NL8701874A

NL8701874A - PHARMACEUTICAL, TO BE ADMINISTERED THROUGH THE NOSE, PREPARATIONS AND METHODS FOR ADMINISTERING OCTREOTIDE.

Info

Publication number: NL8701874A
Application number: NL8701874A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-08-10
Publication date: 1988-03-16
Also published as: NZ221473A; AU8568991A; IL83572A0; FR2602680B1; FI93307B; CH672252A5; FI93307C; BE1001748A4; DK428287A; AU612589B2; IT1222510B; PT85545A; ATA206087A; HU200940B; HUT46235A; NO873452D0; ES2004807A6; DK428287D0; KR880002537A; IL83572A

Description

ί * - Farmaceutische , via de neus toe te dienen, preparaten en werkwijzen voor het toedienen van octreotide -ί * - Pharmaceutical nasal preparations and methods of octreotide administration -

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe wijze voor het toedienen van het somatostatine analogon SMS 201-995, evenals op nieuwe galenische preparaten die dit analogon bevatten.The present invention relates to a new way of administering the somatostatin analog SMS 201-995, as well as to new galenic preparations containing this analog.

5 Somatostatine of RSIF is een in de natuur voorkomend cyclisch tetradecapeptide ,dat het eerst geïsoleerd werd uit hypothalamisch weefsel van schapen en varkens,met een krachtige remmende werking op het groeihormoon ((H). Daarna is gebleken dat het eveneens aanwezig is in andere gebieden van het centrale 10 zenuwstelsel, evenals in de gespecialiseerde D-cellen van de pancreas, maag en dunne darm. Vanuit deze gebieden werkt SRIF op de hypofyse ter remming van de afscheiding van het GH en het schildklier stimulerende hormoon (TSH), op de pancreas, ter remming van de afscheiding van exocrine en endocrine (waaronder het afscheiden van insuline 15 en glucagon), en plaatselijk op het spijsverteringsstelsel (GI), waar het de afscheiding van gastrine, CCK, VIF en mogelijk. andere hormonen remt. Door deze laatste remmende effekten speelt SRIF een belangrijke fysiologische rol bij het moduleren van de funktie van het spijsverteringsstelseljbijv. door vermindering van de maagzuurafschei-20 ding, het vertragen van het ledigen van de maag, het vertragen van de mobiliteit van de darmen, het verminderen van de galstroom , het toenemen van de vorming van slijm en het verminderen van de bloedstroom in de ingewanden.5 Somatostatin or RSIF is a naturally occurring cyclic tetradecapeptide, first isolated from hypothalamic tissue from sheep and pigs, with a potent inhibitory effect on growth hormone ((H)) and has subsequently been shown to be present in other regions as well of the central nervous system, as well as in the specialized D cells of the pancreas, stomach and small intestine.From these areas SRIF acts on the pituitary gland to inhibit the secretion of GH and the thyroid stimulating hormone (TSH), on the pancreas , to inhibit the secretion of exocrine and endocrine (including the secretion of insulin 15 and glucagon), and locally on the digestive system (GI), where it inhibits the secretion of gastrin, CCK, VIF and possibly other hormones. Inhibitory effects, SRIF plays an important physiological role in modulating the function of the digestive system eg by reducing gastric acid secretion, slowing the emptying of the stomach, slowing the mobility of the intestines, decreasing the flow of bile, increasing the formation of mucus and decreasing the blood flow in the intestines.

Er zijn vele voorstellen gedaan voor het 25 therapeutisch toepassen van deze verbinding, bijvoorbeeld ter behan deling van acromegalie of spijsverteringsstoornissen, zoals bloedingen in het spijsverteringsstelsel. Hoewel SRIF biologisch zeer aktief is, heeft het echter een zeer korte halveringstijd (2 tot 3 min.) en dit, gekoppeld met de daarmee gepaardgaande noodzaak 30 van intraveneuze toediening en het rebound verschijnsel dat aan het einde van de intraveneuze toediening wordt waargenomen, maakt deze verbinding ongeschikt om langdurig klinisch te worden toegepast.Many proposals have been made for the therapeutic use of this compound, for example, for the treatment of acromegaly or digestive disorders, such as bleeding in the digestive system. However, although SRIF is biologically active, it has a very short half-life (2 to 3 min.) And this, coupled with the associated need for intravenous administration and the rebound phenomenon observed at the end of intravenous administration, makes this compound is unsuitable for long-term clinical use.

Recenter heeft daarom het onderzoek zich geconcentreerd op de ontwikkeling van nieuwe analoga en derivaten van 35 8701874 κ * - 2 - somatostatine, oligopeptideverbindingen die aanzienlijk minder aminozuurresten dan somatostatine zelf bevatten, doch waarin één of een aantal partiele peptidevolgorden die in het somatostatine-molecuul voorkomen, aanwezig zijn.More recently, therefore, research has focused on the development of new analogs and derivatives of 35 8701874 κ * - 2 - somatostatin, oligopeptide compounds containing significantly less amino acid residues than somatostatin itself, but in which one or more partial peptide sequences occur in the somatostatin molecule , present.

5 Tot nu toe zijn al deze analoga door injekteren, bijvoorbeeld intraveneus of subcutaan toedienen, toegediend, teneinde een therapeutisch effekt bij niet-toxische doses te geven.Heretofore, all of these analogs have been administered by injection, for example, intravenous or subcutaneous administration, to give a therapeutic effect at nontoxic doses.

Een speciaal analogon dat een speciale 10 therapeutische belofte inhoudt en nu in een voortgeschreden fase van klinisch onderzoek is is de verbinding SMS 201-995 (hierna "SMS) met formule __ H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-iys-Thr-ol.A special analog that holds a special therapeutic promise and is now in an advanced phase of clinical research is the compound SMS 201-995 (hereinafter "SMS) of formula __ H- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp -Lys-Thr-iys-Thr-ol.

^ De algemene naam van SMS is octreotide .^ The common name of SMS is octreotide.

Deze verbinding^die specifiek beschreven is in het Europese octrooischrift 0029579 (=US 4.395-403)^is een octapeptide met vele van dezelfde farmacologische eigenschappen als SRIF, hoewel ze blijkbaar wat selectiever voor het remmen van 2q GH en glucagon dan voor de vrijmaking van insuline is . Speciale aandoeningen waarvoor het gebruik van deze verbinding wordt voorgesteld is bijvoorbeeld het behandelen van acromegalie, diabetische complicaties en een verscheidenheid van GI aandoeningen, waaronder GI hormoon afscheidende tumoren (bijvoorbeeld VIPomas enz.).This compound, which is specifically described in European patent 0029579 (= US 4,395-403), is an octapeptide with many of the same pharmacological properties as SRIF, although apparently they are somewhat more selective for inhibiting 2q GH and glucagon than for the release of insulin. For example, special conditions for which the use of this compound has been proposed include treating acromegaly, diabetic complications and a variety of GI conditions, including GI hormone secreting tumors (e.g. VIPomas, etc.).

22 Voor de doeleinden van de therapeutische toepassing kan SMS, evenals de meeste andere peptidegeneesmiddelen, natuurlijk als zodanig, d.w.z. in vrije vorm, als in een farmaceutisch aanvaardbare zout- en/of complexvorm, worden toegediend.For the purposes of the therapeutic application, SMS, like most other peptide drugs, can of course be administered as such, i.e. in free form, as in a pharmaceutically acceptable salt and / or complex form.

Het SMS kan bovendien of alternatief in een solvaatvorm, bijvoor- 3Q beeld hydraat, aanwezig zijn.The SMS may additionally or alternatively be present in a solvate form, for example 3Q hydrate.

De gangbare keuze voor klinische toediening van SMS is het acetaathydraat, hierin aangeduid als SMSac, dat een gehalte aan vrij peptide van ongeveer 80 tot 88% , bijvoorbeeld 83 tot 87%, heeft. Tenzij anders is aangegeven, geven de uitdruk- 25 kingen "SMS" en "octreotide", zoals in deze aanvrage en conclusies toegepast, zowel het vrije peptide als de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, in het bijzonder zuuradditiezouten, vooral het acetaat, 8701874 » * - 3 - als farmaceutisch aanvaardbare complexen en/of solvaten daarvan aan.The common choice for clinical administration of SMS is the acetate hydrate, referred to herein as SMSac, which has a free peptide content of about 80 to 88%, e.g. 83 to 87%. Unless otherwise indicated, the terms "SMS" and "octreotide", as used in this application and claims, give both the free peptide and its pharmaceutically acceptable salts, especially acid addition salts, especially the acetate, 8701874 * *. - 3 - as pharmaceutically acceptable complexes and / or solvates thereof.

Hoewel SMS een zeer aanzienlijk therapeutisch potentiaal heeft, werden praktische moeilijkheden ondervonden in verband met het toedieim van deze verbinding; het intraveneus 5 of subcutaan toedienen was tot nu toe de enige mogelijke weg die het effektief, klinisch doseren mogelijk maakte. In het algemeen werd het toedienen door injekteren of infuseren in de praktij uitgevoerd. Dergelijke toedieningswijzen zijn altijd lastig en indien een langdurige therapie nodig is onder toediening in regelmatige tussen-10 pozen, kan dit aanzienlijke pijn en ongemak voor de patient betekenen.Although SMS has a very considerable therapeutic potential, practical difficulties have been encountered in the administration of this compound; intravenous or subcutaneous administration has hitherto been the only possible pathway allowing effective clinical dosing. In general, administration by injection or infusion has been performed in practice. Such modes of administration are always troublesome, and if long-term therapy is required under regular administration at 10 intervals, this may represent significant pain and discomfort to the patient.

Het vinden van alternatieve wijzen van toediening voor SMS, in het bijzonder wijzen die het gemakkelijk zelf toedienen door de patient mogelijk maken, bijvoorbeeld ter behandeling van de patient buiten het ziekenhuis,bleef derhalve een hoofddoelstelling.Thus, finding alternative modes of administration for SMS, in particular modes that allow for easy self-administration by the patient, for example to treat the patient outside the hospital, remained a primary objective.

15 Volgens de onderhavige uitvinding heeft men nu verrassenderwijze gevonden dat het doeltreffend behandelen met SMS kan worden uitgevoerd door toediening via de neus, dat wil zeggen aan het neusslijmvlies. In het bijzonder werd gevonden dat bij toediening aan de neus in doseringen die ruim binnen het 20 tolerantietrajekt liggen, biobeschikbaarheidsspiegels verkregen worden die volkomen geschikt zijn om een doeltreffende , langdurige behandeling van aandoeningen waarvoor SMS therapie moet worden toegepast, bijvoorbeeld zoals hiervoor vermeld, mogelijk te maken.According to the present invention, it has now surprisingly been found that the effective SMS treatment can be performed by administration through the nose, ie to the nasal mucosa. In particular, it has been found that when administered to the nose at dosages well within the tolerance range, bioavailability levels are obtained which are perfectly suited to allow an effective, long-term treatment of conditions requiring SMS therapy, for example as mentioned above. to make.

25 Aangezien het toedienen via de neus een eenvoudige en pijnloze wijze van toediening is , die , op regelmatige basis, zonder groot ongemak voor de patient kan worden uitgevoerd, voldoet de onderhavige uitvinding dus aan de vroeger bestaande behoeften , zoals hiervoor reeds werd besproken. De preparaten volgens de uitvinding voor toediening via de neus kunnen 30 verrassenderwijze zeer goed worden verdragen en hebben bijvoorbeeld een minimaal effekt op de funktie van de trilharen.Thus, since the nasal administration is a simple and painless mode of administration which can be performed on a regular basis without great discomfort to the patient, the present invention thus meets the previously existing needs, as discussed previously. The preparations according to the invention for administration via the nose can surprisingly be very well tolerated and have, for example, a minimal effect on the function of the cilia.

Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding : i) een methode voor het toedienen van 35 octreotide (SMS) aan een patient die een behandeling daarmede nodig heeft, bijvoorbeeld ter behandeling van aandoeningen met een etiolo-gie die gepaard gaat met of omvat een overmatige GH-secretie of ter 8701874 r * - 4 - behandeling van aandoeningen van het spijsverteringsstelsel,zoals bijvoorbeeld hiervoor beschreven, hetgeen het toedienen van octreotide 5 (SMS) via de neus 'inhoudt,evenals ii) een farmaceutisch preparaat voor het toedienen via de neus dat octreotide (SMS) bevat en iii) een werkwijze vaar bat beieidai of -vervaardigen van een farmaceutisch preparaat voor toediening via de neus dat omvat 10 het verwerken van octreotide (SMS) met excipienten voor de neus.In accordance with the foregoing, the present invention provides: i) a method of administering octreotide (SMS) to a patient in need of treatment therewith, for example, for treating conditions with an etology associated with or including excessive GH secretion or for 8701874 r * - 4 - treatment of diseases of the digestive system, as described for example above, which involves the administration of octreotide 5 (SMS) via the nose, as well as ii) a pharmaceutical preparation for the administration via the nose which octreotide (SMS) and iii) a method of making a pharmaceutical composition for nasal administration comprising processing octreotide (SMS) with nasal excipients.

