SA517382068B1 - صيغة مسحوق أنفي لمعالجة نقص السكر في الدم - Google Patents

صيغة مسحوق أنفي لمعالجة نقص السكر في الدم Download PDF

Info

Publication number
SA517382068B1
SA517382068B1 SA517382068A SA517382068A SA517382068B1 SA 517382068 B1 SA517382068 B1 SA 517382068B1 SA 517382068 A SA517382068 A SA 517382068A SA 517382068 A SA517382068 A SA 517382068A SA 517382068 B1 SA517382068 B1 SA 517382068B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
glucagon
powder
weight
cyclodextrin
composition according
Prior art date
Application number
SA517382068A
Other languages
English (en)
Inventor
جان فيليب فان بيتسبيروج جو
بى . مانتريبراجادا سانكارام
ايه بيش كلود
Original Assignee
ايلاي ليلى اند كومباني
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55538593&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA517382068(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ايلاي ليلى اند كومباني filed Critical ايلاي ليلى اند كومباني
Publication of SA517382068B1 publication Critical patent/SA517382068B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0043—Non-destructive separation of the package, e.g. peeling
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
    • A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
    • A61M2205/073—Syringe, piston type

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بصيغة مسحوق تحتوي على جلوكاجون glucagon أو نظير جلوكاجون للإعطاء عن طريق الأنف nasal administration، وهي مفيدة في علاج نقص السكر في الدم hypoglycemia، وبشكل محدد علاج نقص سكر الدم الحاد. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لتصنيع صيغة المسحوق هذه، وأجهزة وطرق لاستخدام صيغة المسحوق شكل1.

Description

صيغة مسحوق أنفي لمعالجة نقص السكر في الدم ‎NASAL POWDER FORMULATION FOR TREATMENT OF‏ ‎HYPOGLYCEMIA‏ ‏الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بصيغة مسحوق تحتوي على جلوكاجون ‎glucagon‏ أو نظير جلوكاجون
‎glucagon analog‏ للإعطاء عن طريق ‎Ag cay)‏ مفيدة في علاج نقص السكر في الدم
‎chypoglycemia‏ وشكل محدد علاج نقص سكر الدم الحاد. يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بطريقة
‏5 لتصنيع صيغة المسحوق هذه وأجهزة وطرق لاستخدام صيغة المسحوق.
‏لقد وصل داء السكري ‎Diabetes‏ إلى مستويات ويائية ‎epidemic proportions‏ في معظم أنحاء
‏العالم الغربي؛ ويشكّل مصدر قلق خطيرٍ ومتنام على الصحة العامة في العديد من الاقتصادات
‏النامية. ‎ley‏ الصعيد العالمي؛ هناك حوالي 285 مليون شخص مصاب بداء السكري؛ ومن
‏المتوقع أن يصل هذا العدد إلى 438 مليون شخص بحلول عام 2030 ) ‎IDF Diabetes Atlas,‏ 0 2009).
‏عادة ما ترتبط مضاعفات داء السكري ‎Diabetes complications‏ بارتفاع مزمن في مستويات
‏السكر في الدم ‎blood glucose levels‏ (ارتفاع السكر في الدم ‎¢(hyperglycemia‏ مما يؤدي إلى
‏أمراض القلب والكلى والعيون وبتر الأطراف ‎amputations‏ وخلل الجهاز العصبي ‎neurological‏
‎impairment‏ ولسوء ‎all‏ هناك مضاعفات حقيقية وخطيرة جدا ترتبط باستخدام الأدوية المستخدمة لعلاج ارتفاع السكر في الدم ذي الصلة بالسكري ‎-diabetes—related hyperglycemia‏
‏وأحد أكثر المضاعفات شيوعًا في العلاجات المستخدمة في خفض مستويات السكر في الدم هو
‏نقص السكر في الدم (انخفاض نسبة السكر في الدم ‎(low blood sugar‏ والذي ‎We‏ ما يظهر
‏لدى المرضى الذين يُعالجون بالأنسولين ‎insulin‏ (أي جميع المصابين بداء السكري من النوع 1
‏وحوالي 730 من المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2) فضلا عن المرضى الذين 0 يعانون من داء السكري من النوع 2 الذين يتلقون ‎Ble‏ باستخدام سلفونيل يوري ‎sulfonylurea‏
‏في الواقع» يمكن على الأرجح أن يكون لدى مرضى السكري مستويات السكر العادية في الدم لولا
‏عائق نقص السكر في الدم ‎of hypoglycemia‏ «عتصدط؛ وبالتالي تجنب المضاعفات المرتبطة
‏بارتفاع السكر في الدم )2002 ‎.(Cryer,‏
يتسبب نقص السكر في ‎pall‏ حسب شدة النوية ‎episode‏ في مجموعة واسعة من المشاكل الجسدية التي تتراوح من الضعف والدوار ‎dizziness‏ والتعرق ‎sweating‏ والقشعريرة ‎chills‏ والجوع إلى الأعراض الأكثر خطورة بما في ذلك عدم وضوح الرؤية وتغيير السلوك والتشنج ‎seizures‏ ‏والغيبوبة ‎coma‏ بل والموت. وبالإضافة إلى الآثار الجسدية لنقص السكر في الدم؛ هناك آثار ‎Ais 5‏ كبيرة بما في ذلك الإحراج والخوف من نوية أخرى وارتفاع مستوى القلق وانخفاض المستوى العام للسعادة وهو ما يؤثر سلبًا على التحكم في نسبة الجلوكوز ونوعية الحياة )2008 ‎(Deary,‏ ‏يجب معالجة نقص سكر الدم الحاد ‎gal‏ شخص واعي بتناول الكريوهيدرات ‎carbohydrate‏ عن طريق الفم؛ وفضل أقراص