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compositions pharmaceutiques pour 1'administration par voie nasale
La présente invention a pour objet un nouveau mode d'admi- nistration d'un analogue de 1a somatostatine, le SMS 201-995, ainsi que de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant cet ana- logue.
La somatostatine est un tétradecapeptide cyclique existant dans 1a nature, qui a d'abord été isolé du tissu hypothalamique de boeuf et de porc et qui presente une puissante activité inhibitrice sur 1a sécrétion de l'hormone de croissance (GH). On a également constaté sa présence dans d'autres parties du système nerveux central ainsi que dans les cellules D spécialisées du pancreas, de l'estomac et de l'intestin grêle. A partir de ces sites, 1a somatostatine agit sur l'hypophyse en inhibant 1a sécrétion de l'hormone GH et de 1'hormone stimulant 1a thyroïde (TSH), sur le pancréas en inhibant 1a secretion exocrine et endocrine (y compris 1a sécrétion d'insuline et de glucagon), et localement sur le tractus gastrointestinal (GI) en inhibant 1a sécrétion de gastrine, de CCK, de VIP et éventuellement d'autres hormones.
En raison de ce dernier effet inhibiteur, 1a somatostatine joue un rôle physiologique important en modulant 1a fonction gastro-intestinale, par exemple en réduisant 1a sécrétion acide gastrique. en retardant 1a vidange stomacale, en ralentissant 1a motilité intestinale, en réduisant le flux biliaire, en augmentant 1a production du mucus et en réduisant le flux sanguin splanchnique.
La somatostatine a été proposée dans de nombreuses applications therapeutiques, par exemple dans le traitement de l'acromegalie ou des troubles gastro-intestinaux comme les saignements gastro-intestinaux. Cependant, bien que 1a somatostatine soit biologiquement très active, sa demi-vie est très courte (2 à 3 minutes), ce qui, ajoute à 1a nécessité d'une administration par voie intraveineuse et au phénomènede de rebond observé à la fin de l'administration intraveineuse, rend cette substance inappropriée pour une utilisation clinique à long terme.
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La recherche a donc concentré ses efforts sur le développement de nouveaux dérivés et analogues de la somatostatine et en particulier des "mini-somatosatines", qui sont des composés olipeptidiques contenant substantiellement moins d'acides aminés que la somatostatine elle-mem mais dont les molécules comportent une ou plusieurs séquences peptidiques partielles présentes dans la molécule de somatostatine. Jusqu'à présent. tous ces analogues ont été administrés par injection, par exemple par voie intraveineuse ou sous-cutanée, afin d'obtenir un effet therapeutique à des doses non toxiques.
Un composé particulièrement représentatif et prometteur de la classe des mini-somatostatines est le compose SMS 201-995 (dési- gng ci-après SMS) répondant à la formule
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La dénomination commune de ce composé est octreotide.
Ce composé, qui est décrit dans le brevet européen n 0029579, est un octapeptid présentant un grand nombre de propriétés pharmacologiques semblables Åa celles de 1a somatostatine, bien qu'étant apparemment un peu plus sélectif dans T Inhibition de la GH et du glucagon que dans 1a libération d'insuline. Ce composé
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a été proposé en particulier pour le traitement de l'acromégalie, e a des complications du diabète et de différents troubles du tractus gastro-intestinal, y compris les tumeurs sécrétant des hormones dans le GI.
Pour son utilisation en thérapeutique, la SMS, comme la plupart des autres médicaments peptidiques, peut évidemment être administrées telle quelle, c'est-Åa-dire sous forme libre, sous forme d'un sel et/ou sous forme d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. La SMS peut en outre se présenter sous forme de produit solvate, par exemple sous forme d'hydrate. La forme couramment choisie pour l'applications thérapeutique de la SMS est 11 hydrate de
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1'acetate, désigné ci-après SMSac, qui présente une teneur en peptide libre d'environ 80 a 88%, par exemple de 83 à 87%.
Sauf indication contraire, la dénomination"SMS"ou"octreotide"utilisée dans 1a présente demande de brevet ainsi que dans les revendications doit etre comprise comme désignant aussi bien le peptide libre que ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier ses sels d'addition d'acides, et plus spécialement l'acetate, de meme que les complexes et/ou les produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
Bien que la SMS soit d'un potentiel thérapeutique considérable, on rencontre de nombreuses difficultés d'ordre pratique au niveau de son administration. L'administration par voie intraveineuse ou sous cutanée a été jusqu'à maintenant 1a seule voie d'administration permettant un dosage efficace en clinique. En généra1. la SMS est administrée par injection ou par perfusion. De tels modes d'administration sont toujours peu commodes et peuvent causer des douleurs et des désagréments considerables au patient lorsqu'une therapie a long terme impliquant l'administration de la SMS à intervalles réguliers se révèle nécessaire. La découverte de nouveaux modes d'administration de la SMS, en particulier permettant 1'auto-administration par 1e patient, par exemple en vue d'un traitement ambulatoire, demeure par consequent un objectif essentiel.
La demanderesse a trouvé maintenant de manière tout à fait surprenante qu'on peut obtenir un traitement efficace avec la SMS en l'administrant par voie nasale, c'est-à-dire en l'appliquant sur la muqueuse nasale. En particulier, on a trouvé que lorsque la SMS est administrée par voie nasale à des doses comprises dans les limites de tolérance, on obtient des taux de biodisponibilité qui sont tout à fait appropriés pour un traitement à long terme nécessitant l'utilisation de la SMS, par exemple pour les indications mentionnées précédemment.
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Etant donné que l'administration par voie nasale constitue un mode d'administration simple et indolore pouvant être répété régulièrement sans grand inconvénient pour le patient, la présente invention permet donc de répondre aux besoins énoncés précédemment. Les compositions de l'invention pour 1'administration par voie nasale sont, de façon surprenante, très bien tolérées et n'ont qu'un effet minime sur la fonction ciliaire.
Conformément à ce qui précède, 1a présente invention a pour objet : a) l'utilisation de la SMS pour 1'administration par voie nasale, par exemple pour 1e traitement des troubles avec une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de GH ou pour le. traitement de troubles gastro-intestinaux, par exemple tels que spécifiés plus haut, et b) une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, ladite composition comprenant de 1a SMS.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulees de manière classique en utilisant 1es excipients compatibles avec 1a muqueuse nasale, par exemple comme décrit ci-après. Elles peuvent être formulées pour l'administration locale sur 1a muqueuse nasale et capables de produire une action systémique de 1a SMS. La formulation peut être par exemple un liquide, un système d'application endonasal ou une poudre.
