vynálezu je např. stabilizovaný roztok teriparatidu obsahující mannitol, octan a mkrezol s předpokládanou skladovací dobou více než 15 měsíců při teplotě 5 °C.
-3 CZ 302401 B6
Směsi parathyroidního hormonu podle předmětu vynálezu mohou, je-li to požadováno, být dodávány ve formě prášku obsahujícího ne více než 2 váhová % vody, který je výsledkem vymražení sterilního vodného roztoku hormonu připraveného smíšením vybraného parathyroidního hormonu, pufrovacího činidla a stabilizátoru, které byly popsány výše. Při přípravě lyofilizovaných prášků jsou ve funkci pufrovacího činidla zvláště užitečné vínany. Mezi zvláště užitečné stabilizátory patří glycin, mannitol, sacharóza, trehalóza, rafinóza nebo jejich směs.
Roztok a směs PTH podle předmětu vynálezu obsahuje PTH v medicínsky účinném množství, což je termín používaný ve vztahu k množstvím užitečným buď terapeuticky, nebo k lékařské diagnóze. Konkrétní množství parathyroidního hormonu v přípravku může být určen předem v závislosti na vybraném typu PTH a na uvažovaném použití preparátu. V jedné aplikaci jsou preparáty využívány pro terapeutické účely, a zejména pro léčbu osteoporózy. Léčba osteoporózy spočívá v injekčním podávání rekonstituovaného preparátu, přednostně subkutánními injekcemi, v jednotkových dávkách, které odpovídají předepsanému léčebnému režimu, a jsou pro lidský PTH( 1-34) (SEQ ID NO:2) v rozsahu např. od 25 mg PTH/ml do 1000 mg/ml injekčního roztoku při vhodném objemu injekce od 0,02 do 1,3 ml. Podobně krystalický hPTH(l-34) (SEQ ID NO:2) je vhodně smíchán s pufrovacím činidlem a excipientem, takže vznikne vodný roztok obsahující PTH v koncentraci od 25 do 1000 mg/ml, lépe od 100 do 500 mg/ml, který je dále sterilně filtrován a plněn do ampulí nebo zásobníků pro použití.
Je-li preparát získán ve formě vodného roztoku obsahujícího požadované množství a koncentraci pufrovacího činidla, excipientu a PTH, lze jej v požadovaném objemu plnit do ampulí. Výhodou předmětu vynálezu je možnost připravovat uvedený roztok se sterilní vodou, aniž by bylo nutno podstupovat lyofilizační proces.
V jedné realizaci jsou preparáty upraveny ve formě, která v jednotkovém zásobníku podává 100 až 500 mg lidského PTH(l-34) (SEQ ID NO:2), po rekonstituci do asi 1 ml (0.8 až 1,2 ml) rekonstitučního vehikula. Vodný preparát s PTH se pak plní do ampulí o objemu asi 1 ml pro následující lyofilizaci.
V upřednostňované realizaci předmětu vynálezu je PTH přípravek, který obsahuje od 25 do 1000 mg/ml lidského PTH( 1—34) (SEQ ID NO:2), od 2 do 8 váhových % mannitolu, a vínanové pufrovací činidlo v množství dostačujícím pro nastavení pH v rozmezí od 3,0 do 6,5 po rekonstituci ve sterilní vodě podroben lyofilizaci. V určité realizaci předmětu vynálezu je vínanové pufrovací činidlo přítomno v množství dostačujícím pro nastavení pH v rozmezí od 3,5 do 5,5.
Mimo terapeutického využití lze přípravek PTH podle předmětu vynálezu formulovat a podávat jako pomocný prostředek pro lékařskou diagnózu, a to zejména pro určování diagnózy hypoparathyroidismu a pseudohypopara-thyroidismu u hypokalcemických pacientů. Mimo velikosti dávky PTH zde zůstává složení preparátu shodné s popsaným složením preparátu pro terapeutické účely. Pro diagnostické účely a intravenózní aplikaci je vhodná velikost jedné dávky lidského PTH(l-34) (SEQ ID NO:2) rovna 200 internacionálních jednotek PTH. Diagnóza se pak provede vyhodnocením účinku aplikovaného PTH nebo zjištěním úrovně cAMP v moči, přičemž zvýšení cAMP spíše ukazuje na hypoparathyroidismus než na jeho pseudoformu.
