KR102121443B1 - 저혈당증의 치료를 위한 비강 분말 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 저혈당증의 치료 및 특히 중증 저혈당증의 치료에 유용한, 비강 투여를 위한 글루카곤 또는 글루카곤 유사체를 함유하는 분말 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 이 분말 제제를 제조하는 방법, 및 분말 제제를 사용하기 위한 장치 및 방법을 제공한다.

Description

저혈당증의 치료를 위한 비강 분말 제제
본 출원은 저혈당증의 치료 및 특히 중증 저혈당증의 치료에 유용한, 비강 투여를 위한 글루카곤 또는 글루카곤 유사체를 함유하는 분말 제제에 관한 것이다. 출원은 추가로 이 분말 제제를 제조하는 방법, 및 분말 제제를 사용하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 많은 서방 세계에서 유행성 비율에 도달하였고 많은 개발도상국에서 심각하고 증가하는 공중 보건 관심사이다. 세계적으로, 대략 2억 8500만명의 당뇨병을 갖는 사람들이 있고 그 수가 2030년까지 4억 3800만명에 도달할 것으로 예상된다 (IDF Diabetes Atlas, 2009).
당뇨병 합병증은 통상적으로 만성적으로 상승된 혈액 글루코스 수준 (고혈당증)과 연관되며, 이는 심장, 신장 및 안 질환, 절단 및 신경계 장애를 일으킨다. 불행하게도, 당뇨병-관련 고혈당증을 치료하는 데 사용된 의약의 사용과 연관된 매우 실제적이고 심각한 합병증이 있다. 혈당 수준을 감소시키는 데 사용되는 치료의 가장 흔한 합병증 중 하나는 저혈당증 (낮은 혈당)이며, 인슐린을 사용하여 치료받는 환자 (즉, 제1형 당뇨병을 갖는 모든 사람 및 제2형 당뇨병을 갖는 환자의 대략 30%)뿐 아니라 술포닐우레아 치료를 받는 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 가장 빈번하게 관찰된다. 사실상, 저혈당증의 장벽이 아니었다면, 당뇨병을 갖는 사람들은 아마 정상 혈액 글루코스 수준을 갖고 따라서 고혈당증과 연관된 합병증을 회피할 수 있다 (Cryer, 2002).
에피소드의 중증도에 따라, 저혈당증은 심약, 어지럼증, 발한, 오한 및 허기에서 흐린 시각, 행동 변화, 발작, 혼수 및 심지어 사망을 포함하는 보다 심각한 증상까지 광범위한 신체적 문제를 일으킨다. 저혈당증의 신체적 영향뿐만 아니라, 곤란, 또 다른 에피소드의 공포, 높은 수준의 불안 및 글루코스 조절 및 삶의 질에 악영향을 미치는 낮은 수준의 전체적 행복을 포함하는 상당한 심리적 영향이 있다 (Deary, 2008).
의식있는 사람에서의 중증 저혈당증은 탄수화물의 경구 섭취에 의해, 바람직하게는 글루코스 정제 또는 등가물로서 치료되어야 한다. 병원 환경 외부의 의식을 잃은 개체에서의 중증 저혈당증의 경우, 권장되는 치료는 근육내 (IM) 또는 피하 (SC) 주사에 의한 글루카곤 1 mg이다. 전문 의료 지원 및 정맥내 접근의 존재 하의 의식을 잃은 개체에서의 중증 저혈당증의 경우, 정맥내 덱스트로스가 권장된다. 모든 경우에서, 저혈당증이 역전되었다면 환자는 완전히 회복하고 반복된 저혈당증을 예방하기 위해 경구 탄수화물에 대한 접근이 제공되어야 한다.
병원 환경 외부 및 내부 둘 다에서 중증 저혈당증의 고도로 효과적인 치료인 글루카곤은 현재 단지 주사에 의한 투여 직전에 희석제와 혼합되어야 하는 분말로서만 이용가능하다. 이것이 인슐린을 주사하는 당뇨병을 갖는 사람들에게 상대적으로 쉬운 절차일지라도, 정의에 의하면, 중증 저혈당증은 환자가 제3자의 지원을 필요로 하는 저혈당성 에피소드이기 때문에 그들은 그들 자신을 치료하지 못하고 있다 (Cryer, 2009). 당뇨병을 갖는 환자가 저혈당성 혼수에 있거나 저혈당증-관련 경련을 겪고 있는 응급 상황에 직면한 임의의 비의료인에게, 현재 주사가능한 글루카곤의 재구성 및 주사는 오류에 대한 가능성이 따르는 복잡하고 벅찬 절차이다.
사실상, 호주 연구원들은 당뇨병을 갖는 소아 및 청소년의 부모가 모의 응급 상황에서 현재 이용가능한 글루카곤 키트 중 하나 (글루코젠 하이포키트(GlucoGen Hypokit), 노보 노르디스크(Novo Nordisk))를 사용하는 연구를 공개하였다 (Harris et al., 2001). 각각의 부모는 응급 상황이 오전 3:00이고 그의 자녀는 의식을 잃었다고 가장하도록 요청받았다. 그들은 이어서 개봉되지 않은 응급 글루카곤 키트를 받았고 허벅지를 모의하기 위한 하나의 래핑된 고기 조각에 의약을 투여하도록 요청받았다. 당뇨병 건강 전문가 11명 (내분비학자 5명 및 당뇨병 교육자 6명)의 소그룹이 대용 대조군으로서 역할을 하였다.
연구에 참가한 부모 136명 중, 106명은 당뇨병의 평균 지속시간이 4.7년인 청소년의 부모이고 30명은 당뇨병의 평균 지속기간이 2.4년인 더 어린 소아의 부모였다. 90% 넘게 이전에 글루카곤의 사용에 대해 훈련받았다고 보고하였다. 전체적으로 이들 부모의 69%가 현재 글루카곤 응급 키트를 취급하는 데 어려움을 경험하였다. 어려움은 팩 개봉, 바늘 시스의 제거, 성분의 혼합 및 바늘의 굽힘에 있어서의 어려움을 포함하였다. 평균적으로, 이들 부모는 절차를 완료하는 데 2분 30초를 필요로 하였다 (30초 내지 >12분의 범위). 게다가, 6%는 전적으로 주사를 중단하였고 참가자의 4%는 공기만 또는 희석제만을 주사하였다. 대조적으로, 당뇨병 전문가는 절차를 1분 17초 (1 내지 1.75분의 범위) 안에 수행하였다. 이것이 실제 응급 상황이 아니라 시간 설정된 시뮬레이션인 사실을 고려하면 부모의 샘플에서 관찰된 오류 수는 특히 당혹스러운 것이다.
글루카곤 응급 키트의 사용과 연관된 어려움은 안전 의약 실시 연구소 (ISMP) 캐나다로부터의 최근 보고 (ISMP Canada Safety Bulletin, 2010)에서 확증된다. 2010년 9월의 ISMP 보고는 희석제가 그 자체로, 글루카곤 분말이 투여 전에 희석제로 재구성되지 않고, 투여된 3개의 별개의 사고를 보고하였다. 이것은 글루카곤의 의도된 용량을 중증 저혈당성 위기를 경험하고 있는 개체에게 전달하는 데 완전히 실패하였고, 보고에 따르면, 사례 중 하나에서 환자에게 해를 입혔다.
현재 이용가능한 글루카곤 응급 키트에 대한 견해를 확인하기 위해 제1형 당뇨병을 갖는 환자 102명에게 전화 조사를 수행하였다 (Yanai, 1997). 대부분의 환자 (67%)는 그들이 이용가능하다면 비강내로 투여하는 글루카곤을 선호할 것이라고 진술하였고 전체적으로 이들 환자의 82%는 가족 구성원, 교사, 및 동료가 비강내 경로에 의해 응급 요법을 투여하는 것을 선호할 것이라 가정하였다. 마찬가지로, 중증 저혈당증의 에피소드를 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 빈번하게 가장 먼저 호출될 응급 처치 전문가 사이에서도, 주사되는 투여 경로에 관하여 상당한 우려가 있다. 날카로운 것을 사용하는 것에 내재된, 우발적 혈액 노출 및 바늘찔림 및 생명을 위협하는 감염성 질환에 걸릴 연관된 가능성의 매우 실제적 위험이 있다 (Leiss J 2006). 이 맥락 내에서, 일부 응급 전문가는, 응급상황에 효과적으로 응답할 수 있는 의료 제공자의 풀을 증가시키면서 응급 환자 처치를 증진시키고 환자 및 처치-제공자 안전을 증가시키기 위한 수단으로, 비강내를 포함한 비침습적 투여 경로를 활발히 찾고 있다 (Curran, 2007).
이들 고찰은 응급 상황에서의 글루카곤의 투여를 위한 현재 접근법이 부족하고, 중증 저혈당증을 치료하기 위해 글루카곤을 전달시키기 위한 대안적 접근법에 대한 실제 필요가 존재하다는 것을 명백하게 한다.
비강내 투여를 통한 글루카곤의 전달을 위한 다양한 접근법이 제안되었지만 이들은 주사되는 글루카곤에 대한 승인된 대안의 유용성을 생성하지 못하였다. 일반적으로, 이들 접근법은, 액체 제제 투여를 사용하는 것 및 일부 유형의 건조 제제를 사용하는 것인, 2개의 군으로 분류될 수 있다.