Les compositions telles que définies sous b) sont par exemple des compositions liquides contenant 1a SMS en association avec un diluant ou véhicule liquide approprié pour l'application sur la muqueuse nasale. De telles compositions sont de préférence adaptées pour l'administration sous forme de spray nasal ou de gouttes.
Les compositions b) liquides appropriées sont en particulier des solutions aqueuses. Pour l'administration par voie nasale, de telles solutions présentant de préférence un pH faiblement acide, par exemple compris entre environ 4 et 5, de préférence d'environ. 4, 2. Le degré d'acidité requis est commodément atteint par exemple par addition de HC1 ou d'un autre acide minéral ou or-
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ganique approprié. Pour l'administration par voie nasale, de telles compositions seront de préférence isotoniques ou substantiellement isotoniques. Les additifs préférés permettant d'atteindre le degré d'isotonicité désiré comprennent les sucres acceptables pour l'administration par voie nasale, tels que le glucose, le mannitol ou le sorbitol, ou bien des sels minéraux acceptables pour l'administration par voie nasale, en particulier NaCl.
Selon 1a présente invention, les additifs préférés permettant d'obtenir le degre d'iso-
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tonicité désiré sont le glucose, 1e ribose, 1e mannose, l'arabi- nose, le xylose ou un autre aldose, ou encore la glucosamine.
Les compositions de l'invention peuvent également contenir d'autres ingrédients ou excipients connus dans la technique, comme des stabilisants et/ou des agents de conservation. Un agent de conservation préféré pour l'utilisation dans les compositions de l'invention est 1e méthylmercurithiosalicylate de sodium (Thiomersal) et le chlorure de benzalkonium. De tels agents de conservation sont avantageusement présents en une quantité comprise entre environ 0, 05 et 0, 2 mg/rn1, par exemple environ 0, 1 mg/ml.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un système d'application endonasal solide et poreux contenant de la SMS dispersee à l'intérieur de ce système. Selon un autre aspect, l'invention concerne un système d'application endonasal solide comprenant une matrice poreuse de gélatine et/ou d'hydroxypropylmethylcellulose contenant la SMS.
Le système d'application endonasal peut être préparé selon les methodes habituelles, par exemple a) par répartition de 1a SMS dans une matrice poreuse comprenant de 1a gélatine et/ou de l'hy- droxypropylméthylcellulose, par exemple par lyophilisation d'un liquide contenant 1a SMS et un polymere susceptible de former une matrice, ou bien b) par répartition de 1a SMS dans un système d'application endonasal, par exemple en imbibant une éponge dans une solution aqueuse de SMS, par exemple à la température ambiante, et en evaporant le solvant.
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Par "système d'application endonasal", on entend par exem- p1e un dispositif qui est façonné, dimensionné et adapté pour être
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place et maintenu dans une narine, qui est destiné à etre introduit dans une narine, ou qui est formé, façonné ou adapté pour être in- troduit et/ou maintenu dans une narine, ou encore qui est façonné pour s'adapter'a la paroi interne de 1a narine, ou qui est équipé de moyens destinés à faciliter l'insertion et/ou le maintien dans 1a narine, ou qui est equipe d'un moyen de distribution pour faciliter l'insertion dans la narine, ou qui est accompagné d'un mode d'emploi pour effectuer l'insertion dans la narine.
Le système d'application endonasal peut être maintenu dans la narine mais expulse par le mucus nasal et peut être conçu pour libérer le principe actif au meme endroit dans la narine. Comme type de système d'application endonasal approprié, on peut citer les mèches nasales, les tampons et autres. Avantageusement, le volume et la po- rosite de ce système sont choisis de telle sorte que ce dernier se maintienne dans 1a narine sans pour autant gêner 1a respiration.
Les dimensions appropriées sont par exemple comprises entre environ 0, 05 et environ 1 cm3, par exemple entre environ 0, 5 et environ 0, 8 cm3. Le système d'application endonasal peut par exemple avoir plus ou moins 1a forme d'un cylindre, d'un cone, d'un cube ou d'une sphère.
La SMS peut être appliquée sur ledit système par exemple par adsorption sur la surface de ce dernier, ou incorporée à l'in- teneur dudit système, par exemple par absorption, ou selon tout autre moyen approprié, par exemple en recouvrant la surface dudit système d'un revetement, par exemple un revêtement solide ou semisolide, constitue de SMS en combinaison avec un ou plusieurs di- luants ou véhicules compatibles avec la muqueuse nasale.
Lorsque le système d'application endonasal comprend luimême une matière soluble ou semi-soluble, par exemple des polymeres hydrosolubles, ou une matière dégradable dans le nez, par exemple une matière proté ; nique aqueuse compatible avec 1a muqueuse nasale comme la gélatine. 1a SMS peut également se présenter sous forme solide, par exemple sous la forme d'un lyophilisat dispersé à l'intérieur dudit système, par exemple reparti dans 1a matrice.
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La SMS est de préférence appliquée, par exemple retenue par absorption, dans 1e système et répartie de façon appropriée dans tout le système.
Le système d'application endonasal selon l'invention est capable de liberer sur la surface de 1a muqueuse nasale 1e peptide qu'il contient. A cet effet, le système sera de préférence conçu ou façonné de manière à s'adapter à 1a surface interne de la narine, par exemple de façon à permettre le maximum de contact entre la surface du système et 1a muqueuse nasale. De plus, lorsque la SMS est retenue dans le système, par exemple par absorption, les caractéristiques du système, notamment les caractéristiques d'absorption de 1a matière dont il est constitué, seront avantageusement telles qu'elles permettront une diffusion aisée du peptide a la surface du système d'où il est absorbé progressivement par la muqueuse nasale.
Lorsque 1a SMS est retenue dans le systeme, par exemple par absorption, ce dernier peut comprendre n'importe quelle matière appropriée, par exemple une matiere compatible avec la muqueuse nasale, qui forme une matrice poreuse ou une structure reticulaire dans 1es interstices desquels le peptide peut être retenu, par exemple absorbé. Ladite matière est avantageusement élastique, de sorte qu'elle peut etre maintenue dans les narines sans causer de desagrement. 11 peut s'agir par exemple d'une matière fibreuse comme l'ouate ou une matiere spongieuse comme 11éponge naturelle ou les eponges synthétiques.
Si on le desire, la matiere peut gonfler légèrement, par exemple augmenter de volume d'environ 50% après application.
