PT85545B

PT85545B - Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo, como substancia activa, o octapeptido octreotido

Info

Publication number: PT85545B
Application number: PT85545A
Authority: PT
Inventors: Andreas Rummelt; Moise Azria; Thomas Cavanak; Wolfgang Doepfner
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-08-17
Publication date: 1990-05-31
Also published as: AU612589B2; HU200940B; GR871289B; SE8703183L; ATA206087A; CS411491A3; FI873548A0; AU637530B2; LU86971A1; CH672252A5; DK428287A; FI873548L; NL8701874A; IE60761B1; DE3726517A1; FI93307B; HK80493A; HUT46235A; IE872187L; DK428287D0

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo octreótido para aplicação endonasal, caracterizado por se misturar octreótido cem substâncias veiculares e/ou auxiliares aceitáveis de tal preferência, maneira que a composição farmacêuticamente final contém, de

a) entre cerca de litro, no caso a 12 mg de ingrediente de composições líquidas ou activo por milib) entre cerca de ingrediente activo, no caso de composições em pó.

JÉ

B

1,5 e cerca de 24 por cento em peso de — z

A presente invenção tem por objecto um modo nistração novo de um análogo da somatostatina, a SMS assim como novas composições galénicas compreendendo lego.

de admi

201-995 tal aná

A somatostatina ou SRIF é um tetradecapéptido cíclico existente na natureza, que foi isolado primeiramente do tecido hipotalámico ovino e porcino e que apresenta uma potente actividade Inibidora sobre a secreção da hormona de

crescimento (GH). Descobriu-se ultimamente, que a somatostatina se encontra presente também noutras partes do sistema nervoso central e nas células D especializadas do pâncreas, do estômago e do íleon. A partir destes sítios, a somatostatina acciona sobre o pituitário inibindo a secreção da hormona de crescimento (GH) e da hormona estimuladora da glândula tiroide (TSH), sobre o pâncreas inibindo a secreção exocrina e endocrina (inclusive a secreção de insulina e de glucagon), e localmente sobre o tracto gastro-intestinal (GI) inibindo a secreção de gastrina, de CCK, de VIP e, even tualmente, de outras hormonas. Devido ao efeito inibidor ultimamente citado, a somatostatina tem um papel fisiológico importante na modulação da função gastro-intestinal, por exeu pl© reduzindo a secreção ácida gástrica, atrasando a evacuação do estômago retardando a motilidade intestinal, diminuin do o fluxo biliar, aumentando a produção da mucosidade e reduzindo o fluxo sanguíneo esplénico.

A somatostatina foi proposta em numerosas aplicações terapêuticas, por exemplo no tratamento da acromegalia ou de transtornos gastro-intestinais tais como as hemorragias gastro-intestinais. Contudo, a somatostatina, ainda que fosse biologicamente muito activa, a sua vida média é muito curta (2 a 3 minutos), o que, além da necessidade de uma administração por via intravenosa e ao fenómeno de recochete observado no final da administração intravenosa, é inadequada para uma utilização clínica de longo prazo.

Por conseguinte, a investigação concentrou os seus esforços no desenvolvimento de novos derivados e análogos da somatostatina, que são compostos oligopeptídicos contendo substancialmente menos amino-ácidos que a somatostatina mesma mas cujas moléculas contêm uma ou várias sequências peptídicas parciais presentes na molécula da somatostatina.

Até hoje, todos estes análogos foram administrados

por injecção, por exemplo por via intravenosa ou subcutânea, a fim de obter um efeito terapêutico em doses não tóxicas.

Um composto particularmente representativo, terapêuticamente especialmente prometedor, que, hoje em dia, se encontra num estado avançado de estudo clínico, é o composto SMS 201-995 (designado daqui por diante ”SMS”) que tem a fórmula

H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-lys-Thr-Cys-Thr-ol

A denominação genérica deste composto SMS é octreótido.

citado composto, descrito e reivindicado especial mente na patente europeia n^. 0029579 (patente norte-americana n2. 4 395 403) é um octapéptido apresentando numerosas dag propriedades farmacológicas semelhantes àquelas da somatostatina, ainda que sejam aparentemente um pouco mais selec tivas na inibição da hormona do crescimento (OH) e do glucagon que na libertação de insulina. Este composto foi proposto em particular no tratamento da acromegalia, de complicações dos diabetes e de diferentes transtornos do tracto gastro-intestinal, inclusive os tumores segregando hormonas no tracto gastro-intestina (por exemplo VI Polipos e similares).

Para a sua utilização em terapêutica, a SMS, como a maioria de outros medicamentos peptídicos, pode, desde logo, administrar-se tal e qual, quer dizer, sob a forma livre, sob a forma de um sal e/ou sob a forma de um complexo farmacêuticamente aceitável. Além disso, a SMS pode apresentar-se sob a forma de produto solvatado, por exemplo sob a forma de hidrato. A forma correntemente escolhida para a aplicação terapêutica da SMS é o hidrato do acetato, designado no que segue como SMSac, que apresenta um conteúdo em péptido livre de 80 a 88$, por exemplo de 83 a 87$. Salvo indicação contra

ria, a denominação SMS” utilizada nesta memória e nas reivindicações deve entender-se no sentido de compreender tanto o páptido livre como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em particular os seus sais de adição de ácidos, e mais especialmente o acetato, assim como também os complexos e/ou os produtos de solvatação farmacêuticamente aceitáveis deste composto.

Ainda que a SMS seja de um potencial terapêutico considerável, encontram-se numerosas dificuldades em relação à sua administração. A administração por via intravenosa ou subcutânea foi até hoje a única via de administração permitindo uma dosagem eficaz em clínica. Em geral, administra-se a SMS por injecção ou infusão. Tais modos de administração são sempre incómodos e podem causar dores e inconvenientes consideráveis ao doente quando se precisa de uma terapia a longo prazo que implica a administração da SMS em intervalos regulares. A descoberta de novos modos de administração da SMS, em particular os modos que permitem a auto-administração por parte do doente, por exemplo com vistas a um tratamento ambulatório, permanece, por conseguinte, um objectivo essencial.

De acordo com a presente invenção, verificou-se agora surpreendentemente que se pode alcançar um tratamento eficaz com a SMS administrando-a por via nasal, quer dizer aplicando-a à mucosa nasal. Em particular, verificou-se que ao administrar a SMS por via nasal em doses compreendidas dentro dos limites de tolerância, se obtêm níveis de biodisponibilidade que são inteiramente apropriados para um tratamento a longo prazo que necessite a utilização da SMS, por exemplo nas indicações anteriormente mencionadas.

Visto que a administração por via nasal constitui uma maneira de administração fácil e indolora que pode repetir-se regularmente sem maior inconveniente para o doente,

a presente invenção permite, por conseguinte, responder às necessidades indicadas anteriormente. As composições da invenção para administração por via nasal são, surpreendentemente, muito bem toleradas e têm só um efeito mínimo sobre a função ciliar.