액체 제제 군 내에서, 문헌 [Pontiroli (1983), Pontiroli (1985), Freychet (1988), Pontiroli (1989), Pontiroli (1993), 및 Pacchioni (1995)]에서 사용된 조성물은 모두 비강 안으로 분무될 필요가 있는 제제였다. 보다 최근에, 문헌 [Sibley et al., 2013]은 병원 외부 환경의 환자에서 재구성된 글루카곤 용액을 비강내로 분무함으로써 주사가능한 글루카곤이 되도록 의도된 것의 성공적인 사용을 보고하였다.
글루카곤은 액체 상태에서 안정하지 않기 때문에, 이들 연구에 사용된 액체 조성물은 사용 직전에 재구성될 필요가 있어서 중증 저혈당증을 치료하는 데 있어서의 응급 사용에는 이상적이지 않다. 추가로, 이들 연구 중 다수에서, 환자는 이들 조성물을 투여한 직후에 심호흡을 할 필요가 있었다. 중증 저혈당증을 갖는 환자는 빈번하게 의식을 잃거나 심지어 혼수상태이기 때문에, 그들은 심호흡을 하도록 요청받을 수 없다. 이에 따라, 이들 조성물은 중증 저혈당증의 치료를 위한 비강내 전달에 이상적이지 않고, 비-의료 전문가에 의한 바늘의 사용 및 사용 전에 제조될 필요를 수반한 주사가능한 제제의 도전을 극복하지 못한다.
제2 군 내에서, 미국 특허 번호 5,059,587은 글루카곤을 포함하는, 생리학상 활성 펩티드의 비강 투여를 위한 분말을 개시한다. 이들 분말은 흡수 촉진제로서 수용성 유기 산을 포함한다.
문헌 [Jorgensen et al. 1991]은 "비강 전달을 위한 글루카곤의 분말 제제"를 개시하였다. 이 제제는 글루카곤, 디데실 포스파티딜콜린 (DDPC) 및 α-시클로덱스트린 (α-CD)을 함유하는 것으로서 개시되고, 혈장 글루코스 및 혈장 글루카곤의 증가에 관하여 투여량 의존성 반응을 제공하는 것으로 보고된다. 제제를 제조하는 조성 양 또는 방법은 이 참고문헌에 개시되지 않는다.
문헌 [Jorgensen 1991]의 제제 또는 하이포곤(HypoGon)® 나살(Nasal) (노보노르디스크(NovoNordisk))은 여러 후속 연구에 사용된 물질로 확인되고, 이들 보고 중 하나에서 제제는 중량비 5:10:85의 글루카곤 : DDPC : α-CD 조성을 갖는다고 언급된다. 이들 연구에서, 문헌 [Jorgensen 1991]의 분말 제제의 성인에게의 비강내 투여는 저혈당증을 갖는 성인에서 혈장 글루코스 농도의 증가를 보여준다고 보고된다. 이들 연구에서, 글루코스 수준은 투여 후에 증가하여 투여 후 약 30분에 안정기에 도달하였다. 대조적으로, 이들 연구에서 주사된 글루카곤을 사용하는 치료는 글루코스 수준을 투여 시간으로부터 적어도 90분 이하 동안 계속해서 증가시켰다 (Hvidberg, 1994; Rosenfalck, 1992). 문헌 [Jorgensen 1991]의 분말 제제의 저혈당증을 갖는 소아에게의 비강내 투여에 따라 투여 직후 혈장 글루코스 농도가 증가하여 투여 후 25 내지 30분에 최고 수준에 도달하며, 그 후 글루코스 수준은 감소하는 것으로 보고된다. 대조적으로, 주사된 글루카곤을 사용하는 소아의 치료는 혈장 글루코스 수준을 적어도 45분 동안 계속해서 상승시켰다 (Stenninger, 1993).
문헌 [Sakr, 1996]은 글루카곤 및 디메틸-β-시클로덱스트린 (DMβCD)을 함유하는 스프레이 및 분말 제제의 비교를 보고한다. 비강 스프레이는 2 또는 5% w/v DMβCD를 함유하는 "제조사의 용매"에 시판되는 글루카곤을 용해시킴으로써 제조되었다. 분말은 스프레이 용액의 동결 건조에 의해 수득되었다.
문헌 [Teshima et al. (2002)]은 글루카곤 및 미세결정질 셀룰로스를 1:69의 비로 함유하는 분말을 비강내 투여한 건강한 지원자에서 최대 혈장 글루코스가 1.56 mmol/L (28.08 mg/dL) 증가한다는 것을 발견하였다. 그들은 또한 분말 형태가 적어도 84일 동안 5 및 25℃에서 안정하다고 보고하였다. 인슐린-유도된 저혈당증을 갖는 환자에서 비강내 제품의 경우, 단지 1.5 mmol/L의 증가는 환자를 정상 혈액 글루코스 수준으로 되돌리기에 부적절할 수도 있다. 게다가, 분말의 부피 (즉, 1:69 비 제제의 경우 70 mg)는 상당하고, 이용가능한 장치에 사용하기에 과도할 수도 있다.
문헌 [Matilainen et al. (2008, 2009)]은 증가된 온도 및/또는 습도에서 최대 39주 동안 글루카곤/ γ-CD 및 글루카곤/락토스 분말의 고체 상태 안정성 및 용해를 조사하였고, 글루카곤/ γ-CD 분말의 고체 상태 안정성이 더 양호하였다. 분말은 비강내 투여에 사용되지 않았다.
문헌 [Endo et al. (2005)]은 폐 투여를 위한 글루카곤 건조-분말 흡입기에서 부형제 및 담체 둘 다로서의 에리트리톨 사용을 보고하였다. 분말은 미세화된 글루카곤 입자 및 부형제를 보다 큰 담체 입자와 혼합함으로써 제제화되었다. 연속적 전신 흡수를 위한 폐포 침착을 달성하기 위해, 글루카곤의 건조 분말 흡입제 (DPI)는 레이저 회절 분석에 의해 측정 시 질량 중앙 직경 1 내지 6 마이크로미터로 크기-감소되었다.
문헌 [Onoue et al.(2009)]은 폐 흡입을 위한 글루카곤 건조-분말 흡입기에서 시트르산의 첨가가 용해 거동을 개선시켰고, 고체-상태 안정성을 손상시키지 않았다고 보고하였다. 시트르산을 함유하는 글루카곤 건조-분말 흡입기의 기관내 투여 (래트에서 50 μg/kg)가 시트르산 없이 흡입된 글루카곤과 비교하여 래트에서 2.9배 더 강력한 과혈당 효과를 유발하였다. 문헌 [Endo (2005) 및 Onoue (2009)]의 개시내용은 둘 다 글루카곤의 폐 전달을 제시한다. 중증 저혈당증을 갖는 환자는 의식을 잃거나 심하게 혼란스러울 수 있기 때문에, 그들은 폐 전달을 확실하게 하기 위해 심호흡할 것으로 예상될 수 없다. 이에 따라, 글루카곤의 폐 전달은 중증 저혈당증의 치료에 적절하지 않다.
이들 노력에도 불구하고, 중증 저혈당증의 치료를 위해 글루카곤을 투여하는 데 비강 분말을 이용하는, 환자에게 이용가능한 현재 제품은 없다.
본 발명의 목적은 이러한 비강 분말 제제를 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 제1 측면에 따라, 글루카곤 또는 글루카곤 유사체의 분말 제제가 제공된다. 이 분말 조성물은 글루카곤 또는 글루카곤 유사체, 시클로덱스트린, 및 인지질 계면활성제를 포함하고, 분말의 적어도 일부가 X선 분말 회절에 의해 결정 시 XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상에 존재하도록 제제화된다. 추가의 구체적 실시양태에서, 분말 조성물은 다음으로 이루어진다:
(a) 5 내지 15 wt%의 글루카곤 또는 글루카곤 유사체;
(b) 5 내지 51 wt%의 인지질 계면활성제;
(c) 44 내지 90 wt%의 시클로덱스트린 및
(d) 임의적으로, 10 wt% 이하의 저분자량 유기 산, 또는 그의 제약상 허용되는 수용성 염 또는 에스테르.
본 발명의 제2 측면에 따라, 분말 제제를 위한 비강 도포기가 제공된다. 도포기는 분말 제제 저장소, 및 저장소 내에 함유된 본 발명에 따른 분말 제제를 포함한다.
본 발명의 제3 측면에 따라, 본 발명의 분말 제제를 만드는 방법이 제공된다. 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 수성 담체 중 글루카곤 및 계면활성제의 제1 혼합물을 형성하는 단계이며, 여기서 계면활성제는 임계 미셀 농도 이상의 농도로 존재하는 것인 단계;
(b) 제1 혼합물에 시클로덱스트린을 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
(c) 제2 혼합물을 건조시켜 고체 제제를 형성하는 단계; 및
(d) 고체 제제를 가공하여, 분말의 적어도 일부가 XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상에 포함되는 균일한 분말을 생성하는 단계. 구체적 실시양태에서, 제2 혼합물의 건조는 제2 혼합물의 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 수행될 수 있다.