La matiere a partir de laquelle est prepare le système d'application endonasal peut être par exemple un polymère hydrosoluble. 11 s'agit de préférence d'un polymere pouvant etre facilement humidifié par la muqueuse nasale. 11 peut être biodegradable dans la narine et peut meme se dissoudre lentement, par exemple sur une période de un à plusieurs jours. 11 doit pouvoir etre retire une fois que 1a dose de principe actif a été administrée. Le polymère peut être par exemple une éponge de gélatine lyophilisée et absorbable. Si on le désire, la matrice peut se dissoudre pendant
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l'administration de la dose de principe actif ou peu de temps après.
Comme exemples de polymères appropriés, on peut citer les polyacrylates hydrosolubles et les dérivés cellulosiques comme la cellulose, par exemple l'hydroxypropylcellulose et en particulier l'hydroxypropylmethylcellulose. On peut également utiliser de la cellulose cristalline insoluble dans l'eau.
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Les caractéristiques de la matrice utilisée, par exemple la viscosite ou le poids moléculaire. doivent être choisis de telle manière que le système d'application resultant soit facile à utiliser et à conserver. Les poids moléculaires typiques pour l'hydroxy- propylmgthylcellulose sont compris entre environ 9000 et 15000 et la viscosité est par exemple comprise entre environ 4 et environ 15
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cp, pour une solution à 2%.
Une autre matière appropriée est l'éponge de gélatine. La pharmacopée américaine a établi des normes pour les éponges de gélatine absorbables, par exemple pour l'hémostase lors d'interventions chirurgicales, et de telles éponges sont referees. On peut les preparer par exemple en fouettant vigoureusement une solution aqueuse de gelatine pure pour former une mousse que l'on sèche sous des conditions contrôlées pour obtenir une éponge que Ion découpe et que l'on stérilise. Les morceaux obtenus ont avantageusement des dimensions comprises entre environ 5 x 5 x 5 et environ 10 x 10 x 10 mm. L'éponge est compressée avec la main avant de l'utiliser et est résorbée en l'espace de quelques heures.
Une matière spongieuse particulièrement appropriée pour la préparation d'un système d'ap- plication endonasal selon l'invention est le produit SPONSOSTAN commercialisé par la société AIS Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Danemark.
On peut utiliser d'autres polymères comme l'hydroxypropylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone.
Comme indiqué précédemment, le système d'application présente de preference une structure poreuse. 11 est avantageux que la muqueuse nasale puisse humidifier le système d'application et que le principe actif puisse diffuser à travers les pores du système vers la muqueuse nasale.
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Les pores du système d'application peuvent avoir par exemple un diamètre compris entre quelques microns et environ 100 microns. Les pores d'une éponge de gelatine absorbable lyophilisée peuvent être par exemple d'environ 5 à environ 100 microns. La dimension des pores peut varier par exemple entre environ 5 et environ 10 microns.
Les pores d la matière spongieuse peuvent être sinueux.
Lorsque le système d'application est préparé par lyophilisation, les pores peuvent être approximativement linéaires.
Le système d'application contient de preference un sucre hydrosoluble ou un excipient analogue conferant à ce système une structure stable. Comme exemples de sucres appropries, on peut citer le lactose, le saccharose et le mannitol. Le rapport ponderal du sucre à l'autre substance est de preference compris entre envi-
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ron 0, 1 à 1 et environ 10 à 1.
Un système d'application endonasal préféré comprend un polymère hydrosoluble comme l'hydroxypropylmethylcellulose et du lactose. Examiné au microscope électronique, un échantillon lyophilisé apparaît comme étant constitue de couches laminaires contenant chacune des pores. Ces pores s'étendent substantiellement à travers tout Techantinon.
Lorsque la SMS est retenue dans le système d'application, par exemple par absorption, elle sera appliquée avantageusement sous une forme diluée, par exemple sous forme d'une composition contenant le principe actif en association avec un fluide compa- tible avec la muqueuse nasale, par exemple un liquide, un diluant ou un véhicule approprié. Une telle composition comprendra avantageusement le principe actif sous forme de solution, de suspension, de dispersion ou analogues. De telles compositions contiennent de preference le principe actif sous forme de solution aqueuse.
De preference, le système d'application est préparé sous des conditions essentiellement aseptiques ou stériles.
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Selon une variante préférée, la solution de principe actif est lyophilisée. Le système d'application peut être préformé ou fa- çonné au cours du processus de lyophilisation, par exempole a partir d'une solution de la matière constituant le système.
La lyophilisation peut être effectuée sous les conditions habituelles, de préférence a basse température, par exemple à une température comprise entre environ-100 C et environ-10*C. On peut opérer sous les pressions habituelles, par exemple entre environ 0, 01 mm et environ 0, 2 mm de mercure.
La lyophilisation peut conduire à la formation d'une couche externe de pores très fins pouvant présenter l'aspect d'une éponge. Cette couche externe peut avoir entre environ 10 et 100 microns d'épaisseur. Si on le désire, on peut éviter sa formation en effectuant la lyophilisation à des températures très basses. On peut aussi éliminer cette couche par frottement.
Les compositions à administrer par voie nasale peuvent aussi se présenter sous forme de poudre, par exemple à base de lactose ou de polymères absorbant l'eau, insolubles dans l'eau ou solubles dans veau.
Comme polymères absorbant l'eau et solubles dans l'eau, on peut citer les polyacrylates tels que le polyacrylate de sodium, de potassium et d'ammonium, les éthers alkyliques inférieurs de la cellulose tels que la méthylcellulose, l'hydroxyethylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrrolidone, 1'amylose et de préférence un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 8000, et l'hydroxypropylméthylcellulose.
Comme exemples de polares absorbant l'eau et insolubles dans l'eau, on peut citer les celluloses absorbant Ieau et insolubles dans l'eau telles que la cellulose microcristalline, la cellulose, l'a-cellulose et la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, les amidons absorbant l'eau et insolubles dans l'eau comme Thydroxypropylamidon, le carboxymethylamidon, les protéines absorbant l'eau et insolubles dans l'eau comme 1a gélatine et la caséine.
les gommes absorbant l'eau et insolubles dans Teau comme la gomme ara-
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bique, la gomme adragante et le glucomannane, et les polymères vinyliques reticules tets que la polyvinylpyrrolidone réticulée, les polymères carboxy-vinyliques reticules et leurs sels, l'alcool polyvinylique réticulé et les polyhydroxyéthylméthylacrylates. Parmi ces composes, les celluloses absorbant l'eau et insolubles dans l'eau et les polymères vinyliques réticulés sont préférés, en particulier les celluloses absorbant l'eau et insolubles dans l'eau et plus spécialement la cellulose microcristalline.