De acordo com o precedente, a presente invenção oferece:

i) Um método para a administração do octreótido (SMS) a um ser humano que necessite um tratamento com tal substância, por exemplo no tratamento de distúrbios com uma etiologia compreendendo ou estando associada com uma secreção em excesso da hormona de crescimento (GB) ou no tratamento de distúrbios gastro-intestinais, tais como por exemplo os antes especificados, compreendendo tal método a administração do octreótido (SllS) pelo nariz; assim como

11) Dtaa composição farmacêutica nasal compreendendo o octreótido (SMS), e iii) Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para administração por via nasal, o que compreende a elaboração do octreótido (SMS) com excipientee nasais.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira clássica utilizando os excipientes compatíveis com a mucosa nasal, por exemplo tal como se descreve a seguir. As composições podem ser formuladas para a administração local sobre a mucosa nasal e capazes de produzir uma acção sistémica da SMS. A formulação pode ser, por exemplo, um líquido, um sistema de aplicação endonasal ou um pó.

As composições tais como definidas na alínea ii) são, por exemplo, composições líquidas contendo a SMS em associação com um diluente ou veículo líquido apropriado

para a aplicação sobre a mucosa nasal. Tais composições de preferência estão adaptadas na administração sob a forma de spray nasal ou de gotas.

Às composições ii) líquidas apropriadas são em particular soluções aquosas. Para a administração por via nasal, as citadas soluções apresentam, de preferência, um pH debilmente ácido, por exemplo compreendido entre aproximadamente 4 e 5i de preferência de 4,2 aproximadamente. 0 grau de acidez desejado alcança-se convenientemente por exemplo pela adição de HC1 ou de outro ácido mineral ou orgânico apropriado. Para a administração por via nasal, as citadas composições serão de preferência isotónicas ou substancialmente isotónicas. Os aditivos preferidos que permitam conseguir o grau de isotonicidade desejado compreendem os açúcares aceitáveis para a administração por via nasal tal como a glucose, o manitol ou o sorbitol, ou então os sais minerais aceitáveis para a administração por via nasal, em particular o KaCl. De acordo com a presente invenção, os aditivos preferi dos permitindo obter o grau de isotonicidade desejado são a glucose, a ribosa, a manosa, a arabinosa, a xilosa ou então outra aldosa, ou também a glucosamina.

As composições da invenção podem conter igualmente outros ingredientes ou excipientes conhecidos na técnica como estabilizadores e/ou agentes de conservação. Um agente de conservação preferido na utilização nas composições da invenção é o metilmercuritiozalicilato de sódio (Thiomer-sal) e o cloreto de benzalcónio. Tais agentes de conservação estão presentes vantajosamente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,05 e 0,2 mg/ml, por exemplo 0,1 mg/ml aproximadamente.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção tem por objecto um sistema de aplicação endonasal sólido e poroso contendo a SMS dispersa no interior de tais sistemas.

Segundo outro aspecto, a invenção refere-se a um sistema de aplicação endonasal sólido compreendendo uma matriz porosa de gelatina e/ou hidroxipropilmetilcelulose contendo a SMS.

Pode-se preparar o sistema de aplicação endonasal de acordo com métodos habituais, por exemplo a) para a repartição da SMS numa matriz porosa compreendendo gelatina e/ou hidroxipropilmetilcelulose, por exemplo por liofilização de um líquido contendo a SMS e um polímero susceptível de formar uma matriz, ou então b) por repartição da SMS num sistema de aplicação endonasal, por exemplo empapando una esponja numa solução aquosa de SMS, por exemplo, à temperatura ambiente, e evaporando o dissolvente.

Pela expressão sistema de aplicação endonasal, entende-ee, por exemplo, um dispositivo que foi ajustado, dimensionado e adaptado para ser colocado e mantido numa das narinas, que está destinado a ser introduzido numa das narinas, ou que está formado, ajustado ou adaptado para ser introduzido e/ou retido numa das narinas, ou então que está ajustado para adaptar-se à parede interna do nariz, ou então que está equipado com os meios destinados a facilitar a inserção e/ou a retenção na narina, ou então está equipado com ub meio de distribuição para facilitar a inserção na narina, ou então que está acompanhado de um modo de emprego para efectuar a inserção na narina. 0 sistema de aplicação endonasal pode ficar retido na narina, mas ser expulso pela mucosa nasal e pode estar concebido para libertar o princípio activo na narina. Como tipo de sistema de aplicação endonasal apropriado, podem-se citar as empastaduras nasais, os tampões e similares. Vantajosamente, o volume e a porosidade deste sistema escolhem-se de tal modo que este último fique retido no orifício do nariz mas sem inibir significativamente a respiração. As dimensões apropriadas estão compreendidas por exemplo entre aproximadamente 0,05 e

aproximadamente 1 cm , por exemplo entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 0,8 cm\ o sistema de aplicação endonasal pode ter, por exemplo, mais ou menos a forma de um cilindro, de um cone, de um cubo ou de uma esfera.

A SMS pode ser aplicada sobre tal sistema, por exem pio por absorção sobre a superfície deste último, ou então incorporada no interior de tal sistema, por exemplo por absorção, ou segundo qualquer outro meio apropriado, por exemplo por recobrimento da superfície de tal sistema com um revestimento, por exemplo um revestimento sólido ou semi-sólido, constituído de SMS em combinação com um ou vários diluentes ou veículos compatíveis com a mucosa nasal.

Quando o sistema de aplicação endonasal compreende, o próprio, uma matéria solúvel ou semi-solúvel, por exemplo, polímeros hidrossolúveis, ou uma matéria degradável no nariz por exemplo uma matéria proteínica aquosa compatível com a mucosa nasal, tal como a gelatina, a SMS pode igualmente apresentar-se sob uma forma sólida, por exemplo sob a forma de um liofllizado disperso no interior de tal sistema, por exemplo distribuído na matriz.

De preferência, a SMS é aplicada, por exemplo retida por absorção, no sistema e distribuída apropriadamente por todo o sistema.

sistema de aplicação endonasal preparado de acordo com a invenção é capaz de libertar o péptido contido sobre a superfície da mucosa nasal. Para este efeito, o sistema* será concebido ou ajustado de preferência de maneira tal que se adapte à superfície interna da narina, por exemplo de um modo tal que permita um máximo de contacto entre a superfície do sistema e a mucosa nasal. Mais ainda, quando a SMS está retida dentro do sistema, por exemplo por absorção, as caraoterísticas do sistema, em especial as características de absorção da matéria a partir da qual este está cons-

tituído, serão vantajosamente tais que permitirão uma difusão fácil do péptido sobre a superfície do sistema a partir do qual vem a ser absorvido progressivamente pela mucosa nasal.

