<Desc/Clms Page number 1>
compositions pharmaceutiques pour 1'administration par voie nasale
La présente invention a pour objet un nouveau mode d'admi- nistration d'un analogue de 1a somatostatine, le SMS 201-995, ainsi que de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant cet ana- logue.
La somatostatine est un tétradecapeptide cyclique existant dans 1a nature, qui a d'abord été isolé du tissu hypothalamique de boeuf et de porc et qui presente une puissante activité inhibitrice sur 1a sécrétion de l'hormone de croissance (GH). On a également constaté sa présence dans d'autres parties du système nerveux central ainsi que dans les cellules D spécialisées du pancreas, de l'estomac et de l'intestin grêle. A partir de ces sites, 1a somatostatine agit sur l'hypophyse en inhibant 1a sécrétion de l'hormone GH et de 1'hormone stimulant 1a thyroïde (TSH), sur le pancréas en inhibant 1a secretion exocrine et endocrine (y compris 1a sécrétion d'insuline et de glucagon), et localement sur le tractus gastrointestinal (GI) en inhibant 1a sécrétion de gastrine, de CCK, de VIP et éventuellement d'autres hormones.
En raison de ce dernier effet inhibiteur, 1a somatostatine joue un rôle physiologique important en modulant 1a fonction gastro-intestinale, par exemple en réduisant 1a sécrétion acide gastrique. en retardant 1a vidange stomacale, en ralentissant 1a motilité intestinale, en réduisant le flux biliaire, en augmentant 1a production du mucus et en réduisant le flux sanguin splanchnique.
La somatostatine a été proposée dans de nombreuses applications therapeutiques, par exemple dans le traitement de l'acromegalie ou des troubles gastro-intestinaux comme les saignements gastro-intestinaux. Cependant, bien que 1a somatostatine soit biologiquement très active, sa demi-vie est très courte (2 à 3 minutes), ce qui, ajoute à 1a nécessité d'une administration par voie intraveineuse et au phénomènede de rebond observé à la fin de l'administration intraveineuse, rend cette substance inappropriée pour une utilisation clinique à long terme.
<Desc/Clms Page number 2>
La recherche a donc concentré ses efforts sur le développement de nouveaux dérivés et analogues de la somatostatine et en particulier des "mini-somatosatines", qui sont des composés olipeptidiques contenant substantiellement moins d'acides aminés que la somatostatine elle-mem mais dont les molécules comportent une ou plusieurs séquences peptidiques partielles présentes dans la molécule de somatostatine. Jusqu'à présent. tous ces analogues ont été administrés par injection, par exemple par voie intraveineuse ou sous-cutanée, afin d'obtenir un effet therapeutique à des doses non toxiques.
Un composé particulièrement représentatif et prometteur de la classe des mini-somatostatines est le compose SMS 201-995 (dési- gng ci-après SMS) répondant à la formule
EMI2.1
La dénomination commune de ce composé est octreotide.
Ce composé, qui est décrit dans le brevet européen n 0029579, est un octapeptid présentant un grand nombre de propriétés pharmacologiques semblables Åa celles de 1a somatostatine, bien qu'étant apparemment un peu plus sélectif dans T Inhibition de la GH et du glucagon que dans 1a libération d'insuline. Ce composé
EMI2.2
a été proposé en particulier pour le traitement de l'acromégalie, e a des complications du diabète et de différents troubles du tractus gastro-intestinal, y compris les tumeurs sécrétant des hormones dans le GI.
Pour son utilisation en thérapeutique, la SMS, comme la plupart des autres médicaments peptidiques, peut évidemment être administrées telle quelle, c'est-Åa-dire sous forme libre, sous forme d'un sel et/ou sous forme d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. La SMS peut en outre se présenter sous forme de produit solvate, par exemple sous forme d'hydrate. La forme couramment choisie pour l'applications thérapeutique de la SMS est 11 hydrate de
<Desc/Clms Page number 3>
1'acetate, désigné ci-après SMSac, qui présente une teneur en peptide libre d'environ 80 a 88%, par exemple de 83 à 87%.
Sauf indication contraire, la dénomination"SMS"ou"octreotide"utilisée dans 1a présente demande de brevet ainsi que dans les revendications doit etre comprise comme désignant aussi bien le peptide libre que ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier ses sels d'addition d'acides, et plus spécialement l'acetate, de meme que les complexes et/ou les produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
Bien que la SMS soit d'un potentiel thérapeutique considérable, on rencontre de nombreuses difficultés d'ordre pratique au niveau de son administration. L'administration par voie intraveineuse ou sous cutanée a été jusqu'à maintenant 1a seule voie d'administration permettant un dosage efficace en clinique. En généra1. la SMS est administrée par injection ou par perfusion. De tels modes d'administration sont toujours peu commodes et peuvent causer des douleurs et des désagréments considerables au patient lorsqu'une therapie a long terme impliquant l'administration de la SMS à intervalles réguliers se révèle nécessaire. La découverte de nouveaux modes d'administration de la SMS, en particulier permettant 1'auto-administration par 1e patient, par exemple en vue d'un traitement ambulatoire, demeure par consequent un objectif essentiel.
La demanderesse a trouvé maintenant de manière tout à fait surprenante qu'on peut obtenir un traitement efficace avec la SMS en l'administrant par voie nasale, c'est-à-dire en l'appliquant sur la muqueuse nasale. En particulier, on a trouvé que lorsque la SMS est administrée par voie nasale à des doses comprises dans les limites de tolérance, on obtient des taux de biodisponibilité qui sont tout à fait appropriés pour un traitement à long terme nécessitant l'utilisation de la SMS, par exemple pour les indications mentionnées précédemment.
<Desc/Clms Page number 4>
Etant donné que l'administration par voie nasale constitue un mode d'administration simple et indolore pouvant être répété régulièrement sans grand inconvénient pour le patient, la présente invention permet donc de répondre aux besoins énoncés précédemment. Les compositions de l'invention pour 1'administration par voie nasale sont, de façon surprenante, très bien tolérées et n'ont qu'un effet minime sur la fonction ciliaire.
Conformément à ce qui précède, 1a présente invention a pour objet : a) l'utilisation de la SMS pour 1'administration par voie nasale, par exemple pour 1e traitement des troubles avec une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de GH ou pour le. traitement de troubles gastro-intestinaux, par exemple tels que spécifiés plus haut, et b) une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, ladite composition comprenant de 1a SMS.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulees de manière classique en utilisant 1es excipients compatibles avec 1a muqueuse nasale, par exemple comme décrit ci-après. Elles peuvent être formulées pour l'administration locale sur 1a muqueuse nasale et capables de produire une action systémique de 1a SMS. La formulation peut être par exemple un liquide, un système d'application endonasal ou une poudre.
Les compositions telles que définies sous b) sont par exemple des compositions liquides contenant 1a SMS en association avec un diluant ou véhicule liquide approprié pour l'application sur la muqueuse nasale. De telles compositions sont de préférence adaptées pour l'administration sous forme de spray nasal ou de gouttes.
Les compositions b) liquides appropriées sont en particulier des solutions aqueuses. Pour l'administration par voie nasale, de telles solutions présentant de préférence un pH faiblement acide, par exemple compris entre environ 4 et 5, de préférence d'environ. 4, 2. Le degré d'acidité requis est commodément atteint par exemple par addition de HC1 ou d'un autre acide minéral ou or-
<Desc/Clms Page number 5>
ganique approprié. Pour l'administration par voie nasale, de telles compositions seront de préférence isotoniques ou substantiellement isotoniques. Les additifs préférés permettant d'atteindre le degré d'isotonicité désiré comprennent les sucres acceptables pour l'administration par voie nasale, tels que le glucose, le mannitol ou le sorbitol, ou bien des sels minéraux acceptables pour l'administration par voie nasale, en particulier NaCl.
Selon 1a présente invention, les additifs préférés permettant d'obtenir le degre d'iso-
EMI5.1
tonicité désiré sont le glucose, 1e ribose, 1e mannose, l'arabi- nose, le xylose ou un autre aldose, ou encore la glucosamine.
Les compositions de l'invention peuvent également contenir d'autres ingrédients ou excipients connus dans la technique, comme des stabilisants et/ou des agents de conservation. Un agent de conservation préféré pour l'utilisation dans les compositions de l'invention est 1e méthylmercurithiosalicylate de sodium (Thiomersal) et le chlorure de benzalkonium. De tels agents de conservation sont avantageusement présents en une quantité comprise entre environ 0, 05 et 0, 2 mg/rn1, par exemple environ 0, 1 mg/ml.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un système d'application endonasal solide et poreux contenant de la SMS dispersee à l'intérieur de ce système. Selon un autre aspect, l'invention concerne un système d'application endonasal solide comprenant une matrice poreuse de gélatine et/ou d'hydroxypropylmethylcellulose contenant la SMS.
Le système d'application endonasal peut être préparé selon les methodes habituelles, par exemple a) par répartition de 1a SMS dans une matrice poreuse comprenant de 1a gélatine et/ou de l'hy- droxypropylméthylcellulose, par exemple par lyophilisation d'un liquide contenant 1a SMS et un polymere susceptible de former une matrice, ou bien b) par répartition de 1a SMS dans un système d'application endonasal, par exemple en imbibant une éponge dans une solution aqueuse de SMS, par exemple à la température ambiante, et en evaporant le solvant.
<Desc/Clms Page number 6>
Par "système d'application endonasal", on entend par exem- p1e un dispositif qui est façonné, dimensionné et adapté pour être
EMI6.1
place et maintenu dans une narine, qui est destiné à etre introduit dans une narine, ou qui est formé, façonné ou adapté pour être in- troduit et/ou maintenu dans une narine, ou encore qui est façonné pour s'adapter'a la paroi interne de 1a narine, ou qui est équipé de moyens destinés à faciliter l'insertion et/ou le maintien dans 1a narine, ou qui est equipe d'un moyen de distribution pour faciliter l'insertion dans la narine, ou qui est accompagné d'un mode d'emploi pour effectuer l'insertion dans la narine.
Le système d'application endonasal peut être maintenu dans la narine mais expulse par le mucus nasal et peut être conçu pour libérer le principe actif au meme endroit dans la narine. Comme type de système d'application endonasal approprié, on peut citer les mèches nasales, les tampons et autres. Avantageusement, le volume et la po- rosite de ce système sont choisis de telle sorte que ce dernier se maintienne dans 1a narine sans pour autant gêner 1a respiration.
Les dimensions appropriées sont par exemple comprises entre environ 0, 05 et environ 1 cm3, par exemple entre environ 0, 5 et environ 0, 8 cm3. Le système d'application endonasal peut par exemple avoir plus ou moins 1a forme d'un cylindre, d'un cone, d'un cube ou d'une sphère.
La SMS peut être appliquée sur ledit système par exemple par adsorption sur la surface de ce dernier, ou incorporée à l'in- teneur dudit système, par exemple par absorption, ou selon tout autre moyen approprié, par exemple en recouvrant la surface dudit système d'un revetement, par exemple un revêtement solide ou semisolide, constitue de SMS en combinaison avec un ou plusieurs di- luants ou véhicules compatibles avec la muqueuse nasale.
Lorsque le système d'application endonasal comprend luimême une matière soluble ou semi-soluble, par exemple des polymeres hydrosolubles, ou une matière dégradable dans le nez, par exemple une matière proté ; nique aqueuse compatible avec 1a muqueuse nasale comme la gélatine. 1a SMS peut également se présenter sous forme solide, par exemple sous la forme d'un lyophilisat dispersé à l'intérieur dudit système, par exemple reparti dans 1a matrice.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
La SMS est de préférence appliquée, par exemple retenue par absorption, dans 1e système et répartie de façon appropriée dans tout le système.
