DE69821872T2

DE69821872T2 - Teriparatidhaltige stabilisierte Lösungen

Info

Publication number: DE69821872T2
Application number: DE69821872T
Authority: DE
Inventors: Chin-Ming Chang; Henry A. Havel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-07
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2018-12-08
Also published as: TW570811B; JP2001525372A; AU1717799A; ATE260113T1; BR9813463A; PE20000001A1; EA004761B1; CA2314313A1; CN1281370A; PL194268B1; EP0920873A2; NO20002945D0; CA2314313C; NO20002945L; EP0920873A3; EA200000629A1; KR20010032881A; SK288203B6; CZ20002115A3; ES2405994T3

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Parathormon enthält. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Teriparatid PTH (1-34) enthaltende stabilisierte Lösungsformulierungen.
Hintergrund der Erfindung
Das Parathormon (PTH) ist ein sekretiertes, 84 Aminosäuren langes Produkt der Nebenschilddrüse des Säugers, das die Calciumspiegel durch dessen Wirkung auf die verschiedenen Gewebe, einschließlich des Knochens kontrolliert. Studien beim Menschen mit bestimmten Formen von PTH haben eine anabole Wirkung auf den Knochen gezeigt und ein signifikantes Interesse für dessen Verwendung zur Behandlung von Osteoporose und verwandten Knochenstörungen hervorgerufen.
Unter Verwendung der N-terminalen 34 Aminosäuren des Hormons vom Rind und vom Menschen, die gemäß aller veröffentlichter Daten zum Volllängenhormon biologisch äquivalent sein sollten, wurde beim Menschen gezeigt, dass das Parathormon das Knochenwachstum fördert, insbesondere wenn es in einer pulsartigen Weise auf subkutanen und intravenösen Wegen verabreicht wird. Eine leicht unterschiedliche Form von PTH, nämlich das humane PTH (1-38), hat ähnliche Ergebnisse gezeigt.
Die PTH Präparationen wurden aus frischem oder lyophilisiertem Hormon rekonstituiert und umfassen verschiedene Formen von Trägern, Hilfsstoffen und Vehikeln. Die meisten werden in Wasser-basierten Vehikeln hergestellt, wie Kochsalzlösung oder Wasser, das typischerweise mit Essigsäure zur Solubilisierung des Hormons angesäuert wurde. Die Mehrzahl der beschriebenen Formulierungen enthält auch Albumin als Stabilisator (siehe beispielsweise Reeve et al., Br. Med. J. 1980, 280: 6228, Reeve et al., Lancet, 1976, 1: 1035, Reeve et al., Calcif. Tissue Res., 1976, 21: 469, Hodsman et al., Bone Miner, 1990, 9(2): 137, Tsai et al., J. Clin, Endocrinol. Metab. 1989, 69(5), 1024, Isaac et al., Horm. Metab. Res. 1980, 12(9): 487, Law et al., J. Clin. Invest. 1983, 72(3): 1106, und Hulter, J. Clin. Hyertens. 1986, 2(4): 360). Andere beschriebene Formulierungen haben einen Hilfsstoff wie Mannit, eingearbeitet, der entweder im lyophilisierten Hormon oder im Rekonstitutionsvehikel vorhanden ist. Formulierungen, die für die repräsentativ sind, welche für die Humanstudien verwendet wurden, umfassen eine humane PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2) Präparation, die nach der Rekonstitution aus Mannit, hitzeinaktiviertes humanes Serumalbumin und Capronsäure (einem Proteaseinhibitor) als Absorptionsförderer enthält (siehe Reeve et al., 1976, Calcif. Tissue Res., 21, Suppl., 469 bis 477), eine humane PTH (1-38) Präparation, die in einem Kochsalzvehikel rekonstituiert ist (siehe Hodsman et al. 1991, 14(1), 67 bis 83), und eine Rinder PTH (1-34) Präparation in einem wässrigen Vehikel, wobei der pH mit Essigsäure eingestellt ist und die Albumin enthält. Es existiert auch eine internationale Referenzpräparation, die für humanes PTH (1-84) SEQ ID Nr. 1) aus 100 ng Hormon besteht, das sich mit 250 μg humanem Serumalbumin und 1,25 mg Lactose in einer Ampulle befindet (1981), und die für Rinder-PTH (1-84) aus 10 mg lyophilisiertem Hormon in 0,01 M Essigsäure und 0,1% G/V Mannit besteht (siehe Matindale, The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press, London, 29. Ausgabe, 1989, Seite 1338).
Über einen neueren Versuch zur Verbesserung der Stabilität der lyophilisierten Präparation von h-PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2) wird in EP 0 619 119 A mit einer Kombination aus Zucker und Natriumchlorid berichtet. Auch in US 5 496 801 A wird über eine gefriergetrocknete Zusammensetzung für das natürliche Hormon PTH (1-84) berichtet, die Mannit als Hilfsstoff und eine Citratquelle als ein nicht flüchtiges Puffermittel enthält.
Die kommerzielle Nutzung des Parathormons erfordert die Entwicklung einer Formulierung, die in Bezug auf die Lagerstabilität und Einfachheit der Anwendung annehmbar ist. Das Parathormon ist ein Protein, welches somit viel empfindlicher ist als die traditionellen niedermolekularen Arzneimittel, so dass die Formulierung des Parathormons Herausforderungen bereitet, mit denen die pharmazeutische Industrie gewöhnlich nicht konfrontiert wird. Darüber hinaus ist PTH, wie andere Proteine, die erfolgreich formuliert wurden, insbesondere gegenüber Oxi dation, Desamininierung und Hydrolyse empfindlich und erfordert ferner, dass deren N-terminale und C-terminale Sequenzen intakt bleiben, um die Bioaktivität zu erhalten.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer pharmazeutisch brauchbaren PTH Präparation, und zwar insbesondere einer Präparation, die das Teriparatid PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2) als Wirkstoff enthält.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer stabilisierten Lösung, die ein Parathormon (PTH) in einer therapeutisch wirksamen Menge enthält. Diese Lösung ist lagerstabil und kann in stabiler Form in Fläschchen oder Patronen gelagert werden, die für eine parenterale Verabreichung am Menschen als Patienten fertig sind. Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht in der Eliminierung der Notwendigkeit zur Lyophilisation.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Lösung eines Parathormons, die einschließt