Následující příklady ilustrují předmět vynálezu a nejsou uvažovány jako omezující.
-4CZ 302401 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byl vytvořen roztok 0,1 mg rhPTH(l-34) (SEQ ID NO:2), 50 mg mannitolu, 2,5 mg m-krezolu, 0,52 mg kyseliny octové a 0,12 mg octanu sodného v 1 ml destilované vody.
Příklad 2
Byl vytvořen roztok 0,25 mg rhPTH(l-34) (SEQ ID NO:2), 45,4 mg mannitolu, 3 mg m-krezolu, 0,41 mg kyseliny octové a 0,1 mg octanu sodného v 1 ml destilované vody.
Formulace předmětu vynálezu podle Příkladu 1 a Příkladu 2 byly srovnávány s roztoky neobsahujícími stabilizátor, 0,9% NaCl, 20 mM octanu a 10 mM octanu ve funkci primárního stabilizátoru. Stabilita byla měřena zjišťováním množství rhPTH(l-34) (SEQ ID NO:2) v % zbylého po jisté době. Měření bylo prováděno pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
Vliv primárního stabilizátoru na chemickou stabilitu rhPTH( 1—34) při 50 °C
Voda NaCl 0,9% octan 20 mM Octan 10 mM
Čas (dny) Zbývá %
Počátek 100 100 100 100
7 74 81 84 80
14 55 58 67 71
Tabulka 2
Srovnání stability rhPTH( 1—34)při 30 °C
Voda NaCl 0,9% octan 20 mM octan 10 mM
Čas (dny) Zbývá %
Počátek 100 100 100 100
7 96 94 100 -
14 94 92 96 100
21 90 93 97 -
30 - 81 96 96
- 5 CZ 302401 B6
Příklad 3
Následující pokus byl proveden s úmyslem ukázat, že lyofilizované práškové formulace připra5 vené ze stabilizovaných roztoků podle předmětu vynálezu jsou stabilnější než srovnávací přípravky složené pouze z PTH( 1-34) a mannitolu.
Kontrolní roztok a vzorkové roztoky A až O byly připraveny podle dříve uvedených postupů se složkami a koncentracemi uvedenými v Tabulce 3. Roztoky pak byly lyofilizovány a výsledné io lyofilizované práškové formulace byly uloženy po dobu 1 měsíce při teplotě 40 °C. Množství
PTH( I—34) zbývající v každém vzorku pak bylo měřeno pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
Stabilita lyofilizovaných formulací PTH(l—34) při 40 °C po 1 měsíci
Vzorek PTH(1- 34) mg/ml excipient Koncentrace excipientu mg/ml pufr Koncentrace pufru mM Zbývající PTH (¾)
kontrolní 0,2 mannitol 40 - - 78
A 0,5 mannitol 30 octan 5 90
B 0,5 glycin 30 octan 5 98
C 0,5 sacharóza 30 octan 5 98
D 0.5 trehalóza 30 octan 5 97
E 0,5 rafinóza 30 octan 5 99
F 0,75 sacharóza a mannitol 5/25 vínan 15 95
G 1.5 sacharóza a mannitol 5/25 vínan 5 99
H 0,75 mannitol 30 vlnan 15 99
I 1,5 mannitol 30 vínan 5 96
J 1,5 sacharóza 30 vínan 15 100
K 1,5 mannitol 30 vínan 15 99
L 0,75 sacharóza 30 vínan 15 100
M 0,75 sacharóza 30 vínan 5 100
N 1,5 sacharóza a mannitol 5/25 vínan 15 99
O 1,5 sacharóza a mannitol 5/25 octan 5 91*
* stabilita po 2 měsících byla 96%
Sekvenční protokol <110> Eli Lilly and Company <120> STABILIZOVANÉ ROZTOKY TERIPARATIDU <130> 3797.17WO01 <140>NOVÝ PŘÍRŮSTEK io <141> 1998-12-08 <150> 60/069,075 <151> 1997-12-09 <160>2 <170> Patentln Ver. 2.0 <210> 1 <211>84 <212>PRT <213> Homo sapiens <400> 1
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser 35 40 45
Gin Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu 50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asn Val Asp Val Leu Thr Lys 65 70 75 80
Ala Lys Ser Gin <2t0> 2 <211> 34 <2I2>PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
-i< Asn Phe
-7CZ 302401 B6

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Farmaceutická kompozice, která je stabilní při skladování a je připravená pro parenterální podávání, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku, který obsahuje lidský parathyroidní hormon PTH( 1—34), pufr pro udržení pH v rozmezí od 3 do 7, polyolové stabilizační činidlo a vodu, a uvedený vodný roztok je připravený bez provedení lyofilizace nebo rekonstituce před použitím pacientem.
