DE3726517A1 - Nasale zusammensetzungen, welche octreotid enthalten - Google Patents
Nasale zusammensetzungen, welche octreotid enthaltenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue für die nasale Verabreichung
geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Octreotid
(= SMS 201-995) enthalten.
Somatostatin oder SRIF ist ein natürliches cyclisches Tetradecapeptid,
zuerst aus Hypothalamusgewebe von Schafen und Schweinen isoliert, das
eine stark hemmende Wirkung auf das Wachstumshormon (GH) ausübt. Inzwischen
wurde gefunden, daß es auch in anderen Bereichen des Zentralnervensystems
sowie in den spezialisierten D-Zellen des Pankreas, des
Magens und des Dünndarms vorhanden ist. Von diesen Stellen aus bewirkt
SRIF an der Hypophyse eine Hemmung der Sekretion des GH und des thyreotropen
Hormons (TSH), am Pankreas eine Hemmung der exokrinen und endokrinen
Sekretion (inklusive Sekretion des Insulins und Glukagons), und
lokal im gastrointestinalen Trakt eine Hemmung der Sekretion des
Gastrins CCK, VIP und möglicherweise anderer Hormone. Aufgrund dieser
hemmenden Wirkungen spielt SRIF eine wichtige physiologische Rolle in
der Regelung der gastrointestinalen Funktionen, z. B. durch Verminderung
der Magensekretion, Verzögerung der Magenentleerung, Verlangsamung der
Darmmotilität, Abnahme des Gallenflusses, Erhöhung der Schleimproduktion
und Verminderung der Eingeweide-Durchblutung.
Mehrere therapeutische Anwendungen wurden schon für Somatostatin vorgeschlagen,
z. B. bei der Behandlung der Akromegalie oder bei gastrointestinalen
Erkrankungen wie gastrointestinalen Blutungen. Obschon SRIF biologisch
hoch aktiv ist, hat es jedoch eine sehr kurze Halbwertzeit (2 bis
3 Minuten) und dies, zusammen mit der Notwendigkeit einer i. v. Verabreichung
und dem nach i. v. Verabreichung festgestellten Rebound-
Effekt, machen diese Verbindung ungeeignet für eine längere klinische
Verwendung.
Neuerdings hat man daher versucht, neue Analoga und Derivate von
Somatostatin zu entwickeln, besonders Oligopeptide, welche weniger
Aminosäuren als Somatostatin selbst enthalten, jedoch unter Beibehaltung
einer oder mehrerer der Peptid-Teilsequenz(en), welche im Somatostatinmolekül
vorkommen.
Bisher mussten diese Analoga alle durch Injektion z. B. i. v. oder s. c.
verabreicht werden, um bei nicht-toxischen Dosen eine therapeutische
Wirkung zu erhalten.
Ein besonderer Vertreter dieser Oligopeptidklasse, welcher therapeutisch
viel verspricht und sich nun in einem fortgeschrittenen Stadium der
klinischen Untersuchung befindet, ist die Verbindung SMS 201-995
(=Octreotid) der Formel
Diese Verbindung, spezifisch im Europäischen Patent Nr. 29579
(= US 43 95 403) veröffentlicht und beansprucht, ist ein Octapeptid
und besitzt viele der pharmakologischen Eigenschaften von SRIF, obschon
es anscheinend mehr selektiv die GH- und Glucagon- als die Insulinsekretion
hemmt.
Diese Verbindung kann besonders verwendet werden bei der Behandlung
von Akromegalie, diabetischen inklusiven Tumoren, welche gastrointestinale
Hormone absondern (z. B. Vipomas u. ä.).
Bei therapeutischer Anwendung kann SMS, wie die meisten peptidartigen
Arzneimittel, selbstverständlich sowohl in freier Form, als auch als
pharmazeutisch geeignetes Salz und/oder Komplex eingesetzt werden.
Solche Salze und Komplexe sind ebenfalls bekannt und im o. e. Europäischen
Patent Nr. 29 579 beschrieben. Weiter kann SMS auch in Solvat-form, z. B.
als Hydrat, eingesetzt werden.
Die jetzt bevorzugte Form für die klinische Verwendung von SMS ist das
Acetat-Hydrat, weiterhin als SMSac bezeichnet, welches einen Gehalt
an freiem Peptid von ca. 80 bis 88%, z. B. 83 bis 87% hat. Soweit nichts
anderes angegeben wird, bedeuten "SMS" und "Octreotid" in der vorliegenden
Beschreibung und in den Ansprüchen sowohl das freie Peptid
als auch die pharmazeutisch geeigneten Salze, besonders die Säureadditionssalze,
speziell das Acetat und die pharmazeutisch geeigneten Komplexe
und/oder Solvate davon.
Obschon SMS beachtliche therapeutische Möglichkeiten bietet, gibt es
noch Probleme hinsichtlich der Verabreichung dieser Substanz. Bisher
war die i. v. oder s. c. Verabreichung die einzig zugängliche Methode,
um eine wirksame Dosierung in der Klinik zu erhalten. Im allgemeinen
erfolgt die Verabreichung durch Injektion oder Infusion. Solche Verabreichungsformen
sind immer beschwerlich und wenn die Verabreichung bei
lang andauernder Therapie in regelmäßigen Zeitintervallen geschehen
soll, kann sie sehr schmerzhaft und unangenehm für den Patienten sein.
Daher ist das Auffinden alternativer Verabreichungsformen für SMS,
besonders solche, welche eine leichte Selbstapplikation ermöglichen,
z. B. für die ambulante Behandlung des Patienten, ein wichtiges Ziel
geblieben.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine
wirksame Behandlung mit SMS durch nasale Verabreichung, d. h. durch
Verabreichung über die Nasenschleimhaut erreicht werden kann. Insbesondere
haben wir gefunden, daß bei nasaler Verabreichung mit solchen Dosen,
welche völlig innerhalb der Grenzen der Verträglichkeit liegen, eine
Bioverfügbarkeit erreicht wird, welche angemessen ist, um über längere
Zeit eine wirksame Behandlung solcher Erkrankungen, wofür die SMS-
Therapie geeignet ist, z. B. der o. e. Erkrankungen, zu ermöglichen.
Da der nasale Weg eine einfache und schmerzlose Verabreichungsmethode
darstellt, welche regelmäßig und ohne große Unannehmlichkeiten für
den Patienten wiederholt werden kann, gibt die vorliegende Erfindung
eine Lösung für die o. e. bisher existierenden Probleme.
Die erfindungsgemäßen nasalen Zusammensetzungen werden überraschenderweise
sehr gut vertragen, z. B. beeinträchtigen sie die Ziliarfunktion
nur minimal.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher:
- 1.) Eine Methode zur Verabreichung von Octreotid (SMS) an eine Person, welche eine Behandlung hiermit braucht, z. B. zur Behandlung von Erkrankungen, beruhend auf oder zusammenhängend mit einer übermäßigen GH-Sekretion oder zur Behandlung von gastro-intestinalen Erkrankungen, z. B. wie hier oben angeführt, dadurch gekennzeichnet, daß man SMS (Octreotid) nasal verabreicht; sowie
- 2.) Eine nasale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Octreotid (SMS).