Het farmaceutische preparaat kan op een gebruikelijke wijze, onder toepassing van excipienten die verenigbaar zijn met het neusslijmvlies^worden geformuleerd, bijvoorbeeld op een hierna beschreven wijze.The pharmaceutical preparation can be formulated in a conventional manner, using excipients compatible with the nasal mucosa, for example, in a manner described below.

15 De farmaceutische preparaten kunnen worden geformuleerd voor plaatselijke toediening aan het neusslijmvlies en in staat zijn een systemische werking van SMS te geven. Het preparaat kan bijvoorbeeld een vloeistof, inzetstuk of een poeder zijn.The pharmaceutical preparations can be formulated for topical administration to the nasal mucosa and are able to provide a systemic action of SMS. The preparation can be, for example, a liquid, insert or a powder.

De onder ii) hiervoor gedefinieerde 20 preparaten zijn bijvoorbeeld vloeibare preparaten die SMS tezamen met een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt voor toediening aan de neusslijmvliezen^bevatten. Dergelijke preparaten worden bij voorkeur aangepast voor het toedienen in de vorm van een neus-spray of in een druppelvorm.The preparations defined under ii) above are, for example, liquid preparations containing SMS together with a liquid diluent or carrier suitable for administration to the nasal mucosa. Such formulations are preferably adapted for administration in the form of a nasal spray or in a droplet form.

25 Geschikte vloeibare preparaten ii) zijn in het bijzonder waterige oplossingen. Voor het toedienen via de neus zullen dergelijke oplossingen bij voorkeur een milde zure pH, bijvoorbeeld van ongeveer 4 tot 5 , bij voorkeur ongeveer 4,2, hebben.Suitable liquid preparations ii) are in particular aqueous solutions. For nasal administration, such solutions will preferably have a mild acidic pH, for example from about 4 to 5, preferably about 4.2.

De vereiste zuurgraad wordt geschikt door bijvoorbeeld toediening 30 van waterstofchloride of andere geschikte minerale of organische zuren verkregen. Voor het toedienen via de neus zullen dergelijke preparaten bij voorkeur eveneens isotonisch of vrijwel isotonisch zijn. Aanbevolen toevoegsels voor het verkrijgen van de gewenste mate van isotoniciteit zijn bijvoorbeeld voor de neus aanvaardbare 35 suikers, zoals glucose , mannitol of sorbitol of voor de neus aanvaardbare anorganische zouten, in het bijzonder natriumchloride. Volgens de onderhavige uitvinding is het aanbevolen toevoegsel ter verkrijging van de gewenste mate van isotoniciteit glucose , ribose, mannose , arabinose, xylose of een ander aldose, of glucosamine.The required acidity is conveniently obtained, for example, by administration of hydrogen chloride or other suitable mineral or organic acids. For nasal administration, such compositions will preferably also be isotonic or substantially isotonic. Recommended additives to achieve the desired degree of isotonicity are, for example, nose-acceptable sugars, such as glucose, mannitol or sorbitol or nose-acceptable inorganic salts, especially sodium chloride. According to the present invention, the recommended additive to obtain the desired degree of isotonicity is glucose, ribose, mannose, arabinose, xylose or other aldose, or glucosamine.

8701874 * « - 5 -8701874 * «- 5 -

De preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen eveneens andere bestanddelen of excipienten, die bekend zijn uit de stand der techniek, bevatten, zoals bijvoorbeeld stabiliseringsmiddelen en/of verduurzamingsmiddelen. Verduurzamings-5 middelen die bij voorkeur in de preparaten volgens de uitvinding kunnen worden toegepast zijn natriummethylmercurithiosalicylaat (Thiomersal) en benzalkoniumchloride. Geschikt is een dergelijk ver-duurzamingsmiddel aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot 0,2 mg/ml , bijvoorbeeld ongeveer 0,1 mg/ml.The compositions of the present invention may also contain other ingredients or excipients known in the art, such as, for example, stabilizers and / or preservatives. Preservatives which can preferably be used in the compositions of the invention are sodium methyl mercuriosiosalicylate (Thiomersal) and benzalkonium chloride. Suitably such a preservative is present in an amount of from about 0.05 to 0.2 mg / ml, for example about 0.1 mg / ml.

Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrekking op een poreus, mst, neusinzetstuk waarin SMS is gedis-pergeerd. Weer een ander aspekt van de onderhavige uitvinding verschaft een vast inzetstuk voor de neus waarin een poreuze matrix die gelatine en/of hydroxypropylmethylcellulose en SMS bevat, 15 aanwezig is.Another aspect of the invention relates to a porous, mst, nose insert in which SMS is dispersed. Yet another aspect of the present invention provides a solid nasal insert containing a porous matrix containing gelatin and / or hydroxypropylmethylcellulose and SMS.

Het neusinzetstuk kan volgens elke gebruikelijke wijze worden verkregen, bijvoorbeeld door a) het teweegbrengen van een verdeling van SMS door een poreuze matrix die gelatine en/of hydroxypropylmethylcellulose bevat , bijvoorbeeld door een vloei-20 stof die een polymeer dat in staat is een matrix te vormen en SMS bevat te lyofiliseren , of b) een SMS door een neusinzetstuk te verdelen , bijvoorbeeld door een spons bij bijvoorbeeld kamertemperatuur te impregneren met een waterige oplossing en het oplosmiddel te verdampen.The nose insert can be obtained by any conventional means, for example, by a) effecting a distribution of SMS through a porous matrix containing gelatin and / or hydroxypropylmethylcellulose, for example, by a liquid containing a polymer capable of forming a matrix to lyophilize and SMS, or b) divide an SMS by a nose insert, for example, by impregnating a sponge with, for example, room temperature, with an aqueous solution and evaporating the solvent.

25 Met de uitdrukking "neusinzetstuk" wordt bijvoorbeeld een orgaan bedoeld dat de afmeting heeft, gevormd is en aangepast is voor plaatsing en het blijven zitten in een neusgat,is bedoeld om in een neusgat te worden gestoken, of dat gevormd of op een andere wijze aangepast is om in een neusgat te worden ge-50 plaatst en/of daarin te worden gehouden of dat gevormd is teneinde zich in grote mate aan te passen aan het inwendige oppervlak van een neusgat of dat voorzien is van organen ter vergemakkelijking van het insteken in en/of het blijven zitten in het neusgat of dat verschaft is door een afgifteinrichting ter vergemakkelijking van 55 het plaatsen in het neusgat , of dat voorzien is van instructies ter plaatsing in een neusgat. Het inzetstuk kan in het neusgat blijven, 8701874 * » - 6 - doch door het neusslijmvlies worden doorspoeld en ontworpen zijn om het aktieve middel op dezelfde plaats in de neus vrij te maken.For example, the term "nose insert" is intended to mean an organ that is sized, shaped, and adapted for placement and remaining in a nostril, is intended to be inserted into a nostril, or that is shaped or otherwise adapted to be placed and / or held in a nostril or formed to conform to a great extent to the internal surface of a nostril or provided with members to facilitate insertion into and / or remaining in the nostril or provided by a delivery device to facilitate placement in the nostril, or provided with instructions for placement in a nostril. The insert can remain in the nostril, 8701874 * - - 6 - but is flushed through the nasal mucosa and designed to release the active agent in the same place in the nose.

Geschikte neusinzetstukken zijn bijvoorbeeld neusproppen, tampons enz. Geschikt worden het volume en de poreusheid van het inzetstuk zodanig 5 gekozen dat het in het neusgat blijft, doch de ademhaling niet in aanzienlijke mate wordt gehinderd. Geschikte afmetingen liggen bijvoorbeeld van ongeveer 0,05 tot ongeveer 1 cm3, bijv. ongeveer 0,5 tot ongeveer 0,8 cm3. De vorm kan bijvoorbeeld ongeveer een cylinder, kegel, kubus of bol zijn.Suitable nose inserts are, for example, nose plugs, tampons, etc. Suitably, the volume and porosity of the insert is chosen so that it remains in the nostril, but breathing is not significantly impeded. Suitable dimensions are, for example, from about 0.05 to about 1 cm3, e.g. about 0.5 to about 0.8 cm3. For example, the shape can be about a cylinder, cone, cube or sphere.

10 Het SMS kan bijvoorbeeld op het inzetstuk zijn aangebracht door adsorptie aan het oppervlak ervan, of in het inzetstuk door bijvoorbeeld absorptie, of volgens elke andere geschikte methode , bijvoorbeeld in combinatie met één of een aantal , voor de neus aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers in de vorm van 15 een bekledingslaag , bijvoorbeeld een vaste of halfvaste bekledings-laag, op het oppervlak van het inzetstuk.The SMS may, for example, be applied to the insert by adsorption on its surface, or in the insert by, for example, absorption, or by any other suitable method, for example in combination with one or a number of nasally acceptable diluents or carriers in the form a coating layer, for example a solid or semi-solid coating layer, on the surface of the insert.

Het is indien het inzetstuk zelf een oplosbaar of semi-oplosbaar materiaal bevat , bijvoorbeeld in water oplosbare polymeren, of materiaal dat op een andere wijze in een 20 neusgat ontleedt, bijvoorbeeld een voor de neus aanvaardbaar eiwit-houdend materiaal, zoals gelatine , eveneens mogelijk dat het SMS in vaste vorm aanwezig is , bijvoorbeeld in de vorm van een lyofilisaat dat gedispergeerd is in het inzetstuk, bijvoorbeeld over de matrix is verdeeld.It is also possible if the insert itself contains a soluble or semi-soluble material, for example water-soluble polymers, or material that decomposes otherwise in a nostril, for example a nose-containing protein-containing material, such as gelatin. that the SMS is in solid form, for example, in the form of a lyophilisate dispersed in the insert, for example, distributed over the matrix.

25 Bij voorkeur wordt het SMS ingebracht, bijvoorbeeld vastgehouden door absorptie, via het inzetstuk en is op geschikte wijze over het inzetstuk verdeeld.Preferably, the SMS is introduced, for example held by absorption, through the insert and is appropriately distributed over the insert.

De inzetstukken volgens de uitvinding zijn in staat het peptide , aangebracht op het oppervlak van het neus-30 slijmvlies, vrij te maken. Voor dat doel zal het bij voorkeur zodanig zijn gevormd dat het aangepast is aan het inwendige oppervlak van het neusgat, bijvoorbeeld teneinde een maximaal contact tussen het oppervlak van het inzetstuk en het neusslijmvlies mogelijk te maken. Xndien bijvoorbeeld het SMS in het inzetstuk, bijvoorbeeld 35 door absorptie, wordt vastgehouden, zullen de eigenschappen ervan, bijvoorbeeld de absorptieeigenschappen van het materiaal dat het bevat, geschikt zodanig zijn, dat een gemakkelijke overgang van het 8701874 * t' - 7 - peptide naar het oppervlak van het inzetstuk mogelijk is» gevolgd door het in toenemende mate opnemen door het neusslijmvlies vanuit de oppervlakken van het inzetstuk.The inserts of the invention are capable of releasing the peptide applied to the surface of the nasal mucosa. For that purpose, it will preferably be shaped to conform to the internal surface of the nostril, for example, to allow maximum contact between the surface of the insert and the nasal mucosa. For example, if the SMS is retained in the insert, for example, by absorption, its properties, for example, the absorption properties of the material it contains, will suitably facilitate an easy transition from the 8701874 * t '- 7 peptide to the surface of the insert is possible, followed by an increasing uptake by the nasal mucosa from the surfaces of the insert.

Indien het middel bijvoorbeeld door ad-5 sorptie in het invoegsel wordt vastgehouden, kan dit invoegsel elk geschikt, bijvoorbeeld voor de neus aanvaardbaar , materiaal bevatten, onder vorming van een poreuze matrix of verknoopt materiaal ,waarbij in de ruimten of holten van dit materiaal het peptide kan worden vastgehouden , bijvoorbeeld zijn geabsorbeerd. tO Geschikt is het materiaal elastisch, zodat het zonder ongemakken in de neusholte kan worden gehouden. Het kan bijvoorbeeld een vezelig materiaal , zoals katoenwol of sponsmateriaal, zoals een natuurlijke of synthetische spons, zijn.For example, if the agent is retained in the insert by adsorption, this insert may contain any suitable, for example nasal-acceptable, material to form a porous matrix or cross-linked material, the spaces or cavities of this material containing the peptide can be retained, for example, absorbed. tO Suitably, the material is elastic, so that it can be kept in the nasal cavity without discomfort. For example, it can be a fibrous material, such as cotton wool or sponge material, such as a natural or synthetic sponge.

Desgewenst kan het materiaal een weinig 15 opzwellen, bijvoorbeeld bij toediening een volumetoename van ongeveer 50% geven.If desired, the material can swell a little, for example giving a volume increase of about 50% when administered.

