FI93307C - Menetelmä oktreotidiä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

93307 MENETELMÄ OKTREOTIDIÄ SISÄLTÄVÄN FARMASEUTTISEN KOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN OKTREOTID INNEHAlLANDE FARMACEUTISK SAMMANSÄTT-NING 5

Keksintö koskee menetelmää uuden, somatosta-tiinin analogia SMS 201-995 (oktreotidi) sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi.

Somatostatiini tai SRIF on luonnossa esiintyvä 10 syklinen tetradekapeptidi, joka eristettiin ensin naudan ja sian hypotalamuskudoksista, ja sillä on tehokas kasvuhormonia (GH) inhiboiva vaikutus. Sen on myöhemmin todettu esiintyvän myös muissa keskushermoston osissa sekä haiman, mahalaukun ja ohutsuolen erilaistuneissa 15 D-soluissa. Näistä sijaintipaikoistaan SRIF vaikuttaa aivolisäkkeeseen inhiboiden GH:n ja kilpirauhasta sti-muoloivan hormonin (TSH) eritystä, haimaan inhiboiden avo- ja umpieritystä (mukaanlukien insuliinin ja gluka-gonin erityksen), ja paikallisesti se vaikuttaa ruoan-20 sulatuskanavassa (GI), jossa se inhiboi gastriinin erityksen vapautumista, CCK:ta (cholecystokinin), VIP:ä (vasoactive intestinal polypeptide), ja mahdollisesti muita hormoneja. Viimeksi mainittujen inhibitio-vaiku-tusten kautta SRIF omaa tärkeän fysiologisen roolin 25 ruoansulatustehtävien moduloinnissa, esimerkiksi alen-tamalla vatsahapon eritystä, viivästämällä vatsan tyhjenemistä, hidastamalla suolen liikkeitä, vähentämällä sapen virtaamista, lisäämällä liman muodostusta ja alentamalla sisäistä veren virtausta.

30 Useita ehdotuksia on tehty tämän yhdisteen terapeuttisista sovellutuksista esimerkiksi akromega-: lian (jättikärkisyys) tai maha- ja suolihäiriöiden, kuten verenvuodon, hoidoissa. Kuitenkin, huolimatta suuresta biologisesta aktiivisuudestaan, SRIF on hyvin 35 lyhytikäinen (puoliintumisaika 2-3 minuuttia). Tästä syystä se täytyy antaa laskimonsisäisesti (i.v.). I.v. antoon liittyy kuitenkin ongelmia, joten edellä esitet- 2 93307 ty huomioiden tämä aine ei sovellu pitkäaikaiseen kliiniseen käyttöön.

Viime aikoina tutkimukset ovat siten keskittyneet somatostatiinin uusien analogien ja johdannais-5 ten kehittämiseeen. Nämä ovat oligopeptidiyhdisteitä, joissa on oleellisesti vähemmän aminohappotähteitä kuin itse somatostatiinissa, mutta joissa on yksi tai useampi osittainen peptidiketju somatostatiinimolekyylistä.

Toistaiseksi kaikki nämä analogit on täytynyt antaa ruiskeena, esimerkiksi laskimonsisäisesti (i.v.) tai ihonalaisesti (s.c.) jotta saataisiin terapeuttinen vaikutus ei-toksisilla annoksilla.

Eräs analogi, joka on lupaava terapeuttisesti ja on nyt pitkällä kliinisissä testauksissa, on yhdiste SMS 201-995 (tästä lähtien "SMS"), ja jonka kaava on i-1 H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oli SMS:n kemiallinen yleisnimi on oktreotidi.

Tämä yhdiste, joka on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa EP 0029579 ( = US 4 395 403), on okta-peptidi, jolla on monia samoja farmakologisia ominaisuuksia kuin SRIF:llä, tosin se on ilmeisesti hieman valikoivampi inhiboiden mieluummin GH:n ja glukagonin kuin insuliinin vapautumista. Erityisesti tilanteet, joiden hoitoon tämän yhdisteen käyttöä esitetään ovat mm. akromegalia, sokeritaudin komplikaatiot ja joukko GI häiriötiloja, käsittäen GI hormonia erittävät kasvaimet (esim. VIPoma ja vastaavat).

Terapeuttisissa sovellutuksissa SMS, kuten useimmat muut peptidilääkkeet, voidaan antaa sellaise- * naan, toisin sanoen vapaassa muodossa tai farmaseutti- ♦ sesti hyväksyttävänä suolana ja/tai kompleksina. SMS voi olla lisäksi tai vaihtoehtoisesti soivaaatti-muodossa, esim. hydraattina.

Tämänhetkinen muoto, jota käytetään SMS:n kliinisissä sovellutuksissa, on asetaattihydraatti, 3 93307 johon tässä viitataan SMSac:llä ja jonka vapaan peptidin osuus on noin 80 - 88 %, esim. 83 - 87 %. Ellei toisin mainita, termit "SMS" ja "oktreotidi" kuten on käytetty kauttaaltaan tässä hakemuksessa ja patenttivaatimuksissa, käsitetään tarkoittavan sekä vapaata peptidiä että sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, erityisesti happoadditiosuoloja ja varsinkin ase-taattia, kuten myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä komplekseja ja/tai niiden solvaatteja.

5 Huolimatta erittäin huomattavista terapeut tisista mahdollisuuksista, SMS:n antamiseen liittyy käytännön ongelmia; i.v. tai s.c. injektio on tähän saakka ollut ainoa käyttökelpoinen tie, joka on sallinut kliinisesti vaikuttavien annosten käytön. Yleensä 10 on käytetty injektiota tai infuusiota antamistapana. Tällaiset antotavat ovat aina epämukavia ja milloin pitkäaikaista hoitoa säännöllisin väliajoin vaaditaan, se voi aiheuttaa kohtuuttomasti kipua ja epämukavuutta potilaalle. SMS:n vaihtoehtoisten antamistapojen, eri-15 tyisesti sellaisten, jotka mahdollistavat sen potilaan itsensä suorittamana esim. avohoitomuodoissa, kehittäminen on näin ollen säilynyt päätavoitteena.

Keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin menetelmä oktreotidiä sisältävän farmaseuttisen koostumuk-20 sen valmistamiseksi.

Keksinnölle tunnusomaisten seikkojen osalta viitataan patenttivaatimuksiin.

Tämän keksinnön mukaan nyt on yllättäen havaittu, että tehokas SMS käsittely voidaan saavuttaa 25 nasaalisella annolla, toisin sanoen suorittamalla annostelu nenän limakalvolle. Erityisesti on havaittu, että antamalla nenän kautta annoksia, jotka mahtuvat hyvin siedettävyysrajoihin, saavutetaan biosaatavuus-tasoja, jotka ovat täysin riittäviä sallien tehokkaan, 30 pitkäaikaisen hoidon tiloissa, joissa SMS hoitoa käytetään, esim. sellaisissa kuin tässä aiemmin on kuvattu.

Koska nasaalinen anto tarjoaa yksinkertaisen 4 93307 ja kivuttoman antotavan, jota voidaan toistuvasti ja säännöllisesti suorittaa ilman mainittavaa epämukavuutta potilaalle, esillä oleva keksintö täyttää sen mukaisesti olemassaolevat tarpeet kuten aiemmin on esitetty.