Le système d'application endonasal selon l'invention est capable de liberer sur la surface de 1a muqueuse nasale 1e peptide qu'il contient. A cet effet, le système sera de préférence conçu ou façonné de manière à s'adapter à 1a surface interne de la narine, par exemple de façon à permettre le maximum de contact entre la surface du système et 1a muqueuse nasale. De plus, lorsque la SMS est retenue dans le système, par exemple par absorption, les caractéristiques du système, notamment les caractéristiques d'absorption de 1a matière dont il est constitué, seront avantageusement telles qu'elles permettront une diffusion aisée du peptide a la surface du système d'où il est absorbé progressivement par la muqueuse nasale.
Lorsque 1a SMS est retenue dans le systeme, par exemple par absorption, ce dernier peut comprendre n'importe quelle matière appropriée, par exemple une matiere compatible avec la muqueuse nasale, qui forme une matrice poreuse ou une structure reticulaire dans 1es interstices desquels le peptide peut être retenu, par exemple absorbé. Ladite matière est avantageusement élastique, de sorte qu'elle peut etre maintenue dans les narines sans causer de desagrement. 11 peut s'agir par exemple d'une matière fibreuse comme l'ouate ou une matiere spongieuse comme 11éponge naturelle ou les eponges synthétiques.
Si on le desire, la matiere peut gonfler légèrement, par exemple augmenter de volume d'environ 50% après application.
La matiere a partir de laquelle est prepare le système d'application endonasal peut être par exemple un polymère hydrosoluble. 11 s'agit de préférence d'un polymere pouvant etre facilement humidifié par la muqueuse nasale. 11 peut être biodegradable dans la narine et peut meme se dissoudre lentement, par exemple sur une période de un à plusieurs jours. 11 doit pouvoir etre retire une fois que 1a dose de principe actif a été administrée. Le polymère peut être par exemple une éponge de gélatine lyophilisée et absorbable. Si on le désire, la matrice peut se dissoudre pendant
<Desc/Clms Page number 8>
l'administration de la dose de principe actif ou peu de temps après.
Comme exemples de polymères appropriés, on peut citer les polyacrylates hydrosolubles et les dérivés cellulosiques comme la cellulose, par exemple l'hydroxypropylcellulose et en particulier l'hydroxypropylmethylcellulose. On peut également utiliser de la cellulose cristalline insoluble dans l'eau.
EMI8.1
Les caractéristiques de la matrice utilisée, par exemple la viscosite ou le poids moléculaire. doivent être choisis de telle manière que le système d'application resultant soit facile à utiliser et à conserver. Les poids moléculaires typiques pour l'hydroxy- propylmgthylcellulose sont compris entre environ 9000 et 15000 et la viscosité est par exemple comprise entre environ 4 et environ 15
EMI8.2
cp, pour une solution à 2%.
Une autre matière appropriée est l'éponge de gélatine. La pharmacopée américaine a établi des normes pour les éponges de gélatine absorbables, par exemple pour l'hémostase lors d'interventions chirurgicales, et de telles éponges sont referees. On peut les preparer par exemple en fouettant vigoureusement une solution aqueuse de gelatine pure pour former une mousse que l'on sèche sous des conditions contrôlées pour obtenir une éponge que Ion découpe et que l'on stérilise. Les morceaux obtenus ont avantageusement des dimensions comprises entre environ 5 x 5 x 5 et environ 10 x 10 x 10 mm. L'éponge est compressée avec la main avant de l'utiliser et est résorbée en l'espace de quelques heures.
Une matière spongieuse particulièrement appropriée pour la préparation d'un système d'ap- plication endonasal selon l'invention est le produit SPONSOSTAN commercialisé par la société AIS Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Danemark.
On peut utiliser d'autres polymères comme l'hydroxypropylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone.
Comme indiqué précédemment, le système d'application présente de preference une structure poreuse. 11 est avantageux que la muqueuse nasale puisse humidifier le système d'application et que le principe actif puisse diffuser à travers les pores du système vers la muqueuse nasale.
<Desc/Clms Page number 9>
Les pores du système d'application peuvent avoir par exemple un diamètre compris entre quelques microns et environ 100 microns. Les pores d'une éponge de gelatine absorbable lyophilisée peuvent être par exemple d'environ 5 à environ 100 microns. La dimension des pores peut varier par exemple entre environ 5 et environ 10 microns.
Les pores d la matière spongieuse peuvent être sinueux.
Lorsque le système d'application est préparé par lyophilisation, les pores peuvent être approximativement linéaires.
Le système d'application contient de preference un sucre hydrosoluble ou un excipient analogue conferant à ce système une structure stable. Comme exemples de sucres appropries, on peut citer le lactose, le saccharose et le mannitol. Le rapport ponderal du sucre à l'autre substance est de preference compris entre envi-
EMI9.1
ron 0, 1 à 1 et environ 10 à 1.
Un système d'application endonasal préféré comprend un polymère hydrosoluble comme l'hydroxypropylmethylcellulose et du lactose. Examiné au microscope électronique, un échantillon lyophilisé apparaît comme étant constitue de couches laminaires contenant chacune des pores. Ces pores s'étendent substantiellement à travers tout Techantinon.
Lorsque la SMS est retenue dans le système d'application, par exemple par absorption, elle sera appliquée avantageusement sous une forme diluée, par exemple sous forme d'une composition contenant le principe actif en association avec un fluide compa- tible avec la muqueuse nasale, par exemple un liquide, un diluant ou un véhicule approprié. Une telle composition comprendra avantageusement le principe actif sous forme de solution, de suspension, de dispersion ou analogues. De telles compositions contiennent de preference le principe actif sous forme de solution aqueuse.
De preference, le système d'application est préparé sous des conditions essentiellement aseptiques ou stériles.
<Desc/Clms Page number 10>
Selon une variante préférée, la solution de principe actif est lyophilisée. Le système d'application peut être préformé ou fa- çonné au cours du processus de lyophilisation, par exempole a partir d'une solution de la matière constituant le système.
La lyophilisation peut être effectuée sous les conditions habituelles, de préférence a basse température, par exemple à une température comprise entre environ-100 C et environ-10*C. On peut opérer sous les pressions habituelles, par exemple entre environ 0, 01 mm et environ 0, 2 mm de mercure.
La lyophilisation peut conduire à la formation d'une couche externe de pores très fins pouvant présenter l'aspect d'une éponge. Cette couche externe peut avoir entre environ 10 et 100 microns d'épaisseur. Si on le désire, on peut éviter sa formation en effectuant la lyophilisation à des températures très basses. On peut aussi éliminer cette couche par frottement.
Les compositions à administrer par voie nasale peuvent aussi se présenter sous forme de poudre, par exemple à base de lactose ou de polymères absorbant l'eau, insolubles dans l'eau ou solubles dans veau.
Comme polymères absorbant l'eau et solubles dans l'eau, on peut citer les polyacrylates tels que le polyacrylate de sodium, de potassium et d'ammonium, les éthers alkyliques inférieurs de la cellulose tels que la méthylcellulose, l'hydroxyethylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrrolidone, 1'amylose et de préférence un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 8000, et l'hydroxypropylméthylcellulose.
Comme exemples de polares absorbant l'eau et insolubles dans l'eau, on peut citer les celluloses absorbant Ieau et insolubles dans l'eau telles que la cellulose microcristalline, la cellulose, l'a-cellulose et la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, les amidons absorbant l'eau et insolubles dans l'eau comme Thydroxypropylamidon, le carboxymethylamidon, les protéines absorbant l'eau et insolubles dans l'eau comme 1a gélatine et la caséine.
les gommes absorbant l'eau et insolubles dans Teau comme la gomme ara-
<Desc/Clms Page number 11>
bique, la gomme adragante et le glucomannane, et les polymères vinyliques reticules tets que la polyvinylpyrrolidone réticulée, les polymères carboxy-vinyliques reticules et leurs sels, l'alcool polyvinylique réticulé et les polyhydroxyéthylméthylacrylates. Parmi ces composes, les celluloses absorbant l'eau et insolubles dans l'eau et les polymères vinyliques réticulés sont préférés, en particulier les celluloses absorbant l'eau et insolubles dans l'eau et plus spécialement la cellulose microcristalline.
Les polymères préférés ont les caractéristiques mentionnées précédemment pour le système d'application endonasal ou sont habituellement utilisés pour l'administration des poudres par voie nasale.
Les hydroxypropylméthylcelluloses préférées ont une teneur de 28 à 30% de groupes méthoxy et de 7 à 12% en poids de groupes hydroxypropoxy. Un produit préféré est celui commercialisé sous 1a marque Methocel E5. Les viscosités sont comprises de préférence entre 1 et 50 cp (solution aqueuse à 2% à 200C).
De preference, le degré moyen de polymérisation des polymères préférés, la cellulose microcristalline, est d'environ 200 à 2000, de preference de 200 à 300. Les poids moléculaires moyens préférés sont compris entre environ 20 000 et environ 100 000, par exemple entre 30 000 et 50 000. La dimension moyenne des particules est de préférence d'environ 5 à environ 80 microns, par exemple de 20 à 70 microns, plus préférablement de 50 microns. Avantageusement, 1a masse volumique non tassée est par exemple d'environ 260 à 300 g/l. La cellulose microcristalline est obtenue avantageusement par traitement mécanique de polysaccharides constitués de glucose, par exemple 1a cellulose naturelle, éventuellement avec traitement acide.
Sa préparation est décrite par exemple dans le brevet amen- cain ni 2978446.
<Desc/Clms Page number 12>
Les produits préférés sont ceux commercialisés sous 1a marque Avicel # par la société FMC Corporation, Marcus Hook, Etas-Unis, en particulier Avicel PH 101. Ces produits répondent aux spécifications indiquées pour la cellulose microcristalline dans le USP/Nat ; onal Formu1ary XXI.
Ces poudres peuvent etre préparées selon les méthodes connues, par mélange de la SMS avec les particules, par exemple le polymère de base. La dimension des particules et/ou leur masse volumique sont de préférence celles indiquées ci-dessus pour la cellulose microcristalline.
Si on le désire, les particules peuvent être enrobées. Le polypeptide peut etre en solution, par exemple en solution aqueuse ou alcoolique lorsqu'il est mélangé avec les particules, et le solvant est évaporé par exemple par séchage et congélation ou séchage et
EMI12.1
pulvérisation. Un tel séchage peut etre effectué sous les condi- tions habituelles, par exemple comme décrit ci-dessus pour les systèmes d'application. On obtient de cette manière des particules enrobées d'une couche de SMS. Le mélange peut régalement etre comprimé ou granule et ensuite etre transformé en poudre et/ou tamisé. Si on le désire, le melange peut être transformé en système d'application, par exemple comme décrit ci-dessus, puis en poudre.
Il est désirable en général d'utiliser les particules constituant la poudre de base en une quantité supérieure à 5 fois le poids de SMS, spécialement dans un rapport pondéral de SMS aux particules compris entre 1 et 10 à 100, par exemple entre 1 et 10 à 30. Pour 20 mg de poudre, 1a charge de SMS sera par exemple de 0, 2, 0, 4, 0, 8 et 1, 6 mg. De préférence. la poudre a une granulomé- trie comprise entre 10 et 250 microns.
Les compositions pharmaceutiques sous forme de poudre peuvent être utilisées directement telles quelles pour des doses unitaires. Si on le désire. on peut avec cette poudre remplir des capsules, telles que des capsules de gelatine dure. Le contenu de la capsule peut être administré en utilisant par exemple un insufflateur.
<Desc/Clms Page number 13>
Les compositions de 11 invention peuvent contenir d'autres excipients. Certains excipients ont été décrits ci-dessus pour des compositions particulières mais peuvent également etre présents dans d'autres compositions de 1'invention. Par exemple les sucres, comme le lactose, les stabilisants et les agents isotoniques peuvent être présents sous forme de poudre, si désiré dans les memes quantités préférées.
Si on le désire, les compositions de l'invention peuvent également contenir un agent favorisant l'absorption, en particulier non ionique, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale.