Quando a SMS está retida no sistema, por exemplo por absorção, tal sistema pode compreender qualquer matéria apropriada, por exemplo uma matéria compatível com a mucosa nasal, que forme uma matriz porosa ou uma estrutura recticular em cujos interstícios o péptido pode ficar retido, por exemplo absorvido. Tal matéria é vantajosamente elástica, de modo que possa ficar retida nos orifícios do nariz sem causar moléstias. Pode-se tratar, por exemplo, de uma matéria fibrosa tal como algodão hidrófilo ou uma matéria esponjosa tal como a esponja natural ou as esponjas sintéticas.

Se se desejar, a matéria pode inchar ligeiramente, por exemplo aumentar de volume de aproximadamente 50% depois da aplicação.

A matéria a partir da qual se prepara o sistema de aplicação endonasal pode ser, por exemplo, um polímero hidrossolúvel. Tratar-se-à de preferência de um polímero que pode ser facilmente humedecido pela mucosa nasal. Tal polímero pode ser biodegradável na narina e pode, inclusive, dissolver-se lentamente, por exemplo num período de tempo de um a vários dias. É preciso que, uma vez que a dose de princípio activo tenha sido administrada, tal polímero poasa ser eliminado. 0 polímero pode ser, por exemplo, uma esponja de gelatina liofilizada e absorvível. No caso de se desejar, a matriz pode ser dissolvida durante a administração da dose de princípio activo ou então pouco tempo mais tarde. Como exemplos de polímeros apropriados, podem-se citar os poliacrilatos hidrossolúveis e os derivados celulósicos tais como a celulose, por exemplo a hidroxipropilcelulose e, em particular, a hidroxipropilmetilcelulose. Pode-se utilizar,

igualmente, celulose cristalina insolúvel em água.

As características da matriz utilizada, por exemplo, a viscosidade ou o peso molecular, devem escolher-se de maneira tal que o sistema de aplicação resultante seja fácil de utilizar e de conservar. Os pesos moleculares típicos para a hidroxipropilmetilcelulose estão compreendidos entre aproximadamente 9000 e 15000 e a viscosidade está compreendida, por exemplo, entre aproximadamente 4 e aproximadamente 15 cp, para uma solução a 2$.

Outra matéria apropriada é uma esponja de gelatina. A farmacopeia americana estabeleceu as normas para as esponjas de gelatina absorvíveis, por exemplo, para a hemostase em intervenções cirúrgicas e tais esponjas são as preferidas. Estas podem preparar-se, por exemplo, batendo vigorosamente uma solução aquosa de gelatina pura para formar uma espuma a qual se seca sob condições controladas para obter uma esponja.g qual se recorta e se esteriliza. Os recortes obtidos têm vantajosamente dimensões compreendidas entre aproximadamente 5 x 5 x 5 e aproximadamente 10 x 10 x 10 mm. Comprime-se a esponja à mão antes de utilizá-la a qual será reaborvida dentro do espaço de tempo de umas horas. Uma matéria esponjosa particularmente apropriada para a preparação de um sistema de aplicação endonasal de acordo com a presente invenção é o produto SPONGOSTAN^ comercializado pela firma A/S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Dinamarca.

Podem-se utilizar outros polímeros, por exemplo a hidroxipropilcelulose ou a polivinilpirrolidona.

Como indicado mais acima, o sistema de aplicação apresenta de preferência uma estrutura porosa. É vantajoso que a mucosa nasal possa humedecer o sistema de aplicação e que o princípio activo possa difundir-se através dos poros do sistema até à mucosa nasal.

Os poros do sistema de aplicação podem ter por exem pio um diâmetro compreendido entre alguns microns e aproximadamente 100 microns. Os poros de uma esponja de gelatina absorvível liofilizada podem ser, por exemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 microns. A dimensão dos poros pode variar, por exemplo, entre aproximadamente 5 e aprç> ximadamente 10 microns.

Os poros da matéria esponjosa podem ser tortuosos. Quando se prepara o sistema de aplicação por liofilização, os poros podem ser aproximadamente lineares.

sistema de aplicação contém de preferência um açúcar hidrossolúvel ou um excipiente análogo conferindo a tal sistema uma estrutura estável. Como exemplos de açúcares apropriados, pode-se citar a lactose, a sacarose e o manitol A relação em peso entre o açúcar e a outra substância está compreendida de preferência entre aproximadamente 0,1 a 1 e 10 a 1.

Um sistema de aplicação endonasal preferido compreende um polímero hidrossolúvel tal como a hidroxipropilmetilcelulose e a lactose. Examinado sob o microscópio electrónico, uma amostra liofilizada aparece como estando constituída de duas camadas laminares contendo, cada uma, poros. Estes poros, estendem-se substancialmente através de toda a amostra.

Quando a SMS está retida no sistema de aplicação, por exemplo por absorção, ela será aplicada vantajosamente sob a forma diluída, por exemplo sob a forma de uma composição contendo o princípio activo em associação com um fluído compatível com a mucosa nasal, por exemplo um líquido, um diluente ou um veículo apropriado. Uma composição tal compreenderá vantajosamente o princípio activo sob a forma de solução, de suspensão, de dispersão ou similares. Tais composições contêm de preferência o princípio activo sob a for- 12 -

ma de solução aquosa.

De preferência, o sistema de aplicação prepara-se sob condiçoes essencialmente assépticas ou estéreis.

De acordo com uma variante preferida, liofiliza-se a solução de princípio activo. Pode-se pré-formar ou formar o sistema de aplicação durante o processo de liofilização, por exemplo a partir de uma solução da matéria constituindo o sistema.

Pode-se efectuar a liofilização em condições habituais, de preferência a baixa temperatura, por exemplo a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -100°C e apro ximadamente -10°C. Pode-se operar sob as pressões habituais, por exemplo entre aproximadamente 0,01 mm de Hg e aproximadamente 0,2 mm de Hg.

A liofilização pode levar à formação de uma camada externa de poros muito finos a qual pode apresentar o aspecto de uma esponja. Tal camada externa pode ter entre aproximaC damente 10 e 100 microns de espessura. No caso de se desejar, pode-se evitar a sua formação efectuando a liofilização a temperaturas muito baixas. Alternadamente, pode-se eliminar tal camada esfregando.

As composições a administrar por via nasal podem apresentar-se, além disso, sob a forma de pó, por exemplo sobre a base de lactose ou de polímeros absorventes da água, insolúveis na água ou solúveis na água.

Como polímeros absorventes da água e solúveis na água, podem-se citar os poliacrilatos tais como o poliacrilato de sódio, de potássio e de amónio, os ésteres alquílicos inferiores da celulose tais como a metilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose e a carboximetilcelulose sódica, a polivinilpirrolidona, a amilosa e, de preferência, um polietilenoglicol tendo um peso molecular

compreendido entre 1000 e 8000, e a hidroxipropilmetilcelulose.