5 Keksinnön nenää varten olevat seokset kyetään sietämään yllättävän hyvin, esimerkiksi niillä on minimaalinen vaikutus värekarvojen toimintaan.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä oktreotidiä (SMS) sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistalo miseksi valmistetaan nasaalinen farmaseuttinen koostumus nenätippojen, nenäsuihkeiden, nasaalisten jauheiden tai nasaalisten inserttien muodossa, jolloin menetelmässä a) nasaalinen jauhemuoto valmistetaan seostamalla okt-15 reotidi ainakin yhden nasaalisesti hyväksyttävän kiinteän apuaineen kanssa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu laktoosi sekä vettä absorboiva ja veteen liukenematon selluloosa, jonka keskimääräinen partikkeli-koko on 5 - 80 mikronia, sekä valinnaisesti seostamalla 20 joukkoon muita nasaalisesti hyväksyttäviä apuaineita, jotka valitaan ryhmästä, johon kuuluu hydroksipropyyli-metyyliselluloosa ja polyetyleeniglykoli; tai b) nenäsuihke- tai nenätippamuoto valmistetaan seostamalla oktreotidi liuosmuotoon ainakin yhden nasaali- 25 sesti hyväksyttävän apuaineen kanssa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu glukoosi, bentsalkoniumkloridi ja vesi, sekä valinnaisesti seostamalla joukkoon poly-oksietyleenikolesteryylieetteriä, ja sovittamalla vesiliuoksen pH arvoon n. 4 - 5 sopivalla hapolla; tai 30 c) nasaalinen inserttimuoto valmistetaan seostamalla oktreotidi liuosmuotoon ainakin yhden nasaalisesti : * hyväksyttävän apuaineen kanssa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu laktoosi, hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja vesi, sekä valinnaisesti seostamalla joukkoon 35 polyetyleeniglykolia ja, tarvittaessa, poistetaan läsnäoleva liuotin; ja d) valinnaisesti saatetaan koostumus yksikköannosmuo- 5 93307 toon tai täytetään nasaalinen annostelulaite koostumuksella.

Edellä oleva huomioiden keksintö liittyy myös: i) menetelmään, jolla annetaan oktreotidia (SMS) sitä 5 tarvitsevalle kohteelle esim. häiriöiden hoitoon, joissa syynä ovat tai siihen liittyvät GH:n liika-eritys tai maha- ja suolihäiriöiden hoitoon kuten esim. aiemmin on kuvattu, ja jotka sisältävät okt-reotidin (SMS) antamisen nenän kautta; sekä myös 10 ii) nasaaliseen farmaseuttiseen koostumukseen, joka sisältää oktreotidia (SMS).

Keksinnön mukaisesti farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa perinteiseen tapaan käyttäen nenän limakalvon kanssa yhteensopivia apuaineita, esim. kuten 15 on kuvattu jäljempänä.

Edelleen farmaseuttinen koostumus voidaan formuloida nenän limakalvolle paikallista antoa varten ja sellaiseksi, että SMS:n systeeminen vaikutus on mahdollista. Valmiste voi olla esim. neste, insertti tai 20 jauhe.

Keksinnön mukaisesti koostumukset, joita on kuvattu yllä kohdassa ii), voidaan valmistaa esimerkiksi nestemäisten koostumustem muotoon, jotka sisältävät SMS:ää ja nestemäistä laimennusainetta tai kantaja-25 ainetta, joka sopii saatettavaksi nenän limakalvolle.

:·.·, Tällaiset koostumukset sopivat parhaiten an- « · nosteluun nasaalisuihkeen tai tippojen muodossa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä nestemäisistä koostumuksista ii) edullisia ovat erityisesti vesi-30 pitoiset liuokset. Nasaaliannostuksessa tällaiset liuokset ovat edullisesti hieman happamia, pH esimerkiksi noin 4 - 5, edullisesti noin 4.2. Vaadittava happamuusaste saavutetaan esim. lisäämällä HCl:ää tai muuta tarkoituksenmukaista mineraalihappoa tai orgaanista 35 happoa. Nasaalikäyttöä varten tällaiset koostumukset tulisi olla myös isotonisia tai oleellisesti isotonisia. Parhaimpia lisäaineita halutun isotonisuuden saa- 6 93307 vuttamiseksi ovat mm. nasaalisesti hyväksyttävät sokerit kuten glukoosi, mannitoli tai sorbitoli tai nasaalisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti NaCl. Tämän keksinnön mukaisesti edullisin lisäaine halutun iso-5 tonisuusasteen saavuttamiseksi on glukoosi, riboosi, mannoosi, arabinoosi, ksyloosi tai muu aldoosi, tai glukosamiini.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä koostumuksiin voidaan sisällyttää myös muita aineosia tai täyte-10 aineita, jotka tunnetaan esim. stabiloivina ja/tai säilytysaineina. Suositeltavimmat säilytysaineet keksinnön koostumuksissa ovat natriummetyylimerkuritiosa-lisylaatti (= Thiomersal) ja bentsalkoniumkloridi. Säilytysaineiden pitoisuus vaihtelee edullisesti noin 15 0.05 - 0.2 mg/ml esim. noin 0.1 mg/ml.

Edelleen keksinnön mukaisesti, farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa huokoisen, kiinteän nasaa-li-insertin muotoon, johon inserttiin SMS on kauttaaltaan jakautuneena. Edelleen esillä oleva keksintö tuo 20 esiin menetelmän kiinteän nasaali-insertin valmistamiseksi, joka insertti on huokoinen metriksi koostuen gelatiinista ja/tai hydroksipropyylimetyyliselluloosas-ta ja SMS:stä.

Keksinnön mukainen menetelmä nasaali-insertin 25 valmistamiseksi voidaan toteuttaa hyödyntämällä mitä tahansa perinteistä menetelmää, so. voidaan esim.

a) jakaa SMS kauttaaltaan huokoiseen matriksiin, joka on gelatiinia ja/tai hydroksipropyylimetyyliselluloo-saa, esim. lyofilisoimalla polymeerin sisältävää nes- 30 tettä, joka voi muodostaa matriksin, ja SMS:ää; tai b) jakaa SMS kauttaaltaan nasaali-inserttiin esimerkik- : si upottamlla sieni vesipitoiseen liuokseen esim. huo neenlämmössä' ja haihduttamalla liuotin pois.

Termillä "nasaali-insertti" tarkoitetaan kap-35 paletta, joka koon ja muodon puolesta soveltuu sieraimeen asetettavaksi ja pysyy siellä; on tarkoitettu sieraimeen saatettavaksi; tai joka on valmistettu, 7 93307 muotoiltu ja muutoin muokattu sieraimeen saatettavaksi ja siellä pysyväksi; tai joka on muotoiltu tarkalleen mukautuvaksi sieraimen sisäpintaan; tai joka on varustettu sieraimeen asettamista ja/tai siellä pysymistä 5 helpottavin keinoin; tai joka on varustettu antolait-teella sieraimeen asettamisen helpottamiseksi; tai jonka mukana seuraa ohjeet sieraimeen asettamisen suorittamiseksi. Insertti voi pysyä sieraimessa, mutta on kosketuksissa nenän limakalvon kanssa ja se voi olla 10 suunniteltu siten, että se vapauttaa aktiivisen aineen olleessaan paikoillaan sieraimessa. Soveltuvia nasaali-inserttityyppejä ovat nasaalitulpat, tamponit ja vastaavat. Mukavimmin insertin tilavuus ja huokoisuus valitaan sellaisiksi, että se pysyy sieraimessa, mutta 15 hengittäminen ei merkittävästi esty. Sopivia ulkomittoja ovat esim. noin 0.05 - 1 cm3, esimerkiksi noin 0.5 - 0.8 cm3. Muoto voi olla esim. sylinterimäinen, kartioina inen, kuutiomainen tai pallomainen.

Keksinnön eräässä sovellutuksessa SMS saate-20 taan insertin pinnalle esim. siihen adsorboimalla, tai sisään esim. siihen absorboimalla, tai jollain muulla käyttökelpoisella tavalla, esim. SMS yhdessä yhden tai useamman nasaalisesti hyväksyttävän liuottimen tai muun apukeinon kanssa voidaan saattaa insertin pinnalle joko 25 kiinteäksi tai puolikiinteäksi päällysteeksi.

• Vaihtoehtoisesti, silloin kun insertti itses- l. i · sään on tarkoitettu sisältämään liukoista tai puoli-liukoista ainetta esim. vesiliukoista polymeeriä tai muutoin sieraimissa hajoavaa ainetta, kuten esimerkiksi 30 nasaalisesti hyväksyttävää proteiinia kuten gelatiinia, insertti voidaan valmistaa siten, että SMS on disper-: goitunut inserttiin, esim. jakautunut kauttaaltaan matriisiin, kiinteässä muodossa, esimerkiksi lyofi-lisaattina.

35 Edullisesti, insertti valmistetaan siten, että SMS pidättyy esim. absorptiolla insertissä ja on sopivasti kauttaaltaan siinä jakautuneena.