- 3.) Ein Verfahren zur Herstellung einer nasalen pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man Octreotid (SMS) mit nasalen Trägern verabreicht.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf übliche Weise hergestellt
werden unter Verwendung von mit der Nasenschleimhaut verträglichen
Trägern, z. B. wie nachstehend beschrieben. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
können für lokale Verabreichung auf die Nasenschleimhaut
formuliert werden und imstande sein, eine systematische Wirkung des SMS
hervorzurufen. Die Formulierungen können flüssig sein oder als Einsatz oder
Pulver vorliegen.
Zusammensetzungen, wie oben unter 2.) definiert, sind z. B. flüssige
Zusammensetzungen, welche SMS zusammen mit einem für die Verabreichung
an die Nasenschleimhaut geeigneten flüssigen Verdünnungsmittel oder
Träger enthalten.
Solche Zusammensetzungen sind vorzugsweise geeignet für die Verabreichung
als nasaler Spray oder als Tropfen.
Als flüssige Zusammensetzungen 2.) sind besonders wäßrige Lösungen
geeignet. Die für die nasale Verabreichung zu verwendenden Lösungen
haben vorzugsweise einen leicht sauren pH, z. B. von ca. 4 bis 5, besonders
4,2. Der verlangte Säuregrad wird z. B. durch Zugabe von HCl oder einer
anderen geeigneten mineralen oder organischen Säure erreicht. Die für
die nasale Verabreichung vorgesehenen Zusammensetzungen sind vorzugsweise
isotonisch oder im wesentlichen isotonisch. Bevorzugte Zusatzstoffe,
um die gewünschte Isotonizität zu erhalten, sind nasal verträgliche
Zucker, wie Glucose, Mannitol oder Sorbitol oder nasal verträgliche
anorganische Salze, besonders NaCl, besonders bevorzugt sind Glucose,
Ribose, Mannose, Arabinose, Xylose oder andere Aldosen oder Glucosamin.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch weitere übliche
Bestandteile oder Trägerstoffe, z. B. Stabilisatoren oder Konservierungsmittel
enthalten. Bevorzugte Konservierungsmittel sind Natriummethylmercurithiosalicylat
(= Thiomersal) und Benzalkoniumchlorid. Eine geeignete
Menge des Konservierungsmittel liegt zwischen 0,05 bis 0,2 mg/ml
z. B. 0,1 mg/ml.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft poröse nasale Einsätze, welche
SMS darin dispergiert enthalten. Weiter betrifft die Erfindung feste
nasale Einsätze, bestehend aus einer porösen Matrix, welche Gelatine
und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und SMS enthält.
Der nasale Einsatz kann auf jedem üblichem Wege hergestellt werden,
z. B. durch
- a) Erzeugung einer Verteilung des SMS in einer porösen Matrix enthaltend
Gelatine und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, z. B. durch Gefriertrocknung
einer Flüssigkeit, enthaltend ein Matrix-bildendes Polymer
und SMS
oder - b) Verteilung des SMS in einem nasalen Einsatz, z. B. durch Durchtränken eines Schwammes mit einer wäßrigen Lösung, z. B. bei Raumtemperatur und Verdampfen des Lösungsmittels.
Unter dem Ausdruck "nasaler Einsatz" ist z. B. zu verstehen eine Vorrichtung,
geformt und angepaßt für das Einführen und Festhalten in der
Naris; eine Vorrichtung, welche vorgesehen ist für Einführung in die
Naris; oder welche so geformt ist, daß sie im wesentlichen der inneren
Oberfläche der Naris entspricht; oder welche mit Hilfsmitteln versehen
ist, welche die Einführung in die Naris und/oder das Festhalten in der
Naris erleichtern; oder welche versehen ist mit einem Applikator um die
Einführung in die Naris zu erleichtern; oder welche zusammen mit Richtlinien
für die Einführung in die Naris geliefert wird. Der Einsatz kann in der
Naris festgehalten werden, jedoch durch den Nasenschleim ausgeschwemmt
werden, und kann für die Freisetzung des Wirkstoffes an der gleichen
Stelle in der Naris konstruiert sein. Geeignete nasale Einsätze sind
z. B. Pfropfen, Tampons und dergleichen. Es ist zweckmäßig, Volumen und
Porosität des Einsatzes so zu wählen, daß er in der Naris festgehalten
wird, das Atmen jedoch nicht wesentlich behindert. Geeignet ist ein
Umfang z. B. von ca. 0,05 bis ca. 1 cm³, z. B. von ca. 0,5 bis ca. 0,8 cm³.
Der Einsatz kann z. B. zylinder-, kegel-, kugel- oder würfelförmig sein.
Das SMS kann angebracht sein auf dem Einsatz, z. B. durch Adsorption an
dessen Oberfläche, oder in dem Einsatz, z. B. durch Absorption, oder auf
jegliche weitere geeignete Weise, z. B. in Kombination mit einem oder
mehreren nasal akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Überzügen, z. B. festen
oder halbfesten Überzügen, auf der Oberfläche des Einsatzes. Falls der
Einsatz selber zusammengesetzt ist aus einem löslichen oder halblöslichen
Material, z. B. wasserlöslichen Polymeren, oder aus einem anderen, in der
Naris abbaubaren Material, z. B. aus einem nasal akzeptablen Proteinmaterial
wie Gelatine, kann das SMS in fester Form vorliegen, z. B. als
Lyophylisat, dispergiert in dem Einsatz, z. B. verteilt in der Matrix.
Vorzugsweise ist das SMS in dem Einsatz angebracht, z. B. festgehalten, z. B.
durch Absorption, zweckmäßigerweise verteilt in Volumen des Einsatzes.
Die erfindungsgemäßen Einsätze sind imstande, das enthaltene Peptid
an die Oberfläche der Nasenschleimhaut abzugeben. Zu diesem Zwecke
sind sie vorzugsweise so geformt, daß sie der inneren Oberfläche der
Naris entsprechen, z. B. so daß sie eine maximale Berührung zwischen
Oberfläche des Einsatzes und Nasenschleimhaut ermöglichen. Falls das
SMS innerhalb des Einsatzes angebracht ist, z. B. durch Absorption, ist
es geeignet, die Eigenschaften des Einsatzes, z. B. die Absorptionseigenschaften
des Materials, woraus er besteht, so zu wählen, daß eine schnelle
Diffusion des Peptids zu der Oberfläche des Einsatzes, parallel zu der
progressiven Aufnahme des sich auf der Oberfläche des Einsatzes befindlichen
Peptids durch die Nasenschleimhaut, gewährleistet ist.
Wenn der Wirkstoff innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z. B.
durch Absorption, kann der Einsatz zusammengesetzt sein aus jeglichem
geeigneten, z. B. nasal akzeptablen Material, welches eine poröse Matrix
oder netzförmige Struktur bilden kann, in deren Zwischenräume das
Peptid festgehalten z. B. absorbiert werden kann. Zweckmäßigerweise ist
das Material elastisch, so daß es ohne Beschwerde in der Naris behalten
werden kann. Es kann z. B. aus Fasermaterial, wie Baumwolle, Wolle oder
schwammigem Material, wie natürlichen oder synthetischen Schwämmen, bestehen.