Alors que, lorsque 1'administration par voie nasale de peptides a été proposée antérieurement dans la technique, par exemple dans le cas de l'insuline administrée par voie nasale, l'utilisation d'un agent tensio-actif en général améliore la résorption nasale ou peut en fait être une condition indispensable pour atteindre des taux de biodisponibilité suffisants pour une utilité thérapeutique, selon la présente invention on a trouvé de façon surprenante que dans le cas particulier de la SMS, la présence d'un agent tensio-actif a peu d'influence ou aucune influence sur les caractéristiques de résorption. Ainsi, on a trouve en particulier et de facon encore plus surprenante qu'on peut préparer des compositions de SMS à administrer par voie nasale qui ne contiennent aucun agent favorisant l'absorption.
Cette particularité présente l'avantage d'eviter des inconvenient rencontrés dans la préparation de formulations efficaces par voie nasale, résultant des effets secondaires irritants des agents tensio-actifs nécessairement utilisés.
Cependant, lorsqu'on desire utiliser un agent favorisant 1'absorption qui est compatible avec la muqueuse nasale, on peut ajouter par exemple une substance capable de favoriser l'absorption a travers la muqueuse nasale. De tels agents favorisant l'absorption comprennent les agents tensio-actifs compatibles avec la muqueuse nasale, et notamment :
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
1) 1es acides biliaires et leurs sels comme le taurochlorate de sodium, le désoxycholate de sodium et le glycocholate, le s-glycodésoxycholate, le s-cholate et le s-taurodésoxycholate de sodium ;
2) les agents tensio-actifs cationiques comme les produits de condensation d'amines à chaîne longue avec l'oxyde d'éthylène et les composés d'ammonium quaternaires, par exemple le bro- mure de triméthylcetylammonium et le bromure de dodécyldi- méthylammonium ; 3) les agents tensio-actifs anioniques comme 1es alky1benzène-
EMI14.2
sulfonates, les N-acyl-n-a1kyltaurates, les a-sulfonates d'oléfines, les alcools primaires linéaires sulfatés et les alcools à chaine droite polyoxyéthy1éniques sulfatés ;
4) les agents tensio-actifs non ioniques comme les alkylphenols polyoxyéthylénés, les alcools a chane droite polyoxyéthyléniques, les esters d'acides carboxyliques à chaine longue comprenant les esters glycéryliques d'acides gras naturels, les esters du propylèneglycol, du sorbitol et du polyoxyéthylène- sorbitol, par exemple le Polysorbate 80 ; 5) les agents tensio-actifs amphotères comme les imidazoline- carboxylates, les sulfonates, etc ; et 6) les phospholipides comme la phosphatidylcholine, etc.
Lorsqu'on désire utiliser un agent tensio-actif, i1 est
EMI14.3
préférable d'utiliser les éthers d'alcools supérieurs polyoxyre p alkyléniques compatibles avec la muqueuse nasale, par exemple ceux répondant à 1a formule I
EMI14.4
dans laquelle RO represente le reste d'un alcool supérieur. en particulier un alcanol supérieur ou un alkylphénol comme l'alcool laurique ou cétylique. ou un reste stérolique, en particulier un reste du lanostérol, du dihydrocholestérol ou du cholesterol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.
Les éthers polyoxyalkyléniques préférés pour l'utilisation selon l'invention sont
<Desc/Clms Page number 15>
1es éthers polyoxyéthy1éniques et polyoxypropyléniques (c'est-àdire dans lesquels n dans 1a formule ci-dessus signifie 2 ou 3), en particulier 1es éthers p01yoxyéthy1éniques et polyoxypropyleiques de l'alcool 1aurique et cétylique et du cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.
Le groupe hydroxy terminal de ces éthers peut être partiellement ou entierement acylé, par exemple par des restes acyle d'acides carboxyliques aliphatiques comme "acide acétique.
Les ethers préférés pour l'utilisation seln 1'invention présentent un indice HLB (balance hydrophile/lipophile) compris entre environ 10 et environ 20, en particulier entre environ 12 et environ 16.
Les éthers particulièrement appropriés pour l'utilisation selon l'invention sont ceux dans lesquels 1e nombre moyen de motifs répétitifs dans 1e reste polyoxyalkylénique (x dans la formule indiquée plus haut) est compris entre 4 et 75. avantageusement entre 8 et 30, plus spécialement entre 16 et 26. Ces éthers peuvent être obtenus selon les techniques connues. Un grand nombre de ces produits sont disponibles sur 1e marché et commercialisés par exemple par la société Amercho1 sous la marque Solulan ', par les societés KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques Emalex Brij# et
EMI15.1
Laureth (D et par la soc ; été Croda sous la marque Cetomacrogo1úD.
Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer : (POE = éther potyoxyethylemque ; POP = éther polyoxypropylénique; x = nombre moyen de séquences dans 1e reste POE/POP).
1. Ethers du cholestérol :
EMI15.2
an 1. 1 Solulan C-24-POE, x = 24.
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
2. Ethers d'alcools lanoliniques : 2. 1Sohan 16-POE, x 16.
2. 2 Solulan# 25 - POE, x c 25.
2. 3 Solulan# 16 - PDE, x = 75.
2. 4 Solulan# PI-10 - PPE, x = 10.
EMI16.2
2. 5 So 1 ul anD 2. 5 Soan 98-POE, x =-10-partiellement acetylé.
2. 6 SoanS 97- POE, x = 9 - entièrement acétylA.
3. Ethers de l'alcool laurique : 3. 1 Emalex 709/Laureth9-POE, x = 9.
3. 2 Laureth@ 4/Bnj30-POE, x"4.
3. 3 Laureth 23/Bnj35-POE, x 23.
4. Ethers de l'alcool cétylique : 4.1 Cetomacrogol#- POE, x = 20 ä 24.
Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocho-
EMI16.3
lestérol et de lanostérol.
Les éthers que l'on préfère utiliser dans les compositions de l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholesterol, c'est-à-dire ceux repondant à la formule I indiquée précédemment, dans laquelle n signifie 2 et RO représente un reste de cholestérol, en particulier les éthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyethylemque est compris entre 16 et 26, plus préférablement d'environ 24.
De préférence, ces éthers ne contiennent aucune impureté, en particulier provenant d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de preference au moins 75%, plus préférablement au moins 85%, et tout particulièrement au moins 90% en poids d'ether polyoxyethylemque du cholestérol à l'état pur.
<Desc/Clms Page number 17>
La viscosité désirée des compositions de l'invention variera en fonction du mode d'administration choisi, par exemple sous forme de gouttes nasales, ou, ce qui est préféré, sous forme de spray nasal.
Pour les gouttes nasales, une viscosite appropriée sera comprise entre environ 2 et 400 x 10-3 Pa. s. Pour le spray nasal, la viscosité sera de préférence inférieure à 2 x 10-3 Pa. s.
Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un éther polyoxyalkylemque, sa quantité dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple des gouttes ou un spray, et de 1'effet desire. En général, la quantité d'agent tensio-actif est comprise entre environ 0, 01 et 100 mg/ml, plus préférablement entre environ l et 75 mglml, plus spécialement entre environ l et 60 mg/ml.
Les compositions selon l'invention peuvent être administrees sous une forme appropriée quelconque. Les formes préférées ont été décrites précédemment ; cependant, d'autres formulations peuvent etre preparees de manière analogue, ou comme décrit par exemple dans la litérature. En vue de l'administration, les formulations peuvent être conditionnées selon les méthodes habituelles, de preference dans un dispositif pour l'administration par voie nasale. Pour l'administration sous forme de gouttes, de telles compositions seront avantageusement conditionnées dans un récipient équipé par exemple d'un dispositif de fermeture classique à compte-gouttes, comprenant par exemple une pipette ou autre, délai- vrant de preference un volume substantiellement fixe de 1a composition par goutte.
Pour l'administration sous forme de spray nasal, de telles compositions seront mises dans un dispositif de peulven-
<Desc/Clms Page number 18>
risation approprié, par exemple un pulvérisateur à pompe, une bombe aérosol ou autre. Le dispositif de pulvérisation comprend des moyens appropriés permettant l'application de la composition sur 1a muqueuse nasale. 11 sera muni de préférence de moyens permettant de delivrer une quantité substantiellement exacte de la composition à chaque pulvérisation, c'est-à-dire par unité de pulvérisation. Si on le désire, 1a composition peut être conditionnée sous pression dans un récipient pour aérosol. Avantageusement, un tel dispositif permet de délivrer une quantité déterminée de composition.
Le pro- pulseur peut être un gaz ou un liquide, par exemple un hydrocarbure fluoré et/ou chloré. La composition peut être mise en suspension dans un propulseur liquide. On peut ajouter des stabilisants et/ou des agents permettant 1a mise en suspension. Si on le désire, on peut remplir des capsules de gélatine molle ou de gelatine dure avec la composition sous forme de poudre ou de liquide. Le dispositif pour l'application peut comporter des moyens pour l'ouverture de 1a capsule.
La quantite de principe actif, c'est-a-dire de SMS, dans les compositions de l'invention, variera évidemment en fonction de divers facteurs, comme la forme de médicament particuliere choisie (par exemple la SMS sous forme de base libre, de sel, de produit solvate, ou de complexe), de 1a maladie à traiter, de la fréquence d'administration désirée et de l'effet désiré. La biodisponibilité des compositions de l'invention peut etre déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit dans les exemples ciaprès. Les doses peuvent etre choisies de manière à présenter une activité identique à l'administration par injection, par exemple dans l'une des indications thérapeutiques mentionnees précédemment.
La quantité de principe actif Åa administrer sera en général choisie de manière à obtenir un traitement efficace, par exemple de
<Desc/Clms Page number 19>
1 à 5 gouttes ou unités de pulvérisation une fois ou de 2 a 4 fois par jour. A cet effet, le principe actif est avantageusement présent en une quantite permettant d'obtenir une concentration de SMS libre comprise entre environ 0, 1 et environ 3 mg, de préférence entre environ 0, 1 et environ 1 mg, plus préférablement entre environ 0, 6 et 1 mg par pulvérisation, Des doses de SMS sont par exemple 0, 2 mg, 0, 4 mg, 0, 8 mg et 1, 6 mg. Les gouttes individuelles ou les poudres ont avantageusement un volume d'environ 0, 05 ml à environ 0, 2 ml, par exemple environ 0,
1 m1. Les compositions liquides de l'invention contiennent donc avantageusement entre environ 2, 0 et 20 mg/ml, de préférence environ 15, plus préférablement environ 10 mg/ml de SMS libre, par exemple environ 6, 0 mg/ml de SMS libre.
Lorsqu'on utilise la SMS sous forme de sel, de produit solvate ou de complexe, la quantité de médicament présente sera de façon correspondante plus importante. Lorsqu'on utilise du SMSac, les compositions liquides de l'invention contiendront par exemple environ
EMI19.1
7, 4 mglml de SMSac (soit environ 6, 0 mg de SMS libre).
Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement en limiter 1a portée. D'autres détails sur les caractéristiques des excipients peuvent etre obtenus dans les documents fournis par le fabricant et/ou dans l'ouvrage de H. P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edition Cantor, Aulendorf, 1981.
<Desc/Clms Page number 20>
Exemple 1
EMI20.1
<tb>
<tb> INGREDIENTS <SEP> QUANTITE/ml <SEP> de <SEP> composition <SEP> finale
<tb> A <SEP> B
<tb> 1. <SEP> SMSac <SEP> 7, <SEP> 796 <SEP> mg* <SEP> 3, <SEP> 19 <SEP> mg
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'excès <SEP> 0, <SEP> 390 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> mg
<tb> 8, <SEP> 186 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> 2. <SEP> Glucose <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 3. <SEP> HC1 <SEP> 0,1N <SEP> pour <SEP> un <SEP> pH <SEP> de <SEP> 4, <SEP> 20 <SEP> pour <SEP> un <SEP> pH <SEP> de <SEP> 4, <SEP> 20
<tb> 4. <SEP> Chlorure <SEP> de
<tb> benzalkonium <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> mg
<tb> 5.