    I»
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že pufr je zvolen ze skupiny zahrnující citronan, vínan nebo octan.
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že polyo15 lově stabilizační činidlo je mannitol.
  4. 4. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, která je stabilní při skladování a je ve formě vodného roztoku připraveného pro parenterální podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení lidského parathyroidního hormonu PTH( 1 —34), pufru pro udržení pH v rozmezí
    20 od 3 do 7, polyolového stabilizačního činidla a vody a uvedený roztok je připravený bez provedení lyofilizace nebo rekonstituce před použitím pacientem.
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že pufr je zvolen ze skupiny zahrnující citronan, vínan nebo octan.
  6. 6. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že polyolové stabilizační činidlo je mannitol.
  7. 7. Uzavřená ampule nebo nádoba obsahující farmaceutickou kompozici ve formě vodného
    30 roztoku, připravenou pro parenterální podávání lidskému pacientovi, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) lidský parathyroidní hormon PTH(l-34), (b) pufr pro udržení pH v rozmezí od 3 do 7, (c) polyolové stabilizační činidlo,
    35 (d) vodu.
  8. 8. Ampule nebo nádoba podle nároku 7, vyznačující se tím, že pufr je zvolen ze skupiny zahrnující citronan, vínan nebo octan.
    40
  9. 9. Ampule nebo nádoba podle nároku 7, vyznačující se tím, že polyolové stabilizační činidlo je mannitol.
  10. 10. Ampule nebo nádoba podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že lidský parathyroidní hormon PTH(l-34)je v koncentraci od 25 do 1000 pg/ml.
  11. 11. Ampule nebo nádoba podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tí m, že lidský parathyroidní hormon PTH(l-34)je v koncentraci od 100 do 500 pg/ml.
  12. 12. Způsob přípravy uzavřené ampule nebo nádoby obsahující tekutý farmaceutický prostředek
    50 pro parenterální podávání podle kteréhokoli z nároků 7 až 11, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (a) smíchání lidského parathyroidního hormonu PTH0-34), pufru pro udržení pH v rozmezí od 3 do 7, polyolového stabilizační činidla a vody pro vytvoření vodného roztoku, a
    (b) uzavření ampule nebo nádoby, obsahující uvedený vodný roztok, ze které lze odebírat tera peuticky aktivní množství lidského parathyroidního hormonu PTH(l-34) pro použití pacientem.