(a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Parathormons,
(b) eine wirksame Menge eines Stabilisators,
(c) einen Puffer in einer Menge, die zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes der Zusammensetzung innerhalb eines Bereichs von etwa 3 bis 7 ausreicht, und
(d) Wasser als Rest.

Diese Lösung kann gewünschtenfalls einer Lyophilisation unter Bildung eines gefriergetrockneten Pulvers unterzogen werden, das nicht mehr als 2 Gew.-% Wasser enthält.
Nach einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Lösung eines Parathormons, die einschließt

(a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Parathormons,
(b) etwa 1 bis 20 Gew.-% eines Stabilisators,
(c) einen Puffer in einer Menge, die zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes der Zusammensetzung innerhalb eines Bereichs von etwa 3 bis 7 ausreicht, und der ausgewählt ist aus einer Quelle für Acetat oder Tartrat,
(d) etwa 0,1 bis 2 Gew.-% eines parenteral annehmbaren Konservierungsmittels und
(e) Wasser als Rest.

Detaillierte Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf Lösungen eines Parathormons, die bezüglich ihrer Hormonzusammensetzung und Aktivität lagerstabil sind.
Als Wirkstoff kann die Lösung oder Zusammensetzung die volle Länge der 84 Aminosäuren aufweisenden Form eines Parathormons enthalten, insbesondere der Humanform hPTH (1-84) (SEQ ID Nr. 1), die durch Rekombination, Peptidsynthese oder Extraktion aus Humanflüssigkeit erhalten worden ist, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf US 5 208 041 A . Über die Aminosäuresequenz für hPTH (1-84) wird von Kimura et al. in Biochem. Biophys. Res. Comm. 114(2): 493 (SEQ ID Nr. 1), berichtet.
Die Zusammensetzung oder Lösung kann als Wirkstoff auch Fragmente oder Fragmentvarianten von Human PTH oder von Ratten, Schweinen oder Rinder PTH enthalten, die über eine Aktivität wie Human PTH verfügen, was sich am ovarektomisierten Rattenmodell für Osteoporose bestimmen lässt, über das von Kimmel et al. in Endocrinology 1993, 32(4): 1577, berichtet wird.
Die Fragmente des Parathormons beinhalten wünschenswerterweise wenigstens die ersten 34 N-terminalen Reste, wie PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2), PTH (1-37), PTH (1-38) und PTH (1-41). Bei Alternativen in Form von PTH-Varianten sind 1 bis 5 Aminosäuren derart ersetzt, dass sich eine Verbesserung der Stabilität und Halbwertszeit von PTH ergibt, was beispielsweise erreicht werden kann durch Ersatz von Methioninresten an den Positionen 8 und/oder 18 durch Leucin oder eine sonstige hydrophobe Aminosäure, wodurch sich eine Verbesserung der Stabilität von PTH gegen eine Oxidation ergibt, oder durch Ersatz der Aminosäuren in der Region 25 bis 27 durch gegenüber Trypsin nicht sensitive Aminosäuren, wie Histidin oder einer sonstigen Aminosäure, wodurch sich eine Verbesserung der Stabilität gegenüber Protease ergibt. Diese Formen von PTH sollen daher vom hierin generisch verwendeten Begriff Parathormon umfasst werden. Das bevorzugte Hormon ist Human PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2), welches auch als Teriparatid bekannt ist. Diese Hormone lassen sich durch bekannte rekombinante oder synthetische Methoden erhalten, wie sie beispielsweise in US 4 086 196 A beschrieben werden.
Der der Lösung oder Zusammensetzung einzuverleibende Stabilisator beinhaltet ein Polyol, unter Einschluss eines Saccharids, vorzugsweise eines Monosaccharids oder Disaccharids, wie Glucose, Threhalose, Raffinose oder Saccharose, einen Zuckeralkohol, wie Mannit, Sorbit oder Inosit, und einen Polyhydroxyalkohol, wie Glycerin oder Propylenglycol oder Gemische hiervon. Ein bevorzugter Polyol ist Mannit oder Propylenglycol. Die Konzentration an Polyol kann von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 3 bis 10 Gew.-%, reichen, und zwar bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung.