8 93307

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut insertit kykenevät vapauttamaan kantamansa peptidin nenän limakalvolle. Tätä varten ne edullisesti muotoillaan tai valmistetaan siten, että ne mukautuvat sierai-5 men sisäpintaan, esimerkiksi siten, että maksimaalinen kontakti muodostuu insertin pinnan ja nenän limakalvon välille. Lisäksi, silloin kun SMS on tarkoitettu pidätettäväksi insertissä esim. absorptiolla, insertin ominaisuudet, esim. absorptio-ominaisuudet, jotka sen 10 aineosilla ovat, valitaan sopivasti siten, että ne sallivat peptidin esteettömän kulun insertin pintaan ja siitä lisääntyvän kuljetuksen nenän limakalvolle.

Kun vaikutusaine on tarkoitettu pidätettäväksi insertissä esim. absorptiolla, insertti voidaan valmis-15 taa mistä tahansa sopivasta esim. nasaalisesti hyväksyttävästä materiaalista, joka tuottaa huokoisen väliaineen tai verkkomaisen rakenteen, joiden raoista peptidi voidaan absorboida. Materiaali on sopivasti elastinen, joten se pysyy sieramessa vaivatta. Se voi olla 20 esimerkiksi kuitumaista kuten puuvillavanu tai sieni-mäistä ainetta kuten luonnon tai synteettinen sieni.

Haluttaessa materiaali voi turvota hieman, esim. tilavuus lisääntyä noin 50 %:lla annon yhteydessä.

25 Aine, josta insertti valmistetaan, voi olla . . < esimerkiksi vesiliukoinen polymeeri. Edullisesti poly meeri vettyy helposti nenän limakalvolla. Sieraimessa se voi hajota biologisesti, se voi jopa liueta hitaasti, esim. yhden tai useamman päivän kuluessa. Se voi-30 daan joutua myös poistamaan kunhan aktiivinen vaikutus-aine on annettu. Esimerkkinä mainittakoon lyofilisoitu, absorptiokykyinen gelatiinisieni. Haluttaessa väliaine voidaan valita siten, että se liukenee heti tai hieman jälkeen aktiivisen vaikutusaineen annostelun. Esimer-35 keistä mainittakoon vesiliukoiset akrylaattipolymeerit ja selluloosajohdannaiset kuten selluloosa, esim. hyd-roksipropyyliselluloosa ja erityisesti hydroksipropyy- 9 93307 limetyyliselluloosa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää veteen liukenematonta kiteistä selluloosaa.

Käytettävän väliainemateriaalin ominaisuudet esim. viskositeetti ja molekyylipaino tulisi valita 5 siten, että muodostuva insertti olisi helppo käsitellä ja varastoida. Tyypilliset molekyylipainot hydroksipro-pyylimetyyliselluloosalle ovat noin 9000 - 15000 ja viskositeetti esim. m. 4 - 15 cp 2 %:lla liuoksella.

Eräs toinen käyttökelpoinen materiaali on 10 gelatiinisieni. USA:n farmakopeassa on esitetty määritelmät absorboiville gelatiinisienille, esimerkiksi kirurgisissa toimenpiteissä verenvuodon tyrehdyttämi-seen, ja tällaiset sienet ovat edullisia. Tällaisia sieniä voidaan valmistaa esim. sekoittamalla voimak-15 kaasti puhdasta gelatiinia sisältävää vesiliuosta ja kuivaamalla muodostunut vaahto kontrolloiduissa olosuhteissa sienen muodostamiseksi, sekä leikkaamalla saatu sieni sopiviin paloihin ja steriloimalla palat. Sopivia kokoja ovat noin 5 x 5 x 5 - 10 x 10 x 10 mm. Sientä 20 puristetaan kädessä ennen käyttöä ja imeytymisen annetaan tapahtua usean tunnin ajan. Erityisesti sopiva sienimateriaali käytettäväksi tämän keksinnön mukaisten nasaali-inserttien valmistuksessa on tuote SPONGOSTAN*, jota on saatavana A/S Ferrosanilta, osoite 5 Sydmarken, 25 DK-2860 Soeborg, Tanska.

: Vaihtoehtoisia polymeerejä ovat esim. hydrok- sipropyyliselluloosa tai polyvinyylipyrrolidoni.

Kuten yllä on esitetty, keksinnön mukaisesti valmistetulla insertillä on edullisesti huokoinen ra-30 kenne. Nenän limakalvo voi kätevästi kostuttaa insertin ja aktiivinen aine voi levitä insertin huokosten kautta : sieraimen pinnalle.

»

Insertin huokoset voivat olla läpimitaltaan esimerkiksi muutamasta mikronista noin 100 mikroniin.

35 Lyofilosoidun, absorboivan gelatiinisienen huokoset voivat olla esim. noin 5 - n. 100 mikroniin. Huokoskoko voi olla esim. noin 5 - n. 10 mikroniin.

• · 10 93307

Sienimateriaalissa huokoset voivat olla epäjärjestyksessä. Kun inserttl valmistetaan lyofilisoi-malla, huokoset voivat olla lähes lineaarisesti.

Edullisesti inserttiin sisällytetään vesi-5 liukoista sokeria tai vastaavaa apuainetta, jotta in-sertin rakenne saadaan stabiiliksi. Esimerkkejä sopivista sokereista ovat mm. laktoosi, sakkaroosi ja man-nitoli. Edullisesti sokeri/muut aineet-painosuhde on noin 0.1:1 - 10:1.

10 Eräässä edullisessa sovellutuksessa valmiste taan insertti, joka sisältää vesiliukoista polymeeriä kuten hydroksipropyylimetyyliselloloosaa ja laktoosia. Elektronimikroskooppitarkasetelussa lyofilisoitu näyte näyttää koostuvan ohuista kalvoista, joista jokaisessa 15 on aukkoja. Aukkoja esiintyy aivan kauttaaltaan näytteessä.

Kun SMS on tarkoitettu pidätettäväksi inser-tissä esim. absorbtion avulla, insertti voidaan valmistaa siten, että SMS on siinä sopivasti kantajaan lai-20 mennetussa muodossa, esim. koostumuksen muodossa sisältäen aktiivisen vaikutusaineen sekä nasaalisesti hyväksyttävää nestettä, esim. liuotinta, laimennusainetta tai kantajaa. Tällaiset koostumukset sisältävät vaikutusaineen edullisesti liuosmuodossa, suspensiona, dis-25 persiona tai vastaavana. Koostumukset sisältävät vaikutusaineen edullisesti vesiliuoksessa.

Insertti valmistetaan edullisesti täysin mik-ro-organismivapaissa tai steriileissä oloissa.

Erään sovellutuksen mukaisesti lyofilisoidaan 30 aktiivista vaikutusainetta sisältävä liuos. Insertti voidaan muodostaa etukäteen tai lyofilisaatioprosessin aikana esim. inserttimateriaalin liuoksesta.

Lyofilisaatio voidaan suorittaa tavanomaisissa olosuhteissa, mieluiten alhaisissa lämpötiloissa esim.

35 noin (-100) - (-10) °C:een. Tavanomaisia paineita, esim. noin 0.01 - 0.2 mm Hg, voidaan käyttää.

Lyofilisaatio voi tuottaa uloimpaan kerrokseen « 11 93307 hyvin pieniä aukkoja, jotka voivat olla huokosmaisia. Tämä ulkokerros voi olla noin 10 - 100 mikronia paksu. Haluttaessa sen muodostuminen voidaan estää tekemällä lyofilisaatio hyvin alhaisissa lämpötiloissa. Vaihtoeh-5 toisesti se voidaan poistaa hankaamalla.

Edelleen keksinnön mukaisesti, nasaalikoostu-mukset voidaan valmistaa jauhemuotoon, esim. pohjautuen laktoosiin tai vettä absorboiviin, veteen liukenemattomiin tai vesiliukoisiin polymeereihin.