도 1: 10:10:80의 중량비로 글루카곤 : DPC : β-CD를 갖는 분말 제제를 통해 글루카곤의 1 mg 용량을 개에게 비강내 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
도 2: 10:10:80의 중량비로 글루카곤 : DDPC : β-CD를 갖는 분말 제제를 통해 글루카곤의 1 mg 용량을 개에게 비강내 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
도 3: 10:10:80의 중량비로 글루카곤 : LLPC : β-CD를 갖는 분말 제제를 통해 글루카곤의 1 mg 용량을 개에게 비강내 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
도 4: 10:10:80의 중량비로 글루카곤 : D8PC : β-CD를 갖는 분말 제제를 통해 글루카곤의 750 μg 용량을 개에게 비강내 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
도 5: 5:25:70의 중량비로 글루카곤 : DLPG : α-CD를 갖는 분말 제제를 통해 글루카곤의 750 μg 용량을 개의 한쪽 비공에 비강내 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
도 6: 10:10:80의 중량비에서의 글루카곤 : DPC : β-CD 및 글루카곤-DDPC-β-CD의 분말 제제의 X-선 분말 회절도.
도 7: 비강내 및 주사된 글루카곤으로 치료받은 제1형 당뇨병 및 인슐린-유도된 저혈당증을 갖는 성인에서의 평균 혈장 글루코스 농도.
도 8a: 비강내 및 주사된 글루카곤으로 치료받은, 제1형 당뇨병을 갖는 12 내지 17세 소아에서의 평균 혈장 글루카곤 농도. 상단 라인은 근육내이고, 하단 라인은 비강내이다.
도 8b: 비강내 및 주사된 글루카곤으로 치료받은, 제1형 당뇨병을 갖는 12 내지 17세 소아에서의 평균 혈장 글루코스 농도. 상단 라인은 근육내이고, 하단 라인은 비강내이다.
도 9a: 비강 울혈을 갖는 (상단 라인), 및 비강 울혈을 갖지 않은 (하단 라인), 및 울혈을 갖고 비강 충혈제거제를 사용하여 사전-치료한 (중간 라인) 성인에서의 평균 혈장 글루카곤 농도.
도 9b: 비강 울혈을 갖는 (상단 라인), 및 비강 울혈을 갖지 않은 (하단 라인), 및 울혈을 갖고 비강 충혈제거제를 사용하여 사전-치료한 (중간 라인) 성인에서의 평균 혈장 글루코스 농도.
도 10: 비강 분말 제제를 위한 예시적인 도포 장치 (아프타(Aptar) 장치).
시판 가능성을 갖는 비강내 분말 제제를 위한 목적하는 속성의 일부는 아래 열거된다.
· 비강내 투여를 위한 장치에 의한 균일한 용량 전달성
· 폐로의 예기치 않은 투여를 배제하기 위한 상당 부분의 소형 입자의 부재
· 한쪽 비공 안으로 단일 용량으로서 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 약물의 총 용량을 제공하기에 적절한 약물 함량
· 수십 밀리그램의 총 용량, 또는 전달 장치에 의해 허용된 최대치를 전달하기에 적절한 약물 함량
· 알레르기 또는 감기와 연관될 수 있는 비강 울혈의 존재에도 불구하고 효과적이기에 적절한 약물 함량 및 흡수 특성
· 연장된 시간의 기간, 바람직하게는 적어도 18개월 동안 주위 조건 하 저장 동안의 안정성
· 우수한 안전성 및 내약성 프로파일
비강내 분말 제제를 개발하는 것에서의 이전 시도는 목적하는 속성 중 하나 또는 몇몇이 부족하다.
본 발명에 기재된 조성물은 3개의 필요한 성분: 글루카곤 또는 글루카곤 유사체, 시클로덱스트린, 및 인지질 계면활성제를 갖는 조성물에서 이들 목적하는 속성의 일부 및 바람직하게는 모두를 충족시키도록 설계된다.
글루카곤 및 글루카곤 유사체
본 출원의 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, "글루카곤"은 하기 서열의 폴리펩티드를 지칭한다:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (서열식별번호: 1).
글루카곤은 화학적으로 합성되거나, 재조합 DNA 기술에 의해 생산되거나, 또는 천연 공급원으로부터 추출될 수 있다. 용어 "글루카곤 유사체"는 생체내의 혈액 글루코스에서의 증가를 자극하는 능력을 유지하지만 제약 용도 예컨대 보다 큰 활성, 보다 큰 용해도 또는 보다 큰 안정성을 위한 이익을 제공할 수 있는 이 서열의 변이체를 지칭한다.
천연 서열의 아미노산 1개가 알라닌으로 대체된 글루카곤 유사체뿐만 아니라 다중 치환 유사체의 예는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Chabenne et al., (2014)]에 개시된다. 증진된 생물학적 활성을 갖는 글루카곤 유사체가 생성되도록 아미노산 3개가 변형된 예시적인 유사체는 [Lys17 ,18, Glu21] 글루카곤이다. 질랜드 파마(Zealand Pharma)는 예를 들어 본원에 참조로 포함된 미국 특허 공개 20140080757, 2014001733, 20130316941, 20130157935, 20130157929, 20120178670, 20110293586, 20110286982, 20110286981, 및 20100204105에서의 다수의 글루카곤 유사체를 개시하였다. 이들 유사체는 글루카곤 수용체보다 GLP 수용체에 대해 보다 큰 결합 친화도를 갖지만, 그럼에도 불구하고 글루카곤의 활성을 유지한다고 보고된다. 질랜드 파마는 또한 ZP4207로 명명된, 저혈당증의 치료를 위한 글루카곤 유사체의 임상 시험을 시작하였다. 본원에 참조로 포함된 미국 특허 공개 20130053310는 저혈당증의 치료에 유용한 다른 글루카곤 유사체를 개시한다.
인지질 계면활성제
인지질은 비강 점막을 포함하는, 인간 신체에서 세포 및 조직의 일부인 생물학적 막에 편재된 성분이다. 세포에서 가장 보편적인 인지질 계면활성제는 포스파티딜콜린 및 포스포콜린 (PC)이지만, 포스파티딜글리세롤 (PG)도 생물학적 막의 유의한 성분이다.
PC 및 PG는 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 아실 기 중 하나를 제거함으로써 디아실 PC 또는 PG로부터 유래된 리소인지질이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 인지질은 물 또는 산성수에 가용성이지만, 제약상 허용되는 공용매 예컨대 에탄올, 디메틸술폭시드 또는 N-메틸피롤리돈이 인지질 용해도를 증진시키는 데 필요한 경우에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 분말 제제에 사용될 수 있는 예시적인 인지질 계면활성제는 도데실포스포콜린 (DPC), 1,2-디데실-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DDPC 또는 "디데실포스파티딜콜린"), 1-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (LLPC 또는 "리소라우로일포스파티딜콜린"), 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (D8PC 또는 "디옥타노일포스파티딜콜린") 및 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포(1'-rac-글리세롤) (DLPG 또는 "디라우로일포스파티딜글리세롤")이다.
바람직한 인지질 계면활성제는 분말 제제의 제조 동안 사용된 농도에서 이중층 보다는 오히려 미셀을 형성하는 것이다. 이것은 DPC, DDPC, LLPC, 및 D8PC를 포함하지만 DLPG는 포함하지 않는다.
일반적으로, 이중층과는 대조적으로 미셀의 형성은 인지질 계면활성제의 구조를 기반으로 예측될 수 있으며, 이는 2 또는 3개의 부분으로 이루어진다: 인-함유 콜린 또는 글리세롤 머리기, 임의적인 글리세롤 백본 및 1 또는 2개의 아실 쇄. 아실 쇄의 길이 및 분자당 아실 쇄의 수는 특정 인지질이 미셀 또는 이중층을 형성할지 결정함에 있어 중요하다. 단일 아실 쇄에 12개의 탄소를 갖는 DPC 및 LLPC에서와 같이 오직 하나의 아실 쇄가 존재할 때, 아실 쇄의 길이가 14 미만이라면 미셀은 이중층과 대조적으로 형성될 가능성이 있다. 디아실 인지질은 분자당 2개의 아실 쇄를 함유한다. 각 쇄의 쇄 길이가 12 미만일 때, 그들은 미셀을 형성하는 경향이 있다. DLPG, DDPC 및 D8PC는 디아실 인지질이다. DLPG는 아실 쇄당 12개의 탄소를 함유하고, 이중층을 형성한다. DDPC는 아실 쇄당 10개의 탄소를 함유한다. 이것은 농도에 따라 이중층 또는 미셀을 형성한다 (Marsh, 1990). D8PC는 아실 쇄당 8개의 탄소를 함유하고, 대부분 미셀을 형성한다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 제제는 단일 유형의 인지질 계면활성제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 제제의 인지질 계면활성제 성분은 예를 들면 상기에서 확인된 계면활성제 중 임의의 2, 3, 또는 4개의 조합물을 포함하는 인지질 계면활성제의 혼합물로부터 만들어질 수 있다.
시클로덱스트린
한 부류로서의 시클로덱스트린은 아밀로스 (전분)에서와 같이, 1->4 연결된 5개 이상의 α-D-글루코피라노시드 단위로 구성된다. 그러나, 본 출원에 사용된 바와 같이 용어 "시클로덱스트린"은 원뿔 형상을 만드는 고리에 6, 7 또는 8개의 글루코스 잔기를 함유하는 보다 흔하고 전형적인 시클로덱스트린을 지칭한다, 즉:
· α (알파)-시클로덱스트린: 6-원 당 고리 분자
· β (베타)-시클로덱스트린: 7-원 당 고리 분자
· γ (감마)-시클로덱스트린: 8-원 당 고리 분자
α-CD는 임상 시험에서 노보 노르디스크에 의해 분말 제제 (하이포곤® 나살)에 사용되었다 (Stenniger and Aman, 1993; Rosenfalck, 1992). α-CD의 수용해도는 약 5 wt%인 것으로 보고된다.