جلوكوز ‎glucose tablets‏ أو ما يعادلها. بالنسبة لنقص سكر الدم الحاد لدى فرد غائب عن الوعي خارج المستشفى؛ فالعلاج الموصى به هو 1 مجم من 0 الجلوكاجون عن طريق الحقن في العضل ‎(IM) intramuscular‏ أو تحت الجلد ‎subcutaneous‏ ‎(SC)‏ بالنسبة لقص ‎Su‏ الدم الحاد لدى فرد ‎wile‏ عن الوعي في وجود المساعدة الطبية المهنية وإمكانية الوصول عن طريق الوريد ‎cintravenous‏ يوصى بإعطاء ديكستروز عن طريق ‎intravenous dextrose sll‏ وفي جميع الحالات؛ بمجرد أن يتم عكس حالة نقص السكر في الدم؛ ينبغي إعطاء المريض إمكانية الوصول إلى الكربوهيدرات عن طريق الفم لاستعادة شفائه تماما ومنع تكرار نقص السكر في الدم. يُعد الجلوكاجون بمثابة علاج فعال للغاية لنقص سكر الدم الحاد سواء خارج أو داخل المستشفى؛ ويتوفر حاليا فقط كمسحوق يجب خلطه بمادة مخففة ‎diluent‏ قبل الإعطاء عن طريق الحقن مباشرة. على الرغم من أن هذا الإجراء سيكون سهلا نسبيا بالنسبة للأشخاص المصابين بداء السكري الذين يأخذون حقنة الأنسولين؛ فإنهم لا يعالجون أنفسهم لأن نقص سكر الدم الحاد يعني؛ 0 حسب تعريفه؛ نوية من نقص ‎Su‏ الدم ‎hypoglycemic episode‏ يحتاج فيها المريض إلى مساعدة من طرف ثالث )2009 ‎(Cryer,‏ . وبالنسبة لأي شخص لا يعمل في المجال طبي ويواجه حالة طارئة يعاني فيها مربيض سكري من ‎Lond‏ سكر ‎hypoglycemic coma‏ أو تشنجات ذات ‎dla‏ بنقص السكر في الدم ‎chypoglycemia—related convulsions‏ فإن ‎sale]‏ صياغة الجلوكاجون الحالي القابل للحقن وحقنه عملية معقدة ومرهقة محاطة باحتمال حدوث أخطاء. 5 في الواقع؛ نشر باحثون أستراليون دراسة استخدم فيها آباء أطفال ومراهقين مصابين بمرض السكري ‎(gaa)‏ أطقم الجلوكاجون ‎glucagon kits‏ المتاحة حاليا ( ‎GlucoGen Hypokit, Novo‏
‎(Nordisk‏ في حالة طوارئ محاكية (2001 ‎(Harris et al,‏ وطلب من كل ولي أمر أن يدعي أن الساعة 3: 00 صباحًا وطفلهم فاقد الوعي. وتم إعطاء كل واحد منهم طقم جلوكاجون ‎glucagon‏ ‎kit‏ غير مفتوح للطوارئ وطلب منهم إعطاء الدواء في قطعة ملفوفة من اللحم لمحاكاة فخذ ‎thigh‏ ‏كانت هناك مجموعة صغيرة من 11 من العاملين في مجال الصحة في مجال السكري (خمسة من إخصائيين الغدد الصماء وستة من معلمي السكري) عملوا كمجموعة مقارنة بديلة.
من بين 136 ‎Ally‏ شاركوا في الدراسة؛ كان هناك 106 من أباء المراهقين الذين يعانون من مرض السكري لمدة 4.7 سنوات في المتوسط؛» وكان هناك 30 من آباء الأطفال الأصغر سنا الذين يعانون من مرض السكري لمدة 2.4 سنة. وأفاد أكثر من 790 أنهم تدريوا مسبقًا على استخدام الجلوكاجون. واجه 769 بالضبط من هؤلاء الآباء صعويات في التعامل مع طقم الطوارئ الحالي 0 .من الجلوكاجون. وشملت الصعويات صعوية في فتح العبوة وإزالة غمد الإبرة ‎needle sheath‏ وخلط المكونات وحدوث تقوس في الإبر ‎.bending of needles‏ احتاج هؤلاء الآباء إلى دقيقتين و30 ثانية في المتوسط لإكمال الإجراء (مدى زمني من 30 ثانية إلى أكثر من 12 دقيقة). وبالإضافة إلى ذلك؛ أخفق 76 في الحقن تماما وقام 74 من المشاركين بحقن الهواء أو المادة المخففة فحسب. في المقابل؛ قام ‎pila]‏ داء السكري بتنفيذ الإجراء في دقيقة و17 ثانية (مدى 5 زمني من 1.75-1 دقيقة). كان عدد الأخطاء الذي لوحظ في هذه العينة من الآباء والأمهات ‎Bie‏ للقلق ولا سيما في ‎spn‏ حقيقة أن هذا ‎shal)‏ كان محاكاة للتوقيت وليس ‎Ala‏ طوارئ وقد تم التأكيد على الصعويات المرتبطة باستخدام طقم الطوارئ من الجلوكاجون ‎glucagon‏ ‎emergency kit‏ في تقرير صدر مؤخرًا عن معهد ممارسات ‎١‏ لأدوية الأمنة ‎Institute for Safe‏ ‎(ISMP) Medication Practices | 0‏ في كتدا )2010 ‎Canada Safety Bulletin,‏ 1511). ويوثق هذا التقرير الصادر في سبتمبر 2010 ثلاث حوادث منفصلة تم فيها إعطاء المادة المخففة بحد ذاتها دون إعادة صياغة مسحوق الجلوكاجون ‎glucagon powder‏ بالمادة المخففة قبل الإعطاء. وأدى ذلك إلى فشل كامل في إيصال الجرعة المقصودة من الجلوكاجون إلى الأفراد الذين يعانون من أزمة نقص حاد في سكر الدم ‎hypoglycemic crisis‏ ©©»5. ووفقا للتقريرء أدى ذلك إلى
5 إلحاق ضرر بالمرضى في إحدى الحالات.
‎Cajal‏ دراسة استقصائية هاتفية ضمت 102 مريضا مصابًا بداء السكري من النوع 1 للتأكد من آرائهم بشأن أطقم الطوارئ المتاحة حاليا من الجلوكاجون (1997 ‎(Yanai,‏ وقال معظم المرضى )167( إنهم يفضلون الجلوكاجون الذي يُعطى داخل الأنف حال توفره وافترض 782 بالضبط من هؤلاء المرضى أن أفراد الأسرة والمعلمين ‎dilly‏ سيفضلون إعطاء العلاج في حالات الطوارئ عن ‎Gob‏ الأنف. وبالمثل» يرتفع قلق كبير بشأن الإعطاء بالحقن بين أخصائيين رعاية الطوارئ بوصفهم أول من يُدعون في كثير من الأحيان لعلاج مريض يعاني من نوية من نقص سكر الدم الحاد. فبرغم التمرس في استخدام الأدوات الحادة؛ هناك خطر حقيقي جدا للتعرض لدم ملوث بطريق ‎Wall‏ والإصابة بالإبرة وما يرتبط بذلك من احتمالات الإصابة بالأمراض المعدية ‎infectious diseases‏ التي تهدد الحياة (2006 ‎J‏ 5و1م1). في هذا السياق؛ يسعى بعض محترفو 0 حالات الطوارئ بنشاط للتوصل إلى طرق غير اختراقية للإعطاء؛ بما في ذلك الأنف»؛ كوسيلة لتعزيز رعاية مرضى الطوارئ؛ وزيادة سلامة المرضى ومقدمي الرعاية مع زيادة مجموعة مقدمي الرعاية الذين يمكنهم الاستجابة للطوارئ بفعالية )2007 ‎.