10 Keksinnössä käyttökelpoisista vettä absorboi vista ja vesiliukoisista polymeereistä mainittakoon esim. polyakrylaatit kuten natriumpolyakrylaatti, ka-liumpolyakrylaatti ja ammoniumpolyakrylaatti; selluloosan alemmat alkyylieetterit kuten metyyliselluloosa, 15 hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa ja natriumkarboksimetyyliselluloosa; polyvinyylipyrrolido-ni, amyloosi ja mieluiten polyetyleeniglykoli, esim. jonka molekyylipaino (MW) on 1000 - 8000 väliltä, ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa.

20 Edullisina esimerkkeinä vettä absorboivista ja veteen liukenemattomista pohjamateriaaleista voidaan mainita seuraavat:

Esimerkiksi vettä absorboivat ja veteen liukenemattomat selluloosat kuten mikrokiteinen selluloo-25 sa, selluloosa, α-selluloosa ja ristisidottu natrium-r : karboksimetyyliselluloosa; vettä absorboivat ja veteen liukenemattomat tärkkelykset kuten hydroksipropyyli-tärkkelys, karboksimetyylitärkkelys; vettä absorboivat ja veteen liukenemattomat proteiinit kuten gelatiini, 30 kaseiini; vettä absorboivat ja veteen liukenemattomat kumit kuten arabikumi, traganttikumi ja glukomannaani; • ja ristisidotut vinyylipolymeerit kuten ristisidottu polyvinyylipyrrolidoni, ristisidottu karboksivinyylipo-lymeeri tai sen suola, ristisidottu polyvinyylialkoholi 35 ja polyhydroksietyylimetyyliakrylaatti. Yllä mainituista edullisia ovat vettä absorboivat ja veteen liukenemattomat selluloosat ja ristisidotut vinyylipolymeerit, •' 12 93307 ja edullisempia vettä absorboivat ja veteen liukenemat-toamt selluloosat mikrokiteisen selluloosan ollessa erityisen edullinen.

Edullisilla polymeereillä on nasaali-inser-5 teille edellä mainittuja ominaisuuksia tai niitä on käytetty konventionaalisesti nasaalijauheantoon.

Keksinnössä käyttökelpoisten hydroksipropyyli-metyyliselluloosien metoksyylipitoisuus on 28 - 30 % ja hydroksipropoksyylipitoisuus 7-12 p-%. Eräs edullinen 10 tuote on Methocel E5. Viskositeetit ovat edullisesti olla 1 - 50 cP (2 % vesiliuos 20 °C).

Erään edullisen polymeerin, mikrokiteisen selluloosan, keskimääräinen polymeeriluku on noin 200 -2000, edullisimmin 200 - 300. Suositeltavat keskimää-15 räiset molekyylipainot ovat noin 20 000 - n. 100 000, esim. 30 000 - 50 000.

Edullisesti keskimääräinen partikkelikoko on noin 5 - 80 mikronia, esim. 30 - 70 mikronia. Edulli nen keskiarvo partikkelin koolle on 50 mikronia. Sopiva 20 vapaa ominaispaino on esim. noin 260 - 300 g/1. Mikro-kiteistä selluloosaa saadaan edullisesti käsittelemällä glukoosipohjaisia polysakkarideja esim. luonnon selluloosaa, mekaanisesti valinnaisesti happokäsittelyn kanssa yhdistettynä. Niiden valmistaminen on kuvattu 25 esim. US 2 978 446:ssa.

. . Käyttökelpoisia muotoja ovat AVICEL (FMC Cor- poration-yhtymän rekisteröity tavaramerkki). Käytetty materiaali oli merkkiä Avicel PH 101 (rekisteröity tavaramerkki), saatavissa FMC Corporation, Marcus Hook, 30 USA. Tuote vastaa määrittelyjä, jotka on annettu mikro-kiteiselle selluloosalle USP/National Formulary XXI:- •. s sä.

• · Näitä jauheita voidaan valmistaa sekoittamalla SMS:ää partikkeleihin esim. polymeeriperustaan tavan-35 omaisella tavalla. Partikkelien koko ja/tai ominaispaino ovat edullisesti kuten yllä on annettu mikrokitei-selle selluloosalle.

* « 13 93307

Haluttaessa partikkelit voidaan päällystää. Polypeptidl voi olla liuoksessa, esim. vesi- tai alko-holiliuoksessa, sekoitettaessa partikkeleihin ja liuotin haihdutetaan pois esim. kylmäkuivauksella tai 5 spraykuivauksella. Tällainen kuivaus voidaan tehdä tavanomaisissa olosuhteissa, kuten on inserttlen yhteydessä kuvattu. Tämä tuottaa oktreotidipäällystyksen. Vaihtoehtoisesti seos voidaan puristaa tai rakeistaa ja sitten jauhaa ja/tai seuloa. Jos halutaan, niin jauhe 10 voidaan valmistaa inserttimuotoon esim. kuten yllä on kuvattu, ja sitten jauhaa.

Yleensä on toivottavaa käyttää partikkeleja, joiden paino on enemmän kuin 5 kertaa SMS:n paino, erityisesti 10 - 100 kertaa, esim. 10 - 30 kertaa suurempia.

15 Esimerkkejä keksinnössä käytettävistä SMS:n määristä ovat 0.2, 0.4, 0.8 ja 1.6 mg SMS:ää 20 mg jauhetta kohti.

Edullisesti jauheen partikkelikoko on 10 - 250 mikronia.

20 Keksinnön mukaisesti valmistettu jauhemainen farmaseuttinen koostumus voidaan käyttää suoraan, kuten jauhe yksikköannos-muodossa. Haluttaessa jauhe voidaan asettaa kapseliin, kuten koviin gelatiinikapseleihin. Kapselin sisältö voidaan antaa käyttäen esim. ilmapu-25 hallinta.

: : Keksinnön mukaisessa menetelmässä koostumuksiin * ·» · voidaan sisällyttää myös muita apuaineita. Eräitä, tietyissä koostumuksissa käyttökelpoisia apuaineita on kuvattu edellä, ja on ymmärrettävä, että näitä apuaineita 30 voidaan sisällyttää myös muihin keksinnön mukaisesti valmistettaviin koostumuksiin. Esimerkiksi sokereita, * kuten laktoosia, stabiloivia aineita ja isotonisia aineita voidaan haluttaessa sisällyttää jauhemuotoihin samoin edullisin määrin.

35 Haluttaessa, keksinnön mukaisesti, koostumuksiin voidaan sisällyttää myös absorptiota edistävää ainetta, erityisesti ei-ionista edistävää ainetta, joka soveltuu • · 14 93307 laitettavaksi nenän limakalvolle. Kuitenkin, esillä olevan keksinnön yhteydessä on yllättäen tehty vastakkainen havainto aikaisemmin peptidien nenän kautta tapahtuvan annon, esim. nasaalisesti annettavan insuliinin annon 5 yhteydessä esitetylle ehdotukselle, jonka mukaan pinta-aktiivisen aineen käyttö yleensä parantaa nasaalista imeytymistä tai voi olla jopa edellytys sille, että saavutetaan terapeuttisesti riittävät biosaatavuustasot. Erityisesti ja yllättäen on havaittu, että nasaalisia SMS 10 koostumuksia voidaan valmistaa ilman absorptiota edistävän aineen sisällyttämistä. Tämä havainto antaa erityisen edun mahdollistaen sellaisten haittojen välttämisen, joita muutoin kohdataan tehokkaiden nasaalisten koostumusten valmisteissa jouduttaesssa käyttämään ärsyttäviä 15 sivuvaikutuksia omaavia pinta-aktiivisia aineita.