Het materiaal waaruit het invoegsel is vervaardigd kan bijvoorbeeld een in water oplosbaar polymeer zijn.For example, the material from which the insert is made can be a water-soluble polymer.

Bij voorkeur kan het polymeer gemakkelijk door de neusslijmvliezen 20 worden bevochtigd. In de neusholte kan het bioontleedbaar zijn en het kan er zelfs langzaam in oplossen, bijvoorbeeld gedurende een tijd tot één of een aantal dagen. Nadat de dosis van het aktieve middel is toegediend kan het worden verwijderd. Een voorbeeld is een gelyofiliseerde , absorbeerbare gelatinespons .Preferably, the polymer can be easily wetted through the nasal mucosa 20. In the nasal cavity it can be bio-decomposable and it can even dissolve slowly, for example over a period of up to one or several days. After the dose of the active agent has been administered, it can be removed. An example is a lyophilized absorbable gelatin sponge.

25 Desgewenst kan de matrix gedurende de tijd of korte tijd nadat de dosis van het aktieve middel is toegediend oplossen. Onder voorbeelden vallen in water oplosbare aerylaatpolymeren en cellu-losederivaten , zoals cellulose, bijvoorbeeld hydroxypropylcellulose en in het bijzonder hydroxypropylmethylcellulose. Ook kan 30 in water niet oplosbaar, kristallijn cellulose worden gebruikt.If desired, the matrix can dissolve during the time or short time after the dose of the active agent has been administered. Examples include water-soluble aerylate polymers and cellulose derivatives, such as cellulose, for example hydroxypropylcellulose and especially hydroxypropylmethylcellulose. Also water insoluble crystalline cellulose can be used.

De eigenschappen van het toegepaste matrixmateriaal , bijvoorbeeld de viscositeit of het molecuulgewicht, zullen zodanig gekozen worden dat het hiermede verkregen insteeksel gemakkelijk te hanteren is en opgeslagen kan worden. Typerende 35 molecuulgewichten voor hydroxypropylmethylcellulose liggen tussen 8701874 - 8 - ongeveer 9000 en 15.000 en de viscositeit tussen bijvoorbeeld 4 tot ongeveer 15 cp, voor een 2%-ige oplossing.The properties of the matrix material used, for example the viscosity or the molecular weight, will be chosen such that the insert obtained thereby is easy to handle and can be stored. Typical molecular weights for hydroxypropylmethylcellulose are between 8701874-8 - about 9000-15000 and the viscosity is, for example, 4 to about 15 cp, for a 2% solution.

Een ander geschikt materiaal is een gelatine-sponsmateriaal. Specificaties zijn vermeld in de ’US Pharmacopoeia 5 voor absorbeerbare gelatinesponzen, bijvoorbeeld voor hemostase bij chirurgische ingrepen en dergelijke sponzen , verdienen de voorkeur. Deze sponzen kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door het krachtig in beweging brengen van een waterige oplossing van zuivere gelatine, ter vorming van een schuim, deze schuim onder geregelde omstandigheden te drogen, onder vorming van een spons, de spons te versnijden en de afgesneden delen te steriliseren. Geschikte afmetingen zijn van ongeveer 5x5x5 tot ongeveer 10 x 10 x 10 mm. Voor de toepassing wordt de spons met de hand samengedrukt en wordt gedurende enkele uren geresorbeerd. Een bijzonder geschikt 15 sponsmateriaal om bij het vervaardigen van de neusinzetstukken volgens de uitvinding te worden toegepast is het produkt SPONGOSTAN^ van A/S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Denemarken.Another suitable material is a gelatin sponge material. Specifications are given in the US Pharmacopoeia 5 for absorbable gelatin sponges, for example for surgical hemostasis and such sponges, are preferred. These sponges can be obtained, for example, by vigorously stirring an aqueous solution of pure gelatin to form a foam, drying this foam under controlled conditions, forming a sponge, cutting the sponge and sterilizing the cut parts . Suitable dimensions are from about 5x5x5 to about 10 x 10 x 10 mm. Before application, the sponge is compressed by hand and absorbed for several hours. A particularly suitable sponge material for use in the manufacture of the nose inserts according to the invention is the product SPONGOSTAN® from A / S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Denmark.

Andere polymeren zijn bijvoorbeeld hydroxy- propylcellulose en polyvinylpyrrolidon.Other polymers are, for example, hydroxypropyl cellulose and polyvinylpyrrolidone.

9090

Zoals hiervoor reeds werd vermeld, heeft het inzetstuk bij voorkeur een poreuze structuur. Geschikt kan het neusslijmvlies het inzetstuk bevochtigen en het aktieve middel kan door de poriën in het inzetstuk naar het oppervlak van de neusholte diffunderen.As mentioned previously, the insert preferably has a porous structure. Conveniently, the nasal mucosa can wet the insert and the active agent can diffuse through the pores in the insert to the surface of the nasal cavity.

25 De poriën van het inzetstuk kunnen een middellijn van bijvoorbeeld enkele micron tot ongeveer 100 micron bezitten. De poriën van een gelyofiliseerde, absorbeerbare gelatinespons kunnen bijvoorbeeld tussen ongeveer 5 en 100 micron liggen. De poriënafmeting kan bijvoorbeeld ongeveer 5 tot ongeveer 50 10 micron zijn.The pores of the insert can have a diameter of, for example, a few microns to about 100 microns. For example, the pores of a lyophilized absorbable gelatin sponge can be between about 5 and 100 microns. For example, the pore size can be from about 5 to about 50 microns.

In het sponsmateriaal kunnen de poriën onregelmatig zijn. Indien het inzetstuk onder lyofilisatie wordt verkregen kunnen de poriën ongeveer lineair zijn.The pores in the sponge material may be irregular. If the insert is obtained under lyophilization, the pores can be approximately linear.

Bij voorkeur bevat het inzetstuk een 55 in water oplosbare suiker of een overeenkomstige excipient teneinde aan het inzetstuk een stabiele structuur te verlenen. Onder 8701874 - 9 - voorbeelden van geschikte suikers vallen lactose , saccharose en mannitol. Bij voorkeur ligt de gewichtsverhouding van suiker tot het andere materiaal tussen ongeveer 0,1 tot 1 tot ongeveer 10 tot 1.Preferably, the insert contains a 55 water-soluble sugar or a corresponding excipient to impart a stable structure to the insert. 8701874-9 examples of suitable sugars include lactose, sucrose and mannitol. Preferably, the weight ratio of sugar to the other material is from about 0.1 to 1 to about 10 to 1.

Een aanbevolen inzetstuk bevat een in 5 water oplosbaar polymeer, zoals hydroxypropylmethylcellulose en lactose. Onder een elektronenmicroscoop lijkt een gelyofiliseerd monster laminaire lagen, elk met poriën daarin, te bevatten.A recommended insert contains a water-soluble polymer, such as hydroxypropylmethylcellulose and lactose. Under an electron microscope, a lyophilized sample appears to contain laminar layers, each with pores therein.

De poriën strekken zich vrijwel over het gehele monster uit.The pores extend almost over the entire sample.

Indien het SMS in het inzetstuk bijvoor-10 beeld door absorptie wordt vastgehouden, zal het geschikt in een verdunde vorm aanwezig zijn, bijvoorbeeld in de vorm van een preparaat dat het aktieve middel tezamen met een voor de neus aanvaardbare vloeistof, bijvoorbeeld een vloeistof, verdunningsmiddel of drager daarvoor , bevat. Geschikt zal in dergelijke 15 preparaten het middel in de vorm van een oplossing , suspensie, dispersie enz. aanwezig zijn. Het verdient aanbeveling dat dergelijke preparaten het middel in de vorm van een waterige oplossing bevatten.For example, if the SMS is retained in the insert by absorption, it will suitably be in a dilute form, for example, in the form of a composition containing the active agent together with a nasally acceptable liquid, for example, a liquid, diluent or carrier therefor. Suitably, in such preparations, the agent will be in the form of a solution, suspension, dispersion, etc. It is recommended that such preparations contain the agent in the form of an aqueous solution.

Het inzetstuk wordt bij voorkeur gevormd 20 onder omstandigheden waarbij vrijwel geen microorganismen aanwezig zijn of onder steriele omstandigheden. Volgens een aanbevolen variant wordt een oplossing van het aktieve middel gelyofiliseerd.The insert is preferably formed under conditions where virtually no microorganisms are present or under sterile conditions. According to a recommended variant, a solution of the active agent is lyophilized.

Het inzetstuk kan van tevoren zijn gevormd of tijdens de lyofilisatie-werkwijze worden gevormd, bijvoorbeeld uit een oplossing van het 25 materiaal van het inzetstuk.The insert may be pre-formed or formed during the lyophilization process, for example, from a solution of the insert material.

De lyofilisatie kan onder gebruikelijke omstandigheden worden uitgevoerd, bij voorkeur bij -lage temperaturen, bijvoorbeeld van ongeveer -100°C tot ongeveer -10°C. Gebruikelijke drukken, bijvoorbeeld tussen ongeveer 0,01 mm tot 30 ongeveer 0,2 mm kwik, kunnen worden toegepast.The lyophilization can be carried out under usual conditions, preferably at low temperatures, for example from about -100 ° C to about -10 ° C. Conventional pressures, for example, between about 0.01 mm to about 0.2 mm of mercury, can be used.

Door lyofilisatie kan een buitenlaag van zeer fijne poriën, die sponsachtig kan zijn, worden gevormd.Lyophilization can form an outer layer of very fine pores, which can be spongy.

Deze buitenlaag kan ongeveer 10-100 micron dik zijn. Desgewenst kan de vorming ervan worden vermeden door de lyofilisatie bij een 35 zeer lage temperatuur uit te voeren. Anders kan deze laag door wrijven worden verwijderd.This outer layer can be about 10-100 microns thick. If desired, their formation can be avoided by performing the lyophilization at a very low temperature. Otherwise, this layer can be removed by rubbing.

8701874 • * - 10 -8701874 • * - 10 -

Volgens een ander aspekt kunnen de preparaten voor toediening via de neus volgens de uitvinding een poeder zijn, bijvoorbeeld op basis van lactose of water absorberende, in water niet oplosbare of in water oplosbare polymeren.In another aspect, the nasal preparations according to the invention may be a powder, for example, based on lactose or water-absorbing, water-insoluble or water-soluble polymers.

5 Als water absorberende en in water oplos bare polymeren die bij de uitvinding kunnen worden toegepast kan men noemen: polyacrylaten, zoals natriumpolyacrylaat, kaliumpoly-acrylaat en ammoniumpolyacrylaat; lage alkylethers van cellulose, zoals methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose 10 en natriumcarboxymethylcellulose; polyvinylpyrrolidon , amylose en bij voorkeur polyethyleenglycol, bijvoorbeeld met een molecuul-gewicht van 1000 tot 8000 en hydroxypropylmethylcellulose.As water-absorbing and water-soluble polymers that can be used in the invention, one can mention: polyacrylates, such as sodium polyacrylate, potassium polyacrylate and ammonium polyacrylate; low alkyl ethers of cellulose, such as methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose; polyvinylpyrrolidone, amylose and preferably polyethylene glycol, for example with a molecular weight of 1000 to 8000 and hydroxypropylmethylcellulose.

Als gewenste voorbeelden van een water-absorberende en in water onoplosbare basis kunnen de volgende 15 produktenworden genoemd. Hieronder vallen bijvoorbeeld in water absorberende en in water onoplosbare celluloseprodukten, zoals microkristallijne cellulose, cellulose, -cellulose en verknoopte natriumcarboxymethylcellulose, waterabsorberende en in water onoplosbare zetmeelprodukten, zoals hydroxypropylzetmeel, carboxy-20 methylzetmeel, water absorberende én in water onoplosbare proteïnen, zoals gelatine, kaseïne , waterabsorberende en in water onoplosbare gommen, zoals Arabische gom, tragacantgom en glucomannan en verknoopte vinylpolymeren,zoals verknoopt polyvinylpyrrolidon, verknoopt carboxyvinylpolymeer of een zout daarvan, verknoopte 25 polyvinylalkohol en polyhydroxyethylmethylacrylaat. Van de hiervoor genoemde produkten zijn waterabsorberende en in water onoplosbare celluloseprodukten en verknoopte vinylpolymeren wenselijk en waterabsorberende en in water onoplosbare cellulosederivaten zijn nog meer gewenst, terwijl microkristallijne cellulose bijzonder 30 wenselijk is.As desirable examples of a water absorbing and water insoluble base, the following products can be mentioned. These include, for example, water-absorbing and water-insoluble cellulose products, such as microcrystalline cellulose, cellulose, cellulose and cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, water-absorbing and water-insoluble starch products, such as hydroxypropyl starch, carboxy-methyl starch, water-absorbing and water-insoluble proteins, such as gelatin, casein, water-absorbing and water-insoluble gums, such as gum arabic, gum tragacanth and glucomannan, and cross-linked vinyl polymers, such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked carboxyvinyl polymer or a salt thereof, cross-linked polyvinyl alcohol and polyhydroxyethyl methyl acrylate. Of the aforementioned products, water-absorbing and water-insoluble cellulose products and cross-linked vinyl polymers are desirable, and water-absorbing and water-insoluble cellulose derivatives are even more desirable, while microcrystalline cellulose is particularly desirable.