Como exemplos de polímeros absorventes da água e insolúveis na água, podem-se citar as celuloses absorventes da água e insolúveis na água tais como a celulose microcristalina, a celulose, a íX-celulose e a carboximetilcelulose sódica recticulada, os amidos absorventes da água e insolúveis na água tais como o hidroxipropilamido, o carboximetilamido, as proteínas absorventes da água e insolúveis na água tais como a gelatina e a caseína, as gomas absorventes da água e insolúveis na água tais como a goma arábica, a goma adragante e o glucomanano, e os polímeros vinílicos recticulados tais como a polivinilpirrolidona recticulada, os polímeros carboxi-vlníllcos recticulados e os seus sais, o álcool polivinilico recticulado e os polihidroxietilmetilacrilatos. Entre os citados compostos, as celuloses absor ventes da água e insolúveis na água e os polímeros vinílicos recticulados são os preferidos, em particular as celuloses absorventes da água e· insolúveis na água e, em especial, a celulose microcristalina.

Os polímeros preferidos têm as características mencionadas anteriormente para o sistema de aplicação endonasal ou são utilizados habitualmente para a administração dos pós por via nasal.

As hidroxipropilmetilceluloses preferidas têm um conteúdo de 28 a 30% de grupos metoxi e de 7 a 12% em peso de grupos hidroxipropoxi. Um produto preferido é o comercializado sob a marca Methocel E5. As viscosidades estão compreendidas de preferência entre 1 e 50 cp (solução aquosa de 2% a 20°C).

De preferência, o grau médio de polimerização dos polímeros preferidos, a celulose microcristalina, é de aproximadamente 200 a 2000, de preferência de 200 a 300. Os pesos

moleculares médios preferidos estão compreendidos entre apro ximadamente 20 000 e aproximadamente 100 000, por exemplo entre 30 000 e 50 000.

A dimensão média das partículas é de preferência de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 microns, por exemplo de 20 a 70 microns, mais preferentemente de 50 microns. Vantajosamente, o peso específico não comprimido é, por exem pio, de aproximadamente 260 a 300 gA· A celulose microcristalina pode obter-se vantajosamente por tratamento mecânico de polisacáridos constituídos de glucose, por exemplo, a celulose natural, eventualmente com tratamento ácido. A preparação da celulose microcristalina está descrita, por exemplo, na patente norte-americana n^. 2 978 446.

Os produtos preferidos são aqueles comercializados sob a marca Avicel^J pela firma FMC Corporation, Marcus Hook, Estados Unidos, em particular Avicel PH 101. Estes pro. dutos correspondem às especificações indicadas para a celulo se microcristalina no USP/National Formulary ΧΣΙ.

Estes pás podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos, misturando a SMS com as partículas, por exemplo o polímero de base. A dimensão das partículas e/ou o seu peso específico são de preferência aqueles indicados anteriormente para a celulose microcristalina.

Se fôr o caso, as partículas podem estar revestidas. 0 polipéptido pode estar em solução, por exemplo numa solução nquosa ou alcoólica no caso em que se mistura o polipéptido com o polímero, e se evapora o dissolvente por exemplo por secagem e congelação ou por secagem e pulverização. Pode-se efectuar tal secagem nas condições habituais, por exemplo como descrito mais acima para os sistemas de aplicação. Obtêm-se desta maneira partículas revestidas de uma camada de SMS. Pode-se igualmente comprimir a mistura ou granulá-la e em seguida transformá-la num pó e/ou passá15 -

-la por uma peneira. Se fôr o caso, pode-se transformar a mistura em sistema de aplicação, por exemplo tal como descrito mais acima e em seguida pulverizá-la.

Geralmente é desejável utilizar as partículas constituindo o pó de base numa quantidade superior a 5 vezes o peso de SMS, em especial numa relação em peso entre a SMS e as partículas compreendida entre 1 e 10 a 100, por exemplo entre 1 e 10 a 30. Para 20 mg de pó, a carga de SMS será por exemplo de 0,2, 0,4, 0,8 e 1,6 mg. De preferência, o pó tem um tamanho de partícula compreendido entre 10 e 250 microns.

As composições farmacêuticas sob a forma de pós podem utilizar-se directamente tal e qual para as dosagens unitárias. Se fôr o caso, pode-se encapsular tal pó em cápsu las, tal como as cápsulas de gelatina endurecida. 0 conteúdo da cápsula pode ser administrado utilizando, por exemplo, um insuflador.

As composições da invenção podem conter outros exeipientes. Certos excipientes foram descritos mais acima para as composições particulares mas podem igualmente estar presentes noutras composições da invenção. Por exemplo os açúcares, tal como a lactose, os estabilizantes e os agentes isotónicos podem encontrar-se presentes sob a forma de pó, se desejado, nas mesmas quantidades preferidas.

Se se desejar, as composições da invenção podem conter, igualmente, um agente que favoreça a absorção, em particular um agente não iónico, apropriado para a aplicação sobre a mucosa nasal. Contudo, quando a administração por via nasal de peptidos foi proposta anteriormente na técnica, por exemplo no caso da insulina administrada por via nasal, a utilização de um agente tensio-activo em geral melhora a reabsorção nasal ou pode, de facto, ser uma condição indispensável para conseguir os níveis de bíodisponibilidade suficientes para uma utilidade terapêutica. De acordo com a

presente invenção verificou-se surpreendentemente que no caso particular da SMS, a presença de um agente tensio-activo tem pouca influência ou nenhuma influência sobre as características de reabsorção. Assim, verificou-se em particular e de uma maneira ainda mais surpreendente que se podem preparar as composições da SMS para administração por via nasal não contendo nenhum agente que favoreça a absorção. Esta particularidade apresenta a vantagem de poder evitar os inconvenientes encontrados na preparação das formulações eficazes por via nasal, inconvenientes que resultam dos efeitos secundários irritantes dos agentes tensio-activos necessariamente utilizados.

Se se desejar utilizar um agente que favoreça a absorção e que seja compatível com a mucosa nasal, pode-se adicionar, por exemplo, uma substância capaz de favorecer a absorção através da mucosa nasal.

Tais agentes favorecedores da absorção compreendem os agentes tensio-activos compatíveis com a mucosa nasal, e em especial:

1) os ácidos biliares e os seus sais tais como o tauroclorato de sódio, o dessoxicolato de sódio e o glicocolato, Θ s-glicodessoxicolato, o s-colato e o s-taurodissoxícolato de sódio;

2) os agentes tensio-activos catiónicos tais como os produtos de condensação de aminas de cadeia larga com o óxido de etileno e os compostos de amónio quaternários, por exemplo o brometo de trimetilcetilamónio e o brometo de dodecildimetilamónio;

3) os agentes tensio-activos aniónicos tais como os alquil-benzenosulfonatos, os N-acil-n-alquiltauratos, os oí-sulfonatos de olefinas, os alcoóis primários lineares sulfatados e os alcoóis de cadeia linear polioxietilé- 17 -

nicos sulfatados;

4) os agentes tensio-activos não iónicos tais como os alquilfenóis polioxietilenados, os alcoóis de cadeia linear polioxietilénicos, os ésteres dos ácidos carboxílicos de cadeia larga compreendendo os ésteres glicerílicos de ácidos gordos naturais, os ésteres do propilenoglicol, do sorbitol e do polioxietilenosorbitol, por exemplo o Polysorbato 80;

5) os agentes tensio-activos anfóteros como os imidazolinacarboxilatos, os sulfonatos, etc.; e

6) os fosfolípidos tais como a fosfatidilcolina, etc...