<SEP> H20 <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> qsp <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> qsp <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> m1
<tb>
* = 6, 315 mg de SMS libre
On mélange selon les méthodes habituelles les ingrédients 1, 2 et 4 à l'ingrédient 5, on ajoute un excès de 5% de SMSac pour compenser la perte de filtration, puis on ajoute l'ingrédient 3 pour ajuster le pH à 4, 20 et ensuite de l'eau (5) pour obtenir le volume final desire. On agite le melange pendant 5 minutes, on le filtre (mailles de 0,2 micron) et on remplit des récipients Rexo sous atmosphère de C02.
La solution ainsi obtenue est limpide et incolore, présente un pH final de 4,2¯0,5 et est appropriée pour l'administration par voie nasale sous forme de spray nasal au moyen d'un dispositif de pulvérisation délivrant environ 0.095 ml/par unité de pulvérisation (soit environ 0, 6 mg de SMS libre par unité de pulvérisation pour l'exemple 1A et 0, 25 mg de SMS libre par unité de pulvérsation pour l'exemple 18).
Exemple 2
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple
EMI20.2
IA mais en ajoutant 3, 0 mg (par ml de composition finale) de SOLULAN Czar en poudre [éther poly (24) oxyéthylénique du cholestérol] aux-ingredients l, 2 et 4 à la première étape.
<Desc/Clms Page number 21>
Etude de biodisponibilité l'étude est effectuée sur 12 personnes volontaires en bonne santé (4 femmes, 8 hommes, âge moyen 31, 5 ans, poids moyen 68 kg, taille moyenne 183 cm) selon les directives de l'amendement de Tokyo (1975) de 1a Declaration d'Helsinki (Registre fédéral 40, p. 16056,9 avril 1975).
Sont exclus de l'étude les patients souffrant de troubles de la fonction hepatique ou rénale, de troubles cardiaques ou de désordres dans les milieux biologiques, ainsi que les femmes enceintes et les personnes ayant déjà eu des allergies. Des signes chroniques de constipation, la diarrhée, des signes pathologiques aigus au niveau du tractus gastro-intestinal ou une sinusite chronique ou aiguë ainsi que les infections graves des voies respiratoires au moment où l'étude est effectuée, constituent également des motifs d'exclusion.
Un EEG (12 electrodes) est effectué avant le commencement de l'étude. Des tests de laboratoire (dans le sang : nombre de globules rouges, hémoglobine, nombre de globules blancs, vitesse de sédimentation des erythrocytes, numération plaquettaire, glucose post-prandial ; dans 1e sérum: protéines totales et électrophorèse, sodium, potassium, créatinine, acide urique, SGOT, SGPT, y-GT, LOH, phosphatase alcaline, cholestérol, bilirubine, a-amylase ; dans l'urine: pH, protéines, glucose, sédiment) sont effectués avant et au terme de l'étude.
Chaque patient reçoit deux doses comprenant : 1. 0, 6 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme de spray correspondant à 1a composition donnée à l'exemple 1A; et 2. 0, 6 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme de spray correspondant à 1a composition de l'exemple 2.
L'administration est effectuée de manière randomisée en cross-over. Les intervalles entre chaque administration represen- tent au moins 3 jours. Le medicament est administré le mat ; n après un petit dejeuner leger pris avec des boissons ne contenant pas de caféine. On montre à chaque patient comment administrer le spray nasal dans la narine droite en maintenant la tête en position ver-
<Desc/Clms Page number 22>
ticale. Le patient doit se moucher soigneusement le nez avant de procéder à l'administration par voie nasale. Pendant et après l'ad- ministration, les patients doivent retenir leur respiration pendant 10 secondes. Les patients doivent boire au moins 100 ml d'eau ou de thé aux fruits toutes les heures afin de garantir une elimination urinaire satisfaisante.
Des échantillons de sang sont prélevés immédiatement avant l'administration de SMS, et 5,10, 15,20, 30,40, 50,60, 75,90 minutes et 2 h., 2, 5 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. et 8 h. après l'administration du médicament. Ces échantillons sont recueillis au moyen d'un cathéter introduit dans la veine cubitale au début de t'étude et sont placets dans des tubes vides refroidis par de la glace, centrifugés environ 15 à 30 minutes plus tard à 4OC, et le sérum est congelé à -20 C jusqu'à ce qu'il soit analysé.
Des échantillons d'urine sont recueillis avant l'administration du médicament et entre Oh. et 2 h., 2 h. et 4 h., 4 h. et 6 h., 6 h. et 8 h. après 1'administration. On mesure le volume total de chaque échantillon d'urine et on en surgèle environ 5 ml à -20*C jusqu' ce qu'on procède à l'analyse.
La pression sanguine et le rythme cardiaque sont enregis- tres immédiatement avant et 1 h., 2 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. et 8 h. après l'administration du médicament.
Les concentrations de SMS 201-995 dans 1e sérum et 11 urine sont analysées selon la méthode radioimmunologique de dosage avec une limite de détection de 0, 2 ng/ml.
Resultats
Les compositions administrées ont été bien tolérées, des effets secondaires (hypermotilité dans l'abdomen/selles stéatorrhéiques) ayant été observés chez 4 patients seulement. Dans chacun des cas, les effets secondaires étaient de faible intensité et d'une durée maximum de 2 heures.
<Desc/Clms Page number 23>
Les taux de biodisponibilité calculés sur la base de la concentration des taux sériques et de l'excrétion urinaire cumulée indiquent que les taux thérapeutiques de SMS dans le sérum sont atteints par l'utilisation des deux compositions et que le traitement effectué par voie nasale avec chacune des deux compositions est approprié pour l'application clinique à long terme.
Exemple 3 : Solution pour spray nasal contenant de la SMS
EMI23.1
On prépare cette solution en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 avec les composantes suivantes :
EMI23.2
<tb>
<tb> mg/ml
<tb> 1. <SEP> SMSac <SEP> 11, <SEP> 55 <SEP> *
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'excès <SEP> 0, <SEP> 55
<tb> 2. <SEP> Glucose <SEP> 50, <SEP> 00
<tb> 3. <SEP> HC1 <SEP> O. <SEP> pour <SEP> un <SEP> pH <SEP> de <SEP> 4,2
<tb> 4. <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalkon <SEP> ; <SEP> um <SEP> 0, <SEP> 111
<tb> 5. <SEP> H20 <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> qsp <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> * <SEP> = <SEP> 11 <SEP> mg <SEP> de <SEP> SMS <SEP> libre
<tb>
Sous C02, on verse 2, 5 ml de la solution dans un récipient en verre de 3, 5 ml muni d'un dispositif de pulvérisation nasale.
Cela donne 1 mg de SMS libre par pulvérisation.
Exempte 4 : Système d'application endonasal contenant de la SMS lyophilisée
Un système d'application lyophilisé (mèche) est préparé à partir des ingrédients suivants :
EMI23.3
<tb>
<tb> mg <SEP> (4A) <SEP> mg <SEP> (4 <SEP> B)
<tb> SMSac <SEP> 0,316 <SEP> 1) <SEP> 0,315 <SEP> 1)
<tb> Lactose <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> HPMC <SEP> (Pharmacoat <SEP> 606) <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> HPMC <SEP> (Methocel <SEP> E5) <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> PEG <SEP> (poids <SEP> moleculaire <SEP> : <SEP> 4000) <SEP> 1, <SEP> 5
<tb>
1) Equivalant à 0, 25 mg de peptide libre.
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
Préparation d'un système d'application endonasal à partir d'hydroxypropylméthylcellulose On chauffe 30 9 d'eau pure a 70'C et on y ajoute 1, 5 g de HPMC (dans le cas de l'exemple 4A, et 0, 75 g de HPMC + 0, 75 9 de PEG 4000 dans le cas de l'exemple 48). On refroidit la suspension à la température ambiante et on y ajoute 1 g de lactose (200 mesh) (dans 1e cas de l'exemple 4A, et 0, 5 9 de lactose dans le cas de l'exemple 4B). On dissout la SMS dans 15 g d'eau pure. On mélange les liquides et on ajoute de l'eau jusqu'à obtention d'un volume total de 50 ml. On filtre la solution à travers des mailles de
EMI24.2
0, 2 micron et on la verse à l'aide d'une pipette par portions de 0, 1 mil dans les creux (5 mm) d'une plaque d'aluminium.
On refroidit la plaque à -35 C pendant 4 heures, puis on lyophilise à -10 C pendant 40 heures, puis à +15*C pendant 24 heures (dans le cas de l'exemple 4A, et dans le cas de l'exemple 48 à -lO'C pendant 66 heures et à +10 C pendant 24 heures).
Après avoir ramené 1a température du lyophilisateur à la température ambiante, on retire avec précaution les blocs lyophilises ainsi obtenus et on les introduit dans une seringue de 1 m1 (équipée d'un piston) dont l'extrémité prévue pour l'aiguille a été coupée à d'environ 3 mm de l'extrémité. Chaque bloc lyophilisé pèse environ 5 mg.
Le système d'application endonasal ainsi obtenu est stable et facilement soluble dans l'eau. 11 s'agit d'un lyophilisant d'un diamètre d'environ 5 mm et d'une longueur d'environ 6 ik 7 mm. Lorsqu'on l'examine au microscope électronique. il se présente comme un système de couches laminaires comportant de longs canaux de pores parallèles dont le diamètre est compris entre environ 5 et 10 microns.
Le lyophilisat est revetu d'une couche d'environ 50 microns d'épaisseur présentant une structure fine, poreuse, d'aspect spongieux.
<Desc/Clms Page number 25>
Exemple 5: Poudre à administrer par voie nasale contenant de la SMS
On prepare une poudre (dimension des particules 38-68 Mm
EMI25.1
(tamisée)) contenant pour 20 mg 0, 3 mg de SMSac (soit 0, 25 mg de SMS libre) et 19, 7 mg de cellulose microcristalline (AVICEL PH 101) (= exemple 5A) ou de lactose (= exemple 58). On verse ensuite cette poudre dans des capsules qui peuvent être administrées par voie nasale au moyen d'un insufflateur.
Biodisponbilité : essais effectues sur des singes
Les compositions de l'invention ont ete administrées par voie nasale à des groupes de 4 singes rhésus à une dose de 0, 5 mg de SMS. Les paramètres pharmacocinêtiques obtenus sont les suivants :
EMI25.2
<tb>
<tb> Cpmax <SEP> tmax. <SEP> AUC <SEP> (0-6 <SEP> h. <SEP> )
<tb> (ng/m1) <SEP> en <SEP> heures <SEP> ng/ml-l <SEP> par <SEP> heure
<tb> Exemple <SEP> 4A <SEP> 23, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 37, <SEP> 25
<tb> Exemple <SEP> 1B <SEP> 2, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 13, <SEP> 16
<tb> Exemple <SEP> 4B <SEP> 9, <SEP> 54 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 24, <SEP> 80
<tb> Exemple <SEP> 5A <SEP> 55, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 77, <SEP> 83
<tb> Exemple <SEP> SB <SEP> 19, <SEP> 96 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 32, <SEP> 14
<tb>
Exemple 6 :
Système d'application endonasal lyophilisé
Des systèmes d'application lyophilisés A et B ont été prépares en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 et contiennent les ingrédients suivants :
EMI25.3
<tb>
<tb> mg <SEP> (6A) <SEP> mg <SEP> (6B)
<tb> SMSac <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 20
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'exces <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> Lactose <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> HPMC <SEP> (Methocel <SEP> E5) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0
<tb> PEG <SEP> 4000 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> -
<tb>
H20 (pour injection) qsp 1 ml.
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
Les systemes d'application lyophilisés (longueur 5 mm, diamètre 5 mm) ont été bien tolérés sur le plan local et général.