(Curran,‏ ‏توضح هذه الاعتبارات أن الطريقة الحالية لإعطاء الجلوكاجون في حالات الطوارئ تعاني من قصور» وأن هناك حاجة حقيقية للتوصل إلى طرق بديلة لتقديم الجلوكاجون لعلاج نقص سكر الدم 5 الحاد. تم اقتراح طرق مختلفة لتوصيل الجلوكاجون عن طريق الإعطاء في الأنف ولكنها لم تؤد إلى توافر بديل معتمد للجلوكاجون الذي يتم ‎pial‏ به. وبصفة عامة؛ يمكن تقسيم هذه الطرق إلى مجموعتين؛ تلك التي تستخدم تركيبة سائلة؛ والأخرى التي تستخدم نوعا من الصيغة الجافة. ومن بين التركيبات السائلة؛ كانت التركيبات المستخدمة في بونتيرولي (1983) وبونتيرولي 0 (1985) وفربشيت (1988) وبونتيرولي )1989( وبونتيرولي (1993) وباشيوني (1995) كلها صيغ تحتاج إلى الرش في الأنف. وذكر سيبلي وآخرون» 2013؛ في الآونة الأخيرة؛ الاستخدام الناجح لما كان المقصود أن يكون الجلوكاجون القابل للحقن ‎injectable glucagon‏ عن طريق رش محلول الجلوكاجون ‎glucagon solution‏ المعاد صياغته لدى مريض في بيئة خارج المستشفى. ونظرا لأن الجلوكاجون غير مستقر في الحالة السائلة» فإن التركيبات السائلة ‎liquid‏ ‎compositions 5‏ المستخدمة في هذه الدراسات احتاجت إلى إعادة الصياغة قبل استخدامها مباشرة وبالتالي فهي ليست مثالية للاستخدام في حالات الطوارئ في علاج نقص ‎Su‏ الدم الحاد. وعلاوة
على ذلك؛ في كثير من هذه الدراسات؛ احتاج المرضى إلى أخذ نفس عميق مباشرة بعد جرعات من هذه التراكيب. ونظرًا لأن المرضى الذين يعانون من نقص سكر الدم الحاد يكونوا فاقدي الوعي أو في حالة غيبوبة في كثير من ‎lal)‏ فلا يمكن أن يُطلب منهم أخذ نفس عميق. على هذا النحوء فإن هذه التركيبات ليست مثالية للتوصيل داخل الأنف لعلاج نقص سكر الدم ‎ala)‏ ولا يمكنها التغلب على التحديات التي تواجه التركيبات القابلة للحقن التي تنطوي على استخدام إبرة من قبل المهنيين في غير المجال الطبي وتحتاج إلى التجهيز والتحضير قبل استخدامها. تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.059.587 ضمن المجموعة ‎dill)‏ عن مساحيق للإعطاء عن طريق الأنف من الببتيدات النشطة فسيولوجيا ‎Lo «physiologically active peptides‏ في ذلك الجلوكاجون. وتشمل هذه المساحيق حمضًا عضويًا قابلا للذويان ‎water—soluble organic‏ 0 نمه في الماء باعتباره معزز امتصاص ‎-absorption promoter‏ وكشف جورجنسن وآخرون عام 1991 عن 'صيغة مسحوق من الجلوكاجوين للتوصيل الأنفي". يتم الكشف عن هذه الصيغة على أنها تحتوي على جلوكاجون؛ ‎gh‏ ديسيل فوسفاتيديل كولين ‎(DDPC) didecyl phosphatidylcholine‏ وألفا -سيكلوديكسترين ‎a—cyclodextrin‏ (0-0)؛ ودتم وصفها على أنها توفر استجابة تتوقف على الجرعة بالنسبة لزيادات في جلوكوز البلازما ‎plasma‏ ‎glucose 5‏ وجلوكاجون البلازما ‎.plasma glucagon‏ لا يتم الكشف عن كميات تركيبية أو طريقة لتحضير هذه الصيغة في هذا المرجع. يتم تعريف جورجنسن وآخرون عام 1991 ‎HypoGon © Nasal (NovoNordisk) sl‏ على أنها المادة المستخدمة في دراسات عديدة لاحقة؛ وثقال في إحدى هذه التقارير أن الصيغة تتضمن تركيبة من جلوكاجون: داي ديسيل فوسفاتيديل كولين: ألفا-سيكلوديكسترين بنسبة تبلغ 5: 10: 0 85 بالوزن. في هذه الدراسات؛ يتم وصف إعطاء أنفي إلى بالغين باستخدام صيغة مسحوق جورجنسن لعام 1991 بحيث أنه يؤدي إلى زيادة في تركيز الجلوكوز بالبلازما لدى البالغين الذين يعانون من نقص السكر في الدم. في هذه الدراسات؛ زادت مستويات الجلوكوز بعد جرعات ‎gold‏ ‏مستوى مستقر عند حوالي 30 دقيقة بعد الجرعات. على النقيض من ذلك؛ أدى العلاج باستخدام جلوكاجون تم حقنه في هذه الدراسات إلى مستويات جلوكوز استمرت في الزيادة من زمن الإعطاء ‎ay 5‏ 90 دقيقة على الأقل )1992 ‎.(Hvidberg, 1994; Rosenfalck,‏ يتم وصف أن الإعطاء في الأنف للأطفال المصابين بنقص السكر في الدم باستخدام صيغة جورجنسن 1991 يعمل على
زيادة تركيز الجلوكوز في البلازما فور أخذ الجرعات إلى أعلى المستويات بعد الجرعات بمدة 25- 0 دقيقة حيث تقل بعدها مستويات الجلوكوز. على النقيض من ذلك؛ أدى علاج الأطفال بجلوكاجون يتم حقنه إلى استمرار ارتفاع مستويات جلوكوز في البلازما لمدة 45 دقيقة على الأفل ‎.(Stenninger, 1993)‏ يخبرنا صقرء لعام 1990( عن مقارنة لصيغ بالرش وصيغ مسحوق تحتوي على جلوكاجون وداي
ميثيل -بيتا -سيكلوديكسترين ‎dimethyl—B-cyclodextrin‏ (0118©0). تم تحضير الرش الأنفي ‎Nasal spray‏ عن طريق إذابة جلوكاجون تجاري في ‎Cull‏ الشركة المصنّعة" يحتوي على 2 أو 5 بالوزن/حجم_ من (داي ميثيل-بيتا-سيكلوديكسترين). تم الحصول على مساحيق عن طريق تجفيف محاليل الرش ‎spray solutions‏ بالتجميد.