Kun nasaalisesti hyväksyttävää, absorptiota edistävää ainetta kaikesta huolimatta halutaan käyttää, voidaan lisätä aineita, jotka pystyvät edistämään absorptiota nenän limakalvon kautta. Tällaisiin edistä-20 viin aineisiin kuuluvat nasaalisesti hyväksyttävät pinta-aktiiviset aineet tai tensidit. Tällaisiin pinta-aktiivisiin aineisiin kuuluvat: i) Sappihapot ja niiden suolat, kuten natriumtauro-kolaatti, natriumdeoksikolaatti ja natriumglykoko- 25 laatti, s-glykodeoksikolaatti, s-kolaatti, s-tau- : > rodeoksikolaatti.

ii) Kationiset pinta-aktiiviset aineet, kuten pitkä-ketjuiset amiinikondensaatit etyleenioksidin ja kvaternääristen ammoniumyhdisteiden kanssa, esi- 30 merkiksi setyylitrimetyyliammoniumbromidi ja do- desyylidimetyyliammoniumbromidi. lii) Anioniset pinta-aktiiviset aineet kuten alkyyli- »· bentseenisulfonaatit; N-asyyli-n-alkyylitauraatit, α-olefiinisulfonaatit, sulfanoidut lineaariset 35 primaariset alkoholit ja sulfanoidut polyoksiety- leeni-suoraketjuiset alkoholit, iv) Ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet, kuten polyok- 15 93307 sietylenoidut alkyylifenolit, polyoksietyleeni-suoraketjuiset alkoholit, pitkäketjuiset karbok-syylihappoesterit mukaan lukien luonnon rasvahappojen glyseroliesterit, propyleeniglykoli, sorbi-5 toli ja polyoksietyleenisorbitoliesterit esim.

Polysorbate 80R.

v) Amfoteeriset pinta-aktiiviset aineet kuten imidat-soliinikarboksylaatit, sulfonaatit jne.; ja vi) Fosfolipidit kuten fosfatidyylikoliini jne.

10 Kun halutaan käyttää pinta-aktiivista ainetta, edullisina aineina mainittakoon nasaalisesti käyttökelpoiset polyoksialkyleenin korkeiden alkoholien eetterit. Tällaisia eettereitä ovat esim. kaavan I mukaiset eetterit 15

RO-[-(CH2)n-0-]-xH I

jossa RO on korkeamman alkoholin, erityisesti korkeamman alkanolin tai alkyylifenolin, kuten lauryyli- tai 20 setyylialkoholin, tähde, tai sterolitähde, erityisesti lanosterolin, dihydrokolesterolin tai kolesterolin tähde, sekä myös kahden tai useamman tällaisen eetterin seokset. Suositeltavat polyoksialkyleenieetterit, joita käytetään tämän keksinnön mukaisesti, ovat polyoksiety-25 leeni- ja polyoksipropyleenieetterit (toisin sanoen ,joissa ylläolevan kaavan n on 2 tai 3) erityisesti polyoksietyleeni- ja polyoksipropyleenilauryyli-, se-tyyli- ja kolesteryylieetterit sekä myös kahden tai useamman tällaisen eetterin seokset.

30 Tällaisten eetterien päätealkyleeniyksikön hydroksiryhmä voi olla osittain tai kokonaan asyloitu, esim. alifaattisten karboksyylihappojen, kuten etikka-hapon, asyylitähteellä.

Suositeltavilla eettereillä, joita käytetään 35 tämän keksinnön mukaisesti, on hydrofiilisyys-lipofii-lisyys tase (HLB ryhmänumero) noin 10 - n. 20, erityisesti noin 12 - 16.

16 93307

Erikoisen sopivia eettereitä käytettäväksi keksinnön mukaisesti ovat ne, joilla polyoksialky-leeniyksikön (x ylläolevassa kaavassa) toistuvien yksikköjen keskimääräinen lukumäärä on keskimäärin 4 -5 75, sopivammin 8-30, erityisen sopivasti 16 - 26.

Eetterit voidaan saada tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kaupallisesti on saatavilla laaja valikoima tällaisia tuotteita ja myynnissä on esim. Amerchol-yhtiön Solulan, yhtiöiden KAO Soap, ICI ja Atlas Ema-10 lexR, BrijR ja LaurethR, sekä Croda-yhtiön CetomacrogolR.

Esimerkkeinä polyoksialkyleenieettereistä, jotka sopivat käytettäväksi tämän keksinnön mukaisesti ovat seuraavat: (POE = polyoksietyleenieetteri: POP = polyok-15 sipropyleenieetteri: x = POP/POE yksikössä toistuvien yksikköjen keskimääräinen lukumäärä).

1. Kolesteryylieetterit: 1.1 Solulan” C-24 - POE, x = 24.

2. Lanoliinialkoholien eetterit: 20 2.1 Solulan” 16 - POE, x = 16.

2.2 solulan” 25 - POE, x = 25.

2.3 Solulan” 16 - POE, x = 75.

2.4 Solulan” PB-10 - PPE, x = 10.

2.5 Solulan” 98 - POE, x = 10 - osittain asetyloitu 25 2.6 Solulan” 97 - POE, x = 9 - kokonaan asetyloitu • 3. Lauryylieetterit: 3.1 Emalex” 709 / Laureth”9 - POE, x = 9.

3.2 Laureth” 4 / Brij”30 - POE, x = 4.

30 3.3 Laureth” 23 / BrijR35 - POE, x = 23.

4. Setyylieetterit: 4.1 Cetomacrogol”-POE, x = 20 - 24.

35 Lanoliinialkoholit, tunnettuja myös villan rasva-alkoholeina, ovat kolesterolin, dihydrokolestero-lin ja lanosterolin seos.

17 93307

Sopivia eetteritä käytettäväksi tämän keksinnön mukaisesti ovat polyoksietyleenikolesteryylieette-rit, toisin sanoen yllä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet, jolloin n = 2 ja RO on kolesterolitähde, erityi-5 sesti sellaiset eetterit, joilla polyoksietyleeni-yksi-kössä toistuvien yksikköjen keksimääräinen lukumäärä on 16 - 26, kaikkein sopivimmin noin 24.

Tällaiset eetterit ovat edullisesti kokonaan vapaita kontaminaatioista, erityisesti muista polyok-10 sialkyleenieettereistä. Edullisesti, ne sisältävät vähintään 75 %, edullisemmin vähintään 85 %, ja edullisimmin vähintään 90 % painosta puhdasta polyoksiety-leenikolesteryylieetteriä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet-15 tujen koostumusten sopiva viskositeetti riippuu erityisestä antotavasta, esim. annetaanko nenätippoina vai nenäsuihkeena.

Nenätippoihin soveltuva viskositeetti on noin 2 - 400 x 10’3 Pa.s. Nenäsuihkeiden viskositeetti saa 20 edullisesti olla vähemmän kuin 2 x 10~3 Pa.s.

Kun keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostumuksissa käytetään pinta-aktiivisia aineita, esim. polyoksialkyleenieetteriä, käytetty määrä vaihtelee, riippuen mikä määrätty pinta-aktiivinen aine on valit-25 tu, määrätystä antotavasta (esim. tippa tai suihke) ja halutusta vaikutuksesta. Kuitenkin, yleensä määrä on noin luokkaa 0.01 - 100, edullisemmin noin 1 - 75, edullisimmin noin 1-60, mg/ml.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 30 koostumukset voidaan antaa missä tahansa tarkoituksenmukaisessa muodossa. Sopivat muodot ovat tulleet kuvatuiksi ylempänä, mutta on käsitettävä, että muita valmisteita voidaan valmistaa analogisin tavoin tai analogisesti esim. kirjallisuudessa kuvatujen menetelmien 35 kanssa. Ne voidaan pakata antamista varten tavanomaisin tavoin, sopivasti nenäannostelijaan, edullisesti siten, että siitä saadaan määrätty annos SMS:ää. Tippoina 18 93307 annettavat koostumukset voidaan sopivasti laittaa pulloon, jossa on esim. tavanomainen suljettava pipetti-korkki, esim. joka sisältäää pipetin tai vastaavan, joka annostelee sopivasti täysin määrätyn tilavuuden koostu-5 musta/pisaraa. Suihkeena annettavat koostumukset voidaan asettaa sopivaan sumutus laitteeseen, esim. pumppusuihkut-timeen, aerosolipulloon tai vastaavaan. Sumutuslaitteessa tulee olla soveltuvat keinot suihkeen saattamiseksi sieraimeen. Edullisesti siinä tulee olla keinot, joilla 10 varmistetaan, että saadaan täysin määrätty tilavuus koostumusta käyttötoimintoa kohti (toisin sanoen suihke-yksikköä kohti). Haluttaessa suihke voidaan pullottaa paineen avulla uudentyyppiseen aerosolilaitteeseen. Laite antaa edullisesti mitatun annoksen. Ponneaineena voi olla 15 kaasu tai neste, esim. fluoratut ja/tai klooratut hiilivedyt. Suihkekoostumus voi olla sekoitettuna nestemäiseen ponneaineeseen. Stabiloivia ja/tai suspendoivia aineita voi olla mukana. Haluttaessa jauhe tai neste voidaan pakata pehmeään tai kovaan gelatiinikapseliin. Antolait-20 teessä voi olla keinot kapselin avaamiseksi.