하나는 α-CD의 수용해도보다 낮은 수용해도를 갖고 (β-CD, 1.85 wt%) 또 다른 하나는 α-CD보다 높은 수용해도를 갖는 (HP-β-CD) 2개의 다른 시클로덱스트린이 또한 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합하며, 물에 잘 용해되는 γ (감마)-시클로덱스트린도 마찬가지이다.
본 발명의 조성물에서 시클로덱스트린은 충전제의 역할을 하고, 또한 비강 점막 표면에 부착하고 글루카곤의 흡수를 보조한다. 비공으로의 전달 시, 주요 성분 (90% 내지 70 중량%) 즉, 시클로덱스트린은 분말이 점막 표면에 부착하는 것을 돕는다. 시클로덱스트린이 덜 용해될수록, 더 길게 분말이 물리적으로 점막-부착될 것으로 예상된다. 시클로덱스트린의 용해도 특성을 기반으로, 점막-부착성은 β-CD > α-CD > HP-β-CD 순으로 감소할 것으로 예상된다. 이 때문에, 가장 바람직한 충전제는 β-CD이다.
본 발명의 시클로덱스트린은 개별적으로, 또는 임의의 2개 이상의 시클로덱스트린의 혼합물로서 사용될 수 있다.
분말 제제
본 발명의 분말 제제는 단일 비공에 단일 용량으로 투여될 수 있는 분말의 양으로 글루카곤 또는 글루카곤 유사체의 치료량을 제공하기에 효과적인 양으로 3개의 성분인 글루카곤 또는 글루카곤 유사체, 인지질 계면활성제 및 시클로덱스트린을 함유한다. 구체적 실시양태에서, 분말 제제는 다음으로 이루어진다:
(a) 5 내지 15 wt%의 글루카곤 또는 글루카곤 유사체;
(b) 5 내지 51 wt%의 인지질 계면활성제;
(c) 44 내지 90 wt%의 시클로덱스트린 및
(d) 임의적으로, 10 wt% 이하의 저분자량 유기 산 또는 그의 제약상 허용되는 수용성 염 또는 에스테르.
아래 예에 반영된 것처럼, 이 유형의 분말 제제는 비강내로 글루카곤을 투여하는 데 사용될 때 탁월한 특성을 가지고 있지만, Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992/하이포곤® 나살 제품 안에 유사한 세트의 성분은 대등한 결과를 제공하지 않았고, 인간 대상체에서의 초기 시험 후에 분명히 포기되었다.
관련 기술분야의 다양한 기재를 기반으로, Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992/하이포곤® 나살 제품은 5:10:85의 중량비로 글루카곤, DDPC 및 α-CD를 함유한다고 여겨진다. 어떻게 이들 성분이 조합되었는지에 대한 정보는 제공되지 않는다. 따라서, 이 제제와 본 발명의 제제의 직접적인 비교는 가능하지 않다. 그러나, 각 제제에 대한 이용가능한 데이터는 제제가 상이하다는 사실을 설명한다. 중요하게는, 문헌 [Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992]에 기재된 제제는 각 비공에 투여된 용량의 절반을 갖는 분할된 용량으로 투여되었다. 이는 임상 연구 환경에서 상대적으로 용이하게 수행될 수 있지만, 실제 사용 조건 하에서는, 구급 의약의 2회 용량의 투여를 필요로 하기 때문에 중증 저혈당증의 에피소드를 치료하는 데 있어 비-의료 보호자를 위한 구급 치료를 상당히 복잡하게 한다. 그들은 또한 본 발명에 기재된 제제에서 관찰된 것 (2% 미만)보다 훨씬 더 높은 비율인 치료받은 환자의 50%에서 재채기를 보고한다.
문헌 [Jorgensen 1991]의 분말 제제의 성인에게의 비강내 투여는 저혈당증을 갖는 성인에서 혈장 글루코스 농도의 증가를 보여준다고 보고된다. 인슐린 유도된 저혈당증을 갖는 건강한 성인에서, 글루코스 수준은 투여 후에 증가하여 투여 후 약 45분에 안정기에 도달하였다. 대조적으로, 이들 연구에서 주사된 글루카곤을 사용하는 치료는 글루코스 수준을 투여 시간으로부터 적어도 90분 이하 동안 계속해서 증가시켰다 (Hvidberg, 1994). 제1형 당뇨병 및 인슐린-유도된 저혈당증을 갖는 성인에서 수행된 또 다른 연구에서, 글루코스 수준은 주사된 글루카곤의 적어도 90분에서와 비교하여, 투여 후에 증가하여 비강내 투여 후 약 30분에 안정기에 도달하였다 (Rosenfalck, 1992).
문헌 [Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992]의 제제에서 관찰된 글루코스 프로파일과 대조적으로, 본 발명에 기재된 분말 제제에서 생성된 데이터는 혈장 글루코스 농도가 투여 후 적어도 90분 동안 계속해서 상승한다는 것을 보여준다 (도 7, 하단 라인). 나타낸 바와 같이, 이것은 동일한 시간 주기에 걸쳐 근육내 글루카곤에 의해서 수득된 결과와 대등하다 (도 7, 상단 라인).
문헌 [Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992]의 분말 제제의 유도된 저혈당증과 함께 제1형 당뇨병을 갖는 소아에게의 비강내 투여는 SC 주사 후 적어도 45분 동안 계속해서 상승하는 혈장 글루코스 수준과 비교하여, 혈장 글루코스 농도를 투여 직후 증가시키고 투여 후 25 내지 30분에 최고 수준에 도달하며, 그 후 글루코스 수준은 감소하는 것으로 보고된다 (Stenninger, 1993). 치료 후 최고 글루카곤 값이 비강내 투여 후 대략 10분에서 발생하였다 (Rosenfalck 1992; Stenninger 1993). 문헌 [Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992]의 제제에서 관찰된 글루코스 프로파일과 대조적으로, 본 발명에 기재된 분말 제제를 사용하여 소아 (12-<17세)에서 생성된 데이터는 투여 후 적어도 60분 동안 계속해서 상승하는 혈장 글루코스 농도를 보여준다 (도 8b). 게다가, 최고 혈장 글루카곤 농도는 투여 후 대략 20분까지 발생하지 않았다 (도 8a).
중증 저혈당증의 에피소드는 예측 불가능하고 비강 울혈로 영향을 받은, 인슐린을 사용하는 사람에서 발생할 수 있기 때문에, 이 상황에서 본 발명의 분말 제제의 PK 및 PD를 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 실시예 11에 기재되고 도 9a 및 9b에 나타난 바와 같이, 본 발명의 비강 분말을 사용하는 치료로 인한 약동학 및 약역학은 비강 울혈에 의해 악영향을 받지 않는다. 이것은 비강 울혈을 앓고 있을 수도 있는 사람에서 중증 저혈당증의 에피소드를 치료하는 본 발명의 유용성을 지지한다. 비강 울혈이 없는 사람들에서 관찰된 바와 같이, 최고 혈장 글루카곤 수준까지의 시간은 투여 후 약 20분이었다. 문헌 [Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992]의 제제가 감기 또는 계절성 알레르기성 비염을 앓고 있는 사람들에게서 나타날 수 있는 비강 울혈을 갖는 사람을 치료하는 데 사용될 수 있는지 아닌지 나타내는 데이터는 전혀 보고된 바 없다.
출원인은 이들 결과의 차이가 청구된 분말 제제 및 문헌 [Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992]의 분말 사이의 구조적인 차이로부터 발생된다고 여긴다. 아래에서 논의되는 바와 같이, 인지질 및 시클로덱스트린 성분의 공동 용해에 이어, 건조 및 분말 형성은 어느 하나의 단독 물질에 없는, 특징적인 XRPD 피크를 갖는 일부 구조를 형성한다. 이 피크는 글루카곤이 조성물에 첨가될 때 유지된다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이지 않고, 인지질 및 시클로덱스트린에 의해 형성된 구조를 파괴하지 않더라도, 글루카곤 또는 글루카곤 유사체가 용액에서 미셀 인지질과 회합하고, 건조 후 일부 회합을 유지하며, 이 회합이 비강 흡수를 위한 글루카곤을 더 잘 제시한다고 여겨진다. 따라서 청구된 분말 제제는 단순히 3개의 성분의 혼합물이 아니라, 오히려 X선 분말 회절 기술을 통해 검출가능한 특유한 물리적 구조를 함유한다.
본 발명의 제제 구조의 이러한 이해는 글루카곤의 인지질 계면활성제와의 상호작용에 대한 공지된 정보와 일치한다. 글루카곤은 인지질 : 글루카곤이 약 55:1의 몰비에서 착물 구조를 형성한다 (Epand & Sturtevant, 1982). 글루카곤이 50개의 인지질 분자에 결합할 수 있고 그들 중 20개는 밀접하게 결합된다는 것이 또한 밝혀졌다 (Epand & Sturtevant, 1981). 문헌 [Boesch et al. (1980) 및 Brown et al. (1981)]은 DPC를 포함한 다양한 미셀 지질에 결합된 글루카곤의 입체형태가 지질의 유형에 크게 의존하지 않는다고 보고한다. 입체형태는 잘 정의된 바와 같이 묘사되고 대부분 확장된다. DPC : 글루카곤 착물의 화학량론은 40:1로 보고되었다. 그들은 또한 미셀에 결합된 글루카곤의 입체형태가 지질 이중층에 결합된 글루카곤의 입체형태와 매우 유사하다고 시사한다.