0 اكتشف تيشيما وآخرون (2002) أقصى زيادة لجلوكوز البلازما تبلغ 1.56 مللي مول/لتر (28.08 مجم/ديسي لتر) لدى المتطوعين الأصحاء عند إعطائهم مسحوقا يحتوي على جلوكاجون ‎powder containing glucagon‏ وسيليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ في ‎a)‏ ‏بنسبة تبلغ 1: 69 وأخبروا أيضا أن صورة المسحوق ثابتة عند 5 و25 درجة مئوية لمدة 84 على الأقل. وبالنسبة لمنتج في الأنف لدى مرضى يعانون من نقص السكر في الدم مستحَث
5 بالأنسولين ‎cinsulin—induced hypoglycemia‏ يمكن أن تكون زيادة بمقدار 1.5 مللي مول/لتر غير كافية لإعادة المريض ‎Be‏ أخرى إلى مستويات جلوكوز الدم العادية. وبالإضافة إلى ذلك؛ يكون حجم المسحوق (بمعنى أكثر تحديداء 70 مجم لصيغة بنسبة 1: 69) كبيرا ويمكن أن يكون زائدا بالنسبة للاستخدام مع الأجهزة المتوفرة. قام ماتيلينن وآخرون )2008 2009) بالتحقق من ‎ld‏ مساحيق الجلوكاجون/ 7-00
0 والجلوكاجون/لاكتوز ‎lactose‏ في الحالة الصلبة وذويانها عند درجة حرارة و/أو رطوية زائدة لمدة تصل إلى 39 أسبوعاء مع تحسن في ثبات مسحوق الجلوكاجون/ 0©-7 في الحالة الصلبة. لم يتم استخدام مسحوق للإعطاء في الأنف. وأفاد إندو وأخرون )2005( باستخدام إريثريتول ‎erythritol‏ كسواغ ‎excipient‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ ‏على حد سواء في جهاز استتشاق مسحوق جاف ‎dry—powder inhaler‏ من الجلوكاجون للإعطاء
5 الرثوي ‎pulmonary administration‏ تم صياغة المسحوق عن طريق خلط جزيئات جلوكاجون دقيقة ‎micronized glucagon particles‏ وسواغات مع جسيمات ‎carrier particles dls‏ أكبر.
لتحقيق ترسيب في الحويصلات الهوائية من أجل امتصاص جهازي لاحق؛ تم تقليل حجم نشوق عبارة عن مسحوق ‎(DPI) dry powder inhalant ils‏ من الجلوكاجون إلى متوسط قطر كتلي بين 1 و6 ميكرون» حسب قياسه بتحليل ‎aga‏ أشعة الليزر ‎Jaser diffraction analysis‏ وأفاد أونو وآخرون (2009) أن إضافة حمض السيتريك ‎citric acid‏ في نشوق المسحوق الجاف من الجلوكاجون للاستنشاق الرثوي تحسّن من سلوك الذويان» ولم تضعف الثبات في الحالة الصلبة. وقد أدى استخدام بخاخة مسحوق الجلوكاجون الجاف (50 ميكرو جرام / كجم في الجرذان) التي تحتوي على حامض السيتريك ‎citric acid‏ رفع سكر الدم بفعالية تصل إلى 2.9 ضعف في الجرذان» بالمقارنة مع الجلوكاجون الذي تم استنشاقه دون حمض السيتريك. يكشف كل من إندو )2005( وأونو (2009) عن توصيل الجلوكاجون إلى الرئة. ونظرا لأن 0 مرضى نقص مكر الدم الحاد قد يكونوا فاقدي الوعي أو مشوشي الاتجاه بشكل ‎aS‏ فلا يمكن أن نتوقع منهم القدرة على التنفس بعمق لضمان التوصيل إلى الرئة. على هذا النحوء فإن التوصيل الرئوي للجلوكاجون غير ملائم لعلاج نقص سكر الدم الحاد. برغم هذه الجهود؛ لا يتوافر منتج حالي لاستخدام المرضى مسحوق لإعطاء الجلوكاجون عن طريق الأنف لعلاج نقص سكر الدم الحاد. 5 وبتمثل أحد أهداف الاختراع ‎Jal‏ في توفير ‎Jie‏ صيغة هذا المسحوق الذي يُعطى عن ‎Gob‏ ‏الأنف. ‏الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع ‎«Jal‏ في جانب أول للاختراع الحالي» بصيغة مسحوق من جلوكاجون أو نظير جلوكاجون. تشتمل تركيبة المسحوق هذه على جلوكاجون أو نظير جلوكاجون؛ سيكلو ديكسترين ‎«cyclodextrin 0‏ وخافض للتوتر السطحي من ‎and‏ فوسفوري ‎ag «phospholipid surfactant‏ صياغتها بحيث يوجد جزء على الأقل من المسحوق في طور يتميز بفاصل طبقي 0184006016 أكس آر بى دى ‎XRPD‏ طبقا لما هو محدد بواسطة حيود الأشعة السينية ‎x-ray powder‏ ‎A diffraction‏ المسحوق. في تجسيدات أخرى محددة؛ تتكون تركيبة المسحوق من: () 5 إلى 715 بالوزن من الجلوكاجون أو نظير الجلوكاجون؛ 5 (نب) 5 إلى 751 بالوزن من خافض للتوتر السطحي من شحم فوسفوري؛
(ج) 44 إلى 190 بالوزن من سيكلو ديكسترين و
(د) اختيارياء حتى 710 بالوزن من حمض عضوي ‎organic acid‏ منخفض الوزن ‎call‏ ؛ أو ملح
أو إستر ‎ester‏ قابل للذويان في الماء مقبول صيدلانيا منه.
وفقا لجانب ‎ob‏ من الاختراع؛ يتم تقديم بخاخ أنفي ‎nasal applicator‏ لصيغة مسحوق. يتضمن
البخاخ خزان صيغة مسحوق وصيغة مسحوق وفقا للاختراع توجد في الخزان.
وفقا لجانب ثالث للاختراع؛» يتم تقديم طريقة لتحضير صيغة المسحوق ‎Wy‏ للاختراع. تشتمل
الطريقة على الخطوات التالية:
(أ) تكوين خليط أول من الجلوكاجون وخافض التوتر السطحي في مادة حاملة مائية ‎aqueous‏
‎Cus ©:‏ يوجد خافض التوتر السطحي بتركيز أكبر من أو يساوي تركيز المذيلة الحرج ‎¢critical micelle concentration 0‏
‏(ب) إضافة السيكلو ديكسترين إلى الخليط الأول لتكوين خليطٍ ثان؛
‏(ج) تجفيف الخليط الثاني لتكوين صيغة صلبة؛ و
‏ضغط الصيغة الصلبة لإنتاج مسحوق متجانس ‎powder‏ «0110نص» يتضمن المسحوق المتجانس
‏المذكور جزءًا على الأقل من المسحوق في طور يتميز بفاصل طبقي78010. في تجسيدات 5 محددة؛ يمكن تجفيف الخليط الثاني بالتجفيف بالتجميد أو التجفيف بالرش للخليط الثاني.