Bei Verabreichung kann das Material gewünschtenfalls ein wenig anschwellen,
z. B. ungefähr 50% an Volumen zunehmen. Das Material, woraus der Einsatz hergestellt
wird, ist z. B. ein wasserlösliches Polymer. Vorzugsweise ist das
Polymer leicht benetzbar durch die Nasenschleimhaut. In der Naris kann
es bioabbaubar sein und sogar langsam auflösen, z. B. in einem oder
mehreren Tagen. Es ist auch möglich, daß es entfernt werden muß, nachdem
die Dosis des Wirkstoffes aufgenommen wurde. Als Beispiel kann ein lyophilisierter,
absorbierbarer Gelatine-Schwamm genannt werden. Gewünschtenfalls
kann die Matrix sich lösen, wenn die Dosis des Wirkstoffs aufgenommen
wurde oder kurz nachher. Als Beispiele können genannt werden:
wasserlösliche Acrylat-polymere und Cellulosederivate wie z. B. Hydroxypropylcellulose
und besonders Hydroxypropylmethylcellulose. Als Alternative
kann auch wasserunlösliche mikrokristalline Cellulose eingesetzt werden.
Die Eigenschaften des verwendeten Matrixmaterials, z. B. Viskosität
oder Molekulargewicht, sollten so gewählt werden, daß der resultierende
Einsatz leicht zu handhaben und aufzubewahren ist. Typische Molekulargewichte
für Hydroxypropylmethylcellulose sind von ca. 9000 bis 15 000 und
die Viskosität beträgt ungefähr 4 bis 15 cp. für eine 2%ige-Lösung.
Ein weiterer geeigneter Grundstoff ist schwammartiges Gelatinematerial.
In der US Pharmacopöe sind Angaben für absorbierbare Gelatine-Schwämme
gemacht, z. B. für Hämostase bei chirurgischen Verfahren und solche
Schwämme werden hier bevorzugt. Solche Schwämme können beispielsweise
hergestellt werden, indem man eine wäßrige Lösung reiner Gelatine kräftig
schlägt zur Erzeugung eines Schaumes, den Schaum unter kontrollierten
Bedingungen trocknet zur Erhaltung eines Schwammes, den Schwamm zerschneidet
und die erhaltenen Stücke sterilisiert. Geeignete Abmessungen
sind von ca. 5×5×5 bis ca. 10×10×10 mm. Der Schwamm wird vor Benützung mit
der Hand zusammengedrückt und wird in einigen Stunden resorbiert. Ein
besonders geeignetes schwammartiges Material zur Verwendung bei der Herstellung
der erfindungsgemäßen nasalen Einsätze ist das Produkt
SPONGOSTANR, erhältlich von A/S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg,
Dänemark.
Weitere Polymere sind Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Wie oben erwähnt, hat der Einsatz vorzugsweise eine poröse Struktur.
Es ist günstig, daß die Nasenschleimhaut den Einsatz benetzen kann
und der Wirkstoff durch die Poren in dem Einsatz auf die Oberfläche der
Naris diffundieren kann. Die Poren des Einsatzes können einen Durchmesser
von beispielsweise einigen Mikronen bis ca. 100 Mikron haben. Die
Porengröße kann z. B. von ca. 5 bis ca. 10 Mikron sein. In schwammartigem
Material können die Poren gewunden sein. Falls der Einsatz mittels
Gefriertrocknung hergestellt wird, können die Poren ungefähr linear sein.
Vorzugsweise enthalten die Einsätze wasserlösliche Zucker oder ähnliche
Trägerstoffe, um dem Einsatz eine stabile Struktur zu verschaffen. Geeignete
Zucker sind z. B. Lactose, Saccharose und Mannitol. Vorzugsweise
liegt das Gewichtsverhältnis vom Zucker zum anderen Material zwischen
ca. 0,1 zu 1 und ca. 10 zu 1.
Ein bevorzugter Einsatz enthält ein wasserlösliches Polymer wie
Hydroxypropylmethylcellulose und Lactose. Unter dem Elektronenmikroskop
wird deutlich, daß eine lyophilisierte Probe aus laminaren Schichten,
welche je Poren enthalten, zusammengesetzt ist. Die Poren sind praktisch
über den ganzen Proben verteilt.
Wenn das SMS innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z. B. durch
Absorption, ist es günstig, diesen Wirkstoff in verdünnter Form, z. B.
als Zusammensetzung enthaltend den Wirkstoff zusammen mit einer nasal
akzeptablen Flüssigkeit, Verdünnungsmittel oder Träger dafür, anzubringen.
Geeignet ist eine solche Zusammensetzung, welche den Wirkstoff
in Lösung, Suspension, Dispersion oder dergleichen enthält. Vorzugsweise
enthält solche Zusammensetzung den Wirkstoff in wäßriger Lösung.
Der Einsatz wird vorzugsweise unter praktisch mikroorganismus-freien oder
sterilen Bedingungen produziert. In einer bevorzugten Variante wird die
Lösung des Wirkstoffes lyophilisiert. Der Einsatz kann vorgebildet sein
oder während der Gefriertrocknung z. B. aus einer Lösung des Einsatzmaterials,
gebildet werden.
Diese Pulver können durch Vermengen des SMS mit den Partikeln, z. B.
mit dem Polymer-Grundstoff, auf übliche Weise hergestellt werden.
Die Partikeln haben vorzugsweise eine ähnliche Größe und/oder spezifisches
Gewicht wie oben für die mikrokristalline Cellulose angeführt. Gewünschtenfalls
können die Partikeln mit einem Überzug versehen werden. Das
Polypeptid kann in Lösung, z. B. in wäßriger oder alkoholischer Lösung,
mit den Partikeln vermischt werden und dann das Lösungsmittel abdestilliert
werden, z. B. durch Gefriertrocknung oder Zerstäubung.
Solche Trocknung kann auf übliche Weise, z. B. wie oben für die nasalen
Einsätze beschrieben, durchgeführt werden. Dies ergibt einen SMS-Überzug.
Als Alternative kann die Mischung zusammengepreßt oder granuliert
und nachher pulverisiert und/oder gesiebt werden. Gewünschtenfalls kann
das Pulver zuerst als Einsatz, wie vorher beschrieben, hergestellt und
nachher pulverisiert werden.
Im allgemeinen ist es gewünscht, eine Partikelmenge zu benützen, welche
mehr als 5mal, besonders 10 bis 100, z. B. 10 bis 30mal, größer ist als die
SMS-Menge. Beispielsweise enthält 20 mg Pulver 0,2; 0,4; 0,8 oder 1,6 mg
SMS.
Vorzugsweise hat das Pulver eine Partikelgröße von 10 bis 250 µm.