10:10 중량비, 본 발명의 바람직한 제제 중 일부에서는 6:1 내지 10:1에서의, 인지질 (DPC, DDPC, LLPC, D8PC 또는 DLPG) : 글루카곤의 몰비는 인지질이 비강내 분말 제제에서 글루카곤에 밀접하게 결합할 가능성이 가장 크다고 제시한다.
본 발명의 분말 제제에 대한 X선 분말 회절 연구는 피크의 존재가 제제에서 미셀 또는 메조상 구조와 연관될 가능성이 있다는 것을 명백하게 나타낸다. 이들 피크는 낮은 회절각으로 특징화되었다 (DPC의 경우 6.6 °2θ 및 DDPC의 경우 7.3 °2θ). (도 6) 이들 동일한 피크는 글루카곤이 포함되지 않은 샘플에서 나타나고, 본 출원에서 "XRPD 메조피크"로 지칭된다. 이 XRPD 메조피크는 본 발명의 분말 제제의 특징이다.
도 6은 글루카곤-DPC-β-시클로덱스트린 (파일 474320) 및 글루카곤-DDPC-β-시클로덱스트린 (파일 407476) 조성물에 대한 중첩된 X선 분말 회절 결과를 제시한다. 회절 패턴은 결정질 시클로덱스트린의 존재와 일치하는 높은 각도 피크를 유지하며 (예를 들면 대략 18-20 °-2θ에서의 피크 61), 이는 시클로덱스트린이 인지질 및 글루카곤에 비해 실질적인 과량으로 존재하기 때문에 예상되지 않는다. 게다가, 각 패턴은 각각 6.6 및 7.3 °-2θ에서의 낮은 회절각 피크를 갖는다. 이들 피크는 미셀 형성 농도에서 인지질을 가용화시키고, 시클로덱스트린을 첨가하고 이어서, 생성된 용액을 건조시킴으로써 만들어진, 글루카곤이 없는 샘플에 또한 존재한다. 본 출원에 사용된 바와 같이, "분말의 적어도 일부가 X선 분말 회절에 의해 결정 시 XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상에 존재한다"는 진술은 낮은 각도 피크가 X선 분말 회절도에서 검출가능하고, 측정의 노이즈로부터 명백하게 구별될 수 있다는 것을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, XRPD 메조피크의 크기 (피크 높이에 의해 결정한 바와 같음)는 약 18-20 °-2θ에서의 피크의 높이의 약 30% (도 6의 파일 407476의 패턴에서와 같음) 또는 그 초과이고, 이 피크의 높이와 대략 동일한 것일 수도 있다 (도 6의 파일 474320의 패턴에서와 같음).
XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상의 형성은 상이한 제제 및 건조 기술을 사용하여, 글루카곤을 갖는 샘플 및 글루카곤을 갖지 않는 샘플에서 관찰되었다. XRPD 메조피크의 형상 및 위치에서 일부 변화가 건조 조건에 의존하여 발생할 수 있다는 것이 관찰되었다. 예를 들면, 보다 두꺼운 동결된 층 및 보다 긴 건조 시간을 유발하는 보다 큰 양의 동결건조는 2개의 넓어지고 중첩된 XRPD 메조피크의 형성을 유발하는 것으로 하나의 실험에서 관찰되었다.
본 발명의 추가의 이익은 심지어 극단적인 환경 조건, 특히 냉각 조건 하에서, 응급 치료로서의 유용성이다. 본 발명의 제제는 심지어 온도가 동결점 아래일 때 직접 사용할 수 있는 채로 남아 있고 시험은 -20℃에서 저장된 분말이 글루카곤의 허용되는 전달 및 흡수와 함께 직접 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 사용 전에 글루카곤의 재구성을 위한 액체 담체를 함유하는 응급 키트는 담체의 동결점 위로 유지되어야 한다. 마찬가지로, 글루카곤 용액은 또한 용매의 동결점 위로 유지되어야 하고, 용매, 예컨대 DMSO가 용액 안정성을 제공하기 위해 사용되면 동결점은 보다 높은 온도일 것이다.
본 발명의 조성물을 제조하는 방법
본 발명의 추가 측면은 글루카곤 또는 글루카곤 유사체, 시클로덱스트린, 인지질 계면활성제를 포함하는, 글루카곤-활성을 갖는 분말 제제를 제조하는 방법이며, 여기서 분말의 적어도 일부가 X선 분말 회절에 의해 결정 시 XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상에 존재하는 것인 방법이다. 본 방법은
a. 수성 담체 중 글루카곤 및 계면활성제의 제1 혼합물을 형성하는 단계이며, 여기서 계면활성제는 임계 미셀 농도 이상의 농도로 존재하는 것인 단계;
b. 제1 혼합물에 시클로덱스트린을 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
c. 제2 혼합물을 건조시켜 고체 제제를 형성하는 단계; 및
d. 고체 제제를 가공하여, 분말의 적어도 일부가 XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상에 포함되는 균일한 분말을 생산하는 단계를 포함한다.
제1 혼합물을 형성하는 단계 a는 용매, 예를 들어 물에 글루카곤 또는 글루카곤 유사체를 첨가하고, 이어서 계면활성제를 첨가함으로써 달성할 수 있다. 대안적으로, 계면활성제가 먼저 가용화되고 이어서 글루카곤 또는 글루카곤 유사체를 첨가할 수 있다. 혼합물의 2개의 성분은 또한 개별적으로 가용화되고 이어서 합해져 제1 혼합물을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 용매는 글루카곤의 용해도를 증진시키기 위해 pH 4 이하로 산성화된다. 산성화는 무기 산, 예컨대 HCl, 인산 또는 황산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 글리콜산 또는 락트산 또는, 무기 산 및 유기 산의 조합을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 제제에서, 산은 아세트산이다.
제1 혼합물을 형성하는 데 사용된 용매의 양은 제1 혼합물에서 글루카곤 및 인지질 계면활성제를 가용화시키기에 충분하다. 큰 과량은 건조 단계에서 필요한 시간 및 에너지의 양을 증가시키고, 따라서 선호되지 않을지라도, 과량의 용매가 사용될 수 있다.
시클로덱스트린은 고체로서, 또는 용매, 예컨대 물에서 제1 혼합물에 첨가되어 제2 혼합물을 형성할 수 있다. 혼합은 정적 및 동적 혼합을 포함하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 동적 혼합은 액체에 삽입된 블레이드를 사용하여 행해질 수 있고, 블레이드는 축에 부착되고 모터에 의해 회전된다. 정적 혼합은 정적 혼합기안에서 구불구불한 경로를 통해 액체를 유동시킴으로써 수행될 수 있다. 고속 혼합 조건 하에서 혼합 동안 공기-물 계면의 존재는 발포를 일으킬 수 있다. 결국, 고속 혼합은 또한 전단 응력 때문에 단백질의 탈안정화를 일으킬 수 있다. 발포를 최소화하고, 바람직하게는 그것을 제거하기 위해, 저속 혼합 조건이 선호된다. 동적 혼합의 경우에, 속도는 교반기의 분당 회전수 (rpm)에 의해 결정된다. 바람직한 rpm 값은 100 내지 1000이다. 정적 혼합의 경우에, 낮은 전단 조건은 비-층류를 허용한 펌프를 선택함으로써 수득된다.
제2 혼합물은 건조되어 용매 (예를 들면, 물)를 제거하고 고체 생성물을 남긴다. 건조는 동결-건조, 분무-건조, 트레이-건조 또는 다른 기술에 의해 수행될 수 있다. 생성물의 육안으로 보이는 물리적 특징은 건조 기술에 따라 달라질 것이고, 동결 건조로부터의 박편상 고체 또는 건조된 고체 케이크 형태일 수 있다. 건조에 사용된 방법에 상관없이, 제제로부터의 과량의 물 제거는 분말 특성 및 안정성에 중요한 영향을 미친다.
과도한 수분 함량을 갖는 분말은 점착성이고 응집물을 형성하여 투여 장치의 충전을 조작하기 어려운 분말을 발생시킬 수 있다. 중요하게는, 잔류 물 함량의 수준은 안정성에 직접적인 영향을 미친다. 글루카곤의 경우에, 안정성 및 물리적 특징이 물에 의해 악영향을 받는다는 것이 잘 이해된다. 특히, 과량의 물의 존재 하에, 글루카곤은 글루카곤의 안정성 및 독성 프로파일에 악영향을 미치는 아밀로이드 섬유를 형성한다. (Pederson 2010). 아밀로이드 섬유를 형성하는 성향 때문에, 현재 이용가능한 글루카곤 제품은 사용 직전에 물에 용해되는 분말로서 공급된다. 물은 또한 가수분해, 산화 및 탈아미드화 때문에 글루카곤의 안정성에 악영향을 미칠 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 제제에서 생성된 데이터는 벌크 분말에서 5%를 초과하는 잔류 수분 함량 수준이 5% 미만의 잔류 물 함량을 갖는 분말과 비교하여 안정성을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 따라서 비강 투여에 적합한 분말은 전형적으로 5% 미만의 잔류 물 함량 수준을 갖는다.
비강 투여에 적합한 분말은 전형적으로 대부분의 입자가 대략 10 마이크로미터 초과 내지 대략 1000 μm 미만이도록 하는 입자 크기 분포를 갖는다. 바람직하게는, 입자 크기 분포는 1.5 내지 15의 폭으로, D10이 3 내지 75 μm의 범위에 속하고, D50이 15 내지 450 μm의 범위에 속하고, D90이 80 내지 1000 μm의 범위에 속하게 될 것이다.