‏شرح مختصر للرسومات
‏الشكل 1: تركيز الجلوكوز في البلازما بوحدة مللي مول/لتر على فترة زمنية عند الإعطاء الأنفي
‏إلى الكلاب بجرعة قدرها 1 مجم من الجلوكاجون بواسطة صيغة مسحوق بنسبة من جلوكاجون:
‏دوديسيل فوسفو كولين ‎:(DPC) dodecylphosphocholine‏ 0©-8 بالوزن قدرها 10: 10: 80. 0 الشكل 2: تركيز الجلوكوز في البلازما بوحدة مللي مول/لتر على فترة زمنية عند الإعطاء الأنفي
‏إلى الكلاب بجرعة قدرها 1 مجم من الجلوكاجون بواسطة صيغة مسحوق بنسبة من جلوكاجون:
‎.50 :10 :10 ‏بالوزن قدرها‎ B=CD ‏ديسيل فوسفاتيديل كولين:‎ gla
‏الشكل 3: تركيز الجلوكوز في البلازما بوحدة مللي مول/لتر على فترة زمنية عند الإعطاء الأنفي
‏إلى الكلاب بجرعة قدرها 1 مجم من الجلوكاجون بواسطة صيغة مسحوق بنسبة من جلوكاجون: ‎gud 5‏ لورويل فوسفاتيديل كولين ‎:(LLPC) lysolauroylphosphatidylcholine‏ ©-8 بالوزن
‏قدرها 10: 10: 80
الشكل 4: تركيز الجلوكوز في البلازما بوحدة ‎le‏ مول/لتر على فترة زمنية عند الإعطاء الأنفي إلى الكلاب بجرعة قدرها 750 ميكرو جرام من جلوكاجون بواسطة صيغة مسحوق بنسبة من جلوكاجون: داي أكتانويل فوسفاتيديل كولين ‎B-CD :(D8PC) dioctanoylphosphatidylcholine‏ بالوزن قدرها 10: 10: 80.
الشكل 5: تركيز الجلوكوز في البلازما بوحدة مللي مول/لتر على فترة زمنية عند الإعطاء الأنفي إلى أحد ‎(ate‏ الكلاب بجرعة قدرها 750 ميكرو ‎aba‏ من جلوكاجون بواسطة صيغة مسحوق ‎Lou‏ من جلوكاجون: ‎gh‏ لورويل فوسفاتيديل جليسيرول ‎dilauroylphosphatidylglycerol‏ ‏(0170): ألفا-سيكلوديكسترين بالوزن قدرها 5: 25: 70. الشكل 6: مخططات حيود الأشعة السينية في المسحوق لصيغ مسحوق من جلوكاجون: دوديسيل
0 فوسفو كولين: ‎BCD‏ وجلوكاجون-داي ديسيل فوسفاتيديل كولينز00©-) - بنسبة بالوزن تبلغ 10: 10: 80. الشكل 7: متوسط تركيزات الجلوكوز في البلازما لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع 1 ونقص السكر في الدم الناتج عن الأنسولين ‎lal insulin-induced hypoglycemia‏ بجلوكاجون في الأنف وبالحقن.
5 الشكل 8ا: متوسط تركيزات الجلوكاجون في البلازما لدى ‎(Jl)‏ الأعمار 17-12؛ مع علاج مرضى السكري من النوع 1 باستخدام جلوكاجون عن طريق الأنف والحقن. يشير الخط العلوي إلى الإعطاء في العضل والخط السفلي إلى الإعطاء في الأنف. الشكل 8ب: متوسط تركيزات الجلوكوز في البلازما لدى الأطفال؛ الأعمار 17-12 مع علاج مرضى السكري من النوع 1 باستخدام جلوكاجون عن طريق الأنف والحقن. يشير الخط العلوي إلى
0 الإعطاء في العضل والخط السفلي إلى الإعطاء في الأنف. الشكل 9أ: متوسط تركيزات الجلوكاجون في البلازما لدى البالغين مع احتقان الأنف (الخط العلوي) وبدونه (الخط السفلي)؛ ومع احتقان وعلاج مسبق بمزيل للاحتقان في الأنف ‎nasal decongestant‏ (الخط الأوسط). الشكل 9ب: متوسط تركيزات الجلوكوز في البلازما لدى البالغين مع احتقان الأنف (الخط العلوي)
5 وددونه (الخط السفلي)؛ مع احتقان وعلاج مسبق بمزيل للاحتقان في الأنف (الخط الأوسط).
الشكل 10: جهاز بخاخ تمثيلي لصيغ المسحوق الأنفي (جهاز ‎(Aptar‏ ‏الوصف ‎١‏ لتفصيلي: يتم ذكر بعض السمات المرغوبة لصيغة مسحوق أنفي بإمكانات تجارية: ‎٠‏ قابلية توصيل جرعة متجانسة بواسطة جهاز للإعطاء في الأنف. ‎٠ 5‏ غياب جزءِ ذي دلالة من الجسيمات الصغيرة يحول دون الإعطاء غير المقصود للرئة.
‎٠‏ محتوى عقار كافي لتوفير جرعة العقار ‎dose of drug‏ الإجمالية اللازمة لتحقيق تأثير علاجي ‎therapeutic effect‏ كجرعة مفردة إلى منخر واحد. ‎٠‏ محتوى عقار كافي لتوصيل الجرعة الإجمالي في بضع عشرات من المللي جرامات؛ أو الحد الأقصى المسموح بواسطة جهاز التوصيل ‎«delivery device‏
‎٠ 0‏ محتوى عقار وخصائص امتصاص كافية لتكون فعالة برغم وجود احتقان أنفي ‎nasal‏ ‎congestion‏ يمكن أن يكون مصحوتًا بحساسية أو برد. ‎٠‏ الثبات خلال التخزين في ظل الظروف المحيطة لفترة زمنية ممتدة؛ يُفضل 18 شهر على الأقل. ‎٠‏ منحنى سلامة ‎Ji‏ ممتاز. تعاني المحاولات السابقة لتطوير صيغة مسحوق أنفي ‎intranasal powder‏ من واحدة أو أكثر من
‏5 السمات المرغوية. يتم تصميم التركيبات الموصوفة في هذا الاختراع للوفاء ‎(may‏ وُفضل ‎(JS‏ هذه السمات المرغوية في تركيبات تتضمن ثلاث مكونات لازمة: جلوكاجون أو نظير جلوكاجون؛ سيكلو ديكسترين؛ وخافض للتوتر السطحي من شحم فوسفوري.