CZ20002115A 1997-12-09 1998-12-08 Farmaceutická kompozice obsahující stabilizovaný roztok teriparatidu, zpusob její prípravy a nádobka s jejím obsahem CZ302401B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6907597P 1997-12-09 1997-12-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002115A3 CZ20002115A3 (en) 2001-05-16
CZ302401B6 true CZ302401B6 (cs) 2011-05-04

Family

ID=22086574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002115A CZ302401B6 (cs) 1997-12-09 1998-12-08 Farmaceutická kompozice obsahující stabilizovaný roztok teriparatidu, zpusob její prípravy a nádobka s jejím obsahem

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1417972B2 (cs)
JP (1) JP4405666B2 (cs)
KR (1) KR100482703B1 (cs)
CN (1) CN1198644C (cs)
AR (1) AR018526A1 (cs)
AT (1) ATE260113T1 (cs)
AU (1) AU759726B2 (cs)
BR (1) BR9813463A (cs)
CA (1) CA2314313C (cs)
CY (1) CY1114000T1 (cs)
CZ (1) CZ302401B6 (cs)
DE (1) DE69821872T2 (cs)
DK (2) DK1417972T4 (cs)
EA (1) EA004761B1 (cs)
EG (1) EG23675A (cs)
ES (2) ES2405994T5 (cs)
HK (1) HK1021798A1 (cs)
HU (1) HU230784B1 (cs)
ID (1) ID27741A (cs)
IL (1) IL136662A (cs)
MY (1) MY120063A (cs)
NO (1) NO327302B1 (cs)
NZ (1) NZ505222A (cs)
PE (1) PE20000001A1 (cs)
PL (1) PL194268B1 (cs)
PT (2) PT920873E (cs)
SK (1) SK288203B6 (cs)
TR (1) TR200002134T2 (cs)
TW (1) TW570811B (cs)
UA (1) UA72884C2 (cs)
WO (1) WO1999029337A1 (cs)
ZA (1) ZA9811127B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL346127A1 (en) * 1998-07-23 2002-01-28 Lilly Co Eli Fsh and fsh variant formulations, products and methods
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
AR033639A1 (es) 1998-08-19 2004-01-07 Lilly Co Eli Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
WO2001087322A2 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
EP1301200A2 (en) * 2000-05-19 2003-04-16 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
EP1391209A4 (en) * 2001-05-30 2009-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROTEIN PREPARATION
EP1767213A3 (en) * 2001-11-05 2007-04-25 Eli Lilly &amp; Company Method for improving stability of a bone-connecting implant
WO2003039331A2 (en) * 2001-11-05 2003-05-15 Eli Lilly And Company Method for improving stability of a bone-connecting implant
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
MXPA05010635A (es) 2003-04-02 2005-12-12 Ares Trading Sa Formulaciones farmaceuticas liquidas de hormona estimulante de foliculos y hormona luteinizante junto con un surfactante no ionico.
EP1638595B1 (en) 2003-06-20 2013-03-20 Ares Trading S.A. Freeze-dried fsh / lh formulations
US7329725B1 (en) 2003-10-29 2008-02-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Phage displayed Trp cage ligands
SI1687019T1 (en) 2003-11-20 2018-04-30 Novo Nordisk A/S PROPILED GLIKO-CONTAINING PEPTIDAL FORMULATIONS OPTIMAL FOR MANUFACTURING AND FOR USE IN INJECTION DEVICES
US7282493B2 (en) 2003-12-23 2007-10-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US9114069B2 (en) 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US8642564B2 (en) 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
KR100700869B1 (ko) * 2005-06-03 2007-03-29 재단법인 목암생명공학연구소 Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물
US7994129B2 (en) 2005-11-10 2011-08-09 Michigan Technological University Methods of using black bear parathyroid hormone
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
CN101578093B (zh) * 2006-10-03 2011-09-14 半径健康公司 骨合成代谢蛋白质的药物递送方法
USRE49444E1 (en) 2006-10-03 2023-03-07 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
US7803770B2 (en) 2006-10-03 2010-09-28 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