비강 투여에 적합한 분말은 비루 장치 안으로 분말을 충전하는 것을 허용하는 적절한 유동성을 가능하게 하는 물리적 특징을 필요로 한다. 유동성은 입자 크기, 형상, 밀도, 표면 텍스처, 표면적, 밀도, 응집, 부착, 탄성, 다공성, 흡습성, 및 이쇄성을 포함하는 다양한 파라미터에 의해 결정된다.
적절한 입자 크기 및 유동성 특성을 갖는 분말은 너무 작거나 너무 큰 입자가 제거되도록 벌크 분말을 가공함으로써 생산될 수 있다. 너무 작거나 너무 큰 입자를 제거하여 벌크 분말을 가공하는 방법은 벌크 분말을 밀링하여 큰 입자를 부수고 체질하여 목적하는 입자 크기 범위의 입자를 단리하는 것을 포함할 수 있다. 스로-액션 (throw-action) 체질, 수평 체질, 태핑 체질, 초음파 체질 및 공기 순환 제트 체질을 포함하는 다양한 방법의 체질이 수행될 수 있다. 체는 고정된 공칭 개구의 단일 체로서 사용될 수 있거나 벌크 분말은 목적하는 입자 크기 분포가 수득되도록 점진적으로 더 작아지는 개구의 일련의 체를 통하여 가공될 수 있다. 체는 25 내지 1000 μm 범위의 공칭 개구를 갖는 직조된 와이어 메쉬 체일 수 있다.
비강 분말 투여 장치를 사용하는 분말의 투여로부터 생성된 분무 패턴 및 플룸 기하형상은 비강 분말이 비강내에 침착되는 표면적을 좌우하는 중요한 특징이다. 본 발명에 적합한 분무 패턴 특징은 5 내지 25 mm의 최소 직경 (Dmin), 10 내지 60 mm의 최대 직경 (Dmax), 및 0.5 내지 6의 난형도 비를 포함한다. 본 발명의 제제에 대해 관찰된 특정 분무 패턴은 하기 표에 요약된다
Figure 112017077474236-pct00001
본 발명에 적합한 플룸 기하형상의 특징은 20 내지 75°의 범위에 속하는 분무각 및 10 내지 50 mm의 범위에 속하는 플룸 폭을 포함한다. 하기 표는 본 발명에 따른 다양한 분말의 플룸 기하형상 정보를 요약한다.
Figure 112017077474236-pct00002
본 발명의 조성물의 투여 및 도포기
분말을 사용자의 비강에 도입하는 임의의 방법론이 본 발명의 방법에 사용될 수 있으나, 본 발명의 분말 조성물은 적합하게는 분말을 사용까지 깨끗하고, 건조하고, 사용가능한 상태로 유지하고 이어서 분말을 사용자의 비강 점막에 전달하고자 하는 목적을 위해 설계된 비강 도포기에 제공된다. 이러한 도포기는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 분말 제제 저장소, 및 저장소 내에 함유된 분말 제제, 및 비공내에 수용가능한 노즐을 통해 저장소로부터 분말 제제를 배출하는 메카니즘을 일반적으로 갖는다.
도포기는 치료 용량을 제공하는 단일 취입/투여에서 충분한 분말 제제를 제공할 수 있도록 선택된다. 보다 큰 저장소 및 전달 용량이 제제에 보다 낮은 글루카곤 또는 글루카곤 유사체 백분율을 갖는 분말에서 필요로 되고, 반면에 보다 작은 저장소 및 전달 용량은 보다 높은 백분율의 제제와 함께 사용될 수 있다.
구체적인 적합한 전달 장치는 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 번호 6,398,074 및 6,938,798에 개시된다. 도 10은 적합한 장치를 설명하기 위해 6,398,074 특허에서 가져왔다. 도 10에서, 저장소 (810)는 본 발명에 따른 제제의 단일 용량을 함유한다. 저장소 (810)는 공기 유입구 (811) 및 생성물 출구 (815)를 갖는다. 생성물 보유 장치 (812) 및/또는 (813)는 생성물의 분배까지 생성물을 저장소 (810)에 보존하기 위해 공기 유입구 (811)에 배치된다. 생성물 출구 (815)는 폐쇄 볼 (816)에 의해, 바람직하게는 밀폐형 방식으로 차단되고, 폐쇄 볼 (816)은 생성물이 분배될 때 공기의 흐름으로 차단 위치에서 제거된다.
사용자가 장치를 작동시킬 때, 사용자는 피스톤 (821)이 공기 블라스트 (820)의 챔버 (822)에 함유된 공기를 압축하는 방식으로 플런저 (825)에 압력을 가한다. 그리드 (812)가 공기 투과성이기 때문에, 챔버 (822) 안의 공기의 압축은 저장소 (810)로 전송되고 그 결과 생성물 출구 (815)를 차단하고 있는 폐쇄 볼 (816)에 적용된다. 폐쇄 볼 (816)의 치수 및 저장소 생성물 출구 (815)에서의 고정은 최소 미리결정된 압력이 저장소 (810)를 통해 상기 공기 블라스트 (820)에서 생성될 때, 폐쇄 볼 (816)이 차단 위치에서 제거되도록 한다. 따라서, 이 최소 압력이 도달될 때, 볼은 갑자기 장치의 출구 채널 (840)을 향하여 이동하고 공기 블라스트 (820)에 의해 생성된 공기의 흐름은 저장소 (810)에 함유된 모든 용량을 배출한다. 폐쇄 볼 (816)에 의해 생성된 사전-압축은 그것이 차단 위치에서 제거될 때, 사용자의 손에 축적된 에너지가 플런저 (825)와 일체인 피스톤 (821)이 챔버 (822) 내에 추진되어 강력한 공기 흐름, 즉 생성물의 용량을 미세하게 분무하고 특히 그것이 분말 생성물이면 임의의 생성물 응집체를 제거하는 데 적합한 공기 흐름을 생성하도록 하는 것을 확실하게 한다.
본 발명의 분말 조성물과 조합하여 사용하기에 적합한 도포기 장치의 또 다른 예는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 공개 번호 20110045088에 개시된 것이다. 양쪽 비공으로의 투여는 본 발명의 분말을 사용하는 데 요구되지 않기 때문에, 미국 특허 번호 7,722,566에 제시된 장치는 또한, 특히 그의 도 1 및 7에 제시된 바와 같이, 사용될 수 있다.
분말 조성물의 비강 투여를 위한 도포기 장치의 다른 추가의 예는 본원에 참조로 포함된 WO2014004400 및 미국 특허 번호 5,702,362로부터 공지된다.
실험
실시예 1
글루카곤, DPC 및 α-CD, β-CD, 또는 HP-β-CD를 0.01 N 또는 0.1 N HCl 용액에 용해시켰다. 제제는 또한 1 M 아세트산 또는 0.5 M 아세트산으로 제조하였다. 글루카곤 : DPC : 시클로덱스트린의 중량비는 5:10:75 내지 10:20:70의 범위이다. 별개의 2개의 실험에서, 시트르산나트륨 또는 시트르산을 첨가제로 첨가하였다. 동결건조 분말을 비공으로의 전달을 위한 장치에 포장하였다. 분말을 500 μg, 750 μg 또는 1000 μg의 용량으로 비글 개에게 비강내로 전달하였다. 분말을 군당 3 또는 6마리의 개에게 투여하였다. 혈장 글루코스 농도는 혈당측정기를 사용하여 측정하였다. 투여 전 (0분) 및 비강 투여 후 5, 10, 20, 30, 40, 및 60분의 혈장 글루코스 농도를 표 1에 나타낸다. 표 1에서, 비는 글루카곤 : DPC : 시클로덱스트린의 비 또는 글루카곤 : DPC : 시클로덱스트린 : 첨가제의 비를 지칭한다.
<표 1> 글루카곤 : DPC : CD 조성물의 비강내 투여 후 비글 개에서의 평균 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
Figure 112017077474236-pct00003
모든 조성물 (한쪽 비공 또는 양쪽 비공에 전달되는, 산의 상이한 농도, 상이한 산, 3개의 성분의 상이한 비, 시트르산 또는 시트르산나트륨의 존재, 상이한 용량으로 제조한다)은 혈장 글루코스 농도의 최대 10 내지 30분 동안의 증가, 이어서 40분에서의 감소, 이어서 60분에서의 추가의 감소를 보여준다. 예로서, 1000 μg 용량으로 한쪽 비공에 β-CD 및 0.01 N HCl과 함께 투여된 10:10:80 조성물로부터의 결과를 도 1에 나타낸다.
실시예 2
글루카곤, DDPC, 및 α-CD, β-CD 또는 히드록실프로필-β-CD를 0.01 N 또는 0.1 N HCl 용액에 용해시켰다. 글루카곤 : DDPC : 시클로덱스트린의 중량비는 5:10:75 내지 10:20:70의 범위이다. 한 연구에서, 시트르산나트륨을 또한 첨가하였다. 분말을 비공으로의 전달을 위한 장치에 포장하였다. 분말을 500 μg, 750 μg 또는 1000 μg의 용량으로 비글 개에게 비강내로 전달하였다. 분말을 군당 3 또는 6마리의 개에게 투여하였다. 혈장 글루코스 농도는 혈당측정기를 사용하여 측정하였다. 그 결과를 다음의 표에 나타낸다. 투여 전 (0분) 및 비강 투여 후 5, 10, 20, 30, 40 및 60분의 혈장 글루코스 농도를 표 2에 나타낸다. 표 2에서, 비는 글루카곤 : DDPC : 시클로덱스트린의 비 또는 글루카곤 : DDPC : 시클로덱스트린 : 첨가제의 비를 지칭한다.