Bei den in der erfindungsgemäßen Lösung oder Zusammensetzung verwendeten Puffern kann es sich um eine Kombination irgendeiner Säure oder irgendeines Salzes handeln, die oder das pharmazeutisch annehmbar und geeignet ist, die wässrige Lösung auf einem pH-Bereich von 3 bis 7, vorzugsweise von 3 bis 6, zu halten. Brauchbare Puffersysteme sind beispielsweise Quellen für Acetat, Tartrat oder Citrat. Bevorzugte Puffersysteme sind Quellen für Acetat oder Citrat, wobei eine Quelle für Acetat am meisten bevorzugt ist. Die Konzentration des Puffers kann im Bereich von etwa 2 mM bis etwa 500 mM und vorzugsweise im Bereich von etwa 2 mM bis 100 mM liegen.
Die stabilisierte Lösung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch parenteral anwendbare Konservierungsmittel einschließen. Zu solchen Konservierungsmitteln gehören beispielsweise Cresole, Benzylalkohol, Phenol, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Methylparaben, Propylparaben, Thimerosal und Phenylquecksilber(II)-nitrat und -acetat. Ein bevorzugtes Konservierungsmittel ist m-Cresol oder Benzylalkohol, wobei m-Cresol am meisten bevorzugt ist. Die Menge an zu verwendendem Konservierungsmittel kann von etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-% reichen und beträgt vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 1,0 Gew.%, bezogen auf die gesamte Lösung.
Durch die vorliegende Erfindung wird somit beispielsweise eine stabilisierte Lösung von Teriparatid bereitgestellt, die Mannit, Acetat und m-Cresol enthält und eine vorgegebene Haltbarkeitsdauer von über 15 Monaten bei 5°C aufweist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf Basis eines Parathormons können gewünschtenfalls auch in Pulverform bereitgestellt werden, die nicht mehr als 2 Gew.-% Wasser enthalten, was sich durch Gefriertrocknung einer sterilen wässrigen Hormonlösung ergibt, welche zubereitet wird durch Vermischung des jeweiligen Parathormons, eines Puffers und eines Stabilisators der oben beschriebenen Art. Für die Herstellung lyophilisierter Pulver ist eine Quelle für ein Tartrat ein besonders brauchbarer Puffer. Zu besonders brauchbaren Stabilisatoren gehören Glycin, Mannit, Saccharose, Trehalose, Raffinose oder Gemische hiervon.
Die erfindungsgemäße Lösung oder Zusammensetzung auf Basis eine PTH enthält PTH in einer medizinisch wirksamen Menge, wobei unter dieser Bezeichnung Mengen verstanden werden, die entweder therapeutisch oder bei einer medizinischen Diagnose brauchbar sind. Die jeweilige Menge an Parathormon, die in der Zubereitung enthalten ist, kann vorbestimmt werden auf Basis der Art des gewählten PTH und der beabsichtigten Endverwendung der Zubereitung. Bei einer Anwendung werden die Präparationen für therapeutische Zwecke und insbesondere zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt. Die Osteoporosetherapie umfasst die Verabreichung der rekonstituierten Präparation durch Injektion, wünschenswerterweise durch subkutane Injektion, in Einheitsdosen, die dem vorge schlagenen Behandlungsplan entsprechen, aber für Human PTH (1-34) (SEQ ID NR. 2) beispielsweise innerhalb des Bereichs von 25 μg PTH/ml an injizierter Lösung bis 1.000 μg/ml an injizierter Lösung pro Patient liegen, wobei die Injektionsvolumina wünschenswerterweise von 0,02 bis 1,3 ml reichen. Entsprechend ist das gereinigte PTH wünschenswerterweise mit dem Puffer und dem Hilfsstoff integriert unter Bildung einer wässrigen Lösung, die PTH in einem Konzentrationsbereich von 25 μg/ml bis 1.000 μg/ml, vorzugsweise von 100 μg/ml bis 500 μg/ml, enthält und die zur Anwendung dann sterilfiltriert und in ein Fläschchen oder eine Patrone abgefüllt wird.
Nach Erhalt der Präparation als wässrige Lösung, welche die gewünschten Mengen und Konzentrationen an Puffer, Hilfsstoffen und PTH enthalten, werden einzelne Fläschchen mit der Lösung bis zum gewünschten Volumen gefüllt. Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die obige Lösung mit sterilem Wasser zubereitet werden kann, ohne dass sie einem Gefriertrocknungsverfahren unterzogen werden muss.