Die pulverige pharmazeutische Zusammensetzung kann unmittelbar als
Pulver für eine Einheitsdosisform verwendet werden. Gewünschtenfalls
kann das Pulver in Kapseln, z. B. in Hartgelatinekapseln eingefüllt
werden. Diese Kapseln können dann z. B. mittels eines Insufflators verabreicht
werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weitere
Trägerstoffe enthalten. Einige Trägerstoffe wurden vorher für spezifische
Zusammensetzungen beschrieben, diese Trägerstoffe können jedoch ebenfalls
in anderen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sein.
Die Gefriertrocknung kann unter den üblichen Bedingungen, vorzugsweise
bei niedrigen Temperaturen, z. B. von ca. -100°C bis ca. -10°C, durchgeführt
werden. Ein üblicher Druck, z. B. von ca. 0,01 mm bis ca. 0,2 mm Hg
wird, ist angebracht.
Bei Gefriertrocknung kann eine äußere Schicht mit ganz feinen Poren,
welche schwammartig sein können, entstehen. Diese Schicht kann ca. 10 bis
100 Mikron dick sein. Gewünschtenfalls kann die Bildung dieser Schicht
durch Gefriertrocknung bei sehr niedrigen Temperaturen, vermieden werden.
Als alternative Lösung kann die Schicht durch Reiben entfernt werden.
Erfindungsgemäß können die nasalen Zusammensetzungen auch als Pulver
vorliegen, wobei z. B. Lactose oder wasserabsorbierende, wasserunlösliche
oder wasserlösliche Polymere als Träger benützt werden. Als verwendbare
wasserlösliche und wasserabsorbierende Polymere können genannt werden:
Polyacrylate, wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumpolyacrylate; niedrige Alkyläther von Cellulose, wie z. B. Methyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Na-Carboxymethylcellulose; Polyvinylpyrrolidon, Amylose und vorzugsweise Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000, und Hydroxypropylmethylcellulose.
Polyacrylate, wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumpolyacrylate; niedrige Alkyläther von Cellulose, wie z. B. Methyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Na-Carboxymethylcellulose; Polyvinylpyrrolidon, Amylose und vorzugsweise Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000, und Hydroxypropylmethylcellulose.
Als Beispiele für wasserabsorbierende, wasserunlösliche Polymere können
erwähnt werden:
wasserabsorbierende, wasserunlösliche Cellulosen z. B. mikrokristalline Cellulose, α-Cellulose und vernetzte Na-Carboxymethylcellulose; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Stärken wie Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Proteine, wie Gelatine, Casein; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Harze wie Gummiarabikum, Tragacanth und Glucomannan, vernetzte Vinylpolymere wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Carboxyvinylpolymer oder seine Salze, vernetzter Polyvinylalkohol und Polyhydroxyäthylmethylacrylat.
wasserabsorbierende, wasserunlösliche Cellulosen z. B. mikrokristalline Cellulose, α-Cellulose und vernetzte Na-Carboxymethylcellulose; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Stärken wie Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Proteine, wie Gelatine, Casein; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Harze wie Gummiarabikum, Tragacanth und Glucomannan, vernetzte Vinylpolymere wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Carboxyvinylpolymer oder seine Salze, vernetzter Polyvinylalkohol und Polyhydroxyäthylmethylacrylat.
Von diesen Polymeren sind die wasserabsorbierenden, wasserunlöslichen
Cellulosen und die vernetzten Vinylpolymere bevorzugt, besonders bevorzugt
sind die wasserabsorbierenden, wasserunlöslichen Cellulosen und ganz
besonders die mikrokristalline Cellulose.
Die bevorzugten Polymere sollen die gleichen Eigenschaften haben wie
oben für die nasalen Einsätze erwähnt oder sind an sich bekannt für
Verabreichung in nasalen Pulvern.
Die Hydroxypropylmethylcellulosen haben vorzugsweise einen Methoxygehalt
von 28 bis 30% und einen Hydroxypropoxygehalt von 7 bis 12%
(Gewichtsprozente). Ein bevorzugtes Beispiel ist die Marke Methocel E5.
Die Viskosität beträgt vorzugsweise 1 bis 50 cP (2%-ige wäßrige Lösung
bei 20°).
Der mittlere Polymerisierungsgrad beträgt für die bevorzugten Polymere,
besonders für die mikrokristalline Cellulose, ungefähr 200 bis 2000,
vorzugsweise 200 bis 300. Die bevorzugten Molekulargewichte sind
ca. 20.000 bis ca. 100.000, z. B. 30.000 bis 50.000. Die mittlere
Partikelgröße ist vorzugsweise ca. 5 bis 80 µm, z. B. 30 bis 70 µm.
Die bevorzugte Durchschnittsgröße der Partikel beträgt 50 µm. Günstig
ist ein spezifisches Gewicht von ca. 260-300 g/l für nicht zusammengedrängtes
Produkt. Die mikrokristalline Cellulose kann durch mechanische
Behandlung von hauptsächlich aus Glukoseeinheiten bestehenden Polysacchariden,
z. B. natürliche Cellulose, gegebenenfalls in saurem
Milieu, erhalten werden. Ihre Herstellung ist z. B. im US-Patent 29 78 446
beschrieben.
Bevorzugte Formen sind die AVICEL-Produkte (registriertes Warenzeichen
der FMC Corporation). Das in den Beispielen verwendete Material ist die
Marke Avicel PH 101 (registriertes Warenzeichen), erhältlich von der FMC
Corporation, Marcus Hook, USA. Es entspricht den Vorschriften für mikrokristalline Cellulose im USP/National Formulary XXI.
Beispielsweise können Zucker, wie Lactose, stabilisierende und/oder konservierende
Stoffe, isotonisierende Verbindungen, in den Pulvern vorhanden
sein, gewünschtenfalls in den gleichen bevorzugten Mengen.
Gewünschtenfalls können die Zusammensetzungen auch einen für die Verabreichung
an die Nasenschleimhaut geeigneten Absorptionsförderer, besonders
einen nicht-ionischen Absorptionsförderer, enthalten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß, obschon bei bisher
durchgeführten nasalen Verabreichungen von Peptiden, z. B. von Insulin,
die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels im allgemeinen die nasale
Resorption verbessert oder sogar eine absolute Notwendigkeit ist, um eine
für eine therapeutische Anwendung genügende Bioverfügbarkeit zu erreichen,
die Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels im Fall von SMS wenig oder
keinen Einfluß auf die Resorption hat. So wurde insbesondere und
überraschenderweise gefunden, daß wirksame nasale SMS-Zusammensetzungen,
welche keinen Absorptionsförderer enthalten, hergestellt werden können.
Diese Erkenntnis bringt den Vorteil, daß man die sonst mit nasalen
Formulierungen verbundenen Nachteile, welche durch die irritierenden
Nebeneffekte der eingesetzten oberflächenaktiven Mittel hervorgerufen
werden, vermeiden kann.
Falls trotzdem ein nasal akzeptabler Absorptionsförderer verlangt wird,
können Verbindungen, welche die Absorption durch die Nasenschleimhaut
fördern, hinzugesetzt werden. Solche Absorptionsförderer umfassen nasal
akzeptable oberflächenaktive Mittel oder Tenside.