<표 2> 글루카곤 : DDPC : CD 조성물의 비강내 투여 후 비글 개에서의 평균 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
Figure 112017077474236-pct00004
Figure 112017077474236-pct00005
모든 조성물 (한쪽 비공 또는 양쪽 비공으로 전달되는, 산의 상이한 농도, 상이한 시클로덱스트린, 상이한 비, 상이한 용량으로 제조한다)은 혈장 글루코스 농도의 최대 10 내지 30분 동안의 증가, 이어서 40분에서의 감소, 이어서 60분에서의 추가의 감소를 보여준다. 예로서, 한쪽 비공으로 전달된, 1000 μg 용량으로 β-CD와 함께 투여된 10:10:80 조성물로부터의 결과를 도 2에 나타낸다.
실시예 3
글루카곤, LLPC 및 β-CD를 0.01 N 또는 0.1 N HCl 용액에 용해시켰다. 글루카곤 : LLPC : β-CD의 중량비는 10:10:80이었다. 분말을 한쪽 비공으로의 전달을 위한 장치에 포장하였다. 분말을 750 μg 또는 1000 μg의 용량으로 비글 개에게 비강내로 전달하였다. 분말을 군당 6마리의 개에게 투여하였다. 혈장 글루코스 농도는 글루코스 스트립을 사용하여 측정하였다. 투여 전 (0분) 및 비강 투여 후 5, 10, 20, 30, 40 및 60분의 혈장 글루코스 농도를 표 3에 나타낸다.
<표 3> 글루카곤 : LLPC : CD 조성물의 비강내 투여 후 비글 개에서의 평균 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
Figure 112017077474236-pct00006
모든 조성물 (한쪽 비공에 전달된, 상이한 용량)은 혈장 글루코스 농도의 최대 10 내지 20분 동안의 증가, 이어서 30분 또는 40분에서의 감소, 이어서 40분 또는 60분에서의 추가의 감소를 보여준다. 예로서, 1000 용량으로 한쪽 비공에 β-CD와 함께 투여된 10:10:80 조성물로부터의 결과를 도 3에 나타낸다.
실시예 4
글루카곤, D8PC 및 β-CD를 0.01 N 또는 0.1 N HCl 용액에 용해시켰다. 글루카곤 : D8PC : β-CD의 중량비는 10:10:80이었다. 분말을 비공으로의 전달을 위한 장치에 포장하였다. 분말을 비글 개에게 비강내로 전달하였다. 분말을 군당 6마리의 개에게 투여하였다. 혈장 글루코스 농도는 글루코스 스트립을 사용하여 측정하였다. 투여 전 (0분) 및 비강 투여 후 5, 10, 20, 30, 40 및 60분의 혈장 글루코스 농도를 표 4에 나타낸다.
<표 4> 글루카곤 : D8PC : CD 조성물의 비강내 투여 후 비글 개에서의 평균 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
Figure 112017077474236-pct00007
모든 조성물 (한쪽 비공에 전달된 산의 상이한 농도로 제조한다)은 혈장 글루코스 농도의 최대 10 내지 20분 동안의 증가, 이어서 30분 또는 40분에서의 감소, 이어서 40분 또는 60분에서의 추가의 감소를 보여준다. 예로서, 750 μg 용량으로 한쪽 비공에 β-CD와 함께 투여된 10:10:80 조성물로부터의 결과를 도 4에 나타낸다.
실시예 5
글루카곤, DLPG 및 α-CD를 0.1 N HCl 용액에 용해시켰다. 글루카곤 : DLPG : α-CD의 중량비는 5:25:70 또는 5:54:41이었다. 개별적으로, 글루카곤, DLPG 및 β-CD를 10:10:80의 중량비로 0.1 N HCl 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 분말을 생산하였다. 분말을 비공으로의 전달을 위한 장치에 포장하였다. 분말을 비글 개의 한쪽 비공 또는 양쪽 비공에 전달하였다. 분말을 3 또는 6마리의 개에게 투여하였다. 혈장 글루코스 농도는 글루코스 스트립을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 표에 나타낸다. 글루카곤 : DLPG : α-CD (또는, β-CD)의 중량비, 비공당 글루카곤의 용량, 분말이 한쪽 또는 양쪽 비강에 전달되었는지 표에 나타난다. 투여 전 (0분) 및 비강 투여 후 5, 10, 20, 30, 40 및 60분의 혈장 글루코스 농도를 표 5에 나타낸다.
<표 5> 글루카곤 : DLPG : CD 조성물의 비강내 투여 후 비글 개에서의 평균 혈장 글루코스 농도 (mmol/L).
Figure 112017077474236-pct00008
모든 조성물 (한쪽 비공 또는 양쪽 비공으로 전달된, 상이한 시클로덱스트린, 상이한 비, 상이한 용량으로 제조한다)은 혈장 글루코스 농도의 최대 10 내지 30분 동안의 증가, 이어서 40분에서의 감소, 이어서 60분에서의 추가의 감소를 보여준다. 예로서, 가장 높은 혈장 글루코스 농도를 생성한, 750 μg 용량으로 한쪽 비공에 α-CD와 함께 투여된 5:25:70 조성물로부터의 결과를 도 5에 나타낸다.
실시예 6
X선 분말 회절은 글루카곤-DPC-β-시클로덱스트린 및 글루카곤-DDPC-β-시클로덱스트린 조성물의 구조를 결정하는 데 사용하였다. 그들은 메조상을 나타내는, 낮은 각 (DPC의 경우 6.6 °2θ 및 DDPC의 경우 7.3 °2θ)에서의 피크를 나타낸다 (도 6). 이들 피크는 글루카곤이 무정형 분말이기 때문에 글루카곤의 경우에 존재하지 않는다. 피크는 특징적 결정질 형태를 나타내는 β-시클로덱스트린에 또한 존재하지 않는다. 추가로 피크는 계면활성제, DPC에 존재하지 않는다. 이들 피크는 글루카곤의 부재 하에, DDPC (또는 DPC) 및 β-시클로덱스트린의 혼합물에 존재한다. 본 발명의 조성물은 이들 낮은 회절각 피크를 통하여 검출가능한 메조상을 특징으로 한다.
실시예 7
부피-가중 분포 프로파일은 표 6에 제시된, D10, D50, 및 D90을 계산하는 데 사용한다.
<표 6> 입자의 10% (D10), 입자의 50% (D50), 및 입자의 90% (D90)의 직경.
Figure 112017077474236-pct00009
입자 크기 분석은 6개의 상이한 분말 제제에서 소수의 입자가 3.6 내지 8.031 μm 범위의 유효 직경을 갖는다는 것을 나타낸다. D10 결과는 비공으로 전달한 분말에서 입자의 90% 초과가 흡입될 수 없다는 것을 나타낸다.
실시예 8
분말 제제는 제조 방법에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 조성물은 1 M 아세트산을 사용하여 제조한 10:10:80의 글루카곤 : DPC : β-시클로덱스트린이었다. 10 밀리그램의 분말은 1 mg의 글루카곤을 함유하였다. 10 밀리그램의 분말 제제를 각각의 장치 10개에 포장하였다. 장치가 작동하는 경우에 전달된 분말을 수집하였다. 장치 10개로부터 전달된 분말의 중량은 전달된 용량 (mg)으로, 표 7에 나타난다. 또한 표 7에 나타낸 장치 10개로부터 전달된 용량의 균일성 (%)은 각각의 10개의 장치에 채워지기 전 10 밀리그램의 분말 중의 글루카곤의 양에 대한 각각의 10개의 전달된 분말 중의 글루카곤의 양의 비에 100을 곱함으로써 계산하였다.
<표 7> 전달된 용량 및 전달된 용량의 균일성.
Figure 112017077474236-pct00010
실시예 9
인슐린-유도된 저혈당증 후 IM 주사에 의해 투여한 글루카곤과 비교하여 비강내로 투여한 글루카곤 (본 발명의 대상인 분말)의 단일 용량의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 제1형 당뇨병 (T1D, n=75)을 갖는 환자를 등록시킨, 다기관, 무작위화, 이원, 교차 III상 연구를 수행하였다. 이 연구의 1차 종점은 글루카곤을 사용한 치료의 30분 내에서 ≥70 mg/dL로의 혈액 글루코스 수준의 증가 또는 글루카곤을 사용하는 치료의 30분 내에서 혈액 글루코스의 20 mg/mL 증분을 달성한 환자의 비율이었다. 프로토콜은 혈액 글루코스 수준을 저혈당 범위 (<50 mg/dL의 표적 최저점)로 감소시키기 위해 인슐린을 사용하였다.
비강 분말을 사용하는 치료에 대한 혈당 반응의 통계적 분석은 비강 분말이 인슐린-유도된 저혈당증을 치료함에 있어 주사된 글루카곤에 비해 비-열등성이었다는 것을 보여주었다. 도 7에 제시된 글루코스 반응 곡선은 글루코스 수준이 비강 및 주사된 치료군 둘 다에서 실질적으로 증가하였고 혈액 글루코스 수준이 양쪽 군 대상체 대부분에서 투여 후 약 15분에 정상 범위 내로 증가하였다는 것을 보여준다.