Aktiivisen aineosan, toisin sanoen SMS:n, määrä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa voi tietenkin vaihdella riippuen eri tekijöistä, kuten mikä määrätty lääkemuoto on valittu (toisin sanoen 25 onko SMS vapaana, suolamuodossa, solvaattina tai komplek-simuodossa), tila, jota hoidetaan, haluttu antotiheys ja haluttu vaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistettujen koostumusten biosaatavuus voidaan määrittää tavanomaisin keinoin esim. kuten jäljempänä on esimerkein kuvattu.

30 Annokset voidaan valita siten, että ne ovat vastaavan tehoisia kuin injektion kautta saatuina, esim. jonkin yllä mainituista oireista hoidossa. Aktiivisen aineosan määrä valitaan yleensä siten, että se antaa tehokkaan hoidon annettuna (esim. 1-5 pisaraa tai suihkeyksikköä) 35 kerran tai 2-4 kertaa päivässä, sopivasti kahdesti tai sopivammin kerran päivässä. Tätä tarkoitusta varten on aktiivinen aineosa sopivasti sellaisena pitoisuutena, • 19 93307 että vapaan SMS:n määrä olisi noin 0.1 - 3, sopivasti noin 0.1 - 1, sopivammin noin 0.6 - 1, mg antokertaa kohti. Esimerkkejä SMS annoksista ovat 0.2 mg, 0.4 mg, 0. 8.mg ja 1.6 mg.

5 Yksittäiset tipat tai jauheet ovat sopivasti tilavuudeltaan n. 0.05 ml ja suihkeyksiköt sopivasti ovat n. 0.05 - 0.2 ml, esim. n. 0.1 ml.

Siten koostumukset sopivasti sisältävät keskimäärin n. 20, sopivasti n. 15, sopivammin n. 10 - 2.0 mg 10 vapaata SMS:ää millilitrassa, esim. n. 6.0 mg vapaata SMS/ml. Milloin käytetään SMS:n suolaa, solvaattia tai kompleksia niin lääkeaineosan määrä on vastaavasti suurempi. Siten, milloin SMSacztä käytetään, voivat tämän keksinnön mukaiset nestekoostumukset sisältää esim. n.

15 7.4 mg SMSac/ml (n. 6.0 mg vapaata SMS:ää).

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää nenäsuihkeannostelijassa käytettävien nestekoostumusten valmistamiseksi.

Tarkempia yksityiskohtia apuaineiden ominaisuuk-20 sista voi saada Farmakopeasta, H.P. Fiedler, Lexicon der Hilfsstoffe, Editio Cantor, Aulendorf, 1981 ja valmistajien esitteistä.

Esimerkki 1: Nasaalisen nestesuihkeen valmistus:

Koostumus 25 Aineosa Ainemäärä/ml loppukoostumus

A B

1. SMSac 7.796 mg * 3.19 mg +5% 0.390 mg 0.16 mg ylimäärä -------- -------- 30 8.186 mg 3.35 mg 2. Glukoosi 50.0 mg 50.0 mg 3. 0.1N HC1 pH 4.2:een pH 4.2:een 4. Bentsalkonium kloridi 0.11 mg 0.11 mg 35 5. H20 (injektio puhtausaste) 1.0 ml:n lopputilavuuteen * = 6.315 mg vapaata SMS:ää 20 93307

Valmistus:

Komponentit 1, 2 ja 4 sekoitetaan veteen tavanomaisin keinoin, 5 % ylimäärä SMSac:ta lisätään suodatustappioiden kattamiseksi. Komponentti 3 lisätään sitten pH:n 5 saamiseksi 4.2:een ja vettä (5) lisätään halutun lop-putilavuuden vaatima määrä. Seosta sekoitetaan 5 min ja suodatetaan (0.2 mikronin reiät) ja laitetaan Rexo-astioihin C02 kaasun alla. Lopputulos on kirkas ja väritön liuos, sen loppu pH on 4.2 ± 0.5 ja se soveltuu 10 annettavaksi nenäsuihkeena käyttäen suihkeannostelijaa, josta saadaan n. 0.095 ml/suihkeyksikkö ( = n. 0.6 mg/vapaa SMS/suihkeyksikkö Esimerkissä IA ja 0.25 mq/vapaa SMS/suihkeyksikkö Esimerkissä IB).

15 Esimerkki 2: Nasaalisen nestesuihkeen valmistus:

Esimerkki IA toistetaan muuten, mutta lisätään jauhettua SOLULAN C42:ta (Polyoksietyleeni-(24)-kolesteryyli-eetteri) 3.0 mg/ml loppukoostumusta kohti, ensimmäisen valmistusvaiheen komponentteihin 1, 2 ja 4.

20

BIOSAATAVUUSKOE KÄYTTÄEN ESIMERKKIEN 1 JA 2 MUKAISIA VALMISTEITA

Koe on tehty 12 terveelle vapaaehtoiselle henkilölle (4 naista, 8 miestä, keski-ikä 31.5 vuotta, 25 keskipaino 68 kg, keskipituus 183 cm) niiden periaat-teiden mukaan, jotka on esitetty Helsingin Deklaraation Tokion muutosesityksessä (1975) (Liittorekisterl 40, sivu 16056, 9. huhtikuuta 1975).

Tutkimuksen ulkopuolelle on jätetty henkilöt, 30 joilla on tiedetty olevan heikentyneet maksan tai munuaisten toiminnot, sydänvika, tai neste- ja elektrolyyt-tihäiriöitä. Muita poissulkemisperusteita ovat raskaus ja aiemmat allergiset reaktiot. Tutkimusajankohtana olleet krooniset ummetuksen oireet, ripuli tai ruuansu-35 latuskanavaan liittyvät akuutit oireet tai akuutti tai krooninen sivuontelon tulehdus sekä myös hengitystie-hyeiden akuutit tulehdukset, ovat myös peruste poissul- « 21 93307 kemiselle.

Ennen kokeen alkamista on tehty EEC-tutkimus (12 kanavaa). Laboratoriokokeet (verestä: punasolujen lukumäärä, hemoglobiini, valkosolujen määrä, punasolu-5 jen sedimentaationopeus, verihiutaleiden määrä, aterian jälkeinen glukoosi; seerumista: kokonaisproteiini ja elektroforeesi, natrium, kalium, kreatiniini, virtsa-happo, S-GOT, S-GPT, r-GT, LDH, alkalinen fosfataasi, kolesteroli, bilirubiini, α-amylaasi; virtsasta: pH, 10 proteiini, glukoosi, sedimentti) on tehty ennen ja jälkeen tutkimusta.

Jokainen henkilö saa kaksi annosta, jotka sisältävät: 1. 0.6 mg vapaata SMS:ää nenäsuihkeena käyttäen esimer- 15 kin IA mukaista koostumusta; ja 2. 0.6 mg vapaata SMS:ää nenäsuihkeena käyttäen esimerkin 2 mukaista koostumusta.

Annosten antaminen tapahtui satunnaisesti määrätyssä keskinäisessä järjestyksessä. Annosten anta-20 misväli oli vähintään 3 päivää.

Lääkeaine on annettu aamulla kevyen aamiaisen jälkeen, joka ei sisältänyt kofeiinipitoisia juomia. Jokaiselle henkilölle annettiin ohjeeksi annostella nenäsuihke oikeaan sieraimeen pitäen päätä pystyasennos-25 sa. Nenä puhdistetaan niistämällä ennen nenänsisäistä .annostelua. Aineen annostelun aikana ja sen jälkeen henkilöt pidättävät hengitystä 10 sekunnin ajan. Joka tunti juodaan vähintään 100 ml vettä tai hedelmäteetä, jotta pidetään yllä tyydyttävää virtsan eritystä.