Les polymères préférés ont les caractéristiques mentionnées précédemment pour le système d'application endonasal ou sont habituellement utilisés pour l'administration des poudres par voie nasale.
Les hydroxypropylméthylcelluloses préférées ont une teneur de 28 à 30% de groupes méthoxy et de 7 à 12% en poids de groupes hydroxypropoxy. Un produit préféré est celui commercialisé sous 1a marque Methocel E5. Les viscosités sont comprises de préférence entre 1 et 50 cp (solution aqueuse à 2% à 200C).
De preference, le degré moyen de polymérisation des polymères préférés, la cellulose microcristalline, est d'environ 200 à 2000, de preference de 200 à 300. Les poids moléculaires moyens préférés sont compris entre environ 20 000 et environ 100 000, par exemple entre 30 000 et 50 000. La dimension moyenne des particules est de préférence d'environ 5 à environ 80 microns, par exemple de 20 à 70 microns, plus préférablement de 50 microns. Avantageusement, 1a masse volumique non tassée est par exemple d'environ 260 à 300 g/l. La cellulose microcristalline est obtenue avantageusement par traitement mécanique de polysaccharides constitués de glucose, par exemple 1a cellulose naturelle, éventuellement avec traitement acide.
Sa préparation est décrite par exemple dans le brevet amen- cain ni 2978446.
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Les produits préférés sont ceux commercialisés sous 1a marque Avicel # par la société FMC Corporation, Marcus Hook, Etas-Unis, en particulier Avicel PH 101. Ces produits répondent aux spécifications indiquées pour la cellulose microcristalline dans le USP/Nat ; onal Formu1ary XXI.
Ces poudres peuvent etre préparées selon les méthodes connues, par mélange de la SMS avec les particules, par exemple le polymère de base. La dimension des particules et/ou leur masse volumique sont de préférence celles indiquées ci-dessus pour la cellulose microcristalline.
Si on le désire, les particules peuvent être enrobées. Le polypeptide peut etre en solution, par exemple en solution aqueuse ou alcoolique lorsqu'il est mélangé avec les particules, et le solvant est évaporé par exemple par séchage et congélation ou séchage et
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pulvérisation. Un tel séchage peut etre effectué sous les condi- tions habituelles, par exemple comme décrit ci-dessus pour les systèmes d'application. On obtient de cette manière des particules enrobées d'une couche de SMS. Le mélange peut régalement etre comprimé ou granule et ensuite etre transformé en poudre et/ou tamisé. Si on le désire, le melange peut être transformé en système d'application, par exemple comme décrit ci-dessus, puis en poudre.
Il est désirable en général d'utiliser les particules constituant la poudre de base en une quantité supérieure à 5 fois le poids de SMS, spécialement dans un rapport pondéral de SMS aux particules compris entre 1 et 10 à 100, par exemple entre 1 et 10 à 30. Pour 20 mg de poudre, 1a charge de SMS sera par exemple de 0, 2, 0, 4, 0, 8 et 1, 6 mg. De préférence. la poudre a une granulomé- trie comprise entre 10 et 250 microns.
Les compositions pharmaceutiques sous forme de poudre peuvent être utilisées directement telles quelles pour des doses unitaires. Si on le désire. on peut avec cette poudre remplir des capsules, telles que des capsules de gelatine dure. Le contenu de la capsule peut être administré en utilisant par exemple un insufflateur.
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Les compositions de 11 invention peuvent contenir d'autres excipients. Certains excipients ont été décrits ci-dessus pour des compositions particulières mais peuvent également etre présents dans d'autres compositions de 1'invention. Par exemple les sucres, comme le lactose, les stabilisants et les agents isotoniques peuvent être présents sous forme de poudre, si désiré dans les memes quantités préférées.
Si on le désire, les compositions de l'invention peuvent également contenir un agent favorisant l'absorption, en particulier non ionique, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale.
Alors que, lorsque 1'administration par voie nasale de peptides a été proposée antérieurement dans la technique, par exemple dans le cas de l'insuline administrée par voie nasale, l'utilisation d'un agent tensio-actif en général améliore la résorption nasale ou peut en fait être une condition indispensable pour atteindre des taux de biodisponibilité suffisants pour une utilité thérapeutique, selon la présente invention on a trouvé de façon surprenante que dans le cas particulier de la SMS, la présence d'un agent tensio-actif a peu d'influence ou aucune influence sur les caractéristiques de résorption. Ainsi, on a trouve en particulier et de facon encore plus surprenante qu'on peut préparer des compositions de SMS à administrer par voie nasale qui ne contiennent aucun agent favorisant l'absorption.
Cette particularité présente l'avantage d'eviter des inconvenient rencontrés dans la préparation de formulations efficaces par voie nasale, résultant des effets secondaires irritants des agents tensio-actifs nécessairement utilisés.
Cependant, lorsqu'on desire utiliser un agent favorisant 1'absorption qui est compatible avec la muqueuse nasale, on peut ajouter par exemple une substance capable de favoriser l'absorption a travers la muqueuse nasale. De tels agents favorisant l'absorption comprennent les agents tensio-actifs compatibles avec la muqueuse nasale, et notamment :
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1) 1es acides biliaires et leurs sels comme le taurochlorate de sodium, le désoxycholate de sodium et le glycocholate, le s-glycodésoxycholate, le s-cholate et le s-taurodésoxycholate de sodium ;
2) les agents tensio-actifs cationiques comme les produits de condensation d'amines à chaîne longue avec l'oxyde d'éthylène et les composés d'ammonium quaternaires, par exemple le bro- mure de triméthylcetylammonium et le bromure de dodécyldi- méthylammonium ; 3) les agents tensio-actifs anioniques comme 1es alky1benzène-
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sulfonates, les N-acyl-n-a1kyltaurates, les a-sulfonates d'oléfines, les alcools primaires linéaires sulfatés et les alcools à chaine droite polyoxyéthy1éniques sulfatés ;
4) les agents tensio-actifs non ioniques comme les alkylphenols polyoxyéthylénés, les alcools a chane droite polyoxyéthyléniques, les esters d'acides carboxyliques à chaine longue comprenant les esters glycéryliques d'acides gras naturels, les esters du propylèneglycol, du sorbitol et du polyoxyéthylène- sorbitol, par exemple le Polysorbate 80 ; 5) les agents tensio-actifs amphotères comme les imidazoline- carboxylates, les sulfonates, etc ; et 6) les phospholipides comme la phosphatidylcholine, etc.