실시예 10 - AMG103
AMG 103은 제1형 당뇨병을 갖는, 4-<17세의 소아에서 연구였다. 이 집단에서 중증 저혈당증의 유도는 소아 IRB에 의해 허용되지 않지만 인슐린은 글루카곤 투여 전 <80 mg/dL (4.4 mmol/L)의 목표까지 혈액 글루코스를 정상화하기 위해 필요한 경우 사용하였다.
소아는 연구 시설을 2회 방문하였다. 제1 방문에서, 12 내지 <17세의 12명의 소아를 IM 주사에 의한 글루카곤 (제조업체의 라벨링에 따른 투여율) 또는 본 발명의 대상인 글루카곤 분말 제제 (10:10:80 중량)에 무작위화시켰다. 제2 방문에서, 대상체는 대체 치료를 받았다. 4 내지 <8세 및 8 내지 <12세 군의 소아의 경우, 군당 18명의 소아가 있었다. 각각의 이들 연령군 내에서, 소아는 비강내 글루카곤의 두 용량 또는 글루카곤 IM의 단일 주사를 받도록 2:1로 무작위화시켰다. IN 글루카곤을 받은 소아의 경우, 그들은 제1 방문에 2 또는 3mg 및 제2 방문에 대체 용량 수준을 받도록 무작위화시켰다. 연구 참가자 및 연구 현장에 용량 수준은 공개되지 않았다.
12-<17세의 소아로부터의 결과가 비강 글루카곤 분말을 투여한 소아에서 나타난 것의 예로서 제공된다. 도 8a는 글루카곤 PK 곡선을 제공하는 한편 도 8b는 글루코스 프로파일을 제공한다. 이 연구에서 생성된 데이터는 비강 분말 글루카곤이 글루카곤의 주사 후 관찰되는 글루코스 반응과 상이하지 않은 글루코스 반응을 발생시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 11 - 비강 울혈의 영향
남성 및 여성 대상체에서 IN 글루카곤의 3 mg 용량의 안전성 및 PK/PD를 조사하기 위하여, 10:10:80 중량비의 글루카곤 : DPC 및 베타 시클로덱스트린으로 이루어진 본 발명의 분말은 연구에서 비강 충혈제거제의 병용 투여와 함께 및 비강 충혈제거제의 병용 투여 없이 감기를 갖는 대상체에 시험하였다. 이것은 단기관, 단일 용량, 개방-표지, 반복 측정, 병행 설계 연구였다. 모든 서른-여섯 (36)명의 대상체는 10-시간의 밤새 금식 후 아침에, 비강내 경로로 글루카곤의 단일 3 mg의 용량을 받았다. 코호트 1 (18명의 대상체)는 2회 주기 동안 스케줄링되었다. 주기 1 동안, 대상체는 감기와 연관된 비강 울혈 및/또는 비루를 가졌고, 주기 2 동안, 대상체는 감기에서 회복하였고, 적어도 2일 동안 증상이 없었다. 코호트 2 (#019 내지 036의 대상체)에서, 이들 대상체는 오직 주기 1 동안 스케줄링되었다. 감기와 연관된 비강 울혈 및/또는 비루가 나타난 후, 이들 대상체를 글루카곤의 단일 IN 용량을 받기 전에 비강 충혈제거제로 사전치료하였다.
최고 비강 흡입 공기 흐름의 측정은 비강 울혈의 객관적인 측정을 제공하였고, 감기와 연관된 비강 울혈 뿐만 아니라 옥시메타졸린의 의도된 치료 효과를 확인하였다.
연구 약물은 잘 허용되었고, 이 연구 동안 어떠한 심각한 유해 사건 또는 사망도 없었다.
분말의 투여 후 글루카곤 및 글루코스 반응을 도 9a 및 9b에 나타낸다. 혈장 글루카곤 농도 (도 9a)는 각각 "AMG504-1 + 감기", "감기 + 충혈제거제", 및 "감기 증상 없음"의 경우 1198.4, 868.0, 및 801.5 pg/mL의 평균 최고 농도 (Cmax)의 기준선 위로 실질적으로 증가하였다. 최고 농도까지의 중간 시간 (tmax)은 모든 치료군에서 투여 후 20분이었다. 'AMG504-1 + 감기'에 대해 평가된 AUC0 -t는 다른 2개의 치료군보다 높았다 (1198.4 대 1038.0 및 797.5).
모든 3개의 군에서 혈액 글루코스 수준 (도 9b)은 투여 후 5분까지 증가하기 시작하였고, 비강 충혈제거제의 병용 투여와 함께 또는 비강 충혈제거제의 병용 투여 없이 비강 울혈이 혈당 반응 개시에 영향을 미치지 않았다는 것을 나타낸다. 전체적으로, 비강내 글루카곤의 투여 후 글루코스 프로파일은 감기의 존재 또는 감기를 갖는 대상체에의 충혈제거제의 투여에 상관없이 대등하였다.
이 연구의 결과는 비강내로 투여한 분말의 PK 또는 PD가 비강 충혈제거제의 병용 투여와 함께 또는 비강 충혈제거제의 병용 투여 없이, 감기와 연관된 비강 울혈에 의해 유의하게 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다. 이것은 인슐린을 복용하는 당뇨병을 갖는 사람들이 알레르기 또는 감기를 앓고 있는 경우를 포함하여 언제든지 중증 저혈당증을 경험할 위험이 있기 때문에 매우 중요하다. 이에 따라 중증 저혈당증의 치료를 위해 의도된 비강내 글루카곤은 또한 비강 울혈의 존재 하에 효과적이어야 한다.
실시예 12
본 발명의 조성물의 생체적합성, 안전성 및 내약성을 래트, 개 및 토끼로 수행된 일련의 연구에서 평가하였다. 아만성 및 급성 독성을 평가하였다. 표 8은 이들 연구에서의 소견을 나타낸다. 연구는 본 발명의 조성물이 유해 효과 없이 잘 허용됨을 나타낸다.
<표 8> 래트, 개, 및 토끼에서의 아만성 및 급성 독성 연구.
Figure 112017077474236-pct00011
참고문헌 (모두 본원에 참조로 포함됨)
Figure 112017077474236-pct00012
Figure 112017077474236-pct00013
Figure 112017077474236-pct00014
Figure 112017077474236-pct00015
서열
Figure 112017077474236-pct00016
SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> Nasal Powder Formulation for Treatment of Hypoglycemia <130> X20946 <150> 62/117031 <151> 2015-02-17 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25

Claims (21)

  1. 글루카곤 (서열식별번호: 1), 인지질, 및 β-시클로덱스트린을 1:1:8의 중량비로 포함하고, 여기서 인지질은 도데실포스포콜린, 디데실포스파티디콜린, 리소라우로일포스파티딜콜린, 디옥타노일포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜글리세롤 또는 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종류인 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 인지질은 도데실포스포콜린인 분말 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 인지질은 디데실포스파티디콜린인 분말 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 인지질은 리소라우로일포스파티딜콜린인 분말 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 인지질은 디옥타노일포스파티딜콜린인 분말 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 인지질은 디라우로일포스파티딜글리세롤인 분말 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 시트르산나트륨 또는 시트르산을 추가로 포함하는 분말 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 시트르산나트륨 또는 시트르산의 양이 조성물의 전체 중량의 10 wt% 이하인 분말 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 분말 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 조성물의 물 함량이 조성물의 전체 중량의 5 wt% 미만인 분말 조성물.
  11. 분말 제제 저장소, 및 저장소 내에 함유된 분말 제제를 포함하는, 분말 제제를 위한 비강 도포기이며, 여기서 분말 제제는 제1항에 따른 조성물인 비강 도포기.
  12. a. 수성 담체 중 글루카곤 (서열식별번호: 1) 및 인지질의 제1 용액을 형성하는 단계이며, 여기서 인지질은 임계 미셀 농도 이상의 농도로 존재하는 것인 단계;
    b. 제1 혼합물에 β-시클로덱스트린을 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    c. 제2 혼합물을 건조시켜 고체 제제를 형성하는 단계; 및
    d. 고체 제제를 가공하여 균일한 분말을 생산하는 단계이며, 여기서 균일한 분말은 XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상에 있는 분말의 적어도 일부를 포함하는 것인 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 분말 제제를 제조하는 방법이며, 여기서 분말의 적어도 일부는 X선 분말 회절에 의해 결정 시 XRPD 메조피크를 특징으로 하는 상에 존재하는 것인 방법.
  13. a. 수성 담체 중 글루카곤 (서열식별번호: 1) 및 인지질의 제1 용액을 형성하는 단계이며, 여기서 인지질은 임계 미셀 농도 이상의 농도로 존재하는 것인 단계;
    b. 제1 혼합물에 β-시클로덱스트린을 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    c. 제2 혼합물을 건조시켜 고체 제제를 형성하는 단계; 및
    d. 고체 제제를 가공하여 균일한 분말을 생산하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 분말 제제를 제조하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 제2 혼합물의 건조를 제2 혼합물의 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 수행하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 제2 혼합물의 건조를 제2 혼합물의 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 수행하는 것인 방법.
  16. 제1항에 따른 조성물을 포함하고, 여기서 조성물은 개체의 비강 점막에 분말로서 치료 유효량으로 투여하는 것인, 저혈당증을 앓고 있는 개체에서 저혈당증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 분말 제제를 개체의 한쪽 비공에만 투여하기 위한 제약 조성물.
  18. 1:1:8의 중량비의 글루카곤 (서열식별번호: 1), 도데시포스포콜린, 및 β-시클로덱스트린으로 이루어지는 분말 조성물.
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