30 Verinäytteet otetaan välittömästi ennen SMS:n ottoa ja 5’, 10', 15', 20*, 30*, 40’, 50', 60’, 75’, 90*, 2 h, 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h ja 8 h lääkkeen oton jälkeen. Ne otetaan katetrin kautta, joka on asetettu kyynärlaskimoon kokeen alussa, ja pannaan tyhjiin 35 putkiin, joita pidetään jäissä, sentrifugoidaan noin 15 - 30 minuutin kuluttua 4 °C:ssa ja seerumi pakastetaan -20 °C:ssa, kunnes analysoidaan.

« 22 93307

Virtsanäytteet kerätään ennen lääkkeen ottamista ja sitten 0-2 h, 2-4 h, 4 - 6 h ja 6 - 8 h väleillä. Virtsanäytteen kokonaistilavuus mitataan ja noin 5 ml virtsaa pakastetaan -20 °C:ssa, kunnes ana-5 lysoidaan.

Verenpaine ja pulssi mitataan välittömästi ennen, ja 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h ja 8 h lääkkeen ottamisen jälkeen.

SMS 201-995 pitoisuudet seerumista ja virt-10 sasta analysoidaan radioimmunologisella menetelmällä, jolla herkkyysraja on 0.2 ng/ml.

TULOKSET

Annetut koostumukset siedetään hyvin, sivuvaikutuksia (vatsan ylimotiliteetti/rasvauloste) todet-15 tiin vain 4 henkilöllä 12:sta, ja ne olivat kaikissa tapauksissa vain lieviä ja kestivät korkeintaan 2 tuntia.

Biosaatavuustasot, jotka perustuvat seerumi-tason pitoisuuteen ja kumulatiiviseen erittymiseen 20 virtsaan, viittaavat siihen, että SMS:n terapeuttinen taso seerumissa saavutetaan käyttämällä kumpaakin koostumusta ja että hoito nenän kautta kumpaa tahansa koostumusta antamalla, soveltuu pitkäaikaiseen kliiniseen käyttöön.

25 Esimerkki 3: Nestemäisen SMS nenäsuihkeen valmistus:

Valmiste valmistetaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyn kanssa ja se sisältää: mg/ml 1. SMSac 11.55 1 30 + 5 % ylimäärä 0.55 2. Glukoosi 50 3. HC1 0.1N pH arvoon 4.2 4. Bentsalkoniumkloridi 0.11 mg 5. H20 (injektio puhtausaste) 1 ml:n loppu- 35 tilavuuteen

* = 11 mg vapaata SMS

9 23 93307 2.5 ml liuosta laitetaan C02 kaasun alla 3.5 ml lasian-nosteliaan, johon on asetettu nenäsuihkemekanismi. Tämä antaa 1 mg SMS:ää painallusta kohti.

5 Esimerkki 4: Nasaalisen SMS-lyofilisaatti-insertin valmistus:

Lyofilisaatti-insertti (tulppa) valmistetaan seuraa-vista: mg (4A)1 mg (4B)1 10 SMSac 0.316 0.315

Laktoosi 2.0 1.0 HPMC (Pharmacoat 606) 3.0 HPMC (Methocel E5) 1.5 PEG (MW 4000) 1.5 15 1) vastaa 0.25 mg vapaata peptidiä

Nasaali-insertin valmistaminen hydroksipropyylimetyyli-selluloosasta: 30 g puhdasta vettä kuumennetaan 70 °C:een. Lisätään 1.5 g HPMC:tä (esimerkissä 4A ja 0.75 g HPMC 20 plus 0.75 g PEG 4000 esimerkissä 4B). Suspensio jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja siihen lisätän 1 g laktoosia (200 mesh) (esimerkissä 4A ja 0.5 g laktoosia esimerkissä 4B). SMS liuotetaan 15 g puhdasta vettä. Nesteet sekoitetaan ja tilavuus tasataan vedellä 50 25 ml:ksi. Liuos suodataan 0.2 mikronin suodattimen läpi ja pipetoidaan 0.1 ml:n erissä alumiinlevyllä oleviin syvänteisiin (5 mm).

Levy jäähdytetään -35 °C:een 4 tunniksi, sitten aloitetaan lyofilisointi -10 °C:ssa 40 tuntia ja 30 jatketaan +15 °C:ssa 24 tuntia (esimerkissä 4A ja aloitetaan -10 °C:ssa 66 tuntia ja jatketaan 24 tuntia +10 °C:ssa esimerkissä 4B).

Saadut lyofilisoidut palat siirretään varovasti levyltä, sen jälkeen kun lyofilisaattorin lämpö-35 tila on nostettu huoneenlämpöiseksi, ja asetetaan män-nälliseen 1 ml ruiskuun, jonka neulan puoleisesta päästä on leikattu 3 mm pois. Jokainen pala painaa noin 5 24 93307 mg.

Saatu insertti on stabiili ja liukenee helposti veteen. Se on tasalaatuinen lyofilisaatti, noin 5 mm läpimitaltaan ja noin 6 - 7 mm pituudeltaan. Elekt-5 ronimikroskoopissa se näyttää järjestyneen kalvokerrok-siksi, joissa on pitkiä, samansuuntaisia huokoskanavia, joiden läpimitaltta on noin 5-10 mikronia. Lyofili-saatin reunakerros on noin 50 mikronin paksuinen ja sillä on hieno, vaahtomainen, huokoinen rakenne.

10 ESIMERKKI 5: Nasaalisen SMS-jauheen valmistus:

Valmistetaan jauhe (partikkelikoko 38 - 68 pm (seulottu)), joka sisältää 20 mg:ssa 0.3 mg SMSac:tä (= 0.25 mg vapaata SMS) ja 19.7 mg mikrokiteistä sellu-15 loosaa (AVICEL PH 101) ( = esimerkki 5A) tai laktoosia esimerkki 5B). Tämä on pakattu kapseliin, joka annostellaan nenään puhalluslaitteen avulla.

Bioasaatavuuskokeet apinoilla: 20 Koostumukset annettiin 0.5 mg SMS-annoksina nenän kautta 4:n reesusapinan ryhmille. Saavutetut farmakokineettiset parametrit:

Cp maksimi t maksimi AUC (0-6 h) 25 (ng/ml) tuntia ng ml"1 h

Esimerkki 4A 23.60 0.25 37.25

Esimerkki IB 2.60 0.25 13.16

Esimerkki 4B 9.54 0.25 24.80

Esimerkki 5A 55.75 0.25 77.83 30 Esimerkki 5B 19.96 0.25 32.14 ESIMERKKI 6: Nasaalisten lyofilisaatti-inserttien valmistus:

Lyofilisaatti-insertit A ja B valmistettiin 35 analogisesti esimerkin 4 kanssa ja ne sisälsivät: 93307 25 mg (6A) mg (6B) SMSac 1.20 1.20 + 5% ylimäärä 0.06 0.06

Laktoosi 1.0 2.0 5 HPMC (Methocel E5) 1.5 3.0 PEG 4000 1.5 H20 (Injektio puhtausaste) 1 ml lopputilavuuteen.

Lyofilisaatit (pituus 5 mm, läpimitta 5 mm) siedettiin hyvin paikallisesti ja systeemisesti.

10 ESIMERKKI 7; Nasaalisten jauheiden valmistus:

Valmistettiin nasaaliset jauheet sisältäen: mg (7A) mg (7B) 15 SMSac 1.32 1.32 + 5 % ylimäärä 0.07 0.07

Mikrokiteinen selluloosa (Avicel PH 101 -parktikkelikoko 38 - 68 mikronia) 18.61 20 HPMC (Methocel E5) partikkelikoko 38 - 68 mikronia - 18.61

Yhteensä 20 20 25 Nämä jauheet valmistettiin noin 300 yksikköannoksen erinä sekoittamalla SMS ja neljäsosa polymeeristä. Seos seulotaan. Loppuosa polymeeristä lisätään ja sitten massaa sekoitetaan perusteellisesti.