Lorsqu'on désire utiliser un agent tensio-actif, i1 est
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préférable d'utiliser les éthers d'alcools supérieurs polyoxyre p alkyléniques compatibles avec la muqueuse nasale, par exemple ceux répondant à 1a formule I
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dans laquelle RO represente le reste d'un alcool supérieur. en particulier un alcanol supérieur ou un alkylphénol comme l'alcool laurique ou cétylique. ou un reste stérolique, en particulier un reste du lanostérol, du dihydrocholestérol ou du cholesterol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.
Les éthers polyoxyalkyléniques préférés pour l'utilisation selon l'invention sont
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1es éthers polyoxyéthy1éniques et polyoxypropyléniques (c'est-àdire dans lesquels n dans 1a formule ci-dessus signifie 2 ou 3), en particulier 1es éthers p01yoxyéthy1éniques et polyoxypropyleiques de l'alcool 1aurique et cétylique et du cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.
Le groupe hydroxy terminal de ces éthers peut être partiellement ou entierement acylé, par exemple par des restes acyle d'acides carboxyliques aliphatiques comme "acide acétique.
Les ethers préférés pour l'utilisation seln 1'invention présentent un indice HLB (balance hydrophile/lipophile) compris entre environ 10 et environ 20, en particulier entre environ 12 et environ 16.
Les éthers particulièrement appropriés pour l'utilisation selon l'invention sont ceux dans lesquels 1e nombre moyen de motifs répétitifs dans 1e reste polyoxyalkylénique (x dans la formule indiquée plus haut) est compris entre 4 et 75. avantageusement entre 8 et 30, plus spécialement entre 16 et 26. Ces éthers peuvent être obtenus selon les techniques connues. Un grand nombre de ces produits sont disponibles sur 1e marché et commercialisés par exemple par la société Amercho1 sous la marque Solulan ', par les societés KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques Emalex Brij# et
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Laureth (D et par la soc ; été Croda sous la marque Cetomacrogo1úD.
Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer : (POE = éther potyoxyethylemque ; POP = éther polyoxypropylénique; x = nombre moyen de séquences dans 1e reste POE/POP).
1. Ethers du cholestérol :
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an 1. 1 Solulan C-24-POE, x = 24.
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2. Ethers d'alcools lanoliniques : 2. 1Sohan 16-POE, x 16.
2. 2 Solulan# 25 - POE, x c 25.
2. 3 Solulan# 16 - PDE, x = 75.
2. 4 Solulan# PI-10 - PPE, x = 10.
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2. 5 So 1 ul anD 2. 5 Soan 98-POE, x =-10-partiellement acetylé.
2. 6 SoanS 97- POE, x = 9 - entièrement acétylA.
3. Ethers de l'alcool laurique : 3. 1 Emalex 709/Laureth9-POE, x = 9.
3. 2 Laureth@ 4/Bnj30-POE, x"4.
3. 3 Laureth 23/Bnj35-POE, x 23.
4. Ethers de l'alcool cétylique : 4.1 Cetomacrogol#- POE, x = 20 ä 24.
Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocho-
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lestérol et de lanostérol.
Les éthers que l'on préfère utiliser dans les compositions de l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholesterol, c'est-à-dire ceux repondant à la formule I indiquée précédemment, dans laquelle n signifie 2 et RO représente un reste de cholestérol, en particulier les éthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyethylemque est compris entre 16 et 26, plus préférablement d'environ 24.
De préférence, ces éthers ne contiennent aucune impureté, en particulier provenant d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de preference au moins 75%, plus préférablement au moins 85%, et tout particulièrement au moins 90% en poids d'ether polyoxyethylemque du cholestérol à l'état pur.
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La viscosité désirée des compositions de l'invention variera en fonction du mode d'administration choisi, par exemple sous forme de gouttes nasales, ou, ce qui est préféré, sous forme de spray nasal.
Pour les gouttes nasales, une viscosite appropriée sera comprise entre environ 2 et 400 x 10-3 Pa. s. Pour le spray nasal, la viscosité sera de préférence inférieure à 2 x 10-3 Pa. s.
Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un éther polyoxyalkylemque, sa quantité dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple des gouttes ou un spray, et de 1'effet desire. En général, la quantité d'agent tensio-actif est comprise entre environ 0, 01 et 100 mg/ml, plus préférablement entre environ l et 75 mglml, plus spécialement entre environ l et 60 mg/ml.
Les compositions selon l'invention peuvent être administrees sous une forme appropriée quelconque. Les formes préférées ont été décrites précédemment ; cependant, d'autres formulations peuvent etre preparees de manière analogue, ou comme décrit par exemple dans la litérature. En vue de l'administration, les formulations peuvent être conditionnées selon les méthodes habituelles, de preference dans un dispositif pour l'administration par voie nasale. Pour l'administration sous forme de gouttes, de telles compositions seront avantageusement conditionnées dans un récipient équipé par exemple d'un dispositif de fermeture classique à compte-gouttes, comprenant par exemple une pipette ou autre, délai- vrant de preference un volume substantiellement fixe de 1a composition par goutte.
Pour l'administration sous forme de spray nasal, de telles compositions seront mises dans un dispositif de peulven-
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risation approprié, par exemple un pulvérisateur à pompe, une bombe aérosol ou autre. Le dispositif de pulvérisation comprend des moyens appropriés permettant l'application de la composition sur 1a muqueuse nasale. 11 sera muni de préférence de moyens permettant de delivrer une quantité substantiellement exacte de la composition à chaque pulvérisation, c'est-à-dire par unité de pulvérisation. Si on le désire, 1a composition peut être conditionnée sous pression dans un récipient pour aérosol. Avantageusement, un tel dispositif permet de délivrer une quantité déterminée de composition.
Le pro- pulseur peut être un gaz ou un liquide, par exemple un hydrocarbure fluoré et/ou chloré. La composition peut être mise en suspension dans un propulseur liquide. On peut ajouter des stabilisants et/ou des agents permettant 1a mise en suspension. Si on le désire, on peut remplir des capsules de gélatine molle ou de gelatine dure avec la composition sous forme de poudre ou de liquide. Le dispositif pour l'application peut comporter des moyens pour l'ouverture de 1a capsule.
La quantite de principe actif, c'est-a-dire de SMS, dans les compositions de l'invention, variera évidemment en fonction de divers facteurs, comme la forme de médicament particuliere choisie (par exemple la SMS sous forme de base libre, de sel, de produit solvate, ou de complexe), de 1a maladie à traiter, de la fréquence d'administration désirée et de l'effet désiré. La biodisponibilité des compositions de l'invention peut etre déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit dans les exemples ciaprès. Les doses peuvent etre choisies de manière à présenter une activité identique à l'administration par injection, par exemple dans l'une des indications thérapeutiques mentionnees précédemment.