Solche oberflächenaktive Mittel umfassen:
- 1. Gallensäuren und ihre Salze, wie Natriumtaurocholat, Natriumdesoxycholat, Natriumglycocholat, Na-glycodesoxycholat, Na-cholat und Na-taurodesoxycholat.
- 2. Kationische oberflächenaktive Mittel, wie Kondensationsprodukte aus langkettigen Aminen und Aethylenoxid, und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Cetyltrimethylammoniumbromid und Dodecyldimethylammoniumbromid.
- 3. Anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkylbenzensulfonate; N-Acyl-n-alkyltaurate, α-Olefinsulfonate, sulfatierte lineare primäre Alkohole und sulfatierte Polyoxyäthylen(geradkettige)- alkohole.
- 4. Nicht ionische oberflächenaktive Mittel, wie polyoxyäthylenierte Alkylphenole, polyoxyäthylenierte geradkettige Alkohole, Ester von langkettigen Carbonsäuren, inklusive Glycerolester von natürlichen Fettsäuren, Propylenglykol, Sorbitol, polyoxyäthylenierte Sorbitolester, z. B. Polysorbat 80R.
- 5. Amphotere oberflächenaktive Mittel, wie Imidazolcarboxylate, Sulfonate, usw. und
- 6. Phospholipide, wie Phosphatidylcholine, usw.
Besonders bevorzugt sind nasal verwendbare Polyoxyalkylenäther höherer
Alkohole, z. B. der allgemeinen Formel I.
worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren
Alkanols wie z. B. Lauryl- oder Cetylalkohol oder eines Alkylphenols,
oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder
Cholesterol, ist, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen
Aethern. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther verwendbar bei der Erfindung
sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d. h. worin n in der
o. e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterolpolyoxyäthylen- und polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von
zwei oder mehreren solchern Aethern.
Die Hydroxygruppe am endständigen Alkylenrest dieser o. e. Polyäther
kann teilweise oder vollständig acyliert sein, z. B. mit Acylresten
aliphatischer Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure.
Bevorzugte Polyäther, verwendbar bei dieser Erfindung haben ein
hydrophil-lipophil Verhältnis (HLB-Gruppennummer) von ca. 10 bis
ca. 20, speziell von ca. 12 bis ca. 16.
Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind
solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im
Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders
zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26
liegt. Die Polyäther können gemäß bekannten Methoden erhalten
werden. Eine große Auswahl solcher Produkte stehen kommerziell
zur Verfügung und werden z. B. von der Firma Amerchol unter dem
Markennamen Solulan®, von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas
unter den Markennamen Emalex®, Brÿ® und Laureth® und von der
Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogol® verkauft.
Beispiele für Polyoxyalkylenäther geeignet für Verwendung bei der
Erfindung sind z. B. (POE = Polyoxyäthylenäther; POP = Polyoxypropylenäther;
x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im
POE/POP-Teil)
- 1. Cholesteryläther
- 1.1 Solulan® C-24 - POE, x = 24
- 2. Aether von Lanolinalkoholen:
- 2.1 Solulan® 16 - POE, x = 16.
2.2 Solulan® 25 - POE, x = 25.
2.3 Solulan® 75 - POE, x = 75.
2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x = 10.
2.5 Solulan® 98 - POE, x = 10 - teilweise acetyliert.
2.6 Solulan® 97 - POE, x = 9 - vollständig acetyliert.
- 2.1 Solulan® 16 - POE, x = 16.
- 3. Lauryläther:
- 3.1 Emalex® 709/Laureth® 9 - POE, x = 9.
3.2 Laureth® 4/Brÿ® 30 - POE, x =4.
3.3 Laureth® 23/Brÿ® 35 - POE, x = 23.
- 3.1 Emalex® 709/Laureth® 9 - POE, x = 9.
- 4. Cetyläther:
- 4.1 Cetomacrogol® - POE, x = 20 to 24.
Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein
Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.
Bevorzugte Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther,
d. h. Polyäther der Formel I, worin n = 2
und RO ist ein Cholesterolrest, besonders solche Polyäther, worin
die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil
16 bis 26, besonders ungefähr 24 beträgt.
Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, besonders
von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie
mindestens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders
bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyläthers.
Die gewünschte Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt
von der betreffenden Verabreichungsform ab, z. B. ob nasale Tropfen
oder ein nasaler Spray verabreicht werden.
Für nasale Tropfen ist eine
Viskosität von ca. 2 bis ca. 400 × 10-3 Pa.S. geeignet. Für nasale
Sprays ist eine Viskosität von weniger als × 10-3 Pa.S., geeignet.
Falls ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein Polyoxyalkylenäther benützt
wird, wird die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhandene
Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der
Verabreichungsweise (z. B. Tropfen oder Spray) sowie von der gewünschten
Wirkung abhängig sein.
Im allgemeinen wird die vorhandene Menge jedoch zwischen ca. 0,01 bis
ca. 100, besonders zwischen ca. 1 und ca. 75 (vorzugsweise bis ca. 15)
und ganz besonders zwischen ca. 1 und 60 mg/ml liegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form
verabreicht werden. Die bevorzugten Formen wurden oben beschrieben, es
sollte jedoch klar sein, daß auch andere Formulierungen auf analoge
Weise oder analog zu den in der Literatur beschriebenen Methoden, bereitet
werden können. Sie können auf übliche Weise für die Verabreichung verpackt
werden, vorzugsweise in einem Nasalapplikator, besonders in solcher Weise,
daß eine bestimmte SMS-Dosis abgegeben wird. Zur Verabreichung als
Tropfen werden die Zusammensetzungen zweckmäßigerweise aufgenommen in
einen Behälter, z. B. versehen mit einem üblichen Tropfverschluß, welcher
z. B. eine Pipette oder ähnliches enthält und vorzugsweise ein bestimmtes
Volumen der Zusammensetzungen pro Tropfen abgibt. Zur Verabreichung als
Spray werden die Zusammensetzungen in einen geeigneten Zerstäuber, z. B.
in einen Pumpenzerstäuber, ein Aerosolgerät oder ähnliche Vorrichtung
aufgenommen. Die Zerstäubungsapparate sollen mit geeigneten Vorrichtungen
zur Abgabe der Sprays an die Nasenschleimhaut versehen sein. Vorzugsweise
sind sie versehen mit Vorrichtungen, welche die Abgabe eines praktisch
gleichen Volumens der Zusammensetzung pro Betätigung (d. h. pro Sprayeinheit)
ermöglichen. Gewünschtenfalls kann der Spray unter Druck in
ein neues Aeorosolgerät eingebracht werden. Es ist günstig, daß die
Vorrichtung eine abgemessene Dosis verabreicht. Das Treibmittel kann
ein Gas oder eine Flüssigkeit sein, z. B. fluorierte und/oder chlorierte
Kohlenwasserstoffe. Die Spray-Zusammensetzung kann in einem flüssigen
Treibmittel suspendiert sein. Stabilisierende und/oder suspendierende
Stoffe können vorhanden sein. Gewünschtenfalls kann ein Pulver oder
eine Flüssigkeit in eine Weich- oder Hartgelatinekapsel aufgenommen werden.