Se se quer utilizar um agente tensio-activo, é conveniente utilizar os éteres de alcoóis superiores polioxialquilénicos compatíveis com a mucosa nasal, por exemplo os que correspondem à fórmula I

R0-[-(CH₂)_n-0-]-_xH I na qual RO representa o radical de um álcool superior, em particular um alcanol superior ou um alquilfenol tal como o álcool láurico ou cetílico, ou um radical esterólico, em particular um radical do lanosterol, do dihidrocolesterol ou do colesterol, assim como as misturas de dois ou vários de tais éteres. Os éteres polioxialquilénicos preferidos para a utilização de acordo com a invenção são os éteres polioxietilénicos e polioxipropilénicos (quer dizer em que n na fórmula acima indicada significa 2 ou 3), em particular os éteres polioxietilénicos e polioxipropilénicos do álcool láurico e cetílico e do colesterol, assim como as misturas de dois ou de vários de tais éteres.

grupo hidroxi terminal destes éteres pode ser acilado parcial ou inteiramente, por exemplo pelos radicais

acilo de ácidos carboxílicos alifáticos tais como o ácido acético.

Os éteres preferidos para a utilização de acordo com a invenção apresentam um índice HLB (balanço hidrófilo/ /lipófilo) compreendido entre aproximadamente 10 e aproximadamente 20, em particular entre aproximadamente 12 e aproximadamente 16.

Os éteres particularmente apropriados para a utilização de acordo com a invenção são aqueles em que o número médio de unidades repetitivas no radical polioxialquilénico (x na fórmula indicada mais acima) está compreendido entre 4 e 75, vantajosamente entre 8 e 30, mais especialmente entre 16 e 26. Estes éteres podem obter-se de acordo com técnicas conhecidas. Um grande número de tais produtos está disponível no mercado e comercializado, por exemplo, pela firma Amerchol sob a marca Solulan , nelas filmas KA.0 Soan. ICI e Atlas sob as marcas Emalex'?^, Brij -5/ e LaurethvP e pela firma Croda sob a marca CetomacrogolVV .

Como exemplos de éteres polioxialquilénicos apropriados podem-se citar:

(ΓΟΕ = éter polioxietilénico; Ρ0Γ = éter polioxipropilénico; x = número médio de unidades repetidas no radical POE/POP).

1. Éteres do colesterol:

1.1	Solulan ®	C-24 - POE, x = 24.
2.	Éteres de	alcoóis lanolínicos:
2.1	Solulan ®	16 - POE, x = 16.
2.2	Solulan	25 - POE, x = 25.
2.3	Solulan ®	16 - POE, x = 75.
2.4	Solulan®	PB-10 - PPE, x = 10
2.5	Solulan^	98 - POE, x = 10 -
2.6	Solulan ®	97 - POE, x = 9 -

parcialmente acetiladc. totalmente acetilado.

3. Éteres do álcool láurico;

3.1 Emalex® 709 / Laureth® 9 - POE, x= 9.

3.2 laureth® 4 / Bri j ® 30 - POE, x =4.

3.3 Daureth® 23 / Brij ® 35 - POE, x =23.

4· iteres do álcool cetíllco:

4.1 Cetomacrogol⁷ - POE, x = 20 to 24.

Os alcoóis lanolínicos são conhecidos também como alcoóis gordos da lã e são uma mistura de colesterol, de dihidrocolesterol e de lanosterol.

Os éteres preferidos para a utilização nas composições da invenção são os éteres polioxietilénicos do colesterol, quer dizer, os que têm a fórmula I indicada anteriormente, em que n significa 2 e RO representa um radical do colesterol, em particular os éteres em que o número de unidades repetitivas no radical polioxietilénico está compreendido entre 16 e 26, de maior preferência aproximadamente 24.

De preferência, os citados éteres não contêm nenhuma impureza, em particular procedente de outros éteres polioxialquilénicos. Contêm de preferência 75%, como mínimo, de maior preferência 85%, como mínimo, e mais particularmente 90%, como mínimo, em peso de éter polioxietilénico do colesterol em estado puro.

A viscosidade desejada das composições da invenção variará em função do modo de administração escolhido, por exemplo sob a forma de gotas nasais ou, cora maior preferência, sob a forma de spray nasal.

Para as gotas nasais, uma viscosidade apropriada estará compreendida entre aproximadamente 2 e 400 x 10 ^J fj W.Í··

Pa.s. Para o spray nasal, a viscosidade será de preferência inferior a 2 x 10~^ Pa.s.

Quando se utiliza um agente tensio-activo, por exemplo, um éter polloxialquilénico, a quantidade deste nas composições da invenção variará em função do agente tensio-activo particular escolhido, do modo de administração escolhido, por exemplo gotas ou um spray, e do efeito desejado. Em geral, a quantidade de agente tensio-activo está compreendida entre aproximadamente 0,01 e 100 mg/ml, com maior preferência entre aproximadamente 1 e 75 mg/ml, mais especialmente entre aproximadamente 1 e 60 mg/ml.

As composições da invenção podem administrar-se sob qualquer forma apropriada. As formas preferidas foram descritas anteriormente; desde logo, se podem preparar outras formulações de uma maneira análoga, ou tal como descrito por exemplo na literatura. Quanto à administração, as formulações podem estar condicionadas de acordo com os métodos habituais, de preferência num dispositivo para a administração por via nasal. Para a administração em forma de gotas, as citadas composições serão condicionadas vantajosamente num recipiente equipado, por exemplo, de um dispositivo de fechadura clássica com conta-gotas, compreendendo, por exemplo, uma pipeta ou outro dispositivo que liberte de preferência um volume substancialmente fixo da composição para gotas. Para a administração sob a forma de spray nasal, as citadas composições serão introduzidas num dispositivo de pulverização apropriado, por exemplo um pulverizador com bomba, uma bomba aerosol ou algo semelhante. 0 dispositivo de pulverização compreende os meios apropriados permitindo a aplicação da composição sobre a mucosa nasal. Tal dispositivo estará equipado de preferência com os meios que permiten libertar uma quantidade substancialmente exacta da composição em cada pulverização, quer dizer, por unidade de pulveHÍm

rização. Se fôr o caso, a composição pode estar condicionada sob pressão num recipiente para aerosol. Vantajosamente, um tal dispositivo permite a libertação de uma quantidade determinada da composição. 0 propulsor pode ser um gás ou um líquido, por exemplo um hidrocarboneto fluorado e/ou clorado. Pode-se suspender a composição num propulsor de líquidos. É possível adicionar estabilizadores e/ou agentes que permitam efectuar a suspensão. Se fôr o caso, pode-se introduzir a composição, sob a forma de pó ou de líquido, em cápsulas de gelatina mole ou dura. 0 dispositivo para a aplicação pode conter meios para a abertura da cápsula.