La quantité de principe actif Åa administrer sera en général choisie de manière à obtenir un traitement efficace, par exemple de
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1 à 5 gouttes ou unités de pulvérisation une fois ou de 2 a 4 fois par jour. A cet effet, le principe actif est avantageusement présent en une quantite permettant d'obtenir une concentration de SMS libre comprise entre environ 0, 1 et environ 3 mg, de préférence entre environ 0, 1 et environ 1 mg, plus préférablement entre environ 0, 6 et 1 mg par pulvérisation, Des doses de SMS sont par exemple 0, 2 mg, 0, 4 mg, 0, 8 mg et 1, 6 mg. Les gouttes individuelles ou les poudres ont avantageusement un volume d'environ 0, 05 ml à environ 0, 2 ml, par exemple environ 0,
1 m1. Les compositions liquides de l'invention contiennent donc avantageusement entre environ 2, 0 et 20 mg/ml, de préférence environ 15, plus préférablement environ 10 mg/ml de SMS libre, par exemple environ 6, 0 mg/ml de SMS libre.
Lorsqu'on utilise la SMS sous forme de sel, de produit solvate ou de complexe, la quantité de médicament présente sera de façon correspondante plus importante. Lorsqu'on utilise du SMSac, les compositions liquides de l'invention contiendront par exemple environ
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7, 4 mglml de SMSac (soit environ 6, 0 mg de SMS libre).
Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement en limiter 1a portée. D'autres détails sur les caractéristiques des excipients peuvent etre obtenus dans les documents fournis par le fabricant et/ou dans l'ouvrage de H. P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edition Cantor, Aulendorf, 1981.
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Exemple 1
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<tb>
<tb> INGREDIENTS <SEP> QUANTITE/ml <SEP> de <SEP> composition <SEP> finale
<tb> A <SEP> B
<tb> 1. <SEP> SMSac <SEP> 7, <SEP> 796 <SEP> mg* <SEP> 3, <SEP> 19 <SEP> mg
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'excès <SEP> 0, <SEP> 390 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> mg
<tb> 8, <SEP> 186 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> 2. <SEP> Glucose <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 3. <SEP> HC1 <SEP> 0,1N <SEP> pour <SEP> un <SEP> pH <SEP> de <SEP> 4, <SEP> 20 <SEP> pour <SEP> un <SEP> pH <SEP> de <SEP> 4, <SEP> 20
<tb> 4. <SEP> Chlorure <SEP> de
<tb> benzalkonium <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> mg
<tb> 5.
<SEP> H20 <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> qsp <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> qsp <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> m1
<tb>
* = 6, 315 mg de SMS libre
On mélange selon les méthodes habituelles les ingrédients 1, 2 et 4 à l'ingrédient 5, on ajoute un excès de 5% de SMSac pour compenser la perte de filtration, puis on ajoute l'ingrédient 3 pour ajuster le pH à 4, 20 et ensuite de l'eau (5) pour obtenir le volume final desire. On agite le melange pendant 5 minutes, on le filtre (mailles de 0,2 micron) et on remplit des récipients Rexo sous atmosphère de C02.
La solution ainsi obtenue est limpide et incolore, présente un pH final de 4,2¯0,5 et est appropriée pour l'administration par voie nasale sous forme de spray nasal au moyen d'un dispositif de pulvérisation délivrant environ 0.095 ml/par unité de pulvérisation (soit environ 0, 6 mg de SMS libre par unité de pulvérisation pour l'exemple 1A et 0, 25 mg de SMS libre par unité de pulvérsation pour l'exemple 18).
Exemple 2
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple
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IA mais en ajoutant 3, 0 mg (par ml de composition finale) de SOLULAN Czar en poudre [éther poly (24) oxyéthylénique du cholestérol] aux-ingredients l, 2 et 4 à la première étape.
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Etude de biodisponibilité l'étude est effectuée sur 12 personnes volontaires en bonne santé (4 femmes, 8 hommes, âge moyen 31, 5 ans, poids moyen 68 kg, taille moyenne 183 cm) selon les directives de l'amendement de Tokyo (1975) de 1a Declaration d'Helsinki (Registre fédéral 40, p. 16056,9 avril 1975).
Sont exclus de l'étude les patients souffrant de troubles de la fonction hepatique ou rénale, de troubles cardiaques ou de désordres dans les milieux biologiques, ainsi que les femmes enceintes et les personnes ayant déjà eu des allergies. Des signes chroniques de constipation, la diarrhée, des signes pathologiques aigus au niveau du tractus gastro-intestinal ou une sinusite chronique ou aiguë ainsi que les infections graves des voies respiratoires au moment où l'étude est effectuée, constituent également des motifs d'exclusion.
Un EEG (12 electrodes) est effectué avant le commencement de l'étude. Des tests de laboratoire (dans le sang : nombre de globules rouges, hémoglobine, nombre de globules blancs, vitesse de sédimentation des erythrocytes, numération plaquettaire, glucose post-prandial ; dans 1e sérum: protéines totales et électrophorèse, sodium, potassium, créatinine, acide urique, SGOT, SGPT, y-GT, LOH, phosphatase alcaline, cholestérol, bilirubine, a-amylase ; dans l'urine: pH, protéines, glucose, sédiment) sont effectués avant et au terme de l'étude.
Chaque patient reçoit deux doses comprenant : 1. 0, 6 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme de spray correspondant à 1a composition donnée à l'exemple 1A; et 2. 0, 6 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme de spray correspondant à 1a composition de l'exemple 2.
L'administration est effectuée de manière randomisée en cross-over. Les intervalles entre chaque administration represen- tent au moins 3 jours. Le medicament est administré le mat ; n après un petit dejeuner leger pris avec des boissons ne contenant pas de caféine. On montre à chaque patient comment administrer le spray nasal dans la narine droite en maintenant la tête en position ver-
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ticale. Le patient doit se moucher soigneusement le nez avant de procéder à l'administration par voie nasale. Pendant et après l'ad- ministration, les patients doivent retenir leur respiration pendant 10 secondes. Les patients doivent boire au moins 100 ml d'eau ou de thé aux fruits toutes les heures afin de garantir une elimination urinaire satisfaisante.