Exemple 7 : Poudres nasales
On a préparé des poudres nasales A et B contenant les ingrédients suivants :
EMI26.2
<tb>
<tb> mg <SEP> (7A) <SEP> mg <SEP> (7B)
<tb> SMSac <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP> 1, <SEP> 32
<tb> + <SEP> 5% <SEP> d'exces <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 07
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 101 <SEP> - <SEP> dimension
<tb> des <SEP> particules
<tb> 38-68 <SEP> microns) <SEP> 18, <SEP> 61 <SEP> -HPMC <SEP> (Methocel <SEP> ES)-18, <SEP> 61
<tb> dimension <SEP> des <SEP> particules
<tb> 38-68 <SEP> microns
<tb> Total <SEP> 20 <SEP> 20
<tb>
On a préparé ces poudres à partir diune charge représentant environ 300 doses unitaires en mélangeant la SMS avec environ un quart du polymère. On a tamisé le mélange, ajoute le reste du polymère et melange intimement le tout.
Si on le désire, on peut dissoudre la SMS dans une solu-
EMI26.3
tion alcoolique aqueuse et mélanger le tout avec le polymere. On surgèle ou on sèche par pulvérisation la suspension ou solution ainsi obtenue pour obtenir une poudre.
Sous sa forme définitive, la poudre présente des particules ayant une dimension d'environ 20 à environ 250 microns.
Ces poudres sont mises dans des capsules qui peuvent etre administres par voie nasale au moyen d'un insufflateur. 4 pulvérisations permettent d'administrer 1 mg de SMS dans 18 mg de poudre.
Les poudres à administrer par voie nasale ont été bien to- lerees sur le plan local et general.
<Desc/Clms Page number 27>
Etudes de biodisponibilité se référant aux exemples 6 et 7
Ces études ont été effectuées sur 12 personnes volontaires en bonne santé, [3 (ex. 6) ou 4 (ex. 7) femmes et 9 resp. 8 hommes, âge moyen 26 et 27 ans, poids moyen 69 kg, taille moyenne 175 et 178 cm] selon les directives de l'amendement de Tokyo (1975) de la Déclaration d'Helsinki (Registre Fédéral 40, p. 16056, 9 avril 1975).
Sont exclus de l'étude les patients présentant les troubles indiques précédemment pour les études réalisées avec les com- positions des exemples 1 et 2.
Un EEG (12 électrodes) est effectué avant le commencement des études. Des tests de laboratoire identiques à ceux indiqués précédemment pour les études réalisées avec les compositions des exemples 1 et 2 sont effectués avant et au terme des études.
Chaque patient reçoit deux doses comprenant : 1. 1 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme d'un système d'application endonasal ou d'une poudre nasale corres- pondant à la composition donnee a l'exemple 6A ou 7A respecti- vement, et 2. 1 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme d'un système d'application endonasal ou d'une poudre nasale corres- pondant à la composition de l'exemple 68 ou 76 respectivement.
Le système d'application endonasal a été administré dans la narine droite au moyen d'un applicateur. Les capsules de gélatine (poudres) sont administrées par voie nasale à l'aide d'un insufflateur semblable à ceux qui sont utilisés pour les médicaments destinés au traitement de l'asthme (Insuff lateur Intal (E Fisons).
On effectue quatre pulvérisations en changeant chaque fois de narine et en commençant par la narine droite. Après chaque insufflation, le patient doit inhaler la poudre administrée. Avant l'administration, une des personnes effectuant l'étude nettoie les narines du patient placé en position assise.
<Desc/Clms Page number 28>
Des echantillons de sang sont prélevés immédiatement avant l'administration de SMS,. et 5, 10, 15,20, 30, 40,50, 60,75, 90 minutes et 2 h., 2,5 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h., 8 h., 10 h. et 11 h. après l'administration du médicament. Ces échantillons sont recueillis au moyen d'un cathéter introduit dans la veine cubitale au debut de l'étude et sont Places dans des tubes vides refroidis par de la glace, centrifuges environ 15 a 30 minutes plus tard à
EMI28.1
4*C, et le sérum est congelé à -20. C jusqu'à ce qu'il soit analysé.
La pression sanguine et le rythme cardiaque sont enregistrés immédiatement avant et 1 h., 2 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. après l'administration du médicament.
Les concentrations de SMS 201-995 dans le serum (poudre : ;) et dans le plasma (système d'application endonasal) sont analysées avec la methode radioimmunologique de dosage avec une limite de détection de 0,2 à 0,1 ng/ml.
Les taux de biodisponibilité calculés sur la base de la concentration des taux sériques et plasmatiques et de l'excrétion urinaire cumulée indiquent que les taux thérapeutiques de SMS dans le sérum sont atteints par l'utilisation des deux compositions et que le traitement effectue par voie nasale avec chacune des deux compositions est approprie pour l'application clinique à long terme.
Paramètres pharmacocinetiques
SMS administrée par voie nasale (dose = 1, 0 mg)
EMI28.2
Valeurs moyennes
EMI28.3
<tb>
<tb> Exemple <SEP> 6A <SEP> 6B <SEP> 7A <SEP> 78
<tb> Tmax <SEP> (min.) <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0
<tb> Cp <SEP> (Tmax) <SEP> (ng/ml) <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 1-3, <SEP> 2
<tb> AUC <SEP> (0'-720')
<tb> (ng* <SEP> min. <SEP> /ml) <SEP> 227, <SEP> 0 <SEP> 334, <SEP> 0 <SEP> 2066, <SEP> 0 <SEP> 560, <SEP> 0
<tb>
<Desc / Clms Page number 1>
pharmaceutical compositions for nasal administration
The subject of the present invention is a new mode of administration of a somatostatin analog, SMS 201-995, as well as new pharmaceutical compositions comprising this analog.
Somatostatin is a naturally occurring cyclic tetradecapeptide which was first isolated from the hypothalamic tissue of beef and pork and which has potent inhibitory activity on the secretion of growth hormone (GH). It has also been found in other parts of the central nervous system as well as in specialized D cells of the pancreas, stomach and small intestine. From these sites, somatostatin acts on the pituitary gland by inhibiting the secretion of the hormone GH and thyroid stimulating hormone (TSH), on the pancreas by inhibiting the exocrine and endocrine secretion (including the secretion of insulin and glucagon), and locally on the gastrointestinal (GI) tract by inhibiting the secretion of gastrin, CCK, VIP and possibly other hormones.
Because of this latter inhibitory effect, somatostatin plays an important physiological role in modulating gastrointestinal function, for example by reducing gastric acid secretion. delaying stomach emptying, slowing intestinal motility, reducing bile flow, increasing mucus production and reducing splanchnic blood flow.
Somatostatin has been proposed in many therapeutic applications, for example in the treatment of acromegaly or gastrointestinal disorders such as gastrointestinal bleeding. However, although somatostatin is biologically very active, its half-life is very short (2 to 3 minutes), which adds to the need for intravenous administration and to the rebound phenomenon observed at the end of the year. intravenous administration makes this substance unsuitable for long-term clinical use.
<Desc / Clms Page number 2>
Research has therefore concentrated its efforts on the development of new derivatives and analogues of somatostatin and in particular "mini-somatosatins", which are olipeptide compounds containing substantially less amino acids than somatostatin itself but whose molecules have one or more partial peptide sequences present in the somatostatin molecule. Until now. all these analogues have been administered by injection, for example by the intravenous or subcutaneous route, in order to obtain a therapeutic effect at non-toxic doses.
A particularly representative and promising compound of the class of mini-somatostatin is the compound SMS 201-995 (hereinafter referred to as SMS) corresponding to the formula
EMI2.1
The common name of this compound is octreotide.
This compound, which is described in European Patent No. 0029579, is an octapeptid with a large number of pharmacological properties similar to those of somatostatin, although it is apparently slightly more selective in inhibiting GH and glucagon than in The release of insulin. This compound
EMI2.2
has been proposed in particular for the treatment of acromegaly, e has complications of diabetes and various disorders of the gastrointestinal tract, including tumors secreting hormones in the GI.
For its therapeutic use, SMS, like most other peptide drugs, can obviously be administered as it is, that is to say in free form, in the form of a salt and / or in the form of a complex pharmaceutically acceptable. The SMS can also be in the form of a solvate product, for example in the form of a hydrate. The form commonly chosen for the therapeutic applications of SMS is 11 hydrate.
<Desc / Clms Page number 3>
Acetate, hereinafter referred to as SMSac, which has a free peptide content of about 80 to 88%, for example 83 to 87%.
Unless otherwise indicated, the designation "SMS" or "octreotide" used in the present patent application and in the claims should be understood as designating both the free peptide and its pharmaceutically acceptable salts, in particular its addition salts. acids, and more especially acetate, as well as the complexes and / or the pharmaceutically acceptable solvates of this compound.
Although SMS has considerable therapeutic potential, there are many practical difficulties in its administration. Administration by the intravenous or subcutaneous route has so far been the only route of administration allowing an effective dosage in the clinic. In general1. SMS is administered by injection or infusion. Such modes of administration are always inconvenient and can cause considerable pain and inconvenience to the patient when long-term therapy involving the administration of SMS at regular intervals is necessary. The discovery of new modes of administration of SMS, in particular allowing self-administration by the patient, for example for outpatient treatment, therefore remains an essential objective.
The Applicant has now found, quite surprisingly, that an effective treatment with SMS can be obtained by administering it nasally, that is to say by applying it to the nasal mucosa. In particular, it has been found that when SMS is administered nasally at doses within the tolerance limits, bioavailability rates are obtained which are quite suitable for long-term treatment requiring the use of SMS , for example for the indications mentioned above.
<Desc / Clms Page number 4>
Since the administration by the nasal route constitutes a simple and painless mode of administration which can be repeated regularly without great inconvenience for the patient, the present invention therefore makes it possible to meet the needs stated above. The compositions of the invention for nasal administration are, surprisingly, very well tolerated and have only a minimal effect on ciliary function.
In accordance with the above, the subject of the present invention is: a) the use of SMS for nasal administration, for example for the treatment of disorders with an etiology comprising or associated with excessive GH secretion or for the. treatment of gastrointestinal disorders, for example as specified above, and b) a pharmaceutical composition for administration by the nasal route, said composition comprising SMS.
The pharmaceutical compositions can be formulated in a conventional manner using excipients compatible with the nasal mucosa, for example as described below. They can be formulated for local administration on the nasal mucosa and capable of producing a systemic action of SMS. The formulation can be for example a liquid, an endonasal application system or a powder.
The compositions as defined under b) are for example liquid compositions containing 1a SMS in association with a diluent or liquid vehicle suitable for application to the nasal mucosa. Such compositions are preferably suitable for administration in the form of a nasal spray or drops.
The suitable liquid compositions b) are in particular aqueous solutions. For nasal administration, such solutions preferably having a weakly acidic pH, for example between about 4 and 5, preferably about. 4, 2. The required degree of acidity is conveniently achieved, for example, by the addition of HCl or other mineral or
<Desc / Clms Page number 5>
appropriate ganique. For nasal administration, such compositions will preferably be isotonic or substantially isotonic. Preferred additives for achieving the desired degree of isotonicity include sugars acceptable for nasal administration, such as glucose, mannitol or sorbitol, or mineral salts acceptable for nasal administration, in particular NaCl.
According to the present invention, the preferred additives making it possible to obtain the degree of iso-
EMI5.1
desired tonicity are glucose, ribose, mannose, arabinose, xylose or another aldose, or glucosamine.
The compositions of the invention may also contain other ingredients or excipients known in the art, such as stabilizers and / or preservatives. A preferred preservative for use in the compositions of the invention is sodium methylmercurithiosalicylate (Thiomersal) and benzalkonium chloride. Such preservatives are advantageously present in an amount of between about 0.05 and 0.2 mg / ml, for example about 0.1 mg / ml.
According to another aspect, the subject of the present invention is a solid and porous endonasal application system containing SMS dispersed inside this system. According to another aspect, the invention relates to a solid endonasal application system comprising a porous gelatin and / or hydroxypropylmethylcellulose matrix containing the SMS.
The endonasal application system can be prepared according to the usual methods, for example a) by distribution of the SMS in a porous matrix comprising gelatin and / or hydroxypropylmethylcellulose, for example by lyophilization of a liquid containing 1a SMS and a polymer capable of forming a matrix, or else b) by distribution of 1a SMS in an endonasal application system, for example by soaking a sponge in an aqueous solution of SMS, for example at room temperature, and by evaporating the solvent.