‏0 الجلوكاجون ونظائر الجلوكاجون طبقا للاستخدام في الوصف التفصيلي وعناصر الحماية لهذا الطلب؛ يشير مصطلح "جلوكاجون" إلى بولي ببتيد ‎polypeptide‏ وفقا للمتوالية التالية: ‎His—Ser—Gln—Gly—Thr—Phe—Thr—Ser—Asp—Tyr—Ser—Lys—Tyr—Leu—Asp—Ser—Arg—‏ ‎Arg—Ala—GIn—Asp—Phe—Val-GIn—Trp—Leu— Met—Asn—Thr‏
‏25 (قم تعريف المتوالية: 1( يمكن أن يتم تخليق الجلوكاجون كيميائيًا؛ أو إنتاجه بواسطة تقنية حمض نووى ‎Glow)‏ منقوص
الاكسجين ‎(Deoxyribonucleic acid (DNA‏ الناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني؛ أو استخلاصه من المصادر الطبيعية. يشير مصطلح ‎phd‏ جلوكاجون" إلى صور متغيرة من هذه المتوالية تحتفظ بالقدرة على تحفيز زيادة جلوكوز الدم في جسم الكائن الحي ولكنها يمكن أن تبدي فوائد للاستخدام الصيدلاني ‎Jie‏ زيادة النشاطء أو زيادة الذويانية؛ أو زيادة الثبات. يتم الكشف عن أمثلة لنظائر الجلوكاجون ‎glucagon analogs‏ التي يتم فيها استبدال حمض أميني
‎amino acid‏ واحد للمتوالية الطبيعية ‎natural sequence‏ بألانين ‎ge Mad alanine‏ نظائر باستبدالات متعددة في المرجع 2014( ‎¢(Chabenne et al.,‏ الذي يتم تضمينه كمرجع في هذه الوثيقة. هناك نظير توضيحي يتم فيه تعديل ثلاث أحماض أمينية ‎amino acids‏ للحصول على نظير جلوكاجون ذي نشاط حيوي محسّن هو ]17 ‎Lys‏ 18 21 ن610]جلوكاجون. وقد كشفت
‏0 شركة ‎Zealand Pharma‏ عن مجموعة من نظائر الجلوكاجون على سبيل المثال في منشورات البراءات الأمريكية التالية: ‏ 20140080757« 2014001733 20130316941« 20130157935« 20130157929« 20120178670« 6 20110286982« 20110286981« و 2011204105 التي يتم تضمينها كمراجع في هذه الوثيقة. يتم وصف هذه النظائر بأنها تتضمن ألفة ارتباط ‎binding affinity‏ أعلى من مستقبل
‏5 الجلوكاجون لمستقبل جى أل بى ‎GLP‏ ولكنها برغم ذلك تحتفظ بنشاط الجلوكاجون. وقد بدأت شركة ‎Zealand Pharma‏ أيضا تجارب سريرية لنظير جلوكاجون كعلاج لنقص السكر في الدم يتم الإشارة إليه باسم 204207. يكشف منشور البراءة الأمريكية رقم 20130053310؛ الذي يتم تضمينه كمرجع في هذه ‎cdg‏ عن نظائر جلوكاجون أخرى مفيدة في علاج نقص السكر في ‎ol‏
‏20 ‏خافضات للتوتر السطحي من ‎an ill‏ الفوسفوري ‎Phospholipid Surfactants‏ إن الشحوم الفسفورية ‎Phospholipids‏ عبارة عن مكونات واسعة الانتشار للأغشية الحيوية ‎biological membranes‏ التي تُعد جزءًا من الخلايا والأنسجة في جسم الإنسان؛ بما في ذلك الأغشية المخاطية الأنفية ‎.nasal mucosa‏ وأكثر خافض للتوتر السطحي من الشحوم الفوسفورية
‏5 شيوعا في الخلايا هي مركبات فوسفوتيديل كولين ‎phosphatidylcholines‏ ومركبات فوسفو كولين ‎¢(phosphocholines (PC‏ برغم أن مركبات فوسفاتيديل جليسيرول ‎(phosphatidylglycerols (PG‏
عبارة عن مكونات هامة للأغشية الحيوية.
يمكن استخدام مركبات مركبات فوسفوتيديل كولين ‎(phosphatidylcholines (PCs‏ و مركبات
فوسفاتيديل جليسيرول ‎((phosphatidylglycerols PGs‏ في صيغ الاختراع. يمكن أيضا استخدام
مركبات ليسوفوسفوليبيد المشتقة من داي أسيل مركبات فوسفو كولين أو مركبات فوسفاتيديل جليسيرول عن طريق إزالة واحدة من مجموعات الأسيل ‎Lacyl groups‏ تتسم الشحوم الفوسفورية
المفضلة بأنها قابلة للذويان في الماء أو ماء حمضي ‎acidified water‏ برغم إمكانية استخدام ethanol ‏مثل إيثانول‎ pharmaceutically acceptable cosolvent ‏مشترك مقبول صيدلاتيًا‎ cule
أو داي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsullfoxide‏ أو 17-ميثيل بيروليدون ‎N—methylpyrrolidone‏
عند الحاجة لتحسين ذويانية الشحم الفوسفوري ‎-phospholipid‏
0 وفقا للاختراع الحالي؛ ‎dads‏ خافضات التوتر السطحي للشحوم الفوسفورية التوضيحية التي يمكن استخدامها في صيغة المسحوق على دوديسيل فوسفو كولين» 1 .2-دايديسيل-«»-جليسيرو-3- فوسفو كولين ‎didecyl-sn—glycero—3—phosphocholine (DDPC-1,2‏ أو "دايديسيل فوسفاتيديل كولين")» 1-داي ديكانويل-50-جليسيرو-3-فوسفو كولين ‎didecanoyl=sn——1‏ ‎glycero—3—phosphocholine (LLPC‏ أو "ليسو_لورويل فوسفاتيديل كولين")» 1 ‎G2‏
أكتانويل-0ه-جليسيرو -3-فوسفو كولين 1,2— ‎dioctanoyl—sn—glycero—3—phosphocholine‏ ‏©©08) أو 'داي أكتانويل فوسفاتيديل كولين") و1 2-داي لورويل-0-جليسيرو-3-فوسفو(1”- عو:-جليسيرول) ‎dilauroyl—sn—glycero—3—phospho(1’~rac—glycerol) (DLPG—1,2‏ أو 'داي لورويل فوسفاتيديل جليسيرول'"). إن خافضات التوتر السطحي من الشحوم الفوسفورية المفضلة هي تلك التي تكوّن مذيلات
0 وعلاءعنض» بدلا من طبقات ثنائية ‎bilayers‏ عند تركيزات تُستخدّم خلال تصنيع صيغة المسحوق. وهذا يتضمن دوديسيل فوسفو كولين؛ داي ديسيل فوسفاتيديل كولين؛ ليسو لورويل فوسفاتيديل كولين» وداي أكتانويل فوسفاتيديل كولين ولكن ليس داي لورويل فوسفاتيديل جليسيرول. بصفة عامة؛ يمكن التنبؤ بتكوين المذيلات على النقيض من الطبقات الثنائية بناء على بنية خافضات التوتر السطحي من الشحوم الفوسفورية التي يتم تصنيعها من جزأين أو ثلاث: مجموعة