EP1958618A1 (de) 2007-02-15 2008-08-20 Octapharma AG Verfahren zur Gefriertrocknung mit optimierter Rekonstitution von Biopolymeren
AU2008240179A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Infinity Discovery, Inc. Hydroquinone ansamycin formulations
WO2008150929A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Manhattan Pharmaceuticals, Inc. Topical compositions comprising a macromolecule and methods of using same
JP5513380B2 (ja) 2007-06-25 2014-06-04 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合剤の組成物
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
EP2348845A4 (en) 2008-10-15 2013-01-23 Infinity Pharmaceuticals Inc ANSAMYCIN HYDROQUINONE COMPOSITIONS
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
EP2682124B1 (en) * 2009-09-09 2018-02-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Pth-containing therapeutic/prophylactic agent for osteoporosis, characterized in that pth is administered once a week at unit dose of 200 units
AU2009356227A1 (en) 2009-12-07 2012-06-21 Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
CN102731643A (zh) * 2012-06-26 2012-10-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种治疗骨质疏松多肽的制备方法
CN103301058A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 深圳翰宇药业股份有限公司 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂
BR112017023233A2 (pt) 2015-04-29 2018-11-06 Radius Pharmaceuticals Inc métodos para tratamento de câncer
CN106309358A (zh) * 2015-06-29 2017-01-11 成都金凯生物技术有限公司 含有人甲状旁腺激素的药物组合物及其制备方法与用途
JP6634758B2 (ja) * 2015-09-25 2020-01-22 ニプロ株式会社 液体組成物及び凍結乾燥製剤
MA45277A (fr) 2016-03-01 2019-01-09 Ascendis Pharma Bone Diseases As Promédicaments de pth
HRP20230383T1 (hr) 2016-09-29 2023-07-07 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth spojevi s malim omjerima maksimalne prema minimalnoj koncentraciji
HRP20231079T1 (hr) 2016-09-29 2023-12-22 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Režim za doziranje pth spoja s kontroliranim oslobađanjem
AU2018205285C1 (en) 2017-01-05 2023-08-24 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCl
US10996208B2 (en) 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
EP4360651A2 (en) 2017-08-24 2024-05-01 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
WO2019059302A1 (ja) * 2017-09-22 2019-03-28 旭化成ファーマ株式会社 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物
JP2019060866A (ja) * 2017-09-22 2019-04-18 旭化成ファーマ株式会社 液状医薬組成物の体内動態を予測する方法
CA3075984A1 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent pharmacokinetics and/or safety
CN108159404B (zh) * 2018-01-05 2019-08-27 北京博康健基因科技有限公司 重组人甲状旁腺激素制剂及其制备方法
WO2019220654A1 (ja) * 2018-05-17 2019-11-21 旭化成ファーマ株式会社 Ｎ－ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤
KR20210130751A (ko) * 2019-02-11 2021-11-01 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 Pth 접합체의 액체 약학 제제
CN112439054B (zh) * 2019-08-28 2023-05-16 深圳翰宇药业股份有限公司 一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法
EP4106724A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
US20230190880A1 (en) * 2020-03-30 2023-06-22 Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations of Human Parathyroid Hormone (PTH) and Methods for Producing Same
CN113967249A (zh) * 2021-12-10 2022-01-25 深圳先进技术研究院 甲状旁腺激素在制备治疗男性抑郁症的药物或保健品中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2071538A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Franz Herbst Hpth (1-37) fragment, its production, drug containing it and its use
EP0490806A2 (en) * 1990-09-20 1992-06-17 Sandoz Ltd. Nasal pharmaceutical compositions
WO1995017207A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Parathyroid hormone formulation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6360940A (ja) * 1986-09-01 1988-03-17 Toyo Jozo Co Ltd 白内障の予防または治療剤