A quantidade de princípio activo, quer dizer de SMS, nas composições da invenção variará evidentemente em função de diversos factores, tais como a forma de medicamento particular escolhido (por exemplo a SMS sob a forma de base livre, de sal, de produto solvatado, ou de complexo) da doença a tratar, da frequência de administração desejada e do efeito desejado. A biodisponibilidade das composições da invenção pode ser determinada de acordo com os métodos habituais, por exemplo como descrito nos Exemplos mais adian te. As doses podem ser escolhidas de maneira tal que apresentem uma actividade igual à administração por injecção, por exemplo numa das indicações terapêuticas mencionadas anteriormente. A quantidade de princípio activo a administrar será em geral escolhida de maneira a obter um tratamento eficaz, por exemplo de 1 a 5 gotas ou unidades de pulverização uma vez ao dia ou de 2 a 4 vezes ao dia. Neste efeito, o princípio activo estará vantajosamente presente numa quantidade que permita obter uma concentração da SMS livre compreendida entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 3 mg, de preferência entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 1 mg, com maior preferência entre aproximadamente 0»6 e 1 mg por pulverização. As doses de SMS são, por exemplo, de 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg e 1,6 mg. As gotas indi-

viduais ou os pós têm vantajosamente um volume de aproximadamente 0,05 ml a aproximadamente 0,2 ml, por exemplo aproximadamente 0,1 ml. As composições líquidas da invenção contêm, portanto, vantajosamente entre aproximadamente 2,0 e 20 mg/ml, de preferência aproximadamente 15, com maior preferência aproximadamente 10 mg/ml de SMS liVre, por exemplo aproximadamente 6,0 mg/ml de SMS livre. Quando se utiliza a SMS sob a forma de sal, de produto solvatado ou de complexo, a quantidade de medicamento presente será de maneira correspondente mais importante. Quando se utiliza o SMS ac, as composições líquidas da invenção conterão por exemplo aproximadamente 7,4 mg/ml de SMS ac (quer dizer aproximadamente 6,0 mg de SMS livre).

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem limitar de modo nenhum o alcance da mesma. Outros detalhes àcerca das caracteristicas dos excipientes podem obter-se nos documentos sub-ministrados pelo fabricante e/ou nos trabalhos de Η. P. Fiedler, Lexikon de Hilfsstoffe, Edition Cartbr, Aulendorf, 1981.

EXEMPLO 1: Spray_nasal_líquido

INGREDIENTE	QUANTIDADE/ml	COMPOSIÇÃO FINAI
		A	B
1.	SMS ac . . .	7,796 mg*	3,19 mg
	+ excesso de	5$ 0,390 mg	0,16 mg
		8,186 mg	3»35 mg
2.	Glucose . . .	50,0 mg	50,0 mg
3.	0,1 N HC1 . .	para um pH de 4,20 4,20	para um pH de
4.	Cloreto,de benzalcónio	0,11 mg	0,11 mg

5. H2O (para injecção) até um volume final de 1,0 mi * = 6,315 mg de SMS livre

produção

Misturam-se, de acordo com os métodos habituais, os ingredientes 1, 2 e 4 com o ingrediente 5, adicionando um excesso de 5% de SMSac para compensar a perda de filtração, em seguida adiciona-se o ingrediente 3 para ajustar o pH a 4»20 e em seguida uma quantidade adicional de água (5) para obter o volume final desejado. Agita-se a mistura durante 5 minutos, filtra-se (malhas de 0,2 microns) e enchem-se os recipientes Rexo sob atmosfera de (X^. A solução assim obtida é límpida e incolor, apresenta um pH final de

4,2 - 0,5 e é apropriada para a administração por via nasal sob a forma de spray nasal por meio de um dispositivo de pulverização que liberta aproximadamente 0,095 ml/por unidade de pulverização (quer dizer aproximadamente 0,6 mg de SMS livre por unidade de pulverização para o Exemplo IA e 0,25 mg de SMS livre por unidade de pulverização para o Exemplo IB).

EXEMPLO 2: Spray_líquido_2ara_administração_nasal

Procede-se de maneira análoga à descrita no Exemplo IA mas adicionando 3,0 mg (por ml da composição final) de SOLULAN 024® sob a forma de pó ^ter poli(24)oxietilénico do colesterol/ aos ingredientes 1, 2 e 4 na primeira etapa de produção.

ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE para os EXEMPLOS 1 e 2

Efectua-se o estudo em 12 pessoas voluntárias de boa saúde (4 mulheres, 8 homens, de idade média: 31,5 anos; peso médio: 68 kg; altura média: 183 cm) de acordo com as directivas do Tokyo Amendment (1975) da Declaração de Helsinki (Registo federal 40, página 16056, 9 de Abril de 1975).

Excluem-se do estudo os doentes que padeçam de transtornos da função hepática ou renal, transtornos cardíacos ou desordens dos fluxos e electrólitos. Excluídos sao além disso as mulheres grávidas e as pessoas que tenham tido já alergias. Os sintomas crónicos de constipação, da diarreia, ou os sintomas agudos relacionados com o tracto gastro-intestinal ou uma sinusite crónica ou aguda assim como as infecções graves das vias respiratórias no momento em que se efectua o estudo, constituem igualmente motivos para a exclusão.

Antes de começar a investigação, efectua-se um EEG (12 eléctrodos). Ensaios de laboratório (no sangue: número de eritrócitos, hemoglobina, número de leucócitos, velocidade de Sedimentação dos erltrocitos, enumeração das plaquetas, glucose pós-prandial, no soro: proteínas totais e electroforese, sódio, potássio, creatinina, ácido úrico, SGOT, SGPT, Y~GT, LDH, fosfatasa alcalina, colesterol, bilirubina, <y-amilase; na urina: pH, proteínas, glucose, sedimento) são efectuados antes do estudo e no final do mesmo.

Cada pacienterecebe duas doses compreendendo:

1. 0,6 mg de SMS livre administrada por via nasal sob a forma de spray utilizando a composição do Exemplo 1Ά; e

2. 0,6 mg de SMS livre administrada por via nasal sob a forma de spray utilizando a composição do Exemplo 2.

A administração efectua-se de maneira alietória em cross-over. Os intervalos entre cada administração são de 3 dias, como mínimo. Administra-se a substância activa de manhã, depois de um ligeiro pequeno almoço com bebidas que não contenham cafeína. Ensina-se a cada paciente como administrar 0 spray nasal no orifício direito do nariz mantendo a eabeça em posição vertical. 0 paciente deve assoar cuidaáosamente o nariz antes de proceder à administração por via

nasal. Durante e depois da administração, os pacientes devem reter a respiração durante 10 segundos. Os pacientes devem beber, em cada hora, pelo menos 100 ml de água ou de chá de frutas a fim de garantir uma eliminação urinária satisfatória.