5 رأس كولين ‎choline‏ أو جليسيرول ‎glycerol‏ تحتوي على فوسفور ‎cphosphorous‏ سلسلة رئيسية اختيارية من جليسيرول وسلسلة أسيل ‎acyl chain‏ أو اثنين. إن طول سلسلة الأسيل وعدد سلاسل
الأسيل ‎acyl chains‏ لكل جزيء مهم في تحديد ما إذا كان شحم فوسفوري معين يكوّن ‎ALN‏ ‎micelle‏ أوطبقةٌ ثنائية ‎bilayer‏ عندما توجد سلسلة أسيل واحدة فحسب؛ كما في دوديسيل فوسفو كولين وليسو لورويل فوسفاتيديل كولين الذي يتضمن 12 ذرة كربون في سلسلة الأسيل الواحدة؛ من المرجح تكوين مذيلات على النقيض من الطبقات الثنائية بشرط أن يكون طول سلسلة الأسيل أقل من 14. تحتوي شحوم داي أسيل الفوسفورية على سلستي أسيل لكل جزيء. عندما يكون طول كل سلسلة أقل من 12 فإنها تميل إلى تكوين مذيلات. تكون داي لورويل فوسفاتيديل جليسيرول؛ داي ديسيل فوسفاتيديل كولين وداي أكتانويل فوسفاتيديل كولين عبارة عن شحوم فوسفورية. ‎grimy‏ داي لورويل فوسفاتيديل جليسيرول على 12 ذرة كربون لكل سلسلة ويكوّن طبقات ثنائية. يحتوي داي ديسيل فوسفاتيديل كولين على 10 ذرات كربون لكل سلسلة أسيل. 0 ويكوّن طبقات ثائية أو مذيلات حسب التركيز ‎Marsh)‏ 1990( يحتوي داي أكتانويل فوسفاتيديل كولين على 8 ذرات كربون لكل سلسلة ‎edad‏ ويكوّن مذيلات في الغالب. في تجسيدات محددة وفقا للاختراع؛ تحتوي الصيغة على نوع واحد من خافض للتوتر السطحي من الشحم الفوسفوري ‎surfactant‏ 10منا0هم108م. في تجسيدات أخرى؛ يمكن تحضير مكون خافض التوتر السطحي من الشحم الوسفوري للصيغة من خلائط من خافضات توتر سطحي من شحوم 5 فوسفورية؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ توليفة من اثنين أو ثلاثة أو ‎dal‏ خافضات للتوتر السطحي المحددة أعلاه. مركبات سيكلو ديكسترين يتم تكوين مركبات السيكلو ديكسترين ‎Cyclodextring‏ من فئة مكونة من 5 وحدات ألفا-0-جلوكو 0 بيراتوسيد ‎units‏ ع00510ة77مهع0[ع0-0-8 أو أكثر مرتبطة 1->4؛ كما في الأميلوز ‎amylose‏ ‎(starch Ld)‏ طبقا لما هو مستخدّم في هذا الطلب؛ء يشير مصطلح 'مركبات سيكلو ديكسترين" برغم ذلك إلى مركبات سيكلو ديكسترين الأكثر شيوعا والعادية التي تحتوي على ست أو سبع أو ‎Jl‏ وحدات جلوكوز بناثية ‎glucose residues‏ في الحلقة بما يؤدي لتكوين شكل مخروطي؛ بمعنى أكثر تحديدا: ‎٠ 5‏ 0 (ألفا) -سيكلو ديكسترين ‎(alpha) —cyclodextrin‏ 0: جزيء حلقة سكر بها 6 ذرات ‎Be‏ (بيتا)-سيكلو ديكسترين ‎(beta) cyclodextrin‏ 3]: جزيء حلقة سكر بها 7 ذرات
* ل (جاما)-سيكلو ديكسترين ‎ty (gamma) —cyclodextrin‏ جزيء حلقة سكر بها 8 ذرات تم استخدام ‎all‏ -سيكلوديكسترين في صيغة المسحوق» ‎Novo ةطساوب ¢(HypoGon® Nasal)‏ 6 في التجارب السريرية؛ )1992 ‎-(Stenniger and Aman, 1993; Rosenfalck,‏ تم وصف الذوبانية المائية لألفا-سيكلوديكسترين بأنها حوالي 75 بالوزن.
من المناسب ‎Lad‏ استخدام مركبي سيكلو ديكسترين آخرين» واحد بذوبانية مائية أقل من ألفا- سيكلوديكسترين ‎B=CD)‏ 8571. بالوزن) والآخر بذوبانية مائية أعلى من ألفا-سيكلوديكسترين ‎(HP-B-CD)‏ للاستخدام في التركيبات وفقا للاختراع؛ كما في ‎١‏ (جاما)-سيكلو ديكسترين الذي يذوب بحرية في الماء. إن مركبات سيكلو ديكسترين في تركيبات الاختراع تعمل كمواد ملء ‎efiller‏ وتلتصق أيضا بالسطح
0 المخاطي الأنفي ‎nasal mucosal surface‏ وتساعد في امتصاص الجلوكاجون. وعند التوصيل إلى منخر الأنف؛ أي المكون الرئيسي (790 إلى 770 بالوزن)؛ يساعد السيكلو ديكسترين المسحوق في الالتصاق بالسطح المخاطي. وكلما قلت ذويانية السيكلو ديكسترين؛ من المتوقع أن يطول التصاق المسحوق بالسطح المخاطي ماديا. ‎stig‏ على خصائص ‎Abs)‏ لمركبات سيكلو ديكسترين؛ من المتوقع أن يقل الالتصاق بالسطح المخاطي لأن ‎B-CD‏ > ألفا-سيكلوديكسترين >
5 (©©-00-68. ونظرا ‎«lll‏ فإن مادة الملء الأكثر تفضيلا هي ‎BCD‏ ‏يمكن استخدام مركبات السيكلو ديكسترين وفقا للاختراع بشكل فردي أو كخليط من أي اثنين أو أكثر من مركبات السيكلو ديكسترين. صيغة المسحوق
0 تحتوي صيغة المسحوق وفقا للاختراع على ثلاث مكونات؛ الجلوكاجون أو نظير الجلوكاجون؛ خافض التوتر السطحي من الشحم الفوسفوري والسيكلو ديكسترين بكميات فعالة لتوفير قدر علاجي من الجلوكاجون أو نظير الجلوكاجون بكمية من مسحوق يمكن إعطاؤها في جرعة واحدة بأحد منخري الأنف. في تجسيدات محددة؛ تتكون صيغة المسحوق من:
(أ) 5 إلى 715 بالوزن جلوكاجون أو نظير جلوكاجون؛ 5 (ب) 5 إلى 751 بالوزن من خافض للتوتر السطحي من شحم فوسفوري؛ (ج) 44 إلى 790 بالوزن من سيكلو ديكسترين و