Des échantillons de sang sont prélevés immédiatement avant l'administration de SMS, et 5,10, 15,20, 30,40, 50,60, 75,90 minutes et 2 h., 2, 5 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. et 8 h. après l'administration du médicament. Ces échantillons sont recueillis au moyen d'un cathéter introduit dans la veine cubitale au début de t'étude et sont placets dans des tubes vides refroidis par de la glace, centrifugés environ 15 à 30 minutes plus tard à 4OC, et le sérum est congelé à -20 C jusqu'à ce qu'il soit analysé.
Des échantillons d'urine sont recueillis avant l'administration du médicament et entre Oh. et 2 h., 2 h. et 4 h., 4 h. et 6 h., 6 h. et 8 h. après 1'administration. On mesure le volume total de chaque échantillon d'urine et on en surgèle environ 5 ml à -20*C jusqu' ce qu'on procède à l'analyse.
La pression sanguine et le rythme cardiaque sont enregis- tres immédiatement avant et 1 h., 2 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. et 8 h. après l'administration du médicament.
Les concentrations de SMS 201-995 dans 1e sérum et 11 urine sont analysées selon la méthode radioimmunologique de dosage avec une limite de détection de 0, 2 ng/ml.
Resultats
Les compositions administrées ont été bien tolérées, des effets secondaires (hypermotilité dans l'abdomen/selles stéatorrhéiques) ayant été observés chez 4 patients seulement. Dans chacun des cas, les effets secondaires étaient de faible intensité et d'une durée maximum de 2 heures.
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Les taux de biodisponibilité calculés sur la base de la concentration des taux sériques et de l'excrétion urinaire cumulée indiquent que les taux thérapeutiques de SMS dans le sérum sont atteints par l'utilisation des deux compositions et que le traitement effectué par voie nasale avec chacune des deux compositions est approprié pour l'application clinique à long terme.
Exemple 3 : Solution pour spray nasal contenant de la SMS
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On prépare cette solution en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 avec les composantes suivantes :
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<tb>
<tb> mg/ml
<tb> 1. <SEP> SMSac <SEP> 11, <SEP> 55 <SEP> *
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'excès <SEP> 0, <SEP> 55
<tb> 2. <SEP> Glucose <SEP> 50, <SEP> 00
<tb> 3. <SEP> HC1 <SEP> O. <SEP> pour <SEP> un <SEP> pH <SEP> de <SEP> 4,2
<tb> 4. <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalkon <SEP> ; <SEP> um <SEP> 0, <SEP> 111
<tb> 5. <SEP> H20 <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> qsp <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> * <SEP> = <SEP> 11 <SEP> mg <SEP> de <SEP> SMS <SEP> libre
<tb>
Sous C02, on verse 2, 5 ml de la solution dans un récipient en verre de 3, 5 ml muni d'un dispositif de pulvérisation nasale.
Cela donne 1 mg de SMS libre par pulvérisation.
Exempte 4 : Système d'application endonasal contenant de la SMS lyophilisée
Un système d'application lyophilisé (mèche) est préparé à partir des ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> mg <SEP> (4A) <SEP> mg <SEP> (4 <SEP> B)
<tb> SMSac <SEP> 0,316 <SEP> 1) <SEP> 0,315 <SEP> 1)
<tb> Lactose <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> HPMC <SEP> (Pharmacoat <SEP> 606) <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> HPMC <SEP> (Methocel <SEP> E5) <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> PEG <SEP> (poids <SEP> moleculaire <SEP> : <SEP> 4000) <SEP> 1, <SEP> 5
<tb>
1) Equivalant à 0, 25 mg de peptide libre.
<Desc/Clms Page number 24>
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Préparation d'un système d'application endonasal à partir d'hydroxypropylméthylcellulose On chauffe 30 9 d'eau pure a 70'C et on y ajoute 1, 5 g de HPMC (dans le cas de l'exemple 4A, et 0, 75 g de HPMC + 0, 75 9 de PEG 4000 dans le cas de l'exemple 48). On refroidit la suspension à la température ambiante et on y ajoute 1 g de lactose (200 mesh) (dans 1e cas de l'exemple 4A, et 0, 5 9 de lactose dans le cas de l'exemple 4B). On dissout la SMS dans 15 g d'eau pure. On mélange les liquides et on ajoute de l'eau jusqu'à obtention d'un volume total de 50 ml. On filtre la solution à travers des mailles de
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0, 2 micron et on la verse à l'aide d'une pipette par portions de 0, 1 mil dans les creux (5 mm) d'une plaque d'aluminium.
On refroidit la plaque à -35 C pendant 4 heures, puis on lyophilise à -10 C pendant 40 heures, puis à +15*C pendant 24 heures (dans le cas de l'exemple 4A, et dans le cas de l'exemple 48 à -lO'C pendant 66 heures et à +10 C pendant 24 heures).
Après avoir ramené 1a température du lyophilisateur à la température ambiante, on retire avec précaution les blocs lyophilises ainsi obtenus et on les introduit dans une seringue de 1 m1 (équipée d'un piston) dont l'extrémité prévue pour l'aiguille a été coupée à d'environ 3 mm de l'extrémité. Chaque bloc lyophilisé pèse environ 5 mg.
Le système d'application endonasal ainsi obtenu est stable et facilement soluble dans l'eau. 11 s'agit d'un lyophilisant d'un diamètre d'environ 5 mm et d'une longueur d'environ 6 ik 7 mm. Lorsqu'on l'examine au microscope électronique. il se présente comme un système de couches laminaires comportant de longs canaux de pores parallèles dont le diamètre est compris entre environ 5 et 10 microns.
Le lyophilisat est revetu d'une couche d'environ 50 microns d'épaisseur présentant une structure fine, poreuse, d'aspect spongieux.
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Exemple 5: Poudre à administrer par voie nasale contenant de la SMS
On prepare une poudre (dimension des particules 38-68 Mm
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(tamisée)) contenant pour 20 mg 0, 3 mg de SMSac (soit 0, 25 mg de SMS libre) et 19, 7 mg de cellulose microcristalline (AVICEL PH 101) (= exemple 5A) ou de lactose (= exemple 58). On verse ensuite cette poudre dans des capsules qui peuvent être administrées par voie nasale au moyen d'un insufflateur.