Haluttaessa SMS voidaan liuottaa alkoholin 30 vesiliuokseen ja tämä sekoitetaan polymeeriin. Saatu suspensio tai liuos kylmä- tai spraykuivataan, jotta . muodostuu jauhe.

Lopullisen jauheen partikkelien läpimitta on noin 20 - 250 mikronia.

35 Nämä jauheet pakataan kapseliin, joka voidaan annostella nenään puhalluslaitteen avulla. 4 painallusta antaa 1 mg SMS:ää 18 mg:ssa jauhetta.

26 93307

Nasaalisia jauheita siedettiin hyvin paikallisesti ja systeemisesti.

BIOSAATAVUUSKOE KÄYTTÄEN ESIMERKKIEN 6 JA 7 MUKAISIA 5 VALMISTEITA

Tutkimus tehtiin 12 terveelle ja vapaaehtoiselle henkilölle (3 (esimerkki 6) tai 4 (esimerkki 7) naista, ja 9 tai vast. 8 miestä, keski-ikä 26 ja 27 vuotta, keskipaino 69 kg, keskipituus 175 ja 178 cm) 10 niiden periaatteiden mukaan, jotka on esitetty Helsingin Deklaraation Tokion muutosesityksessä (1975) (Liit-torekisteri 40, sivu 16056, 9. huhtikuuta, 1975).

Tutkimuksen ulkopuolelle on jätetty henkilöt, joilla on tiedetty olevan heikentyneet maksan tai mu-15 naisten toiminnot, sydänvika tai neste- ja elektrolyyt-tihäiriöitä. Muita poissulkemisperusteita ovat raskaus ja aiemmat allergiset reaktiot. Tutkimusajankohtana olleet krooniset ummetuksen oireet, ripuli tai ruoansulatuskanavaan liittyvät akuutit oireet tai akuutti tai 20 krooninen sivuontelon tulehdus sekä myös hengitystie-hyiden akuutit tulehdukset, ovat myös peruste poissulkemiselle.

Ennen kokeen alkamista on tehty EEC-tutkimus (12 kanavaa). Laboratoriokokeet (verestä: punasolujen 25 lukumäärä, hemoglobiini, valkosolujen määrä, punasolu-jen sedimentaationopeus, verihiutaleiden määrä, aterian jälkeinen glukoosi; seerumista: kokonaisproteiini ja elektroforeesi, natrium, kalium, kreatiini, virtsahap-po, S-GOT, S-GPT, t-GT, LDH, alkalinen fosfataasi, 30 kolesteroli, bilirubiini, a-amylaasi; virtsasta: pH, proteiini, glukoosi, sedimentti) on tehty ennen ja jälkeen tutkimusta.

Jokainen henkilö saa kaksi annosta sisältäen:

1. 1 mg vapaata SMS annettuna nasaali-insertissä tai 35 nasaalijauheena, joissa on käytetty esimerkin 6 tai 7A

koostumuksia vastaavasti, ja 2. 1 mg vapaata SMS annettuna nasaali-insertissä tai 27 93307 nassalijauheena, joissa on käytetty esimerkin 6B tai 7B koostumuksia vastaavasti.

Annosten antaminen tapahtui satunnaisesti määrätyssä keksinäisessä järjestyksessä. Annosten anta-5 misväli oli vähitäin kolme päivää. Lääke annettiin aamulla kevyen aamiaisen jälkeen, joka ei sisältänyt kofeiinipitoisia juomia.

Nasaali-insertit asetettiin oikeaan sieraimeen asettimen avulla. Gelatiinikapseleiden (jauheet) nenään 10 asettamista varten, ne laitettiin puhalluslaitteeseen, joita yleensä käytetään astmalääkkeille (Insuflator Intal* nasal, Fisons). Neljä puhallusta annetaan vuorotellen oikeaan ja vasempaan sieraimeen. Jokaisen puhalluksen jälkeen henkilö hengittää sisään annostetun jau-15 heen. Ennen annostelua yksi tutkijoista puhdisti sieraimet henkilön ollessa istuvassa asennossa.

Verinäytteet otetaan välittömästi ennen SMS:n ottoa ja 5', 10', 15', 20', 30', 40', 50’, 60', 75’, 90', 2h, 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, lOh ja 11 h 20 lääkkeen oton jälkeen. Ne otetaan katetrin kautta, joka on asetettu kyynärlaskimoon kokeen alussa, ja pannaan tyhjiin putkiiin, joita pidetään jäissä, sentrifugoi-daan noin 15 - 30 minuutin kulutta 4 °C:ssa ja seerumi pakastetaan -20 °C:ssa, kunnes analysoidaan.

25 Verenpaine ja pulssi mitataan välittömästi ennen ja 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h ja 8 h lääkkeen ottamisen jälkeen.

SMS 201-995 pitoisuudet seerumista (jauheet) vast, plasmasta (insertit) analysoidaan radioimmunolo-30 gisella menetelmällä, jolla herkkyysraja on 0.2 - 0,1 ng/ml.

Biosaatavuustasot, jotka perustuvat seerumi-ja plasmatason pitoisuuteen ja kumulatiiviseen erittymiseen virtsaan, viittaavat siihen, että SMS:n tera-35 peuttinen taso saavutetaan käyttämällä kaikkia koostumuksia ja että hoito nenän kautta kumpaa tahansa koostumusta antamalla, soveltuu pitkäaikaiseen kliini- 28 93307 seen käyttöön.

Farmakokineettiset parametrit SMS nasaaliset (annos = 1.0 mg) 5 keskiarvot

Esimerkki 6A 6B 7A 7B

T maksimi (min) 35.0 20.0 15.0 30.0 10 Cp (Tmaksimi) (ng/ml) 1.4 2.5 26.1 3.2 AUC (0 1 — 270’) 227.0 334.0 2066.0 560.0 (ng1min/ml) ·

Claims (4)

93307

1. Menetelmä oktreotidlä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että valmistetaan nasaalinen farmaseuttinen koostumus nenätippojen, nenäsuihkeiden, nasaalisten jauheiden tai nasaalisten inserttien muodossa, jolloin menetelmässä a) nasaalinen jauhemuoto valmistetaan seostamalla okt- 10 reotidi ainakin yhden nasaalisesti hyväksyttävän kiinteän apuaineen kanssa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu laktoosi sekä vettä absorboiva ja veteen liukenematon selluloosa, jonka keskimääräinen partikkelikoko on 5 - 80 mikronia, sekä valinnaisesti seostamalla 15 joukkoon muita nasaalisesti hyväksyttäviä apuaineita, jotka valitaan ryhmästä, johon kuuluu hydroksipropyyli-metyyliselluloosa ja polyetyleeniglykoli; tai b) nenäsuihke- tai nenätippamuoto valmistetaan seostamalla oktreotidi liuosmuotoon ainakin yhden nasaali- 20 sesti hyväksyttävän apuaineen kanssa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu glukoosi, bentsalkoniumkloridi ja vesi, sekä valinnaisesti seostamalla joukkoon poly-oksietyleenikolesteryylieetteriä, ja sovittamalla vesiliuoksen pH arvoon n. 4 - 5 sopivalla hapolla; tai 25 c) nasaalinen inserttimuoto valmistetaan seostamalla oktreotidi liuosmuotoon ainakin yhden nasaalisesti hyväksyttävän apuaineen kanssa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluu laktoosi, hydroksipropyylimetyyliselluloo-sa ja vesi, sekä valinnaisesti seostamalla joukkoon 30 polyetyleeniglykolia ja, tarvittaessa, poistetaan läsnäoleva liuotin; ja d) valinnaisesti saatetaan koostumus yksikköannosmuo-toon tai täytetään nasaalinen annostelulaite koostumuksella.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus valmistetaan nenätippojen tai -suihkeen muotoon seostamalla oktre- 93307 otidi vesipitoiseen kantajaan tai laimennusaineeseen, sovittamalla saadun liuoksen pH arvoon 4-5 sopivalla hapolla ja toteuttamalla vaihe d).

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että koostumus valmistetaan nasaalisen insertin muotoon.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus valmistetaan nasaalisen jauheen muotoon. • · 93307