<Desc / Clms Page number 6>
By "endonasal application system" is meant, for example, a device which is shaped, sized and adapted to be
EMI6.1
placed and held in a nostril, which is intended to be introduced into a nostril, or which is formed, shaped or adapted to be introduced and / or maintained in a nostril, or which is shaped to adapt to the inner wall of the nostril, or which is equipped with means intended to facilitate insertion and / or maintenance in the nostril, or which is equipped with a distribution means to facilitate insertion into the nostril, or which is accompanied instructions for inserting it into the nostril.
The endonasal application system can be maintained in the nostril but expels through the nasal mucus and can be designed to release the active ingredient in the same place in the nostril. As a suitable type of endonasal application system, there may be mentioned nasal wicks, tampons and the like. Advantageously, the volume and the power of this system are chosen so that the latter is maintained in the nostril without hampering the breathing.
The appropriate dimensions are, for example, between approximately 0.05 and approximately 1 cm 3, for example between approximately 0.5 and approximately 0.8 cm 3. The endonasal application system may for example have more or less the shape of a cylinder, a cone, a cube or a sphere.
The SMS can be applied to said system for example by adsorption on the surface of the latter, or incorporated into the content of said system, for example by absorption, or by any other appropriate means, for example by covering the surface of said system of a coating, for example a solid or semisolid coating, constitutes SMS in combination with one or more diluents or vehicles compatible with the nasal mucosa.
When the endonasal application system itself comprises a soluble or semi-soluble material, for example water-soluble polymers, or a material degradable in the nose, for example a protected material; aqueous nique compatible with the nasal mucosa such as gelatin. 1a SMS can also be in solid form, for example in the form of a lyophilisate dispersed inside said system, for example distributed in 1a matrix.
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
The SMS is preferably applied, for example retained by absorption, in the system and distributed appropriately throughout the system.
The endonasal application system according to the invention is capable of releasing the peptide which it contains on the surface of the nasal mucosa. To this end, the system will preferably be designed or shaped so as to adapt to the internal surface of the nostril, for example so as to allow maximum contact between the surface of the system and the nasal mucosa. In addition, when the SMS is retained in the system, for example by absorption, the characteristics of the system, in particular the absorption characteristics of the material of which it is made, will advantageously be such that they will allow easy diffusion of the peptide to the surface of the system from which it is gradually absorbed by the nasal mucosa.
When the SMS is retained in the system, for example by absorption, the latter can comprise any suitable material, for example a material compatible with the nasal mucosa, which forms a porous matrix or a reticular structure in the interstices of which the peptide can be retained, for example absorbed. Said material is advantageously elastic, so that it can be held in the nostrils without causing discomfort. It may for example be a fibrous material such as cotton wool or a spongy material such as natural sponge or synthetic sponges.
If desired, the material can swell slightly, for example increase in volume by about 50% after application.
The material from which the endonasal application system is prepared may for example be a water-soluble polymer. It is preferably a polymer which can be easily moistened by the nasal mucosa. It can be biodegradable in the nostril and can even dissolve slowly, for example over a period of one to several days. It must be possible to withdraw it once the dose of active ingredient has been administered. The polymer may for example be a lyophilized and absorbable gelatin sponge. If desired, the matrix can dissolve for
<Desc / Clms Page number 8>
administration of the dose of active ingredient or shortly thereafter.
As examples of suitable polymers, mention may be made of water-soluble polyacrylates and cellulose derivatives such as cellulose, for example hydroxypropylcellulose and in particular hydroxypropylmethylcellulose. Water-insoluble crystalline cellulose can also be used.
EMI8.1
The characteristics of the matrix used, for example viscosity or molecular weight. should be chosen in such a way that the resulting application system is easy to use and maintain. Typical molecular weights for hydroxypropylmgthylcellulose are between about 9000 and 15000 and the viscosity is for example between about 4 and about 15
EMI8.2
cp, for a 2% solution.
Another suitable material is gelatin sponge. The American Pharmacopoeia has established standards for absorbable gelatin sponges, for example for hemostasis during surgical procedures, and such sponges are referred to. They can be prepared, for example, by vigorously whipping an aqueous solution of pure gelatin to form a foam which is dried under controlled conditions to obtain a sponge which is cut and sterilized. The pieces obtained advantageously have dimensions of between approximately 5 × 5 × 5 and approximately 10 × 10 × 10 mm. The sponge is compressed by hand before use and is absorbed within a few hours.
A spongy material which is particularly suitable for the preparation of an endonasal application system according to the invention is the product SPONSOSTAN sold by the company AIS Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Denmark.
Other polymers can be used such as hydroxypropylcellulose or polyvinylpyrrolidone.
As indicated above, the application system preferably has a porous structure. It is advantageous that the nasal mucosa can moisten the application system and that the active principle can diffuse through the pores of the system towards the nasal mucosa.
<Desc / Clms Page number 9>
The pores of the application system can for example have a diameter of between a few microns and about 100 microns. The pores of a lyophilized absorbable gelatin sponge can be, for example, from about 5 to about 100 microns. The size of the pores can vary for example between around 5 and around 10 microns.
The pores of the spongy material can be sinuous.
When the application system is prepared by lyophilization, the pores can be approximately linear.
The application system preferably contains a water-soluble sugar or a similar excipient giving this system a stable structure. Examples of suitable sugars include lactose, sucrose and mannitol. The weight ratio of sugar to the other substance is preferably between about
EMI9.1
ron 0, 1 to 1 and about 10 to 1.
A preferred endonasal delivery system includes a water-soluble polymer such as hydroxypropylmethylcellulose and lactose. Examined under the electron microscope, a lyophilized sample appears to be made up of laminar layers each containing pores. These pores extend substantially through all of Techantinon.
When the SMS is retained in the application system, for example by absorption, it will advantageously be applied in a diluted form, for example in the form of a composition containing the active principle in association with a fluid compatible with the nasal mucosa. , for example a suitable liquid, diluent or vehicle. Such a composition will advantageously comprise the active principle in the form of a solution, suspension, dispersion or the like. Such compositions preferably contain the active ingredient in the form of an aqueous solution.
Preferably, the application system is prepared under essentially aseptic or sterile conditions.
<Desc / Clms Page number 10>
According to a preferred variant, the solution of active principle is lyophilized. The application system can be preformed or shaped during the lyophilization process, for example from a solution of the material constituting the system.
The lyophilization can be carried out under the usual conditions, preferably at low temperature, for example at a temperature between approximately -100 ° C. and approximately -10 ° C. One can operate under the usual pressures, for example between about 0.01 mm and about 0.2 mm of mercury.
Lyophilization can lead to the formation of an outer layer of very fine pores which can have the appearance of a sponge. This outer layer can be between about 10 and 100 microns thick. If desired, its formation can be avoided by performing lyophilization at very low temperatures. This layer can also be removed by friction.
The compositions to be administered by the nasal route can also be in the form of powder, for example based on lactose or water-absorbing polymers, insoluble in water or soluble in calf.
As water-absorbing and water-soluble polymers, mention may be made of polyacrylates such as sodium, potassium and ammonium polyacrylate, lower alkyl ethers of cellulose such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, amylose and preferably a polyethylene glycol having a molecular weight between 1000 and 8000, and hydroxypropylmethylcellulose.
As examples of water-absorbent and water-insoluble polar, mention may be made of water-absorbent and water-insoluble celluloses such as microcrystalline cellulose, cellulose, α-cellulose and crosslinked sodium carboxymethylcellulose, starches water absorbing and water insoluble such as hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, water absorbing and water insoluble proteins such as gelatin and casein.
water-absorbing and water-insoluble gums such as macaw gum
<Desc / Clms Page number 11>
bique, tragacanth and glucomannan, and crosslinked vinyl polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxy-vinyl polymers and their salts, crosslinked polyvinyl alcohol and polyhydroxyethylmethylacrylates. Among these compounds, water-absorbent and water-insoluble celluloses and crosslinked vinyl polymers are preferred, in particular water-absorbent and water-insoluble celluloses and more particularly microcrystalline cellulose.
The preferred polymers have the characteristics mentioned above for the endonasal application system or are usually used for the administration of powders by the nasal route.
The preferred hydroxypropyl methylcelluloses have a content of 28 to 30% of methoxy groups and of 7 to 12% by weight of hydroxypropoxy groups. A preferred product is that marketed under the brand Methocel E5. The viscosities are preferably between 1 and 50 cp (2% aqueous solution at 200C).
Preferably, the average degree of polymerization of the preferred polymers, microcrystalline cellulose, is approximately 200 to 2000, preferably 200 to 300. The preferred average molecular weights are between approximately 20,000 and approximately 100,000, for example between 30,000 and 50,000. The average particle size is preferably about 5 to about 80 microns, for example 20 to 70 microns, more preferably 50 microns. Advantageously, the loose density is for example around 260 to 300 g / l. Microcrystalline cellulose is advantageously obtained by mechanical treatment of polysaccharides consisting of glucose, for example natural cellulose, optionally with acid treatment.
Its preparation is described, for example, in American patent no. 2978446.
<Desc / Clms Page number 12>
The preferred products are those marketed under the brand Avicel # by the company FMC Corporation, Marcus Hook, USA, in particular Avicel PH 101. These products meet the specifications indicated for microcrystalline cellulose in the USP / Nat; onal Formu1ary XXI.
These powders can be prepared according to known methods, by mixing the SMS with the particles, for example the base polymer. The particle size and / or their density are preferably those indicated above for microcrystalline cellulose.
If desired, the particles can be coated. The polypeptide can be in solution, for example in aqueous or alcoholic solution when it is mixed with the particles, and the solvent is evaporated for example by drying and freezing or drying and
EMI12.1
spray. Such drying can be carried out under the usual conditions, for example as described above for the application systems. In this way, particles coated with an SMS layer are obtained. The mixture can also be compressed or granulated and then be transformed into powder and / or sieved. If desired, the mixture can be made into an application system, for example as described above, then powdered.
It is generally desirable to use the particles constituting the base powder in an amount greater than 5 times the weight of SMS, especially in a weight ratio of SMS to particles of between 1 and 10 to 100, for example between 1 and 10 to 30. For 20 mg of powder, the load of SMS will be for example 0, 2, 0, 4, 0, 8 and 1, 6 mg. Preferably. the powder has a particle size between 10 and 250 microns.
The pharmaceutical compositions in powder form can be used directly as such for unit doses. If desired. with this powder it is possible to fill capsules, such as hard gelatin capsules. The contents of the capsule can be administered using, for example, an insufflator.
<Desc / Clms Page number 13>
The compositions of the invention may contain other excipients. Certain excipients have been described above for particular compositions but may also be present in other compositions of the invention. For example, sugars, such as lactose, stabilizers and isotonic agents may be present in powder form, if desired in the same preferred amounts.
If desired, the compositions of the invention may also contain an absorption promoting agent, in particular a nonionic agent, suitable for application to the nasal mucosa.
Whereas, when nasal administration of peptides has been previously proposed in the art, for example in the case of insulin administered nasally, the use of a surfactant in general improves nasal resorption or may in fact be an essential condition for achieving sufficient bioavailability rates for therapeutic utility, according to the present invention it has surprisingly been found that in the particular case of SMS, the presence of a surfactant has little influence or no influence on the absorption characteristics. Thus, in particular and even more surprisingly, it has been found that SMS compositions can be prepared for administration by the nasal route which do not contain any agent promoting absorption.
This feature has the advantage of avoiding the disadvantages encountered in the preparation of effective formulations via the nasal route, resulting from the irritant side effects of the surfactants necessarily used.