JP2505812B2 (ja) * 1987-07-10 1996-06-12 旭化成工業株式会社 ｈ―ＰＴＨ（１―３４）凍結乾燥組成物
US5059587A (en) * 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
WO1993011785A1 (en) * 1991-12-09 1993-06-24 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
DK0679088T3 (da) 1992-09-29 2002-10-28 Inhale Therapeutic Syst Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon
IT1255723B (it) † 1992-10-09 1995-11-13 Uso di paratormone,suoi frammenti biologicamente attivi e peptidi correlati, per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili nella prevenzione e terapia dell'aborto e del parto pretermine ed in generale per il trattamento della gestazione
DE19538687A1 (de) † 1995-10-17 1997-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2071538A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Franz Herbst Hpth (1-37) fragment, its production, drug containing it and its use
EP0490806A2 (en) * 1990-09-20 1992-06-17 Sandoz Ltd. Nasal pharmaceutical compositions
WO1995017207A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Parathyroid hormone formulation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Masahiko Sato et al.: "Biosynthetic Human Parathyroid Hormone (1-34) Effects on Bone Quality in Aged Ovariectomized Rats", Endocrinology, Vol. 138(10), 4330-4337, 1997 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL136662A0 (en) 2001-06-14
PE20000001A1 (es) 2000-01-17
JP4405666B2 (ja) 2010-01-27
EP1417972B1 (en) 2013-04-10
DK1417972T4 (en) 2018-10-22
NO20002945L (no) 2000-07-07
PT920873E (pt) 2004-06-30
ZA9811127B (en) 2000-07-11
PL194268B1 (pl) 2007-05-31
IL136662A (en) 2004-09-27
NO327302B1 (no) 2009-06-02
CY1114000T1 (el) 2016-07-27
SK288203B6 (sk) 2014-07-02
EP1417972B2 (en) 2018-08-22
AU1717799A (en) 2005-05-16
ES2405994T5 (es) 2019-01-30
UA72884C2 (uk) 2005-05-16
TR200002134T2 (tr) 2000-11-21
DE69821872D1 (de) 2004-04-01
MY120063A (en) 2005-08-30
EP0920873B1 (en) 2004-02-25
EG23675A (en) 2007-04-15
EA200000629A1 (ru) 2000-12-25
CN1281370A (zh) 2001-01-24
KR100482703B1 (ko) 2005-04-14
DK0920873T3 (da) 2004-06-28
EP0920873A2 (en) 1999-06-09
ATE260113T1 (de) 2004-03-15
PT1417972E (pt) 2013-05-24
PL340902A1 (en) 2001-03-12
HU230784B1 (en) 2018-05-02
CN1198644C (zh) 2005-04-27
WO1999029337A1 (en) 1999-06-17
KR20010032881A (ko) 2001-04-25
TW570811B (en) 2004-01-11
ES2215268T3 (es) 2004-10-01
CZ20002115A3 (en) 2001-05-16
DK1417972T3 (da) 2013-05-13
EP1417972A1 (en) 2004-05-12
BR9813463A (pt) 2000-10-10
ES2405994T3 (es) 2013-06-04
HUP0004447A3 (en) 2003-06-30
CA2314313A1 (en) 1999-06-17
HUP0004447A2 (hu) 2001-04-28
ID27741A (id) 2001-04-26
SK15322000A3 (sk) 2001-05-10
DE69821872T2 (de) 2005-01-05
NO20002945D0 (no) 2000-06-08
EA004761B1 (ru) 2004-08-26
JP2001525372A (ja) 2001-12-11
NZ505222A (en) 2003-05-30
CA2314313C (en) 2005-02-08
AR018526A1 (es) 2001-11-28
AU759726B2 (en) 2003-04-17
HK1021798A1 (en) 2000-07-07
EP0920873A3 (en) 1999-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302401B6 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující stabilizovaný roztok teriparatidu, zpusob její prípravy a nádobka s jejím obsahem
US7550434B2 (en) Stabilized teriparatide solutions
AU748271B2 (en) Crystalline teriparatide
HUT74381A (en) Parathyroid hormone formulation and process for producing them
US20060074011A1 (en) Compositions providing for increased IGF-I solubility
EP1028748B1 (en) Compositions providing for increased igf-i solubility
MXPA00005655A (en) Stabilized teriparatide solutions
AU2003213511A1 (en) Stabilized Teriparatide Solutions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20181208