De aanbevolen polymeren bezitten de hiervoor voor de neusinzetstukken volgens de uitvinding vermelde eigenschappen of worden op een gebruikelijke wijze toegepast voor het als poeder toedienen aan de neus.The recommended polymers have the aforementioned properties for the nose inserts of the invention or are used in a conventional manner for powder application to the nose.

35 Aanbevolen hydroxypropylmethylcellulose— produkten hebben een methoxygehalte van 28-30% en een hydroxypropoxy- 8701874 - 11 - gehalte van 7-12 gew.%. Een aanbevolen voorbeeld is een produktvan het merk Methocel E5. De viscositeiten liggen bij voorkeur tussen 1 en 50 cP (een 2%-ige waterige oplossing bij een temperatuur van 20°C).Recommended hydroxypropylmethylcellulose products have a methoxy content of 28-30% and a hydroxypropoxy-8701874-11 content of 7-12% by weight. A recommended example is a product of the brand Methocel E5. The viscosities are preferably between 1 and 50 cP (a 2% aqueous solution at a temperature of 20 ° C).

5 Het verdient aanbeveling dat het gemid delde polymerisatiegetal van de aanbevolen polymeren, de microkristallijne cellulose, tussen ongeveer 200 en 2000, bij voorkeur tussen 200 en 300, ligt. Aanbevolen gemiddelde molecuulgewichten liggen tussen ongeveer 20.000 tot ongeveer 100.000, bijvoorbeeld 10 tussen 30.000 en 50.000.It is recommended that the average polymerization number of the recommended polymers, the microcrystalline cellulose, be between about 200 and 2000, preferably between 200 and 300. Recommended average molecular weights are between about 20,000 to about 100,000, for example, between 30,000 and 50,000.

Het verdient aanbeveling dat de gemiddelde deeltjesafmeting tussen ongeveer 5 en ongeveer 80 micron, bijvoorbeeld tussen 30 en 70 micron, ligt. De aanbevolen gemiddelde deeltjesgrootte bedraagt 50 micron. Geschikt ligt het ongeklopte soorte-15 lijke gewicht tussen bijvoorbeeld ongeveer 260 en 300 g/1.It is recommended that the average particle size be between about 5 and about 80 microns, for example between 30 and 70 microns. The recommended average particle size is 50 microns. Conveniently, the unbeaten type weight is between, for example, about 260 and 300 g / l.

Geschikt wordt de microkristallijne cellulose verkregen door mechanische behandeling van polysaccariden op glucosebasis , bijvoorbeeld natuurlijke cellulose, desgewenst onder behandeling met een zuur. De bereiding ervan is bijvoorbeeld beschreven in 20 USP 2.978.446.Conveniently, the microcrystalline cellulose is obtained by mechanical treatment of glucose-based polysaccarides, for example natural cellulose, optionally with acid treatment. Its preparation is described, for example, in USP 2,978,446.

Aanbevolen vormen zijn die met het AVICEL merk (ingeschreven merk van de EMC Corporation). Het toegepaste materiaal was dat van het merk Avicel PH 101 (ingeschreven handelsmerk) verkrijgbaar bij de EMC Corporation, Marcus Hook, USA.Recommended shapes are those with the AVICEL mark (registered trademark of the EMC Corporation). The material used was that of the Avicel PH 101 brand (registered trademark) available from EMC Corporation, Marcus Hook, USA.

25 Het produkt voldoet aan de specificaties vermeld voor microkris tallijne cellulose in USP/National Formulary XXI.The product complies with the specifications stated for microcrystalline cellulose in USP / National Formulary XXI.

Deze poeders kunnen worden bereid door het SMS op een gebruikelijke wijze te mengen met de deeltjes, bijvoorbeeld een polymeerbasis. Bij voorkeur bezitten de deeltjes 30 een deeltjesgrootte en/of soortelijk gewicht als hiervoor voor microkristallijne cellulose vermeld.These powders can be prepared by mixing the SMS with the particles in a conventional manner, for example a polymer base. Preferably, the particles 30 have a particle size and / or specific gravity as noted above for microcrystalline cellulose.

Desgewenst zijn de deeltjes bekleed. Het polypeptide kan opgelost zijn , bijvoorbeeld in een waterige of alkoholische oplossing ,indien gemengd wordt met de deeltjes en 35 het oplosmiddel wordt verdampt,bijvoorbeeld onder vriesdrogen of sproeidrogen. Een dergelijke droogbehandeling kan onder gebruikelijke 8701874 * - 12 - omstandigheden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld zoals hiervoor is beschreven met betrekking tot de inzetstukken. Dit levert een bekleding van octreotide op. Het is ook mogelijk het mengsel compact te maken of te verkorrelen en daarna te verpoederen en/of te 5 zeven. Desgewenst kan het poeder worden verkregen in de vorm van een inzetstuk, bijvoorbeeld zoals hiervoor is beschreven, en daarna worden verpoederd.If desired, the particles are coated. The polypeptide can be dissolved, for example in an aqueous or alcoholic solution, when mixed with the particles and the solvent is evaporated, for example under freeze-drying or spray-drying. Such a drying treatment can be carried out under usual conditions 8701874 * - 12, for example as described above with regard to the inserts. This produces a coating of octreotide. It is also possible to compact or granulate the mixture and then pulverize and / or sieve it. If desired, the powder can be obtained in the form of an insert, for example as described above, and then powdered.

Het is in het algemeen wenselijk een deeltjesgewicht toe te passen dat groter is dan 5 maal het gewicht 10 van SMS, in het bijzonder 10-100, bijvoorbeeld 10-30, malen.It is generally desirable to use a particle weight that is greater than 5 times the weight of SMS, especially 10-100, e.g. 10-30 milling.

Voorbeelden van SMS-gehalten zijn 0,2; 0,4; 0,8 en 1,6 mg SMS per 20 mg poeder.Examples of SMS contents are 0.2; 0.4; 0.8 and 1.6 mg SMS per 20 mg powder.

Bij voorkeur heeft het poeder een deeltjesgrootte van 10 tot 250 micron.Preferably, the powder has a particle size of 10 to 250 microns.

15 Het poedervormige farmaceutische preparaat kan direkt als poeder voor een eenheidsdoseringsvorm worden toegepast. Desgewenst kan het poeder in capsules worden gebracht, zoals harde gelatinecapsules. De inhoud van de capsule kan bijvoorbeeld onder toepassing van een inblaasinrichting worden toegediend, 20 He preparaten volgens de uitvinding kunnen andere excipienten bevatten. Enkele excipienten zijn hiervoor voor deeltjesvormige preparaten beschreven en het zal duidelijk zijn dat deze excipienten eveneens in andere preparaten volgens de uitvinding aanwezig kunnen zijn. Zo kunnen bijvoorbeeld suikers, 25 zoals lactose , stabiliseermiddelen, isotonische middelen enz. ,in het poeder aanwezig zijn,desgewenst in dezelfde aanbevolen hoeveelheden.The powdered pharmaceutical preparation can be used directly as a powder for a unit dosage form. If desired, the powder can be put into capsules, such as hard gelatin capsules. For example, the contents of the capsule may be administered using an inserter. The compositions of the invention may contain other excipients. Some excipients have been previously described for particulate preparations and it will be appreciated that these excipients may also be present in other compositions of the invention. For example, sugars, such as lactose, stabilizers, isotonic agents, etc., may be present in the powder, if desired, in the same recommended amounts.

Indien gewenst kunnen de preparaten volgens de uitvinding eveneens een absorptiepromotor , in het bijzonder een niet-ionogene promotor, geschikt voor het toedienen aan de 30 neusslijmvliezen, bevatten. Volgens de onderhavige uitvinding heeft men echter verrassenderwijze gevonden dat, terwijl het toedienen via de neus van peptiden reeds eerder in de stand der techniek is voorgesteld, bijvoorbeeld bij het via de neus toedienen van insuline, het gebruik van een oppervlakteaktief middel in het algemeen de 35 resorptie via de neus verbetert of inderdaad een vereiste voor het verkrijgen van hiobeschikbaarheidsspiegels die voldoende zijn voor 8701874 v é' - 13 - therapeutische toepassing kan zijn. In het bijzonder en verrassender-wijze werd gevonden dat SMS-neuspreparaten kunnen worden bereid die geen absorptiepromotor bevatten. Deze speciale vondst heeft het bijzondere voordeel dat het mogelijk wordt de nadelen die anders bij het bereiden van doeltreffende neuspreparaten , ten gevolge van irriterende neveneffekten van de noodzakelijkerwijze toegepaste oppervlakteaktieve middelen optreden, te vermijden.If desired, the compositions according to the invention may also contain an absorption promoter, in particular a non-ionic promoter, suitable for administration to the nasal mucosa. However, according to the present invention, it has surprisingly been found that, while the nasal administration of peptides has been previously proposed in the art, for example, in the nasal administration of insulin, the use of a surfactant generally nasal absorption improves or may indeed be a requirement for obtaining hi-availability levels sufficient for therapeutic use. In particular and surprisingly, it has been found that SMS nasal preparations which do not contain an absorption promoter can be prepared. This particular finding has the particular advantage of making it possible to avoid the drawbacks that otherwise occur in the preparation of effective nasal preparations, due to irritating side effects of the surfactants necessarily employed.

Wanneer het gebruik van een voor de neus aanvaardbare absorptiepromotor niettemin wenselijk is, kunnen ^ bijvoorbeeld materialen die in staat zijn de absorptie via de neusslijmvliezen te bevorderen worden toegevoegd. Onder dergelijke promotoren vallen voor de neus aanvaardbare oppervlakteaktieve middelen. Onder dergelijke oppervlakteaktieve middelen vallen: i. Galzuren en de zouten ervan, zoals ^ natriumtaurocholaat, natriumdeoxycholaat en natriumglycocholaat, s-glycodeoxycholaat, s-cholaat en s-taurodeoxycholaat.If the use of a nasal absorption promoter is nevertheless desirable, for example, materials capable of promoting absorption through the nasal mucosa can be added. Such promoters include nose-acceptable surfactants. Such surfactants include: i. Bile acids and their salts, such as sodium taurocholate, sodium deoxycholate and sodium glycocholate, s-glycodeoxycholate, s-cholate and s-taurodeoxycholate.

ii. Kationogene oppervlakteaktieve middelen, zoals aminecondensatieprodukten met een lange keten met ethyleenoxyde en kwaternaire ammoniumverbindingen, bijvoorbeeld 20 cetyltrimethylarnmoniumbromide en dodecyldimethylannnoniumbroraide.ii. Cationic surfactants, such as long chain amine condensation products with ethylene oxide and quaternary ammonium compounds, for example, cetyl trimethyl ammonium bromide and dodecyl dimethyl ammonium bromide.

iii. Anionogene oppervlakteaktieve middelen, zoals alkylbenzeensulfonaten; N-acyl-n-alkyltauraten, alkeensulfonaten , gesulfateerde lineaire primaire alkoholen en gesulfateerde polyoxyethyleen rechte ketenalkoholen.iii. Anionic surfactants, such as alkylbenzene sulfonates; N-acyl-n-alkyl taurates, olefin sulfonates, sulfated linear primary alcohols, and sulfated polyoxyethylene straight chain alcohols.

OC ... , ïv. Niet-ionogene oppervlakteaktieve middelen, zoals gepolyoxyethyleneerde alkylfenolen, polyoxyethyleen rechte ketenalkoholen, carbonzuuresters met lange keten, waaronder glycerolesters van in de natuur voorkomende vetzuren, propyleen-glycol, sorbitol en polyoxyethyleensorbitolesters , bijvoorbeeld ^0 Polysorbate 8(P^.OC ..., ïv. Nonionic surfactants, such as polyoxyethylenated alkyl phenols, polyoxyethylene straight chain alcohols, long chain carboxylic acid esters, including glycerol esters of naturally occurring fatty acids, propylene glycol, sorbitol and polyoxyethylene sorbitol esters, for example, ^ 0 Polysorbate 8 (P ^.

v. Amfotere oppervlakteaktieve middelen, zoals imidazölinecarboxylaten, sulfonaten, enz. , en vi. Fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine enz.v. Amphoteric surfactants, such as imidazoline carboxylates, sulfonates, etc., and vi. Phospholipids, such as phosphatidylcholine, etc.