However, when it is desired to use an absorption promoting agent which is compatible with the nasal mucosa, one can for example add a substance capable of promoting absorption through the nasal mucosa. Such absorption-promoting agents include surfactants compatible with the nasal mucosa, and in particular:
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
1) bile acids and their salts such as sodium taurochlorate, sodium deoxycholate and glycocholate, s-glycodeoxycholate, s-cholate and sodium s-taurodeoxycholate;
2) cationic surfactants such as the condensation products of long chain amines with ethylene oxide and quaternary ammonium compounds, for example trimethylcetylammonium bromide and dodecyldimethylammonium bromide; 3) anionic surfactants such as alky1benzene-
EMI14.2
sulfonates, N-acyl-n-akyltaurates, olefin a-sulfonates, sulfated linear primary alcohols and sulfated polyoxyethylene straight chain alcohols;
4) nonionic surfactants such as polyoxyethylenated alkylphenols, polyoxyethylenic straight chain alcohols, esters of long chain carboxylic acids including glyceryl esters of natural fatty acids, propylene glycol esters, sorbitol and polyoxyethylene - sorbitol, for example Polysorbate 80; 5) amphoteric surfactants such as imidazoline carboxylates, sulfonates, etc; and 6) phospholipids such as phosphatidylcholine, etc.
When it is desired to use a surfactant, i1 is
EMI14.3
preferable to use ethers of polyalkylene higher alcohols compatible with the nasal mucosa, for example those corresponding to formula I
EMI14.4
in which RO represents the rest of a higher alcohol. in particular a higher alkanol or an alkylphenol such as lauric or cetyl alcohol. or a sterol residue, in particular a residue of lanosterol, dihydrocholesterol or cholesterol, as well as mixtures of two or more of these ethers.
The preferred polyoxyalkylene ethers for use according to the invention are
<Desc / Clms Page number 15>
Polyoxyethylene and polyoxypropylene ethers (i.e. in which n in the above formula means 2 or 3), in particular the polyoxyethylene and polyoxypropyl ethers of 1auric and cetyl alcohol and cholesterol, as well as mixtures of two or more of these ethers.
The terminal hydroxy group of these ethers may be partially or fully acylated, for example by acyl residues of aliphatic carboxylic acids such as "acetic acid.
The ethers preferred for use according to the invention have an HLB index (hydrophilic / lipophilic balance) of between approximately 10 and approximately 20, in particular between approximately 12 and approximately 16.
The ethers which are particularly suitable for the use according to the invention are those in which the average number of repeating units in the polyoxyalkylene residue (x in the formula indicated above) is between 4 and 75. advantageously between 8 and 30, more particularly between 16 and 26. These ethers can be obtained according to known techniques. A large number of these products are available on the 1st market and marketed for example by the company Amercho1 under the brand Solulan ', by the companies KAO Soap, ICI and Atlas under the brands Emalex Brij # and
EMI15.1
Laureth (D and by the share; summer Croda under the brand Cetomacrogo1úD.
As examples of suitable polyoxyalkylene ethers, mention may be made of: (POE = potyoxyethyl ether; POP = polyoxypropylene ether; x = average number of sequences in the remainder POE / POP).
1. Cholesterol ethers:
EMI15.2
year 1. 1 Solulan C-24-POE, x = 24.
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
2. Ethers of lanolinic alcohols: 2. 1Sohan 16-POE, x 16.
2. 2 Solulan # 25 - POE, x c 25.
2. 3 Solulan # 16 - PDE, x = 75.
2. 4 Solulan # PI-10 - PPE, x = 10.
EMI16.2
2. 5 So 1 ul anD 2. 5 Soan 98-POE, x = -10-partially acetylated.
2. 6 SoanS 97- POE, x = 9 - fully acetylA.
3. Lauric alcohol ethers: 3. 1 Emalex 709 / Laureth9-POE, x = 9.
3.2 Laureth @ 4 / Bnj30-POE, x "4.
3.3 Laureth 23 / Bnj35-POE, x 23.
4. Ethers of cetyl alcohol: 4.1 Cetomacrogol # - POE, x = 20 to 24.
Lanolin alcohols are also known as fatty alcohols from wool and are a mixture of cholesterol, dihydrochloro-
EMI16.3
esterol and anosterol.
The ethers which are preferred to use in the compositions of the invention are the polyoxyethylene ethers of cholesterol, that is to say those corresponding to the formula I indicated above, in which n signifies 2 and RO represents a residue of cholesterol. , in particular ethers in which the number of blocks in the polyoxyethyl balance is between 16 and 26, more preferably around 24.
Preferably, these ethers do not contain any impurities, in particular originating from other polyoxyalkylene ethers. They preferably contain at least 75%, more preferably at least 85%, and very particularly at least 90% by weight of polyoxyethyl ether of cholesterol in the pure state.
<Desc / Clms Page number 17>
The desired viscosity of the compositions of the invention will vary depending on the mode of administration chosen, for example in the form of nasal drops, or, which is preferred, in the form of nasal spray.
For nasal drops, an appropriate viscosity will be between about 2 and 400 x 10-3 Pa. S. For the nasal spray, the viscosity will preferably be less than 2 x 10-3 Pa. S.
When a surfactant is used, for example a polyoxyalkyl ether, its amount in the compositions of the invention will vary depending on the particular surfactant chosen, the mode of administration chosen, for example drops or a spray, and the desired effect. In general, the amount of surfactant is between about 0.01 and 100 mg / ml, more preferably between about 1 and 75 mg / ml, more especially between about 1 and 60 mg / ml.
The compositions according to the invention can be administered in any suitable form. The preferred forms have been described previously; however, other formulations can be prepared analogously, or as described, for example, in the literature. For administration, the formulations can be packaged according to the usual methods, preferably in a device for administration by the nasal route. For administration in the form of drops, such compositions will advantageously be packaged in a container equipped for example with a conventional dropper closure device, comprising for example a pipette or the like, preferably delaying a substantially fixed volume. of the composition per drop.
For administration in the form of a nasal spray, such compositions will be placed in a filling device.
<Desc / Clms Page number 18>
rization suitable, for example a pump sprayer, an aerosol can or other. The spray device comprises appropriate means allowing the composition to be applied to the nasal mucosa. It will preferably be provided with means making it possible to deliver a substantially exact quantity of the composition on each spraying, that is to say per spraying unit. If desired, the composition can be packaged under pressure in an aerosol container. Advantageously, such a device makes it possible to deliver a determined quantity of composition.
The propellant can be a gas or a liquid, for example a fluorinated and / or chlorinated hydrocarbon. The composition can be suspended in a liquid propellant. Stabilizers and / or agents allowing suspension can be added. If desired, soft gelatin or hard gelatin capsules can be filled with the composition in powder or liquid form. The application device may include means for opening the capsule.
The quantity of active principle, that is to say of SMS, in the compositions of the invention, will obviously vary depending on various factors, such as the particular form of drug chosen (for example SMS in the form of free base, salt, solvate, or complex), the disease to be treated, the desired frequency of administration and the desired effect. The bioavailability of the compositions of the invention can be determined according to the usual methods, for example as described in the examples below. The doses can be chosen so as to have an activity identical to administration by injection, for example in one of the therapeutic indications mentioned previously.
The amount of active ingredient to be administered will generally be chosen so as to obtain an effective treatment, for example of
<Desc / Clms Page number 19>
1 to 5 drops or spray units once or 2 to 4 times a day. To this end, the active principle is advantageously present in an amount making it possible to obtain a free SMS concentration of between approximately 0.1 and approximately 3 mg, preferably between approximately 0.1 and approximately 1 mg, more preferably between approximately 0 , 6 and 1 mg per spray, Doses of SMS are for example 0, 2 mg, 0, 4 mg, 0, 8 mg and 1, 6 mg. The individual drops or powders advantageously have a volume of about 0.05 ml to about 0.2 ml, for example about 0,
1 m1. The liquid compositions of the invention therefore advantageously contain between approximately 2.0 and 20 mg / ml, preferably approximately 15, more preferably approximately 10 mg / ml of free SMS, for example approximately 6.0 mg / ml of free SMS.
When using SMS in salt, solvate or complex form, the amount of drug present will be correspondingly greater. When using SMSac, the liquid compositions of the invention will contain, for example, approximately
EMI19.1
7, 4 mglml of SMSac (or approximately 6.0 mg of free SMS).
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. Other details on the characteristics of the excipients can be obtained in the documents provided by the manufacturer and / or in the book by H. P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Cantor Edition, Aulendorf, 1981.
<Desc / Clms Page number 20>
Example 1
EMI20.1
<tb>
<tb> INGREDIENTS <SEP> QUANTITY / ml <SEP> from <SEP> composition <SEP> final
<tb> A <SEP> B
<tb> 1. <SEP> SMSac <SEP> 7, <SEP> 796 <SEP> mg * <SEP> 3, <SEP> 19 <SEP> mg
<tb> + <SEP> 5% <SEP> of excess <SEP> 0, <SEP> 390 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> mg
<tb> 8, <SEP> 186 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> 2. <SEP> Glucose <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 3. <SEP> HC1 <SEP> 0.1N <SEP> for <SEP> a <SEP> pH <SEP> from <SEP> 4, <SEP> 20 <SEP> for <SEP> a <SEP> pH <SEP> from <SEP> 4, <SEP> 20
<tb> 4. <SEP> Chloride <SEP> from
<tb> benzalkonium <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> mg
<tb> 5.
<SEP> H20 <SEP> (for <SEP> injection) <SEP> qs <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> qs <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> m1
<tb>
* = 6, 315 mg free SMS
Ingredients 1, 2 and 4 are mixed according to the usual methods with ingredient 5, a 5% excess of SMSac is added to compensate for the loss of filtration, then ingredient 3 is added to adjust the pH to 4.20 and then water (5) to obtain the desired final volume. The mixture is stirred for 5 minutes, filtered (0.2 micron mesh) and filled with Rexo containers under CO 2 atmosphere.
The solution thus obtained is clear and colorless, has a final pH of 4.2¯0.5 and is suitable for administration by the nasal route in the form of a nasal spray by means of a spray device delivering approximately 0.095 ml / per spray unit (ie approximately 0.6 mg of free SMS per spray unit for example 1A and 0.25 mg of free SMS per spray unit for example 18).
Example 2
The procedure is analogous to that described in the example.
EMI20.2
IA but by adding 3.0 mg (per ml of final composition) of SOLULAN Czar powder [poly (24) oxyethylene cholesterol ether] to ingredients 1, 2 and 4 in the first step.
<Desc / Clms Page number 21>
Bioavailability study the study is carried out on 12 healthy volunteers (4 women, 8 men, average age 31, 5 years, average weight 68 kg, average height 183 cm) according to the guidelines of the Tokyo amendment (1975 ) of the Declaration of Helsinki (Federal Register 40, p. 16056.9 April 1975).
Excluded from the study are patients suffering from liver or kidney function disorders, cardiac disorders or disorders in biological media, as well as pregnant women and people who have already had allergies. Chronic signs of constipation, diarrhea, acute pathological signs in the gastrointestinal tract or chronic or acute sinusitis as well as serious respiratory tract infections at the time of the study are also grounds for exclusion. .
An EEG (12 electrodes) is carried out before the start of the study. Laboratory tests (in the blood: number of red blood cells, hemoglobin, number of white blood cells, rate of erythrocyte sedimentation, platelet count, postprandial glucose; in serum: total proteins and electrophoresis, sodium, potassium, creatinine, uric acid, SGOT, SGPT, y-GT, LOH, alkaline phosphatase, cholesterol, bilirubin, a-amylase; in the urine: pH, proteins, glucose, sediment) are carried out before and at the end of the study.
Each patient receives two doses comprising: 1. 0.6 mg of free SMS administered by nasal route in the form of a spray corresponding to the composition given in Example 1A; and 2. 0.6 mg of free SMS administered by the nasal route in the form of a spray corresponding to the composition of Example 2.
The administration is carried out randomly in cross-over. The intervals between each administration represent at least 3 days. The drug is administered in the mat; n after a light breakfast taken with drinks that do not contain caffeine. Each patient is shown how to administer the nasal spray into the right nostril while keeping the head in the upright position.
<Desc / Clms Page number 22>
ticale. The patient should thoroughly blow their nose before proceeding with nasal administration. During and after administration, patients should hold their breath for 10 seconds. Patients should drink at least 100 ml of water or fruit tea every hour to ensure satisfactory urinary elimination.