Fazem-se análises de sangue imediatamente antes da aplicação de SMS e 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90 minutos e 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, e 8 h depois da administração do medicamento. Fazem-se análises por meio de um catéter introduzido na veia cubital no princípio do estudo e colocam-se em tubos vazios, refrigerados com gelo, ao fim de aproximadamente 15 a 30 minutos centrifugam-se as provas a 40, e o soro congela-se a -20 C até que venha a ser analisado.

Análises de urina fazem-se antes da administração do medicamento e entre 0 h e 2 h, 2 h e 4 h, 4 h e 6 h 6 h e 8 h depois da administração. Mede-se o volume total de cada tomada de urina e aproximadamente 5 ml congelam-se a -20° C até que se proceda à análise.

A pressão sanguínea e o ritmo cardíaco sao registados imediatamente antes e 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, β h e 8 horas depois da administração do medicamento.

As concentrações de SMS 201-995 no soro e na urina são analisadas de acordo com o método radio-imunológico de dosagem com um limite de detecção de 0,2 ng/ml.

Resultados

As composições administradas foram bem toleradas, efeitos secundários (hipermotibilidade no abdómen/deposições esteatorréicas) foram observados somente em 4 pacientes. Em cada um dos casos, os efeitos secundários foram de intensidade débil e de uma duração de 2 horas, como máximo.

Os níveis de biodisponibilidade calculados sobre a base da concentração dos níveis de soro e da excreção urinária acumulada indicam que os níveis terapêuticos de SMS no soro são alcançados por meio da utilização das composições e que o tratamento efectuado por via nasal com cada uma das duas composições resulta apropriada para a aplicação clínica de longa duração.

EXRlvrPLO 3: Solução_para_spray nasal_contendo_SIK

Prepara-se tal solução procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 1 com os componentes seguintes:

mg/ml

1.	SMSac + 5$ de excesso	11,55 0,55
2.	Glucose		50,00
3.	HC1 0,1	N para um pH de	4,2
4.	Cloreto	de benzalcónio	0,11

5. HçO (para injecção) até um volume final de 1 ml

M = 11 mg SMS livre

Sob COg» deitam-se 2,5 ml da solução num recipiente de vidro de 3,5 ml equipado com um dispositivo de pulverização nasal. Isto dá 1 mg de SMS livre por pulverização.

EXEMPLO 4: Sistema_de_aplicação_endonasal_contendo_SMS_liofilizada

Um sistema de aplicação liofilizada (obturador) prepara-se a partir dos ingredientes seguintes:

£.’V *

ι·· ί·

	mg (4A)	mg (4B)
SMS ac	0,316	0,315 ¹
Lactose	2,0	1,0
HPMC (Pharmacoat 606)	3,0	-
HPMC (Methocel E5)		1,5
PEG (peso molecular: 4000)		1,5

Equivalente à 0,25 mg de péptido livre.

ί'·

I ?

iPreparação de um sistema de aplicação endonasal a partir de hidroxipropilmetilcelulose

Aquecem-se 30 g de água pura a 70°C e adiciona-se-lhes 1,5 g de HPMC (no caso do Exemplo 4A, e 0,75 g de HPMC +0,75 g de PEG 4000 no caso do Exemplo 4B). Refrigera-se a suspensão à temperatura ambiente e adiciona-se 1 g de lactose (200 malhas) (noecaso do Exemplo 4A, e 0,5 g de lactose no caso do Exemplo 4B). Dissolve-se a SMS em 15 g de água pura. Misturam-se os líquidos e adiciona-se-lhes água até obter um volume total de 50 ml. Filtra-se a solução através de malhas de 0,2 micron e deita-se com a ajuda de uma pipeta em porções de 0,1 ml nos orifícios (5 mm) de uma placa de alumínio.

Refrigera-se a placa a -35°C durante 4 horas, seguidamente liofiliza-se a -10°C durante 40 horas, e em seguida a +15°C durante 24 horas (no caso do Exemplo 4A, e no caso do Exemplo 4B a -10°C durante 66 horas e a +10°C durante 24 horas).

Depois de se ter subido a temperatura do liofilizador à temperatura ambiente, recolhem-se com precaução os blocos liofilizados assim obtidos e introduzem-se numa seringa de 1 ml (equipada com pistão) cuja extremidade prevista para a agulha foi cortada aproximadamente a 3 mm da extremidade. Cada bloco liofilizado pesa aproximadamente

mg.

sistema de aplicação endonasal assim obtido é estável e facilmente solúvel em água. Trata-se de um liofili zado com um diâmetro de aproximadamente 5 mm e de uma largura de aproximadamente 6 a 7 mm. Examinando-o ao microscópio electrónico, este apresenta-se como um sistema de camadas laminares contendo largos canais de poros paralelos cujo diâmetro está compreendido entre aproximadamente 5 e 10 microns. 0 liofilizado está recoberto de uma camada de aproximadamente 50 microns de espessura apresentando uma estrutura fina, porosa, de aspecto esponjoso.

EXEMPLO 5' Pó_a_administrar_por_via_nasal_e_contendo_a_SMS

Prepara-se um pó (dimensão das partículas 38-68/um (tamizado)) contendo para 20 mg 0,3 mg de SMSac (quer dizer 0,25 mg de SMS livre) e 19,7 mg de celulose microcristalina (AVICEL PH 101) (= Exemplo 5A) ou lactose (= Exemplo 5B) deita-se seguidamente este pó em cápsulas que se podem administrar por via nasal por meio de um insuflador.

Biodisponibilidadep__Ensaios_efectuados_com_macacos

As composições da invenção foram administradas por via nasal a grupos de cada vez 4 macacos rbesus numa dose de 0,5 mg de SMS. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos são os seguintes

	Cpmax	t max.	AUC (0 - 6 h.)
	(ng/ml)	em horas	ng/ml-1 por hora
Exemplo 4A	23,60	0,25	37,25
Exemplo 1B	2,60	0,25	13,16
Exemplo 4B	9,54	0,25	24,80
Exemplo 5A	55,75	0,25	77,83
Exemplo 5B	19,96	0,25	32,14

*1

ΕΣΕΜΡΒ0 6; §istema_de_aplica2ão_endonasal_liofilizado

Preparam-se sistemas de aplicação liofilizados A e B procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 4

e contendo os ingredientes seguintes
	mg (6A)	mg (6B)
SMS ac	1.20	1.20
+ 5% excesso	0.06	0.06
lactose	1.0	2.0
HPMC (Methocel E5)	1.5	3.0
PEG 4000	1.5	-
HgO (para injecção) até o	volume final de	1 ml.