In einer alternativen Ausführungsform werden die Präparationen in einer Form bereitgestellt, die ein Einheitsbehältnis mit 100 bis 500 μg Human PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2) nach einer Rekonstitution in etwa 1 ml (0,8 bis 1,2 ml) des Rekonstitutionsvehikels ergibt, wobei die Fläschchen entsprechend mit etwa 1 ml der wässrigen Zubereitung von PTH beladen und dann gefriergetrocknet werden.
Bei einer bevorzugten alternativen Ausführungsform der Erfindung unterzieht man die PTH Präparation einer Gefriertrocknung, wobei diese Präparation 25 bis 1.000 μg/ml Human PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2), 2 bis 8 Gew.-% Mannit und eine Quelle für ein Tartrat in einer Menge enthält, die für eine Pufferung der Präparation innerhalb des pH-Bereichs von 3,0 bis 6,5 nach Rekonstitution in sterilem Wasser sorgt. Bei speziellen Ausführungsformen der Erfindung wird das als Puffer verwendete Tartrat in einer Menge einverleibt, die zum Puffern des pH-Wertes auf 3,5 bis 5,5 ausreichend ist.
Zusätzlich zur therapeutischen Verwendung kann die PTH-Zusammensetzung zur Unterstützung bei einer medizinischen Diagnose formuliert und verabreicht werden und insbesondere zum Aufbau der Diagnose von Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus bei hyperkalzämischen Patienten. Bis auf die Dosis an PTH bleibt die Zusammensetzung der PTH Präparation bestehen, wie sie hierin für die therapeutische Anwendung beschrieben ist. Eine intravenös infundierte Einzeldosis an Human PTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2), die 200 internationalen Einheiten an PTH Aktivität entspricht, ist für diesen diagnostischen Zweck geeignet. Die Diagnose erfolgt dann durch die Bestimmung der Wirkung des verabreichten PTH oder der Mengen an cAMP im Urin, wobei die cAMP Erhöhung den Zustand des Hypoparathyreoidismus anzeigt und nicht die Pseudoform.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, welche aber nicht als Beschränkung aufzufassen sind.
Beispiele
Beispiel 1
0,1 mg rhPTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2), 50 mg Mannit, 2,5 mg m-Cresol, 0,52 mg Essigsäure und 0,12 mg Natriumacetat werden zusammen mit 1 ml destilliertem Wasser zu einer Lösung vermischt.
Beispiel 2
0,25 mg rhPTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2), 45,4 mg Mannit, 3 mg m-Cresol, 0,41 mg Essigsäure und 0,1 mg Natriumacetat werden zusammen mit 1 ml destilliertem Wasser zu einer Lösung vermischt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen gemäß der Beispiele 1 und 2 werden mit Lösungen verglichen, welche keinen Stabilisator, aber 0,9% NaCl, 20 mM Acetat und 10 mM Acetat als Primärstabilisator enthalten. Zur Messung der Stabilität wird die prozentuale Menge an rhPTH (1-34) (SEQ ID Nr. 2) bestimmt, die nach einer bestimmten Zeit verbleibt. Diese Messung erfolgt durch HPLC. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind den folgenden Tabellen 1 und 2 zu entnehmen.
Tabelle 1 Einfluss des Primärstabilisators auf die chemische Stabilität von rhPTH (1-34) bei 50°C
Tabelle 2 Vergleich der Stabilität von rhPTH (1-34) bei 30°C
Beispiel 3
Der folgende Versuch dient zur Demonstration, dass aus stabilisierten Lösungen der vorliegenden Erfindung hergestellte lyophilisierte Pulverformulierungen stabiler sind als eine aus PTH (1-34) und Mannit allein hergestellte Kontrolle.
Eine Kontrolllösung und Lösungen für die Proben A bis O werden gemäß der früheren Beschreibung unter Anwendung der Bestandteile und Konzentrationen hergestellt, wie sie in der folgenden Tabelle 3 gezeigt sind. Die Lösungen werden dann gefriergetrocknet, und die erhaltenen lyophilisierten Pulverformulierungen werden während einer Zeitdauer eines Monats bei 40°C aufbewahrt. Die Menge an PTH (1-34), welche in jeder Probe verbleibt, wird dann durch HPLC gemessen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 3 zu entnehmen.
Tabelle 3 Stabilität lyophilisierter Formulierungen von PTH (1-34) bei 40°C während eines Monats
Sequenzliste