Biodisponbilité : essais effectues sur des singes
Les compositions de l'invention ont ete administrées par voie nasale à des groupes de 4 singes rhésus à une dose de 0, 5 mg de SMS. Les paramètres pharmacocinêtiques obtenus sont les suivants :
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<tb>
<tb> Cpmax <SEP> tmax. <SEP> AUC <SEP> (0-6 <SEP> h. <SEP> )
<tb> (ng/m1) <SEP> en <SEP> heures <SEP> ng/ml-l <SEP> par <SEP> heure
<tb> Exemple <SEP> 4A <SEP> 23, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 37, <SEP> 25
<tb> Exemple <SEP> 1B <SEP> 2, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 13, <SEP> 16
<tb> Exemple <SEP> 4B <SEP> 9, <SEP> 54 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 24, <SEP> 80
<tb> Exemple <SEP> 5A <SEP> 55, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 77, <SEP> 83
<tb> Exemple <SEP> SB <SEP> 19, <SEP> 96 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 32, <SEP> 14
<tb>
Exemple 6 :
Système d'application endonasal lyophilisé
Des systèmes d'application lyophilisés A et B ont été prépares en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 et contiennent les ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> mg <SEP> (6A) <SEP> mg <SEP> (6B)
<tb> SMSac <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 20
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'exces <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> Lactose <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> HPMC <SEP> (Methocel <SEP> E5) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0
<tb> PEG <SEP> 4000 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> -
<tb>
H20 (pour injection) qsp 1 ml.
<Desc/Clms Page number 26>
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Les systemes d'application lyophilisés (longueur 5 mm, diamètre 5 mm) ont été bien tolérés sur le plan local et général.
Exemple 7 : Poudres nasales
On a préparé des poudres nasales A et B contenant les ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> mg <SEP> (7A) <SEP> mg <SEP> (7B)
<tb> SMSac <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP> 1, <SEP> 32
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'exces <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 07
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 101 <SEP> - <SEP> dimension
<tb> des <SEP> particules
<tb> 38-68 <SEP> microns) <SEP> 18, <SEP> 61 <SEP> -HPMC <SEP> (Methocel <SEP> ES)-18, <SEP> 61
<tb> dimension <SEP> des <SEP> particules
<tb> 38-68 <SEP> microns
<tb> Total <SEP> 20 <SEP> 20
<tb>
On a préparé ces poudres à partir diune charge représentant environ 300 doses unitaires en mélangeant la SMS avec environ un quart du polymère. On a tamisé le mélange, ajoute le reste du polymère et melange intimement le tout.
Si on le désire, on peut dissoudre la SMS dans une solu-
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tion alcoolique aqueuse et mélanger le tout avec le polymere. On surgèle ou on sèche par pulvérisation la suspension ou solution ainsi obtenue pour obtenir une poudre.
Sous sa forme définitive, la poudre présente des particules ayant une dimension d'environ 20 à environ 250 microns.
Ces poudres sont mises dans des capsules qui peuvent etre administres par voie nasale au moyen d'un insufflateur. 4 pulvérisations permettent d'administrer 1 mg de SMS dans 18 mg de poudre.
Les poudres à administrer par voie nasale ont été bien to- lerees sur le plan local et general.
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Etudes de biodisponibilité se référant aux exemples 6 et 7
Ces études ont été effectuées sur 12 personnes volontaires en bonne santé, [3 (ex. 6) ou 4 (ex. 7) femmes et 9 resp. 8 hommes, âge moyen 26 et 27 ans, poids moyen 69 kg, taille moyenne 175 et 178 cm] selon les directives de l'amendement de Tokyo (1975) de la Déclaration d'Helsinki (Registre Fédéral 40, p. 16056, 9 avril 1975).
Sont exclus de l'étude les patients présentant les troubles indiques précédemment pour les études réalisées avec les com- positions des exemples 1 et 2.
Un EEG (12 électrodes) est effectué avant le commencement des études. Des tests de laboratoire identiques à ceux indiqués précédemment pour les études réalisées avec les compositions des exemples 1 et 2 sont effectués avant et au terme des études.
Chaque patient reçoit deux doses comprenant : 1. 1 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme d'un système d'application endonasal ou d'une poudre nasale corres- pondant à la composition donnee a l'exemple 6A ou 7A respecti- vement, et 2. 1 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme d'un système d'application endonasal ou d'une poudre nasale corres- pondant à la composition de l'exemple 68 ou 76 respectivement.
Le système d'application endonasal a été administré dans la narine droite au moyen d'un applicateur. Les capsules de gélatine (poudres) sont administrées par voie nasale à l'aide d'un insufflateur semblable à ceux qui sont utilisés pour les médicaments destinés au traitement de l'asthme (Insuff lateur Intal (E Fisons).
On effectue quatre pulvérisations en changeant chaque fois de narine et en commençant par la narine droite. Après chaque insufflation, le patient doit inhaler la poudre administrée. Avant l'administration, une des personnes effectuant l'étude nettoie les narines du patient placé en position assise.
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Des echantillons de sang sont prélevés immédiatement avant l'administration de SMS,. et 5, 10, 15,20, 30, 40,50, 60,75, 90 minutes et 2 h., 2,5 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h., 8 h., 10 h. et 11 h. après l'administration du médicament. Ces échantillons sont recueillis au moyen d'un cathéter introduit dans la veine cubitale au debut de l'étude et sont Places dans des tubes vides refroidis par de la glace, centrifuges environ 15 a 30 minutes plus tard à
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4*C, et le sérum est congelé à -20. C jusqu'à ce qu'il soit analysé.
La pression sanguine et le rythme cardiaque sont enregistrés immédiatement avant et 1 h., 2 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. après l'administration du médicament.
Les concentrations de SMS 201-995 dans le serum (poudre : ;) et dans le plasma (système d'application endonasal) sont analysées avec la methode radioimmunologique de dosage avec une limite de détection de 0,2 à 0,1 ng/ml.
Les taux de biodisponibilité calculés sur la base de la concentration des taux sériques et plasmatiques et de l'excrétion urinaire cumulée indiquent que les taux thérapeutiques de SMS dans le sérum sont atteints par l'utilisation des deux compositions et que le traitement effectue par voie nasale avec chacune des deux compositions est approprie pour l'application clinique à long terme.
Paramètres pharmacocinetiques
SMS administrée par voie nasale (dose = 1, 0 mg)
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Valeurs moyennes
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<tb>
<tb> Exemple <SEP> 6A <SEP> 6B <SEP> 7A <SEP> 78
<tb> Tmax <SEP> (min.) <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0
<tb> Cp <SEP> (Tmax) <SEP> (ng/ml) <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 1-3, <SEP> 2
<tb> AUC <SEP> (0'-720')
<tb> (ng* <SEP> min. <SEP> /ml) <SEP> 227, <SEP> 0 <SEP> 334, <SEP> 0 <SEP> 2066, <SEP> 0 <SEP> 560, <SEP> 0
<tb>