Der Applikator kann mit einer Vorrichtung zum Aufbrechen der Kapseln
versehen sein.
Die Menge des Wirkstoffes, d. h. SMS, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
wird selbstverständlich abhängen von verschiedenen Faktoren,
z. B. von der gewählten Form des Arzneimittels (z. B. SMS in freier Form
oder als Salz, Solvat oder Komplex), von der zu behandelnden Erkrankung,
von der gewünschten Verabreichungshäufigkeit und von der gewünschten
Wirkung. Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
kann auf übliche Weise, z. B. wie unten in den Beispielen beschrieben,
bestimmt werden. Die Dosen können so gewählt werden, daß sie aeqnipotent
zu den bisher üblichen Injektionen sind, z. B. bei der Behandlung der o. e.
Krankheiten. Die Menge des Wirkstoffes wird im allgemeinen so gewählt,
daß sie eine wirksame Behandlung bei Verabreichung von z. B. 1 bis 5
Tropfen (oder Sprayeinheiten) ein- oder 2 bis 4mal pro Tag ermöglicht.
Bevorzugt wird 2mal, besonders 1mal pro Tag verabreicht. Zu diesem
Zwecke ist der Wirkstoff bevorzugt in einer solchen Menge vorhanden,
daß eine Dosis an freiem SMS von ca. 0,1 bis ca. 3, vorzugsweise
von ca. 0,1 bis ca. 1, ganz besonders von ca. 0,6 bis 1 mg pro Verabreichung
erreicht wird.
Beispiele für SMS-Dosierungen sind 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg und 1,6 mg.
Ein angemessenes Volumen für die einzelnen Tropfen oder Pulver liegt bei
ca. 0,05 ml und für die Sprayeinheiten bei ca. 0,05 bis ca. 0,2 ml,
z. B. bei ca. 0,1 ml. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten
daher beispielsweise ca. 2,0 mg bis ca. 20, vorzugsweise bis ca. 15, besonders
bis ca. 10 mg freies SMS/ml, z. B. 6,0 mg freies SMS/ml.
Falls ein Salz, Solvat oder Komplex von SMS verwendet wird, ist die
vorhandene Menge an SMS entsprechend größer. Falls SMSac verwendet
wird, werden die erfindungsgemäßen flüssigen Zusammensetzungen daher
ca. 7,4 mg SMSac/ml (= ca. 6,0 mg freies SMS) enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen
flüssigen Zusammensetzungen, geeignet für Verwendung
in einem nasalen Sprayapplikator.
Weitere Details über die Trägerstoffe sind aus dem Pharmakopoen, aus
H. P. Fiedlers "Lexikon der Hilfsstoffe" (Edition Cantor, Aulendorf, 1981)
und aus den Broschüren der Hersteller erhältlich.
Die Komponenten 1, 2 und 4 werden auf übliche Weise in Wasser vermengt,
wobei ein 5%iger Überschuß des SMS zugegeben wird, um Verluste bei der
Filtration auszugleichen. Dann wird Komponente 3 hinzugefügt bis
pH 4,2 und Wasser bis zum gewünschten Endvolumen. Das Gemisch wird
während 5 Minuten gerührt, filtriert (0,2 µm Filter) und unter CO₂-
Begasung in Rexo-Behälter eingefüllt. Die resultierende Lösung ist klar
und farblos, hat einen End-pH von 4,2 ± 0,5 und ist geeignet für die
Verabreichung als nasaler Spray aus einem Zerstäubergerät, welches
ca. 0.095 ml pro Sprayeinheit (= ca. 0.6 mg freies SMS pro Sprayeinheit
für Beispiel 1A und 0,25 mg freies SMS pro Sprayeinheit für
Beispiel 1B) abgibt.
Beispiel 1A wird wiederholt, jedoch mit Beimischung von 3,0 mg/ml
Endprodukt pulverigem Solulan C24 (Polyoxyäthylen-(24)-Cholesteroläther)
zu den Komponenten 1, 2 und 4 in der ersten Stufe der Herstellung.
Die Versuche werden mit 12 gesunden Freiwilligen (4 weiblichen,
8 männlichen, Durchschnittsalter 31,5 Jahre, Durchschnittsgewicht 68 kg,
Durchschnittsgröße 183 cm) gemäß den in der Tokyo-Abänderung (1975) des
Helsinki-Manifestes (Federal Register 40, S. 16056, 9. April 1975)
festgelegten Richtlinien durchgeführt.
Ausgeschlossen werden Personen mit bekannter Schädigung der Leber-
oder Nierenfunktion, Herzversagen oder Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen.
Weitere Ausschließungskriterien sind Schwangerschaft und
frühere allergische Reaktionen. Chronische Konstipations- oder Diarrhoesymptome,
akute Symptome zusammenhängend mit Gastrointestinaltrakt
oder akute oder chronische Sinusitis sowie akute Infektionen der Atemwege
während der Versuche sind ebenfalls Ausschließungsgründe.
Vor Anfang der Untersuchungen wird ein EEG (12 Ableitungen) ausgeführt.
Laboratorientests (im Blut: Blutkörperchen (weiße und rote)-zählung,
Hämoglobin, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutplättchenzählung, postprandiale
Glucose; im Serum: gesamte Proteine und Elektrophorese,
Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnsäure, SGOT, SGPT, γ-GT, LDH, alkalische
Phosphate, Cholesterol, Bilirubin, α-Amylase; im Urin: pH, Proteine,
Glucose, Sediment) werden vor und am Ende der Versuche durchgeführt.
Jede Person erhält zwei Verabreichungen enthaltend:
- 1) 0,6 mg freies SMS nasal als Spray verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 1A; und
- 2) 0,6 mg freies SMS nasal als Spray verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 2.
Die Verabreichung erfolgt im randomisierten Cross-over. Der Zwischenraum
zwischen den Verabreichungen beträgt mindestens drei Tage. Der
Wirkstoff wird morgens nach einem leichten Frühstück ohne koffeinhaltige
Getränke verabreicht. Jede Person wird informiert, daß sie den nasalen
Spray mit dem Kopf in aufrechter Stellung in das rechte Nasenloch
einbringen soll. Vor der intra-nasalen Verabreichung werden die Nasenlöcher
durch Putzen der Nase gereinigt. Während und nach Verabreichung
des Wirkstoffes unterlassen die Personen das Atmen während 10 Sekunden.
Mindestens 100 ml Wasser oder Fruchttee werden jede Stunde getrunken,
um eine genügende Urinausscheidung zu gewährleisten.
Blutproben werden unmittelbar vor der SMS-Verabreichung und 5′, 10′, 15′, 20′,
30′, 40′, 50′, 60′, 75′, 90′, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h und 8 h nach der
Verabreichung entnommen. Sie werden durch einen Katheter, welcher am
Anfang der Untersuchung in die Unterarmvene angebracht wird, abgezogen
und in leeren Probiergläsern auf Eis gebracht, ungefähr 15 bis
30 Minuten später bei 4°C zentrifugiert und das Serum tiefgefroren
bei -20°C bis zur Analyse.