Indien het gebruikvan een oppervlakte-aktief middel wenselijk is , verdient het gebruikvan polyoxyalkyleen hoge alkoholethers, die via de neus kunnen worden toegediend, aanbeveling . Dergelijke ethers zijn bijvoorbeeld die met formule 8701874 - 14 - RO—MchJ -0-7- H , 1 2 η “x , waarin R0 de rest van een hoge alkohol, in het bijzonder een hoge alkanol of alkylfenol, zoals lauryl- of cetylalkohol, of een sterolrest, in het bijzonder een lanosterol, dihydrocholesterol of 5 cholesterolrest , voorstelt, alsmede mengsels van twee of een aantal van dergelijke ethers. Aanbevolen polyoxyalkyleenethers voor toepassing bij de uitvinding zijn polyoxyethyleen-en polyoxy-ethyleen-en polyoxypropyleenethers (dat wil zeggen waarin n in de hiervoor gegeven formule =2 of 3),in het bijzonder polyoxy-10 ethyleen en polyoxypropyleen^auryl* cetyl- en cholesterylethers, alsmede mengsels van twee of een aantal van dergelijke ethers.If the use of a surfactant is desired, the use of polyoxyalkylene high alcohol ethers which can be administered through the nose is recommended. Such ethers are, for example, those of formula 8701874-14-RO-MchJ-0-7-H, 1 2 η “x, where R0 is the residue of a high alcohol, especially a high alkanol or alkyl phenol, such as lauryl or cetyl alcohol or represents a sterol residue, in particular a lanosterol, dihydrocholesterol or cholesterol residue, as well as mixtures of two or a number of such ethers. Recommended polyoxyalkylene ethers for use in the invention are polyoxyethylene and polyoxyethylene and polyoxypropylene ethers (ie where n in the above formula = 2 or 3), especially polyoxyethylene and polyoxypropylene auryl * cetyl and cholesterol ethers , as well as mixtures of two or a number of such ethers.

De hydroxylgroep aan de e&ndstandige alkyleeneenheid van dergelijke ethers kan , zoals hiervoor reeds werd vermeld, gedeeltelijk of volledig geacyleerd zijn, door 15 bijvoorbeeld acylresten van alifatische carbonzuren, zoals azijn zuur.The hydroxyl group on the terminal alkylene moiety of such ethers may, as mentioned above, be partially or completely acylated, for example, by acyl radicals of aliphatic carboxylic acids, such as acetic acid.

Aanbevolen ethers om bij de uitvinding te worden toegepast hebben een hydrofiel-lypofielverdeling (HLB groepsnummer) van ongeveer 10 tot ongeveer 20, in het bijzonder 20 van ongeveer 12 tot ongeveer 16.Recommended ethers to be used in the invention have a hydrophilic lipophilic distribution (HLB group number) from about 10 to about 20, especially 20 from about 12 to about 16.

Bijzonder geschikte ethers om bij de uitvinding te worden toegepast zijn die waarin het gemiddelde aantal zich herhalende eenhedenin het polyoxyalkyleengedeelte (x i in de hiervoor gegeven formule ) tussen 4 en 75, geschikt tussen 25 8 en 30 , meer in het bijzonder tussen 16 en 26, ligt. De ethers kunnen volgens bekende methoden worden verkregen . Een grote verscheidenheid van dergelijke produkten zijn in de handel verkrijgbaar en bijvoorbeeld ter verkoop aangeboden, bijvoorbeeld door de firma Amerchol onder de handelsnaam Solulan, © 30 de firma’s KAO Soap, ICI en Atlas onder de handelsnamen Erna1ex ,Particularly suitable ethers for use in the invention are those in which the average number of repeating units in the polyoxyalkylene portion (xi in the above formula) is between 4 and 75, suitably between 8 and 30, more particularly between 16 and 26, lies. The ethers can be obtained by known methods. A wide variety of such products are commercially available and, for example, offered for sale, for example, by Amerchol under the trade name Solulan, © KAO Soap, ICI and Atlas under the trade names Erna1ex,

Brij^ en Lauretn^ en van de firma Croda onder de handelsnaam Cetomacrogol .Brij and Lauret and of Croda under the trade name Cetomacrogol.

Voorbeelden van polyoxyalkyleenethers die geschikt zijn om bij de uitvinding te worden toegepast zijn: 35 (P0E= polyoxyethyleenether, P0P= polyoxypropyleenether en x = het gemiddelde aantal zich herhalende eenheden in het POP/POE gedeelte).Examples of polyoxyalkylene ethers suitable for use in the invention are: (POE = polyoxyethylene ether, POP = polyoxypropylene ether, and x = the average number of repeating units in the POP / POE portion).

8701874 - 15 - 1. Cholesterylethers; 1.1 Solulan® C-24- POE, x = 24 5 2. Ethers van lanolinealkoholen: 2.1 Solularr 16 - POE, x = 16 2.2 Solulan® 25 - POE, x = 25 2.3 Solulan® 16 - POE, x = 75 2.4 Solulan® ΡΒ-10-ΡΡΕ,χ = 10 2.5 Solulaii^ 98 - POE, x = 10 - gedeeltelijk geacetyleerd 2.6 Solulan4* 97 - POE, x = 9 - geheel geacetyleerd.8701874-15 - 1. Cholesteryl ethers; 1.1 Solulan® C-24- POE, x = 24 5 2. Ethanol of lanolin alcohols: 2.1 Solularr 16 - POE, x = 16 2.2 Solulan® 25 - POE, x = 25 2.3 Solulan® 16 - POE, x = 75 2.4 Solulan ® ΡΒ-10-ΡΡΕ, χ = 10 2.5 Solulaii ^ 98 - POE, x = 10 - partially acetylated 2.6 Solulan4 * 97 - POE, x = 9 - completely acetylated.

3. Laurylethersi 3.1 Emalex® 709 / Laureti^ 9 - POE, x = 9 15 3.2 Laureth® 4 / Brij® 30 - POE, x = 4 3.3 Laureth® 23 I Brij® 35 - POE, x =23 4. Cetylethers; 4.1 Cetomacrogoi^- POE , x = 20 tot 24 203. Laurylethersi 3.1 Emalex® 709 / Laureti ^ 9 - POE, x = 9 15 3.2 Laureth® 4 / Brij® 30 - POE, x = 4 3.3 Laureth® 23 I Brij® 35 - POE, x = 23 4. Cetylethers; 4.1 Cetomacrogoi ^ - POE, x = 20 to 24 20

Lanolinealkoholen, eveneens bekend als wolvetalkoholen, zijn een mengsel van cholesterol , dihydrocholes-terol en lanosterol.Lanolin alcohols, also known as wool fatty alcohols, are a mixture of cholesterol, dihydrocholsterol and lanosterol.

^ Aanbevolen ethers om bij de onderhavige uitvinding te worden toegepast zijn polyoxyethyleencholesteryl-ethers, dat wil zeggen met de hiervoor gegeven formule I, waarin n = 2 en RO een cholesterolrest voorstelt, in het bijzonder dergelijke ethers waarin het aantal zich herhalende eenheden in het polyoxyethyleengedeelte tussen 16 en 26 ligt, in het bijzonder ongeveer 24 is.Recommended ethers to be used in the present invention are polyoxyethylene cholesteryl ethers, i.e., of the above formula I, wherein n = 2 and RO represents a cholesterol residue, especially such ethers in which the number of repeating units in the polyoxyethylene moiety is between 16 and 26, in particular about 24.

Het verdient nog meer aanbeveling dat dergelijke ethers vrijwel geen verontreinigingen, in het bijzonder van andere polyoxyalkyleenethers bevatten . Het is het meest aanbevelingswaardig dat ze tenminste 75 gew.%, in het bijzonder tenminste 85 gew. % en vooral tenminste 90 gew.%^zuivere polyoxy-ethyleencholesterylether bevatten.It is even more recommended that such ethers contain virtually no impurities, especially from other polyoxyalkylene ethers. It is most recommended that they be at least 75 wt%, in particular at least 85 wt. % and especially at least 90% by weight of pure polyoxyethylene cholesteryl ether.

8701874 • ψ - 16 -8701874 • ψ - 16 -

De gewenste viscositeit voor de preparaten volgens de uitvinding zal afhangen van de speciale toedieningsvorm, bijvoorbeeld of het toedienen geschiedt via neusdruppels of als een neusspray .The desired viscosity for the compositions of the invention will depend on the particular form of administration, for example, whether the administration is via nasal drops or as a nasal spray.

^ Voor neusdruppels ligt een geschikte -3 viscositeit tussen ongeveer 2 en 400 x 10 Pa.s. Voor neusspray's -3 zal de viscositeit bij voorkeur lager zijn dan 2 x 10 Pa.s.^ For nasal drops, a suitable -3 viscosity is between about 2 and 400 x 10 Pa.s. For nasal sprays -3, the viscosity will preferably be less than 2 x 10 Pa.s.

Indien een oppervlakteaktief middel, bijvoorbeeld polyoxyalkyleenether, in de preparaten volgens de 10 ... .... . .If a surface active agent, for example polyoxyalkylene ether, in the preparations according to 10 ... ..... .

uitvinding wordt toegepast, zal de gebruikte hoeveelheid variëren, afhankelijk van het speciale, gekozen oppervlakteaktieve middel, de speciale wijze van toediening ( bijvoorbeeld als druppels of als spray) en het gewenste effekt . In het algemeen zal echter de aanwezige hoeveelheid van de orde van ongeveer 0,01 tot 100, 15 in het bijzonder ongeveer 1 tot 75, vooral van ongeveer 1 tot 60, mg/ml zijn.The amount used will vary depending on the particular surfactant selected, the special mode of administration (e.g., as drops or as a spray) and the desired effect. Generally, however, the amount present will be on the order of about 0.01 to 100, especially about 1 to 75, especially from about 1 to 60 mg / ml.

De preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen in elke geschikte vorm worden toegediend. De aanbevolen vormen zijn reeds hiervoor beschreven, doch hetzal duidelijk 20 f zijn, dat andere preparaten op een analoge wijze kunnen worden bereid of vervaardigd of analoog aan bijvoorbeeld methoden die in de literatuur zijn beschreven. Ze kunnen op een gebruikelijke wijzen worden verpakt voor toedieningsdoeleinden, bij voorkeur in een toedieningsinrichtïrg voor de neus geschikt op een dusdanige 25 wijze dat een vaste dosis SMS wordt afgegeven. Voor toediening in druppelvorm zullen deze preparaten geschikt aanwezig zijn in een houder die bijvoorbeeld voorzien is van een gebruikelijk druppel-sluitingsorgaan, bijvoorbeeld een orgaan dat een pipet of iets overeenkomstigs bevat, waarbij bij voorkeur een vrijwel 30 vast volume van het preparaat-druppels woiidt af gegeven. Voor toediening als spray zullen dergelijke preparaten geschiktzijn opgenomen in een geschikte verstuivingsinrichting, bijvoorbeeld in een pompverstuiver, aerosol of iets overeenkomstigs.The compositions of the present invention can be administered in any suitable form. The recommended forms have already been described above, but it will be apparent that other preparations may be prepared or prepared in an analogous manner or analogous to, for example, methods described in the literature. They may be packaged for administration purposes in a conventional manner, preferably in a nasal delivery device suitable for delivering a fixed dose of SMS. For administration in drop form, these formulations will suitably be contained in a container which is, for example, provided with a conventional drop closure means, for example, a member containing a pipette or the like, preferably dispensing a substantially fixed volume of the formulation drops given. For spray administration, such compositions will suitably be incorporated into a suitable spraying device, for example, into a pump sprayer, aerosol or the like.

De verstuivingsinrichting zal voorzien zijn van geschikte organen 35 voor het afgeven van de spray aan het neusgat. Bij voorkeur zullen 870 1 8 7 4 - 17 - Λ» h r hierin organen aanwezig zijn die de afgifte van een vrijwel vast volumepreparaat per handeling (d.w.z. per sproeieenheid) verzekeren. Desgewenst kan de spray onder druk in een nieuwe aerosol- inrichting worden gebracht. Geschikt geeft de inrichting een 5 gedoseerde hoeveelheid af. Het uitdrijvende middel kan een gas of een vloeistof zijn, bijvoorbeeld een gefluoreerde en/of gechloreerde koolwaterstof. Het sprayprodukt kan in een vloeibaar uitdrijvend middel zijn gesuspendeerd. Stabiliseringsmiddelen en/of suspendeermiddelen kunnen aanwezig zijn. Desgewenst kan een poeder of vloeistof in 10 een zachte of harde gelatinecapsule zijn gebracht. De toedienings-inrichting kan organen voor het openbreken van de capsule bevatten.The spray device will be provided with suitable means 35 for delivering the spray to the nostril. Preferably, 870 1 8 7 4 - 17 - h hr will contain elements which ensure the delivery of a nearly solid volume preparation per operation (i.e. per spray unit). If desired, the spray can be introduced under pressure into a new aerosol device. Suitably, the device delivers a dosed amount. The expelling agent can be a gas or a liquid, for example a fluorinated and / or chlorinated hydrocarbon. The spray product may be suspended in a liquid expellant. Stabilizers and / or suspending agents may be present. If desired, a powder or liquid can be placed in a soft or hard gelatin capsule. The administering device may contain means for breaking open the capsule.