Claims

Nicht gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung, umfassend ein Humanparathormon, einen Puffer zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von größer als 3 bis 7 und einen Stabilisator, wobei diese Lösung fertig ist für eine parenterale Verabreichung an einen Menschen als Patienten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Puffer ausgewählt ist aus einem Citrat, Tartrat oder Acetat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Stabilisator Mannit ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Lösung ferner auch Wasser enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Humanparathormon ausgewählt ist aus PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38), PTH (1-41) und PTH (1-84).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Humanparathormon PTH (1-34) ist.
Verfahren zur Herstellung eines Fläschchens oder einer Patrone, die eine nicht gefriergetrocknete flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthält, welche fertig ist für eine parenterale Verabreichung, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, durch (a) Kombination eines Humanparathormons, eines Puffers zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von größer als 3 bis 7 und eines Stabilisators unter Bildung einer Lösung und (b) Füllung des Fläschchens oder der Patrone mit dieser Lösung, woraus eine therapeutisch wirksame Dosis an Parathormon zur Anwendung durch einen Patienten entnommen werden kann.
Verfahren zur Herstellung einer nicht gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer Lösung durch Vermischung eines Humanparathormons, eines Puffers zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 3 bis 7 und eines Stabilisators, wobei diese Lösung fertig ist für eine parenterale Verabreichung an einen Menschen als Patienten.
Nicht gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 8.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin der Puffer ausgewählt ist aus einem Citrat, Tartrat oder Acetat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, worin der Stabilisator Mannit ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin die Lösung ferner auch Wasser enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin das Humanparathormon ausgewählt ist aus PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38), PTH (1-41) und PTH (1-84).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das Humanparathormon PTH (1-34) ist.
Fläschchen oder Patrone, die eine nicht gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung enthält, welche fertig ist für eine parenterale Verabreichung an einen Menschen als Patienten, wobei diese Zusammensetzung umfasst (a) ein Humanparathormon, (b) einen Puffer zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von größer als 3 bis 7 und (c) einen Stabilisator.
Fläschchen oder Patrone nach Anspruch 15, worin der Puffer ausgewählt ist aus einem Citrat, Tartrat oder Acetat.
Fläschchen oder Patrone nach Anspruch 15 oder 16, worin der Stabilisator Mannit ist.
Fläschchen oder Patrone nach einem der Ansprüche 15 bis 17, worin die Lösung ferner auch Wasser enthält.
Fläschchen oder Patrone nach einem der Ansprüche 15 bis 18, worin das Humanparathormon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38), PTH (1-41) und PTH (1-84).
Fläschchen oder Patrone nach Anspruch 19, worin das Humanparathormon PTH (1-34) ist.
Fläschchen oder Patrone nach einem der Ansprüche 15 bis 20, worin das Parathormon in einer Konzentration von 25 μg/ml bis 1.000 mg/ml vorhanden ist.
Nicht gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einem der Ansprüche 9 bis 14 zur Verwendung als Arzneimittel.
Nicht gefriergetrocknete Zusammensetzung nach Anspruch 22 zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose.
Verwendung einer nicht gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einem der Ansprüche 9 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung nach Anspruch 24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.