Urinproben werden vor Verabreichung des Wirkstoffes genommen und nachher
zwischen 0 und 2, 2 und 4, 4 und 6 und 6 und 8 Stunden. Das gesamte
Volumen jeder Urinprobe wird gemessen und ungefähr 5 ml Urin werden tiefgefroren
bei -20°C bis zur Analyse.
Blutdruck und Herzfrequenz werden unmittelbar vor der Verabreichung
des Wirkstoffes und 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung
kontrolliert.
SMS 201-995-Konzentrationen im Serum und Urin werden mit Radioimmuno-
assay-Methoden gemessen (Nachweisgrenze: 0,2 mg/ml).
Die Zusammensetzungen, wie verabreicht, werden gut vertragen, wobei nur
4 der 12 Testpersonen Nebenwirkungen (Hypermotilität im Abdomen/
Fettstuhl) welche nur schwach ausgeprägt und von einer maximalen
Dauer von 2 Stunden waren, festgestellt wurden.
Bioverfügbarkeitsdaten, basierend auf Serumspiegel und kumulativer
Urinausscheidung, zeigen, daß therapeutische SMS-Serumspiegel bei
Verwendung beider Zusammensetzungen erreicht werden und daß eine Behandlung
mit jeder der beiden Zusammensetzungen durch nasale Verabreichung
für lang anhaltende klinische Verwendung geeignet ist.
Dieser Spray wird analog zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Spray hergestellt
und enthält
1. SMSacmg/ml
11,55*) +5% Überschuß 0,55 2. Glucose50 3. HCl 0.1 N bis pH 4,2 4. Benzalkoniumchlorid 0,11 mg 5. H₂O für Injektionenbis 1 ml Endvolumen *)= 11 mg freies SMS
11,55*) +5% Überschuß 0,55 2. Glucose50 3. HCl 0.1 N bis pH 4,2 4. Benzalkoniumchlorid 0,11 mg 5. H₂O für Injektionenbis 1 ml Endvolumen *)= 11 mg freies SMS
2,5 ml der Lösung werden unter CO₂-Gas in eine 3,5 ml Ausgabevorrichtung
aus Glas, welche mit einem nasalen Zerstäuber versehen ist, eingefüllt.
Dies ergibt 1 mg freies SMS pro Betätigung.
Ein Lyophilisat-Einsatz (Pfropfen) wird hergestellt, enthaltend:
30 g reines Wasser werden auf 70°C erhitzt und hieran 1,5 g HPMC (im
Falle des Beispiels 4A) oder 0,75 g HPMC und 0,75 g PEG 4000 (im Falle
des Beispiels 4B) zugegeben. Die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit 1 g Lactose (200 mesh) (Beispiel 4A) oder 0,5 g Lactose
(Beispiel 4B) versetzt. Das SMS wird in 15 g reinem Wasser gelöst. Die
Flüssigkeiten werden vermischt und Wasser bis 50 ml zugegeben. Die
Lösung wird durch einen Filter mit 0,2 µm-Öffnungen filtriert und
0,1 ml-Mengen davon in die Vertiefungen (5 mm) einer Aluminiumplatte
pipetiert.
Die Platte wird während 4 Stunden auf -35°C abgekühlt, wonach die
Lyophilisierung anfänglich während 40 Stunden bei -10°C und dann
während 24 Stunden bei +15°C (Beispiel 4A), resp. anfänglich während
66 Stunden bei -10°C und dann während 24 Stunden bei +10°C
(Beispiel 4B) durchgeführt wird. Die erhaltenen lyophilisierten Blöcke
werden nach Erhöhung der Temperatur im Lyophilisator bis auf Raumtemperatur,
vorsichtig von der Platte entfernt und in eine 1 ml Kolbenspritze,
die ca. 3 mm vom Endpunkt abgeschnitten wurde, eingebracht.
Jeder Block wiegt ca. 5 mg.
Der erhaltene Einsatz ist stabil und leicht in Wasser löslich. Es ist
ein einheitliches Lyophilisat mit einem Durchmesser von ca. 5 mm und
einer Länge von ca. 6 bis 7 mm.
Unter dem Elektronenmikroskop stellt sich heraus, daß es aus laminar geordneten
Schichten mit langen parallelen Porenkanälen von ca. 5 bis 10 µm
Durchmesser besteht. Das Lyophilisat ist von einer ca. 50 µm dicken
Randschicht mit feiner, schaumartiger, poröser Struktur umgeben.
Ein Pulver (Partikelgröße 38-68 µm (gesiebt)) wird zubereitet, enthaltend
pro 20 mg: 0,3 mg SMSac (= 0,25 mg freies SMS) und 19,7 mg
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) (Beispiel 5 A), resp. Lactose
(Beispiel 5 B). Dieses wird in Kapseln gebracht, welche mit einem
Insufflator nasal verabreicht werden.
Zusammensetzungen, enthaltend 0,5 mg SMS, wurden an Gruppen
von 4 Rhesusaffen nasal verabreicht.
Lyophilisat-Einsätze A und B wurden analog zum Beispiel 4 hergestellt.
Sie enthalten:
H₂O für Injektionen bis 1 ml Endvolumen.
Die Lyophilisate (Länge 5 mm, Durchmesser 5 mm) wurden lokal und
systematisch gut vertragen.
Nasale Pulver A und B wurden hergestellt, enthaltend:
Diese Pulver werden in einer Menge ausreichend für 300 Dosiereinheiten
hergestellt durch Vermischen des SMS mit ungefähr einem Viertel des
Polymers. Die Mischung wurde dann gesiebt, der Rest des Polymers
zugegeben und die Masse gründlich vermischt.
Gewünschtenfalls kann das SMS aufgelöst werden in einer wäßrigen
alkoholischen Lösung, welche dann mit dem Polymer vermischt wird.
Aus der resultierenden Suspension oder Lösung wird dann durch Gefrier-
oder Zerstäubertrocknung ein Pulver hergestellt.
Das erhaltene Pulver hat eine Partikelgröße von ca. 20 bis 250 µm.
Diese Pulver werden in Kapseln, welche mittels eines Insufflators
nasal verabreicht werden können, eingefüllt. Durch 4 Betätigungen
wird 1 mg SMS in 18 mg Pulver verabreicht.
Lokale und systematische Verträglichkeit sind gut für die nasalen Pulver.
Die Versuche werden mit 12 gesunden Freiwilligen (3 (Beispiel 6) oder
4 (Beispiel 7) weiblichen und 9 resp. 8 männlichen, Durchschnittsalter 26,
resp. 27 Jahre, Durchschnittsgewicht 69 kg, Durchschnittsgröße 175 resp.
178 cm) durchgeführt gemäß den in der Tokyo-Abänderung (1975) des
Helsinki-Manifestes (Federal Register 40, S. 16056, 9. April 1975) festgelegten
Richtlinien.
Ausgeschlossen werden Personen mit bekannter Schädigung der Leber-
oder Nierenfunktion, Herzversagen oder Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen.