De hoeveelheid van het aktieve bestanddeel, dat wil zeggen SMS , in de preparaten volgens de uitvinding, kan natuurlijk variëren, afhankelijk van een aantal factoren,, zoals 15 de speciale , gekozen geneesmiddelvorm ( d.w.z. of het SMS zich in vrije toestand bevindt,een zout , solvaat of een complex is), de te behandelen aandoening, de gewenste frequentie van het toedienen en het gewenste effekt. De biobeschikbaarheid van de preparaten volgens de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze worden bepaald, bij-20 voorbeeld op de wijze zoals beschreven in de hierna volgende voorbeelden. De doses kunnen zodanig worden gekozen dat ze een even krachtige werking uitoefenen als die welige worden geinjekteerd, bijvoorbeeld voor het behandelen van één van de hiervoor vermelde indicaties. De hoeveelheid aktief bestanddeel zal in het algemeen 25 zodanig worden gekozen dat ze een doeltreffende behandeling bij toediening (bijvoorbeeld tusen 1 en 5 druppels,of sproeieenheden), één of twee tot vier malen daags, geschikt twee of vooral één maal daags, geeft. Voor dit doel is het aktieve bestanddeel geschikt aanwezig ineen dusdanige hoeveelheid, dat een concentratie 30 aan vrij SMS van ongeveer 0,1 tot ongeveer 3,bij voorkeur van ongeveer 0,1 tot ongeveer 1, vooral van ongeveer 0,6 tot 1, mg per toediening aanwezig is. Voorbeelden van doseringen van SMS zijn 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg en 1,6 mg.The amount of the active ingredient, ie SMS, in the compositions according to the invention can of course vary depending on a number of factors, such as the special selected drug form (ie whether the SMS is in the free state, a salt , solvate or complex), the condition to be treated, the desired frequency of administration and the desired effect. The bioavailability of the preparations according to the invention can be determined in a usual manner, for example in the manner as described in the following examples. The doses may be selected to exert as strong an effect as those that are injected, for example, for treating any of the above indications. The amount of the active ingredient will generally be chosen to provide effective treatment upon administration (eg, between 1 and 5 drops, or spray units), one or two to four times a day, suitably two or especially once a day. For this purpose, the active ingredient is suitably present in such an amount that a concentration of free SMS of about 0.1 to about 3, preferably from about 0.1 to about 1, especially from about 0.6 to 1.1 mg is present per administration. Examples of SMS dosages are 0.2 mg, 0.4 mg, 0.8 mg and 1.6 mg.

Afzonderlijke druppels of poeders hebben 35 geschikt een volume van ongeveer 0,05 ml en sproeieenheden geschikt van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,2 ml , bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ml.Individual drops or powders suitably have a volume of about 0.05 ml and spray units suitably from about 0.05 to about 0.2 ml, for example about 0.1 ml.

8701874 - 18 -8701874 - 18 -

Preparaten bevatten dus geschikt ongeveer 20 , bij voorkeur ongeveer 15., vooral ongeveer 20 tot ongeveer 2,0 mg , vrij SMS/ml , bijvoorbeeld ongeveer 6,0 mg vrij SMS/ml.Thus, formulations suitably contain about 20, preferably about 15., especially about 20 to about 2.0 mg, free SMS / ml, for example, about 6.0 mg free SMS / ml.

Indien een zout, solvaat of complex van SMS wordt toegepast, zal 5 de aanwezige hoeveelheid geneesmiddelmateriaal overeenkomstig groter zijn. Indien dus SMSac wordt gebruikt, zullen de vloeibare preparaten volgens de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld 7,4 mg SMSac/ml (=ongeveer 6,0 mg vrij SMS)bevatten.If a salt, solvate or complex of SMS is used, the amount of drug material present will be correspondingly greater. Thus, if SMSac is used, the liquid preparations of the present invention will contain, for example, 7.4 mg SMSac / ml (= about 6.0 mg free SMS).

De volgende voorbeelden lichten het bereiden van vloeibare preparaten volgens de onderhavige uitvinding, die geschikt zijn om in een inrichting voor het toedienen van neus-spray's te worden toegepast, toe .The following examples illustrate the preparation of liquid compositions of the present invention suitable for use in a nasal spray dispenser.

Verdere bijzonderheden van de eigenschappen van de excipienten kunnen worden gevonden in Pharmacopeia, H.P.Further details of the properties of the excipients can be found in Pharmacopeia, H.P.

15 Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe , Editio Cantor, Aulendorf , 1981 en in brochures van de fabrikant.15 Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor, Aulendorf, 1981 and in manufacturer's brochures.

Voorbeeld 1. : vloeibare neusspray _ 20 Preparaat Bestanddeel Hoeveelheid/ml elndpreparaat .Example 1: Liquid Nasal Spray - 20 Preparation Ingredient Amount / ml of Elder Preparation.

A BA B

1. SMS ac ...... 7,795 mg* 3,19 mg + 5% overmaat 0,390 mg 0,16 mg 25 8,186 mg 3,35 mg 2. Glucose...... 50,0 mg 50,0 mg 3. 0,1N HC1..... tot pH 4,20 tot pH 4,20 4. Benzalkonium- 30 chloride 0,11 mg 0,11 mg 5. H^O (injektie- .·! kwaliteit) .. tot een eindvolume van 1,0 ml1. SMS ac ...... 7.795 mg * 3.19 mg + 5% excess 0.390 mg 0.16 mg 25 8.186 mg 3.35 mg 2. Glucose ...... 50.0 mg 50.0 mg 3. 0.1N HCl ..... to pH 4.20 to pH 4.20 4. Benzalkonium chloride 0.11 mg 0.11 mg 5. H 2 O (injection quality). to a final volume of 1.0 ml

35 * = 6,315 mg vrij SMS35 * = 6,315 mg of free SMS

8701874 -19-8701874 -19-

Produktie .Production.

De bestanddelen 1, 2 en 4 worden op een gebruikelijke wijze gemengd in water, waarna een 5%-ige overmaat van SMSac wordt toegevoegd teneinde het verlies bij het 5 filtreren te compenseren. Daarna wordt bestanddeel 3 toegevoegd teneinde de pH op 4,2 in te stellen en wordt verder water (5) toegevoegd ter verschaffing van het gewenste eindvolume. Het mengsel wordt 5 minuten geroerd en gefiltreerd (openingen van 0,2 micron) en gevuld met CX^gas in Rexo-houders. De verkregen 10 oplossing is helder en kleurloos en heeft een eind pH van 4,2+0,5 en is geschikt om als neusspray uit een sproeiinrichting die ongeveer 0,095 ml/sproeieenheid ( = ongeveer 0,6 mg/vrij SMS/sproeieenheid voor voorbeeld 1A en 0,25 mg/vrij SMS/sproei- eenheid voor voorbeeld 1B) afgeeft te worden toegediend.Components 1, 2 and 4 are mixed in water in a usual manner, after which a 5% excess of SMSac is added to make up for the loss in filtering. Subsequently, component 3 is added to adjust the pH to 4.2 and further water (5) is added to provide the desired final volume. The mixture is stirred and filtered (0.2 micron openings) for 5 minutes and filled with CX4 gas in Rexo containers. The resulting solution is clear and colorless and has a final pH of 4.2 + 0.5 and is suitable as a nasal spray from a sprayer containing approximately 0.095 ml / spray unit (= approximately 0.6 mg / free SMS / spray unit for example). 1A and 0.25 mg / free SMS / spray unit for example 1B) to be administered.

; 15; 15

Voorbeeld 2: Vloeistof spray voer <fe neusExample 2: Liquid spray for food

Voorbeeld 1A werd herhaald, echter onder toevoeging van 3,0 mg /ml eindpreparaat poedervormige SOLULAN C24 (polyoxyethyleen-(24)-cholesterylether), tezamen met de bestanddelen 9Π 1 , 2 en 4 bij de eerste produktiestap.Example 1A was repeated, but with the addition of 3.0 mg / ml final preparation of powdered SOLULAN C24 (polyoxyethylene (24) -cholesteryl ether), together with components 9, 1, 2 and 4 in the first production step.

Biobeschikbaarheidsonderzoek voor de voorbeelden 1 en 2 .Bioavailability study for Examples 1 and 2.

Het onderzoek werd uitgevoerd op 12 25 gezonde vrijwilligers ( 4 vrouwen , 8 mannen, gemiddelde leeftijd 31,5 jaar, gemiddeld gewicht 68 kg en gemiddelde hoogte 1,83 m.), volgens de richtlijnen neergelegd in het Tokyo Amendment (1975) of the Declaration of Helsinki (Federal Register 40, biz. 16056, 9 april, 1975).The study was conducted on 12 25 healthy volunteers (4 women, 8 men, average age 31.5 years, average weight 68 kg and average height 1.83 m), according to the guidelines laid down in the Tokyo Amendment (1975) of the Declaration of Helsinki (Federal Register 40, biz. 16056, April 9, 1975).

5® Uitgesloten werden personen met een bekende aandoening van de lever- of nierfunktie, het hart of aandoeningen van lichaamsvloeistoffen en elektrolyten. Andere uitsluitingscriteria waren het in verwachting zijn en eerder optreden Aan allergische reakties. Chronische symptomen van constipatie, 55 diarree of acute symptomen verbonden aan het spijsverteringsstelsel 8701874 - 20 - of acute of chronische sinusitis , evenals acute infekties van het ademhalingsstelsel ten tijde van het onderzoek waren eveneens een reden voor uitsluiting.5® Excluded were persons with a known disease of the liver or kidney function, the heart or disorders of body fluids and electrolytes. Other exclusion criteria were expectation and earlier onset of allergic reactions. Chronic symptoms of constipation, 55 diarrhea or acute digestive system symptoms 8701874 - 20 - or acute or chronic sinusitis, as well as acute respiratory infections at the time of the study were also grounds for exclusion.

Voor het begin van het onderzoek werd i 5 een EEG (12 elektroden) opgenomen. Laboratoriumonderzoek ( in bloed: telling van het aantal rode bloedcellen, hemoglobine, telling van het aantal witte bloedcellen, erythrocytensedimentatiesnelheid, telling van het aantal plaatjes, postprandiale glucose; in serum: totaal proteïne en elektroforese, natrium, kalium, creatinine, 10 urinezuur, SGOT, SGPT, Y~GT, LDH, alkalifosfatase, cholesterol, bilirubine,-amylase; in urine: pH, proteïne, glucose , sediment) werden vóór en aan het einde van het onderzoek uitgevoerd.Before the start of the study, an EEG (12 electrodes) was recorded. Laboratory testing (in blood: red blood cell count, hemoglobin, white blood cell count, erythrocyte sedimentation rate, platelet count, postprandial glucose; in serum: total protein and electrophoresis, sodium, potassium, creatinine, 10 uric acid, SGOT , SGPT, Y ~ GT, LDH, alkali phosphatase, cholesterol, bilirubin, amylase; in urine: pH, protein, glucose, sediment) were performed before and at the end of the study.

Aan elke persoon werd twee maal geneesmiddel toegediend, bevattende : 15 1. 0,6 mg vrije SMS, via de neus toege diend in sprayvorm, waarbij gebruik gemaakt werd van het preparaat van voorbeeld 1A; en 2. 0,6 mg vrije SMS, via de neus in sprayvorm toegediend waarbij gebruik gemaakt werd van het preparaat 20 van voorbeeld 2.Each person was administered drug twice, containing: 1. 0.6 mg of free SMS, administered nasally in spray form using the preparation of Example 1A; and 2. 0.6 mg of free SMS, sprayed through the nose using the formulation of Example 2.

Het toedienen geschiedde op een willekeurige kruislingse wijze. De periode tussen de toedieningen bedroeg tenminste 3 dagen. Het geneesmiddel werd ?s morgens na een licht ontbijt, zonder caffeïnehoudende dranken,toegediend. Elke persoon 25 werd geïnstrueerd de neusspray aan het rechter neusgat toe te dienen, waarbij het hoofd in rechte positie werd gehouden. Voor het toedienen aan de neus waren de neusgaten schoongemaakt door de neus te snuiten. Tijdens en na het toedienen van het preparaat werd door de personen gedurende 10 sec. geen ademgehaald. Elk uur werd 30 tenminste 100 ml water of vruchtensap gedronken teneinde een bevredigende urineafgifte te handhaven.The administration was done in a random crosswise manner. The interval between administrations was at least 3 days. The medicine was administered in the morning after a light breakfast, without caffeinated drinks. Each person was instructed to apply the nasal spray to the right nostril, keeping the head in an upright position. Before administration to the nose, the nostrils were cleaned by blowing the nose. During and after administration of the preparation, subjects were followed for 10 sec. no breathing. At least 100 ml of water or fruit juice was drunk every hour to maintain a satisfactory urine output.