Blood samples are taken immediately before SMS administration, and 5.10, 15.20, 30.40, 50.60, 75.90 minutes and 2 hrs., 2.5 hrs., 3 hrs., 4 a.m., 5 a.m., 6 a.m. and 8 a.m. after administration of the drug. These samples are collected using a catheter inserted into the ulnar vein at the start of the study and are placed in empty ice-cold tubes, centrifuged approximately 15 to 30 minutes later at 4OC, and the serum is frozen. at -20 C until it is analyzed.
Urine samples are collected before administration of the drug and between Oh. and 2 a.m., 2 a.m. and 4 a.m., 4 a.m. and 6 a.m., 6 a.m. and 8 a.m. after administration. The total volume of each urine sample is measured and frozen about 5 ml at -20 ° C until analysis is carried out.
Blood pressure and heart rate are recorded immediately before and 1 a.m., 2 a.m., 3 a.m., 4 a.m., 5 a.m., 6 a.m. and 8 a.m. after administration of the drug.
The concentrations of SMS 201-995 in the serum and in the urine are analyzed according to the radioimmunological assay method with a detection limit of 0.2 ng / ml.
Results
The compositions administered were well tolerated, side effects (hypermotility in the abdomen / steatorrheic stools) having been observed in only 4 patients. In each case, the side effects were mild and lasted no more than 2 hours.
<Desc / Clms Page number 23>
The bioavailability rates calculated on the basis of the concentration of the serum levels and of the cumulated urinary excretion indicate that the therapeutic levels of SMS in the serum are reached by the use of the two compositions and that the treatment carried out by the nasal route with each of the two compositions is suitable for long-term clinical application.
Example 3 Solution for nasal spray containing SMS
EMI23.1
This solution is prepared by proceeding in a similar manner to that described in Example 1 with the following components:
EMI23.2
<tb>
<tb> mg / ml
<tb> 1. <SEP> SMSac <SEP> 11, <SEP> 55 <SEP> *
<tb> + <SEP> 5% <SEP> of excess <SEP> 0, <SEP> 55
<tb> 2. <SEP> Glucose <SEP> 50, <SEP> 00
<tb> 3. <SEP> HC1 <SEP> O. <SEP> for <SEP> a <SEP> pH <SEP> from <SEP> 4.2
<tb> 4. <SEP> Chloride <SEP> from <SEP> benzalkon <SEP>; <SEP> um <SEP> 0, <SEP> 111
<tb> 5. <SEP> H20 <SEP> (for <SEP> injection) <SEP> qs <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> * <SEP> = <SEP> 11 <SEP> mg <SEP> from <SEP> SMS <SEP> free
<tb>
Under CO2, 2.5 ml of the solution are poured into a 3.5 ml glass container fitted with a nasal spray device.
This gives 1 mg of free SMS per spray.
Example 4: Endonasal application system containing freeze-dried SMS
A lyophilized application system (wick) is prepared from the following ingredients:
EMI23.3
<tb>
<tb> mg <SEP> (4A) <SEP> mg <SEP> (4 <SEP> B)
<tb> SMSac <SEP> 0.316 <SEP> 1) <SEP> 0.315 <SEP> 1)
<tb> Lactose <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> HPMC <SEP> (Pharmacoat <SEP> 606) <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> HPMC <SEP> (Methocel <SEP> E5) <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> PEG <SEP> (weight <SEP> molecular <SEP>: <SEP> 4000) <SEP> 1, <SEP> 5
<tb>
1) Equivalent to 0.25 mg of free peptide.
<Desc / Clms Page number 24>
EMI24.1
Preparation of an endonasal application system from hydroxypropyl methylcellulose 30% of pure water is heated to 70 ° C. and 1.5 g of HPMC are added thereto (in the case of Example 4A, and 0.75 g of HPMC + 0.75 9 of PEG 4000 in the case of Example 48). The suspension is cooled to ambient temperature and 1 g of lactose (200 mesh) is added thereto (in the case of Example 4A, and 0.59 of lactose in the case of Example 4B). The SMS is dissolved in 15 g of pure water. The liquids are mixed and water is added until a total volume of 50 ml is obtained. The solution is filtered through meshes of
EMI24.2
0.2 micron and poured with a pipette in 0.1 mil portions into the recesses (5 mm) of an aluminum plate.
The plate is cooled to -35 ° C. for 4 hours, then lyophilized at -10 ° C. for 40 hours, then at + 15 ° C. for 24 hours (in the case of example 4A, and in the case of example 48 at -10 ° C for 66 hours and at +10 C for 24 hours).
After having brought the temperature of the lyophilizer back to room temperature, the lyophilized blocks thus obtained are carefully removed and they are introduced into a 1 ml syringe (fitted with a plunger) whose end intended for the needle has been cut off. about 3 mm from the end. Each lyophilized block weighs approximately 5 mg.
The endonasal application system thus obtained is stable and easily soluble in water. It is a lyophilizer with a diameter of approximately 5 mm and a length of approximately 6 to 7 mm. When examined under the electron microscope. it appears as a system of laminar layers comprising long parallel pore channels whose diameter is between approximately 5 and 10 microns.
The lyophilisate is coated with a layer of approximately 50 microns thick having a fine, porous structure, of spongy appearance.
<Desc / Clms Page number 25>
EXAMPLE 5 Powder for Nasal Administration Containing SMS
We prepare a powder (particle size 38-68 mm
EMI25.1
(sieved)) containing for 20 mg 0.3 mg of SMSac (i.e. 0.25 mg of free SMS) and 19.7 mg of microcrystalline cellulose (AVICEL PH 101) (= example 5A) or lactose (= example 58) . This powder is then poured into capsules which can be administered nasally using an insufflator.
Bioavailability: tests performed on monkeys
The compositions of the invention were administered nasally to groups of 4 rhesus monkeys at a dose of 0.5 mg of SMS. The pharmacokinetic parameters obtained are as follows:
EMI25.2
<tb>
<tb> Cpmax <SEP> tmax. <SEP> AUC <SEP> (0-6 <SEP> h. <SEP>)
<tb> (ng / m1) <SEP> in <SEP> hours <SEP> ng / ml-l <SEP> by <SEP> hour
<tb> Example <SEP> 4A <SEP> 23, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 37, <SEP> 25
<tb> Example <SEP> 1B <SEP> 2, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 13, <SEP> 16
<tb> Example <SEP> 4B <SEP> 9, <SEP> 54 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 24, <SEP> 80
<tb> Example <SEP> 5A <SEP> 55, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 77, <SEP> 83
<tb> Example <SEP> SB <SEP> 19, <SEP> 96 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 32, <SEP> 14
<tb>
Example 6:
Lyophilized endonasal application system
Lyophilized application systems A and B were prepared in a similar manner to that described in Example 4 and contain the following ingredients:
EMI25.3
<tb>
<tb> mg <SEP> (6A) <SEP> mg <SEP> (6B)
<tb> SMSac <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 20
<tb> + <SEP> 5% <SEP> excess <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> Lactose <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> HPMC <SEP> (Methocel <SEP> E5) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0
<tb> PEG <SEP> 4000 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> -
<tb>
H2O (for injection) qs 1 ml.
<Desc / Clms Page number 26>
EMI26.1
The lyophilized application systems (length 5 mm, diameter 5 mm) were well tolerated locally and generally.
EXAMPLE 7 Nasal Powders
A and B nasal powders were prepared containing the following ingredients:
EMI26.2
<tb>
<tb> mg <SEP> (7A) <SEP> mg <SEP> (7B)
<tb> SMSac <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP> 1, <SEP> 32
<tb> + <SEP> 5% <SEP> excess <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 07
<tb> Cellulose <SEP> microcrystalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 101 <SEP> - <SEP> dimension
<tb> of <SEP> particles
<tb> 38-68 <SEP> microns) <SEP> 18, <SEP> 61 <SEP> -HPMC <SEP> (Methocel <SEP> ES) -18, <SEP> 61
<tb> dimension <SEP> of <SEP> particles
<tb> 38-68 <SEP> microns
<tb> Total <SEP> 20 <SEP> 20
<tb>
These powders were prepared from a charge representing approximately 300 unit doses by mixing the SMS with approximately a quarter of the polymer. The mixture is sieved, the rest of the polymer is added and the whole is thoroughly mixed.
If desired, the SMS can be dissolved in a solution.
EMI26.3
aqueous alcoholic mixture and mix everything with the polymer. The suspension or solution thus obtained is frozen or spray-dried to obtain a powder.
In its final form, the powder has particles having a size of about 20 to about 250 microns.
These powders are put in capsules which can be administered by nasal route by means of an insufflator. 4 sprays make it possible to administer 1 mg of SMS in 18 mg of powder.
The powders to be administered by the nasal route have been well tolerated locally and generally.
<Desc / Clms Page number 27>
Bioavailability studies referring to examples 6 and 7
These studies were carried out on 12 healthy volunteers, [3 (eg 6) or 4 (eg 7) women and 9 resp. 8 men, average age 26 and 27, average weight 69 kg, average height 175 and 178 cm] according to the guidelines of the Tokyo amendment (1975) of the Helsinki Declaration (Federal Register 40, p. 16056, 9 April 1975).
Patients presenting with the disorders indicated above are excluded from the study for the studies carried out with the compositions of examples 1 and 2.
An EEG (12 electrodes) is performed before the start of studies. Laboratory tests identical to those indicated above for the studies carried out with the compositions of Examples 1 and 2 are carried out before and at the end of the studies.
Each patient receives two doses comprising: 1. 1 mg of free SMS administered via the nasal route in the form of an endonasal application system or a nasal powder corresponding to the composition given in Example 6A or 7A respectively. vement, and 2. 1 mg of free SMS administered by the nasal route in the form of an endonasal application system or a nasal powder corresponding to the composition of Example 68 or 76 respectively.
The endonasal delivery system was administered into the right nostril using an applicator. Gelatin capsules (powders) are administered nasally using an insufflator similar to those used for medicines used to treat asthma (Intal Insufflator (E Fisons).
Four sprays are carried out, changing each nostril each time and starting with the right nostril. After each insufflation, the patient must inhale the administered powder. Before administration, one of the persons carrying out the study cleans the nostrils of the patient placed in a sitting position.
<Desc / Clms Page number 28>
Blood samples are taken immediately before SMS administration. and 5, 10, 15, 20, 30, 40.50, 60.75, 90 minutes and 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 8 hours ., 10 a.m. and 11 a.m. after administration of the drug. These samples are collected using a catheter inserted into the ulnar vein at the start of the study and are placed in empty ice-cold tubes, centrifuged approximately 15-30 minutes later.
EMI28.1
4 * C, and the serum is frozen at -20. C until it is analyzed.
Blood pressure and heart rate are recorded immediately before and 1 a.m., 2 a.m., 3 a.m., 4 a.m., 5 a.m., 6 a.m. after administration of the drug.
The concentrations of SMS 201-995 in the serum (powder:;) and in the plasma (endonasal application system) are analyzed with the radioimmunological assay method with a detection limit of 0.2 to 0.1 ng / ml .
The bioavailability rates calculated on the basis of the concentration of serum and plasma levels and of cumulative urinary excretion indicate that the therapeutic levels of SMS in serum are achieved by the use of the two compositions and that the treatment is carried out by the nasal route. with each of the two compositions is suitable for long-term clinical application.
Pharmacokinetic parameters
SMS administered nasally (dose = 1.0 mg)
EMI28.2
Average values
EMI28.3
<tb>
<tb> Example <SEP> 6A <SEP> 6B <SEP> 7A <SEP> 78
<tb> Tmax <SEP> (min.) <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 0
<tb> Cp <SEP> (Tmax) <SEP> (ng / ml) <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 1-3, <SEP> 2
<tb> AUC <SEP> (0'-720 ')
<tb> (ng * <SEP> min. <SEP> / ml) <SEP> 227, <SEP> 0 <SEP> 334, <SEP> 0 <SEP> 2066, <SEP> 0 <SEP> 560, <SEP> 0
<tb>