Weitere Ausschließkriterien sind Schwangerschaft
und frühere allergische Reaktionen. Chronische Konstipations- oder
Diarrhoe-Symptome, akute Symptome zusammenhängend mit dem Gastrointestinaltrakt
oder akute oder chronische Sinsusitis sowie akute Infektionen
der Atemwege während der Versuche sind ebenfalls Ausschließungsgründe.
Vor Anfang der Untersuchungen wird ein EEG (12 Ableitungen) ausgeführt.
Laboratorientests (im Blut: Blutkörperchen (weiße und rote)-zählung,
Hämoglobin, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutplättchenzählung, postprandiale
Glucose; im Serum: gesamte Proteine und Elektrophorese,
Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnsäure, SGOT, SGPT, γ-GT, LDH, alkalische
Phosphate, Cholesterol, Bilirubin, α-Amylase; im Urin: pH, Proteine,
Glucose, Sediment) werden vor und am Ende der Versuche durchgeführt.
Jede Person erhält zwei Verabreichungen enthaltend:
- 1) 1 mg freies SMS nasal als Spray oder Pulver verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 6A rep. 7A und
- 2) 1 mg freies SMS nasal als Spray oder Pulver verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 6B resp. 7B.
Die Verabreichung erfolgt im randomisierten Cross-over.
Der Zwischenraum zwischen den Verabreichungen beträgt mindestens
drei Tage. Der Wirkstoff wird morgens nach einem leichten Frühstück
ohne koffeinhaltige Getränke verabreicht. Vor der intra-nasalen
Verabreichung werden die Nasenlöcher durch Putzen der Nase gereinigt.
Die nasalen Einsätze werden mit einem Applikator in das rechte Nasenloch
eingeführt. Für die nasale Verabreichung der Gelatinekapseln (Pulver)
werden diese in einen Insufflator, wie üblicherweise für antiasthmatische
Wirkstoffe benutzt (Insufflator Intal® nasal, Fisons), eingebracht.
Vier Stöße werden abwechselnd in das rechte und das linke Nasenloch
verabreicht, wobei mit dem rechten Nasenloch angefangen wird. Nach dem
Stoß wird die Testperson das verabreichte Pulver kurz inhalieren. Die
Insufflationen werden durch eine der die Versuche durchführenden Personen
bei der sitzenden Testperson ausgeführt.
Blutproben werden unmittelbar vor der SMS-Verabreichung und 5′, 10′,
15′, 20′, 30′, 40′, 50′, 60′, 75′, 90′, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h
und 13 nach der Verabreichung entnommen.
Sie werden durch einen Katheter, welcher am Anfang der Untersuchung
in die Unterarmvene angebracht wird, abgezogen und in leeren Probiergläsern
auf Eis gebracht, ungefähr 15 bis 30 Minuten später bei 4°C
zentrifugiert und das Serum tiefgefroren bei -20°C bis zur Analyse.
Blutdruck und Herzfrequenz werden unmittelbar vor der Verabreichung des
Wirkstoffes und 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung
kontrolliert. SMS 201-995-Konzentrationen im Serum (Pulver)
resp. im Plasma (Einsätze) werden mit Radioimmuno-assay-Methoden gemessen
(Nachweisgrenze: 0,02-0,1 ng/ml).
Bioverfügbarkeiten, basierend auf Serum-esp. Plasmaspiegel und kumulativer
Urinausscheidung zeigen, daß therapeutische SMS-Serumspiegel bei
Verwendung aller Zusammensetzungen erreicht werden und daß eine Behandlung
mit allen Zusammensetzungen durch nasale Verabreichung für lang anhaltende
klinische Verwendung geeignet ist.
Claims (10)
1. Nasale pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Octreotid enthalten.
2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, enthaltend 0,1 bis 3 mg
Octreotid in einer Dosis.
3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2 in Form einer wäßrigen
Lösung.
4. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2 in Form eines nasalen
Einsatzes.
5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2 in Form eines Pulvers.
6. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei das Pulver mikrokristalline
Cellulose enthält.
7. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5 oder 6 enthaltend
0,2 bis 1,6 mg Octretid in 20 mg Pulver.
8. Eine Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche
in einem nasalen Applikator.
9. Verwendung von Octreotid bei der Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen.
10. Verfahren zur Herstellung einer nasalen Octreotid-enthaltenden
pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man
Octreotid, z. B. in einer Lösung, mit einem nasalen Trägerstoff,
z. B. mit einem Polymer z. B. mit mikrokristalliner Cellulose,
vermengt, gegebenenfalls das Lösungsmittel entfernt und gewünschtenfalls
die erhaltenen Zusammensetzungen zu einer Einheitsdosisform
verarbeitet, z. B. zu einer Kapsel, oder sie in einen nasalen
Applikator einbringt.
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---|---|---|---|
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GB868626821A GB8626821D0 (en) | 1986-11-10 | 1986-11-10 | Organic compounds |
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---|---|
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---|---|---|---|
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SE (1) | SE8703183L (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9579364B2 (en) | 2002-01-22 | 2017-02-28 | New York University | Methods for treating benign prostatic hypertrophy (BPH) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0029579A1 (de) * | 1979-11-27 | 1981-06-03 | Sandoz Ag | Polypeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Polypeptide enthalten, und ihre Verwendung |
EP0127899A1 (de) * | 1983-06-06 | 1984-12-12 | The Administrators of The Tulane University Educational Fund | Cyclische Pentapeptide mit Somatostatin antagonistischer Wirksamkeit und Verfahren zur Behandlung von Säugetieren damit |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US4451394A (en) * | 1982-10-25 | 1984-05-29 | American Home Products Corporation | Dodecapeptides preventing glucose and triglyceride assimilation |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
GB8514090D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US4612302A (en) * | 1983-11-14 | 1986-09-16 | Brigham And Women's Hospital | Clinical use of somatostatin analogues |
JPS60224616A (ja) * | 1984-04-24 | 1985-11-09 | Teijin Ltd | 経鼻投与用組成物 |
US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
-
1987
- 1987-08-08 DE DE19873726517 patent/DE3726517A1/de not_active Ceased
- 1987-08-10 BE BE8700893A patent/BE1001748A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 NL NL8701874A patent/NL8701874A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-08-10 HU HU873618A patent/HU200940B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 FR FR8711402A patent/FR2602680B1/fr not_active Expired - Fee Related
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1991
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1993
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0029579A1 (de) * | 1979-11-27 | 1981-06-03 | Sandoz Ag | Polypeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Polypeptide enthalten, und ihre Verwendung |
EP0127899A1 (de) * | 1983-06-06 | 1984-12-12 | The Administrators of The Tulane University Educational Fund | Cyclische Pentapeptide mit Somatostatin antagonistischer Wirksamkeit und Verfahren zur Behandlung von Säugetieren damit |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Campbell, P.J. et al., Diabetes Res. Clin. Pract. O (Suppl. 1) 1985, S. 84 * |
McMartin, C. u. G. Peters: NATO ASI Ser., Ser. A 1986, 125 (Delivery Syst. Pept. Drugs), 255-63 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9579364B2 (en) | 2002-01-22 | 2017-02-28 | New York University | Methods for treating benign prostatic hypertrophy (BPH) |
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