Onmiddellijk voor het toedienen van SMS en 5', 10', 15', 20’, 30’, 40’, 50’, 60’, 75’, 90’, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h en 8 h na het toedienen van het geneesmiddel 35 werden bloedmonsters genomen. Het bloed werd onttrokken via een katheter die bij het begin van het onderzoek in de elleboogader was gebracht en het bloed werd op ijs gezet in lege buizen , ongeveer 15—30 min later bij 4 °C gecentrifugeerd en het serum werd bevroren 8701874 - 21 - bij -20°C totdat het werd geanalyseerd.Immediately before administering SMS and 5 ', 10', 15 ', 20', 30 ', 40', 50 ', 60', 75 ', 90', 2 h, 2.5 h, 3 h, 4 h Blood samples were taken 5 h, 6 h, and 8 h after the drug administration. The blood was drawn through a catheter inserted into the elbow vein at the start of the study and the blood was put on ice in empty tubes, centrifuged at 4 ° C about 15-30 min later and the serum frozen 8701874 - 21 - at -20 ° C until analyzed.

Voer het toedienen van het geneesmiddel en daarna tussen 0 h - 2 h, 2 h - 4 h, 4h-6hen6h-8h werden urinemonsters verzameld. Het totale volume van elk urinemonsterUrine samples were collected before administering the drug and then between 0 h - 2 h, 2 h - 4 h, 4h-6hen6h-8h. The total volume of each urine sample

5 werd gemeten en ongeveer 5 ml van de urine werden bij -20°C5 was measured and about 5 ml of the urine was taken at -20 ° C

bevroren totdat de urine werd geanalyseerd.frozen until the urine was analyzed.

De bloeddruk en de hartsnelheid werden onmiddellijk vóór en 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h , 6 h en 8 h na het toedienen van het geneesmiddel bepaald.Blood pressure and heart rate were determined immediately before and 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, and 8 h after drug administration.

10 De SMS 201-995 concentraties in het serum en de urine werden onder toepassing van de radioimmunoassaymethode, meteen detectiegrens van 0,2 ng/ml, geanalyseerd.The SMS 201-995 concentrations in the serum and urine were analyzed using the radioimmunoassay method, with a detection limit of 0.2 ng / ml.

//

Resultaten , 15 De toegediende preparaten werden goed verdragen, waarbij slechts bij vier van de twaalf personen neven-effekten (hypermotiliteit in de buik-vetdiarree) werden waargenomen, welke steeds van geringe intensiteit waren en een maximale duur van 2 uren hadden.Results, The administered preparations were well tolerated, with side effects (hypermotility in the abdominal fat diarrhea) only being observed in four of the twelve subjects, which were always of low intensity and had a maximum duration of 2 hours.

20 Uit de biobeschikbaarheidsspiegels gebaseerd op de serumconcentratie en de cumulatieve urineafscheiding bleek dat bij toepassing van beide preparaten therapeutische SMS serumspiegels werden verkregen en dat de behandeling met elk preparaat via het toedienen door de neus geschikt is voor een 25 langdurige klinische toepassing.The bioavailability levels based on the serum concentration and the cumulative urine secretion showed that therapeutic SMS serum levels were obtained when using both formulations and that treatment with each formulation via nasal administration is suitable for long-term clinical use.

Voorbeeld 3: Vloeibare SMS neusspray „Example 3: Liquid SMS nasal spray „

Deze werd op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld 1 en bevatte : 30 mg/ml 1. SMS ac 11,55 * + 5 % overmaat 0,55 2. Glucose 50 3. HC1 0,1N tot pH 4,2 35 -- 4. Benzalkoniumchloride 0,11 mg 5. ^0 (injektiekwaliteit) tot een eindvolume van 1 mlThis was prepared in an analogous manner as described in Example 1 and contained: 30 mg / ml 1. SMS ac 11.55 * + 5% excess 0.55 2. Glucose 50 3. HCl 0.1N to pH 4.2 35 - - 4. Benzalkonium chloride 0.11 mg 5. ^ 0 (injection quality) to a final volume of 1 ml

* = 11 mg vrij SMS* = 11 mg free SMS

8701874 - 22 -8701874 - 22 -

Men bracht 2,5 ml van de oplossing in een atmosfeer van kooldioxydegas in een glazen toedieningsorgaan van 3,5 ml voorzien van een neussproeiorgaan. Deze inrichting gaf 1 mg vrij SMS per keer af.2.5 ml of the solution was placed in a carbon dioxide gas atmosphere in a 3.5 ml glass applicator fitted with a nasal spray device. This device delivered 1 mg of free SMS at a time.

55

Voorbeeld 4: SMS^neusl^ofijLisaatixizetstuk „Example 4: SMS ^ nosel ^ or lisaatixi piece "

Een lyofilisaatinzetstuk (prop) werd op de volgende wijze vervaardigd: mg (4A) mg ( 4B) 10 SMS ac 0,3161) 0,3151)A lyophilisate insert (plug) was prepared in the following manner: mg (4A) mg (4B) 10 SMS ac 0.3161) 0.3151)

Lactose 2,0 1,0 HPMC (Pharmacoat 606) 3,0 HPMC (Methocel E5) 1,5 15 PEG (MW 4000) 1,5 1)Lactose 2.0 1.0 HPMC (Pharmacoat 606) 3.0 HPMC (Methocel E5) 1.5 15 PEG (MW 4000) 1.5 1)

Equivalent aan 0,25 mg vrij peptideEquivalent to 0.25 mg of free peptide

Vervaardiging van een neusinzetstuk uit 20 " hydroxypropylmethylcellulose .Manufacture of a nose insert from 20 "hydroxypropylmethylcellulose.

Men verhitte 30 g zuiver water op 70σ0 en voegde hieraan 1,5 g HPMC ( in het geval van voorbeeld 4A en 0,75 g HPMC plus 0,75 g PEG 4000 in het geval van voorbeeld 4b) toe.30 g of pure water was heated to 70 ° C and 1.5 g of HPMC (in the case of Example 4A and 0.75 g of HPMC plus 0.75 g of PEG 4000 in the case of Example 4b) were added thereto.

2^ De suspensie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en men voegde 1 g lactose ( 200 mesh) ( in het geval van voorbeeld 4A en 0,5 g lactose in het geval van voorbeeld 4B) toe. Men paste 15 g zuiver water voor het oplossen van het SMS toe. De vloeistoffen werden gemengd en men voegde water toe tot 50 ml . De oplossing werd gefiltreerd door een zeef met openingenTan 0,2 micron en men pipet-teerde porties van 0,1 ml in holten ( 5 mm) in een aluminiumplaat.The suspension was cooled to room temperature and 1 g of lactose (200 mesh) (in the case of Example 4A and 0.5 g of lactose in the case of Example 4B) were added. 15 g of pure water were used to dissolve the SMS. The liquids were mixed and water was added to 50 ml. The solution was filtered through a 0.2 micron aperture sieve and 0.1 ml aliquots were pipetted into voids (5 mm) in an aluminum plate.

Deze plaat werd 4 uren afgekoeld tot -35°C , waarna de lyofilisatie eerst begon gedurende 40 uren bij -10°C en gedurende 24 uren bij +15°C werd voortgezet ( in het geval van voorbeeld 4A en beginnende gedurende 66 uren bij -10°C en voortgaande gedurende 24 uren bij +10°C in het geval van voorbeeld 4B).This plate was cooled to -35 ° C for 4 hours, after which lyophilization first started for 40 hours at -10 ° C and continued for 24 hours at + 15 ° C (in the case of Example 4A and starting for 66 hours at - 10 ° C and continuing for 24 hours at + 10 ° C in the case of Example 4B).

8701874 - 23 -8701874 - 23 -

De verkregen gelyofiliseerde stukjes werden, na verhoging van de temperatuur in de lyofilisator tot kamertemperatuur, voorzichtig van de plaat verwijderd en gebracht in een injektiespuit van 1 ml (voorzien van een zuiger),waarvan het naald-5 uiteinde 3 mm van het uiteinde was verwijderd. Elk blokje of stukje woog ongeveer 5 mg .The lyophilized pieces obtained, after raising the temperature in the lyophilizer to room temperature, were carefully removed from the plate and placed into a 1 ml syringe (equipped with a plunger), the needle tip of which was 3 mm from the tip . Each block or piece weighed approximately 5 mg.

Het verkregen inzetstukje is stabiel en lost gemakkelijk op in water . Het is een gelijkmatig lyofilisatie-produkt met een diameter van ongeveer 5 mm en een lengte van 10 ongeveer 6 tot 7 mm. Onder de elektronenmicroscoop lijkt het een laminair gebouwd plaatachtig systeem te zijn met lange, parallelle, poriënkanalen met een diameter van ongeveer 5 tot 10 micron. De rand van het lyofilisaat is een laag van ongeveer 50 micron met een fijne , schuimachtige, poreuze structuur.The insert obtained is stable and dissolves easily in water. It is a uniform lyophilization product with a diameter of about 5 mm and a length of about 6 to 7 mm. Under the electron microscope, it appears to be a laminar-built plate-like system with long, parallel, pore channels about 5 to 10 microns in diameter. The edge of the lyophilisate is a layer of about 50 microns with a fine, foamy, porous structure.

1515

Voorbeeld 5: SMS neuspoeder „Example 5: SMS nasal powder „

Er werd een poeder (deeltjesgrootte 38-68 pm (gezeefd)) bereid die per 20 mg 0,3 mg SMS ac (= 0,25 mg vrij SMS) en 19,7 mg microkristallijne cellulose (AVICEL PH 101) ^ (= voorbeeld 5A) of lactose ( = voorbeeld 5B) bevatte. Dit poeder werd in een capsule gebracht, die met behulp van een iriblaasinrichting via de neus werd toegediend.A powder (particle size 38-68 µm (sieved)) was prepared containing per 20 mg 0.3 mg SMS ac (= 0.25 mg free SMS) and 19.7 mg microcrystalline cellulose (AVICEL PH 101) ^ (= example 5A) or lactose (= example 5B). This powder was placed in a capsule, which was administered through the nose using an iris blower.

Biobesehikbaarheidsproeven bij apen „ 25Bioavailability tests in monkeys “25

De preparaten werden via de neus toegediend aan groepen van 4 rhesus-apen in een dosis van 0,5 mg SMS.The preparations were administered through the nose to groups of 4 rhesus monkeys at a dose of 0.5 mg SMS.

De volgende farmacokinetische parameters werden verkregen:The following pharmacokinetic parameters were obtained:

Cpmax t max AUC (0-6 uren) 30 (ng/ml) uur ng ml ^ uurCpmax t max AUC (0-6 hours) 30 (ng / ml) hours ng ml ^ hours

Voorbeeld 4A 23,60 0,25 37,25 ,, ,, 1B 2,60 0,25 13,16 ,, ,, 4B 9,54 0,25 24,80 ,, ,, 5A 55,75 0,25 77,83 35 ,, ,, 5B 19,96 0,25 32,14 8701874 - 24-Example 4A 23.60 0.25 37.25 ,, ,, 1B 2.60 0.25 13.16 ,, ,, 4B 9.54 0.25 24.80 ,, ,, 5A 55.75 0.25 77.83 35 ,, ,, 5B 19.96 0.25 32.14 8701 874 - 24-

Voorbeeld 6: lyofilisaatinzetstukken voor de neusExample 6: Lyophilisate inserts for the nose

De lyofilisaatinzetstukken A en B werdefi op analoge wijze vervaardigd als beschreven in voorbeeld 4 en ^ ze bevatten: mg(6A) mg (6B) SMS ac 1,20 1,20 + 5% overmaat 0,06 0,06 ^ Lactose 1,0 2,0 HPMC (Methocel E5) 1,5 3,0 PEG 4000 1,5 H^O ( injektiekwaliteit ) tot een eindvolume van 1 ml.Lyophilisate inserts A and B were manufactured analogously as described in Example 4 and they contained: mg (6A) mg (6B) SMS ac 1.20 1.20 + 5% excess 0.06 0.06 ^ Lactose 1, 0 2.0 HPMC (Methocel E5) 1.5 3.0 PEG 4000 1.5 HO (injection quality) to a final volume of 1 ml.

1515

De lyofilisaten ( lengte 5 mm, diameter 5 mm) werden plaatselijk en systemisch goed verdragen.The lyophilisates (length 5 mm, diameter 5 mm) were well tolerated locally and systemically.