Os sistemas mm, diâmetro 5 mm) cal como geral.

de aplicação liofilizados (longitude foram bem tolerados tanto no plano loΕΣΕΜΡ10 7: ?ÇS_nasais dientes

Preparam-se os pós nasais A e B •eguintes:

contendo os ingremg (7A) mg (7B)

SMSac + 5% de

Celulose microcristalina (Avicel PH 101 - dimensão das partículas 38-68 microns) HPMC (Methocel E5) dimensão das partículas 38-68 microns excesso

1,32

0,07

1,32

0,07

13,61

18,61

Total

Preparam-se tais pós a partir de uma carga repre-

sentando aproximadamente 300 doses unitárias misturando a SMS com aproximadamente um quarto do polímero. Tal mistura foi tamizada; o resto do polímero foi adicionado seguidamente e a massa foi misturada infimamente.

Se fôr o caso, pode-se dissolver a SMS numa solução alcoólica aquosa e misturar o conjunto com o polímero. Congela-se ou seca-se por pulverização a suspensão ou solução assim obtida para obter um pó.

Sob a sua forma definitiva, o pó apresenta partículas tendo uma dimensão de aproximadamente 20 a aproximadamente 250 microns.

Introduzem-se tais pós em cápsulas que podem ser administradas por via nasal por meio de um insuflador. 4 pulverizações permitem administrar 1 mg de SMS em 18 mg de pó.

Os pós a administrar por via nasal foram bem tolerados sobre o plano local e geral.

ESTUDOS DE BIODISPONIB11IDADE REFERINDO-SE AOS EXEMPLOS 6 e 7

Estes estudos foram efectuados em 12 pessoas voluntárias de boa saúde, /3 (Ex. 6) ou 4 (Ex. 7) mulheres e 9 resp, 8 homens, de idade média de 26 e 27 anos, peso médio 69 kg» altura média 175 e 178 cm7 segundo as directivas do Tokyo Amendment (1975) da Declaração de Helsínquia (Federal Register 40, p. 16056, 9 de Abril de 1975)·

Ficam excluídos do ensaio os pacientes com conhecidas perturbações da função hepática ou renal, enfermidades cardíacas, ou transtornos dos fluxos e electrólitos. Outros critérios para a exclusão são gravidez e anamnese de reacções alérgicas padecidas. Sintomas crónicos de constipação, de diarreia ou sintomas agudos relacionados com o

tracto gastro-intestinal ou de sinusite crónica ou aguda, assim como de infecções agudas do tracto respiratório no momento do estudo são, além disso, um motivo para a exclu-

são

Antes de iniciar os estudos, efectua-se um ESG (12 electrodos). Os ensaios de laboratório (no sangue: número de eritrocitos, hemoglobina, número de leucócitos, velocidade de sedimentação dos eritrocitos, enumeração das plaquetas, glucose pós-prandial; no soro; proteínas totais e electroforesa, sódio, potássio, creatinina, ácido úrico, SGOT, SGPT, £-GT, LDH, fosfatasa alcalina, colesterol, bilirubina, of-amilasa, na urina; pH, proteínas, glucose, sedimento) efectuam-se antes e depois de terminado o estudo.

Cada paciente recebe duas doses compreendendo:

1. 1 mg de SMS livre administrada por via nasal sob a forma de um sistema de aplicação endonasal ou de um pó nasal utilizando uma composição dos Exemplos 6A ou 7A respectivamente, e

2. 1 mg de SMS livre administrada por via nasal sob a forma de um sistema de aplicação endonasal ou de um pó nasal utilizando uma composição do Exemplo 6B ou 7B respectivamente.

A administração foi efectuada de maneira alietória em cross-over. Os intervalos entre cada administração representam 3 dias, como mínimo. 0 medicamento foi administrado de manhã depois de um ligeiro pequeno almoço com bebidas não contendo cafeína.

sistema de aplicação endonasal foi administrado na narina direita por meio de um aplicador, As cápsulas de gelatina (pós) são administradas por via nasal com a ajuda de um insuflador semelhante aos utilizados para os medicamentos destinados ao tratamento da asma (insuflador Intal^

nasal, Fisons). Efectuam-se quatro pulverizações mudando de cada vez de narina e começando pela narina direita. Depois de cada insuflação, o paciente deve inalar o pó administrado. Antes da administração, uma das pessoas efectuando o estudo limpa as narinas do paciente o qual ocupa uma posição sentada.

Tiram-se amostras de sangue imediatamente antes e depois da administração de SMS e 5, 10, 15, 20, 30 40, 50, 60, 75 , 90 minutos e 2 h, 2,5 h 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h e 11 h depois da administração do medicamento. Tiram-se tais amostras por meio de um catéter introduzido na veia cubital do princípio do estudo e colocam-se em tubos vazios refrigerados com gelo, ao fim de 15 a 30 minutos centrifugam-se a 4°C, e o soro congela-se a -20°C até que seja analisado.

A pressão sanguínea e o ritmo cardíaco são registados imediatamente antes da administração do medicamento e às 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h seguintes à administração.

As concentrações de SMS 201-995 no soro (pó) e no plasma (sistema de aplicação endonasal) são analisados com o método radio-imunológico de dosagem com um líquido de detecção de 0,2 a 0,1 ng/ml.

Os níveis da biodisponibilidade calculados sobre a base da concentração dos níveis do soro e do plasma e da excreção urinária acumulada indicam que os níveis terapêuticos de SMS no soro estão alcançados com a utilização das duas composições e que o tratamento efectuado por via nasal com cada uma das duas composições é apropriado para a aplicação clínica a longo prazo.

-I.

Parâmetros farmacocinéticos

SMS administrada por via nasal (dose =1,0 mg) valores médios

Exemplo	6 A	6B	7A	7B
Tmax (min.)	35,0	20,0	15,0	30,0
Cp (Tmax) (ng/ml)	1,4	2,5	26,1	3,2
AUC (0'-720')
(ng* min./ml)	227,0	334,0	2066,0	560,0

Claims

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica nasal contendo octreótido, octapéptido da fórmula

H-(D)Fen-Cis-Fen-(l))Trp-Lis-Tre-CÍs-Tre-ol em gue os símbolos

Cis significa o radical da cisteína,

Fen significa o radical da fenilalanina,

Lis significa o radical da lisina,

Tre significa o radical da treonina e Trp significa o radical do triptofano caracterizado pelo facto de se misturar octreótido, por exem pio, sob a forma de uma solução, com um excipiente nasal, por exemplo, uma partícula polimérica, por exemplo, celulose microcristalina, e se necessário, se eliminar qualquer dissolvente presente e, opcionalmente, se elaborar a mistura 'numa forma de dosagem unitária, por exemplo introduzindo a composição numa cápsula ou enchendo com a composição um dispositivo para aplicação endonasal, de maneira que a composição farmacêutica final contenha, de preferência,

a) entre cerca de 3 a 12 mg de ingrediente activo por mililitro no caso de composições líquidas, ou

b) entre cerca de 1,5 e 24 por cento em peso de ingrediente activo no caso de composições em pó.