Voorbeeld 7: neuspoederst 2q Men bereidde de neuspoeders A en B die bevatten: mg(7A) mg (7B) SMS ac 1,32 1,32 + 5% overmaat 0,07 0,07 2^ Microkristallijne cellulose (Avicel pH 101- deeltjesgrootte 38-68 micron) 1,61 - HPMC (Methocel E5) - 18,1 deeltjesgrootte 38-68 micronExample 7: Nasal powder 2q The nasal powders A and B were prepared containing: mg (7A) mg (7B) SMS ac 1.32 1.32 + 5% excess 0.07 0.07 2 ^ Microcrystalline cellulose (Avicel pH 101- particle size 38-68 micron) 1.61 - HPMC (Methocel E5) - 18.1 particle size 38-68 micron

Totaal 20 20 30Total 20 20 30

Deze poeders werden in één lading hereid voor ongeveer 300 eenheidsdoses door het SMS en ongeveer een kwart van het polymeer te mengen . Dit mengsel werd gezeefd. Daarna werd de rest van het polymeer toegevoegd en het mengsel goed 35 gemengd.These powders were loaded in one batch for about 300 unit doses by mixing the SMS and about a quarter of the polymer. This mixture was sieved. The rest of the polymer was then added and the mixture mixed well.

8701874 -25- -.. Jt8701874 -25- - .. Jt

Desgewenst kan het SMS worden opgelost in een waterige , alkoholische oplossing en dit met het polymeer worden gemengd. De verkregen suspensie of oplossing wordt dan 5 gevries- of gesproeidroogd, waardoor een poeder wordt verkregen.If desired, the SMS can be dissolved in an aqueous, alcoholic solution and mixed with the polymer. The resulting suspension or solution is then freeze-dried or spray-dried, whereby a powder is obtained.

Het uiteindelijke poeder heeft een deeltjesgrootte van ongeveer 20 tot ongeveer 250 micron.The final powder has a particle size from about 20 to about 250 microns.

Deze poeders worden in een capsule gebracht, die via de neus met behulp van een blaasinrichting kunnen worden IQ toegediend. Door vier handelingen dient men 1 mg SMS in 18 mg poeder toe.These powders are placed in a capsule which can be administered IQ through the nose using a blower. By four actions, 1 mg of SMS in 18 mg of powder is administered.

De lokale en systemische verdraagbaarheid waren goed voor de neuspoeders.The local and systemic tolerability was good for the nasal powders.

j 2 Biobeschikbaarheidsonderzoekingen voor____ de voorbeelden 6 en 7 .j 2 Bioavailability studies for____ examples 6 and 7.

De onderzoekingen werden uitgevoerd op 12 gezonde vrijwilligers, respectievelijk 3 (voorbeeld 6) of 4 (voorbeeld 7) vrouwelijke en 9 of 8 mannelijke , gemiddelde leef-20 tijd 26 en 27 jaren, gemiddeld gewicht 69 kg , gemiddelde hoogte 175 en 178 cm ) volgens de richtlijnen neergelegd in het Tokyo Amendment (1975) of the Declaration of Helsinki (Federal Register 40, biz. 16056, 9 april 1975).The studies were performed on 12 healthy volunteers, 3 (example 6) or 4 (example 7) female and 9 or 8 male, mean age 26 and 27 years, mean weight 69 kg, mean height 175 and 178 cm) according to the guidelines laid down in the Tokyo Amendment (1975) of the Declaration of Helsinki (Federal Register 40, biz. 16056, April 9, 1975).

Uitgesloten werden personen met een beken-25 de aandoening van de lever- of nierfunctie , van het hart of aan doeningen van de lichaamsvloeistoffen en elektrolyten. Andere uitsluitingscriteria waren het in verwachting zijn en een verleden wat betreft alergische reakties . Chronische symptomen van constipatie, diarree of acute symptomen die verband houden met het spijs-30 verteringsstelsel of acute of chronische sinusitis alsmede acute infecties van het ademhalingsstelsel ten tijde van het onderzoek waren eveneens een reden voor uitsluiting.Persons with a known disorder of liver or kidney function, of the heart or of disorders of the body fluids and electrolytes were excluded. Other exclusion criteria were expectation and a history of allergic reactions. Chronic symptoms of constipation, diarrhea or acute symptoms related to the digestive system or acute or chronic sinusitis as well as acute respiratory infections at the time of the study were also grounds for exclusion.

Er werd een EEG (12 elektroden) vóór het begin van het onderzoek genomen. Laboratoriumonderzoek (van het bloed: 35 telling van het aantal rode bloedcellen, hemoglobine, telling van het aantal witte bloedcellen, erythrocyten sedimentatiesnelheid, telling van het aantal plaatjes , postprandiale glucose; in het serum: totaal proteïne en elektroforese, natrium, kalium, creatinine, 8701874 - 26 - urinezuur, SGOT, SGPT, Y~GT, LDH, alkalifosfatase, cholesterol, bilirubine, Oi “amilase: in urine: pH, proteïne, glucose, sediment) werden vóór en aan het einde van het onderzoek uitgevoerd.An EEG (12 electrodes) was taken before the start of the study. Laboratory tests (of the blood: 35 red blood cell count, hemoglobin, white blood cell count, erythrocyte sedimentation rate, platelet count, postprandial glucose; in serum: total protein and electrophoresis, sodium, potassium, creatinine, 8701874 - 26 - uric acid, SGOT, SGPT, Y ~ GT, LDH, alkali phosphatase, cholesterol, bilirubin, O1 amilase: in urine: pH, protein, glucose, sediment) were performed before and at the end of the study.

Aan elke persoon werd 2 malen toegediend, ^ telkens bevattende: 1. 1 mg vrij e SMS , toegediend als een neusinzetstuk of als een neuspoeder , onder toepassing van het preparaat van respectievelijk de voorbeelden 6 of 7A, en 2. 1 mg vrij SMS , toegediend als een 10· neusinzetstuk of een neuspoeder onder toepassing van het preparaat van respectievelijk voorbeeld 6B of 7B.Each person was administered 2 times, each containing: 1.1 mg free SMS, administered as a nasal insert or nasal powder, using the preparation of Examples 6 or 7A, respectively, and 2.1 mg free SMS, administered as a nasal insert or a nasal powder using the preparation of example 6B or 7B, respectively.

Het toedienen werd uitgevoerd op een willekeurige, kruislingse wijze. De periode tussen de toedieningen bedroeg tenminste 3 dagen. Het geneesmiddel werd ’s morgens na een 15 · · · - licht ontbijt , zonder cafemehoudende dranken , toegediend.Administration was performed in a random crosswise manner. The interval between administrations was at least 3 days. The medicine was administered in the morning after a 15 · · · - light breakfast, without any coffee-containing drinks.

De neusinzetstukken werden met een toe-dieningsinrichting toegediend aan het rechter neusgat. Vóór het toedienen van de gelatinecapsules (poeders) werden deze in een inblaasinrichting gebracht, zoals gewoonlijk wordt toegepast voor ΛΛ /ö\ /u het toedienen van geneesmiddelen tegen astma (Insuflator Intalw nasal, Fisons). Er werd afwisselend vier malen geblazen in het rechter en linker neusgat, te beginnen met het rechter neusgat .The nasal inserts were administered to the right nostril with an administration device. Before administering the gelatin capsules (powders), these were placed in a blower, as is commonly used for ΛΛ / / / u administration of anti-asthma drugs (Insuflator Intalw nasal, Fisons). The right and left nostrils were blown four times alternately, starting with the right nostril.

Na elke keer inblazen inhaleert de proefpersoon het toegediende poeder. Vóór de toediening waren de neusgaten door één van de onder-J zoekers gereinigd, waarbij -de proefpersoon gezeten was.After each injection, the subject inhales the administered powder. Before administration, the nostrils had been cleaned by one of the investigators, the subject being seated.

De bloedmonsters werden onmiddellijk vóór het toedienen \an SMS en 5', 10’, 15’, 20', 30’, 40’, 50', 60', 75', 90', 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 en 11 h na het toedienen genomen. De monsters werden getrokken door een katheter die bij J hetbegin \an het onderzoek m de elleboogader was gebracht en werden in lege buizen op ijs gezet, ongeveer 15-30 minuten later bij 4°C gecentrifugeerd en het mengsel werd tot de analyse diepgevroren bij -20°C.The blood samples were taken immediately before administration of SMS and 5 ', 10', 15 ', 20', 30 ', 40', 50 ', 60', 75 ', 90', 2 h, 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 and 11 h after administration. The samples were drawn through a catheter inserted into the elbow artery at the start of the study and placed in empty tubes on ice, centrifuged at 4 ° C about 15-30 minutes later and the mixture frozen at analysis until - 20 ° C.

De bloeddruk en de hartslagsnelheid wer-den onmiddellijk vóór het toedienen en 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h en 8 h na het toedienen un het geneesmiddel bepaald.Blood pressure and heart rate were determined immediately before the administration and 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h and 8 h after the administration of the drug.

8701874 - 27 -8701874 - 27 -

De SMS 201-995 in het serum (poeders) respectievelijk plasma (inzetstukken) werden geanalyseerd onder toepassing van radioimmunoassaymethoden met een detectiegrens van 0,2 ·*· 0,1 ng/ml.The SMS 201-995 in the serum (powders) and plasma (inserts), respectively, were analyzed using radioimmunoassay methods with a detection limit of 0.2 * 0.1 ng / ml.

5 Uit de biobeschikbaarheidsspiegels op basis van de serum- en plasmaconcentratie en de cumulatieve urineafscheiding blijkt dat bij toepassing van alle preparaten therapeutische SMS serumspiegels werden verkregen en dat het behande- · len met elk preparaat waarbij via de neus wordt toegediend geschikt 10 is voor een langdurige ,klinische toepassing.5 Bioavailability levels based on serum and plasma concentration and cumulative urine output indicate that therapeutic SMS serum levels were obtained with all preparations and that treatment with any nasal preparation is suitable for long-term , clinical application.

Farmacokinetische parameters SMS neus (dosis = 1,0 mg) mediaanwaardenPharmacokinetic parameters SMS nose (dose = 1.0 mg) median values

15 Voorbeeld 6A__6B__7A__7BExample 6A__6B__7A__7B

Tmax (min) 35,0 20,0 15,0 30,0Tmax (min) 35.0 20.0 15.0 30.0

Cp(Tmax) (ng/ml) 1,4 2,5 26,1 3,2 AUC (0'-720') (ng*min/ml) 227,0 334,0 2066,0 560,0 20 8701874Cp (Tmax) (ng / ml) 1.4 2.5 26.1 3.2 AUC (0'-720 ') (ng * min / ml) 227.0 334.0 2066.0 560.0 20 8701874

Claims

A pharmaceutical preparation for nasal administration, characterized in that it contains octreotide, in free form and / or in the form of a salt, complex and / or solvate thereof.

2. Preparation according to claim 1, characterized in that it contains 0.1-3 mg octreotide per dose.

Preparation according to claim 1, characterized in that it contains 0.1-1 mg octreotide per dose.

Preparation according to claim 1, characterized in that it contains 0.6-1 mg per dose.

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that this preparation is liquid.

Preparation according to claim 5, characterized in that it is an aqueous solution.

7. Preparation according to any one of claims 1-4, characterized in that this preparation is in the form of a nose insert.

Preparation according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the preparation is a powder. 90

Preparation according to claim 8, characterized in that it contains particles coated with an octretide layer.

Preparation according to claim 8 or 9, characterized in that the powder comprises particles containing hydroxypropylmethylcellulose. o c

Preparation according to claim 8 or 9, characterized in that the powder comprises particles containing lactose.

Preparation according to claim 8 or 9, characterized in that the powder comprises particles containing microcrystalline cellulose. ΟΛ,

13. Preparation according to claim 8-12, characterized in that it contains 0.2-1.6 mg octreotide per 20 mg powder.

Preparation according to claim 8, characterized in that it contains 0.2 mg octreotide per 20 mg powder. 35 8701874 »- -ν-ί- - 29 -

Preparation according to claim 8, characterized in that it contains 0.4 mg octreotide per 20 mg more.

Preparation according to claim 8, characterized in that it contains 0.8 mg octreotide per 20 mg powder.

Preparation according to claim 8, characterized in that it contains 1.6 mg octreotide per 20 mg powder.

Preparation according to any one of claims 8-17, characterized in that the weight ratio of octreotide to particles thereof is between 1 and 5, especially between 10 and 100.

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that the preparation is in unit dosage form.

Preparation according to claim 19, characterized in that the preparation is in the form of a capsule. 15

A preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that the preparation is in a nose delivery device.

A preparation according to claim 21, characterized in that the preparation is in an aerosol device 20.

Preparation according to claim 22, characterized in that the aerosol device contains a liquid propellant.

24. An octreotide composition for nasal administration, substantially as described in the description and / or examples.

A method of administering octreotide, characterized in that a therapeutically effective amount thereof is administered to the nasal mucosa.

26. A method of preparing or manufacturing a pharmaceutical composition intended for administration by the nose, characterized in that octreotide, in free form and / or in the form of a salt, complex and / or in this form, is used in this preparation or manufacture. solvate thereof.

27. Method as described in the description and / or examples. -O-O-O-O-O-y8701874