(د) اختيارياء حتى 710 بالوزن من حمض عضوي منخفض الوزن الجزيني؛ أو ملح أو إستر قابل للذوبان في الماء مقبول صيدلانيا منه. طبقا لما هو مبين في الأمثلة الواردة أدناه؛ فإن صيغ المسحوق من هذا النوع لها خصائص ممتازة عند استخدامها لإعطاء الجلوكاجون في الأنف؛ ومع ذلك فإن مجموعة مشابهة من المكونات في المنتج الأنفي ل ‎®Jorgensen 1991/Rosenfalck 1992/HypoGon‏ لم تعطي نتائج مشابهة وتم تركها بوضوح عقب الاختبار الأولي في المرضى البشريين. ‎oly‏ على المواصفات المتنوعة في المجال؛ يُعتقد أن المنتج الأنفي ل ‎Jorgensen‏ ‎[Rosenfalck 1992 /HypoGon‏ 1991® احتوى على جلوكاجون؛ داي ديسيل فوسفاتيديل كولين ‎CD‏ بنسبة بالوزن قدرها 5: 10: 85. لم يتم تقديم معلومات حول طريقة مزج هذه المكونات. 0 والتالي» لا يمكن ‎shal‏ مقارنة مباشرة لهذه التركيبة بصيغة الاختراع الحالي. ومع ذلك فإن البيانات المتاحة لكل صيغة توضح حقيقة أن الصيغ مختلفة. وبشكل ‎cals‏ تم إعطاء الصيغة الموصوفة ‎Jorgensen 1991 /Rosenfalck 1992 (sal‏ في جرعة مقسمة حيث تم إعطاء نصف جرعة في كل منخر. وبينما يمكن إجراء ذلك بصورة سهلة نسبيا في بيئة بحث سريري؛ في ظل ظروف الاستخدام العملية؛ فإن هذه الطريقة تعفد بشكل كبير الإنقاذ العلاجي الذي يقدمه مقدمو 5 الرعاية غير العاملين بالمجال الطبي لعلاج ‎digs‏ من نقص سكر الدم الحاد؛ حيث سيتطلب الأمر إعطاء جرعتين من الدواء المتِذ. كما أن المرجعين يذكران حدوث عطس لدى 750 من المرضى المعاّجين» وهي نسبة أكبر بكثير مما لوحظ (أقل من 12( باستخدام الصيغة الموصوفة في الاختراع الحالي. يتم وصف إعطاء صيغة مسحوق 1991 ‎Jorgensen‏ في أنف البالغين بأنها تعطي زيادة في 0 تركيز جلوكوز البلازما لدى البالغين الذين يعانون من نقص السكر في الدم. وفي البالغين الأصحاء الذين يعانون من نقص ‎al Su‏ المستحث بالأنسولين ‎insulin induced‏ ‎chypoglycemia‏ زادت مستويات الجلوكوز بعد جرعات للوصول إلى مستوى مستقر بعد حوالي 5 دقيقة من إعطاء الجرعات. على النقيض من ذلك؛ أدى العلاج باستخدام الجلوكاجون عن طريق الحقن في هذه الدراسة إلى الحصول على مستويات جلوكوز استمرت في الزيادة منذ زمن 5 الإعطاء وحتى 90 دقيقة على الأقل )1994 ,ي:11:006). في دراسة أخرى شملت بالغين مصابين بداء السكري من النوع 1 ونقص ‎Su‏ الدم المستحث بالأنسولين؛ زادت مستويات

Claims (9)

— 8 5 — عناصر الحماية
1. تركيبة مسحوق ‎powder composition‏ تشتمل على جلوكاجون ‎glucagon‏ (المتوالية بهوية رقم: 1« 8- سيكلو ديكستيرين (نتنا«علم1»©-8» ودوديسيل فسوفوكولين ‎«dodecylphosphocholine‏ ‏حيث يوجد ‎gin‏ من المسحوق أو كل المسحوق في طور يتميز بذورة متوسطة لحيود مسحوق الأشعة السينية ‎(XRPD) X-ray powder diffraction‏ كما يحدده انعراج أشعة إكس في المسحوق
‎.x-ray powder diffraction 5‏
2. التركيبة طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يوجد الجلوكاجون ‎glucagon‏ بكمية من 5 إلى 15 بالمائة من الوزن.
0 3. التركيبة طبقا لعنصر الحماية 1 ؛ تحتوي أيضا على مادة مضافة مختارة من أحماض عضوية ‎organic acids‏ ذوات وزن جزيئي جرامي منخفض أو أملاح قابلة للذويان في ألماء ‎water soluble‏ ‎salts‏ صيدلانيا وايسترات ‎esters‏ منها.
4 التركيبة طبقا لعنصر الحماية 3 حيث تكون المادة المضافة حمض سيتريك ‎citric acid‏ أو سترات صوديوم ‎.sodium citrate‏
5. التركيبة طبقا لعنصر الحماية 3 ؛ حيث تصل كمية المادة المضافة إلى 10 بالمائة من الوزن.
6. التركيبة طبقا لعنصر الحماية 1 ؛ حيث تكون كمية بيتا-ديكسترين الحلقي ‎B-cyclodextrin‏ ما بين 44 إلى 90 بالمائة من الوزن. ‎BS نوكت‎ Gum ol Ala) eid Gh ASE 7‏ دوديسيل فوسفوكولين ‎dodecylphosphocholine‏ ما بين 5 إلى 51 بالماثة من الوزن.
5 8. التركيبة طبقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون محترى الماء في التركيبة من 0- 5 بالمائة من
— 9 5 — الوزن من إجمالي وزن التركيبة.
9. وسيلة إعطاء أنفي ‎nasal applicator‏ لصيغة مسحوق»؛ تشتمل وسيلة الإعطاء ‎applicator‏ ‏المذكورة على ‎(ha‏ صيغة مسحوق ‎powder formulation reservoir‏ وصيغة مسحوق ‎powder‏ ‎formulation 5‏ موجودة داخل الخزان» حيث تكون صيغة المسحوق ‎powder formulation‏ تركيبة طبقا لأي من عناصر الحماية 1 إلى 8.
الا و 7 § ض ل ‎A‏ ‏\ 7 ‎i \‏ 3 و ‎N‏ 5 / 3 > م 0 , اك اا 1 + 8“ 1 3 ‎‘J‏ ‎v‏ ‎fa 8. "1.‏ .لس ‎١٠١ ٠‏ صفر ‎iH 1‏ ب شكل ‎١‏
‏ب‎ 0 Be A] AN vl | \ og ١ "1 ‏ا‎ ‎1 fr 1 ‏ا‎ ‎0 4 J > TS :
>. ‏ب‎ ‎Yo ‎re ‏رد ا‎ AE AT 1 i 7 ‏ب‎ ‏شكل ؟‎
— 6 2 — A ‏اا‎ ‏ال‎ / \ , \ 14 / \ 1 : \ H 3 ‏ا‎ ١ ‏ب‎ ‎& > ‏ب‎ ‎4 3 ¥ ‏أ : صق‎ Ya Y * ‏و‎ 8 AR Hi i A » v CE
— 6 3 — A = 7 : J \ . | | ً J 3 % - au ' SN a4 / ‏ب ب‎ 2 8 ¥ ; : " 4 1 ” 1 ‏ول صقر‎ Yo ‏وآ‎ 3 & a Me H {1 ‏ا‎ ‎& ‏شكل ؛‎
ا = % 3 ض \ ى| ض & ض | 3:1 ‎AN jo‏ الات 08 ‎J‏ » ‎of & 4 ® S 0 84 *‏ : : ض , ‎i‏ ‏أن" ‏ب
N ‏امت تتح‎ :
3 a. ¥ 3 LIE ¥ 3 Cw ® Rad : 3 ‏د ؟‎ : i ] - PE 8 by ‏الست تت “لتحت‎ 3 8 : & 8 oan i ; : ‏م‎ 3
=n . : i ‏اخ‎ ‎% Ra ] 3 1 8 xy. . 31 : ‏امسا‎ 8 B 3 : x ‏؟‎ ‎NE 4 ‏ا‎ N 8 1 3 Re ‏اه‎ 8 : } Ey ١ ENE i 0% : 3} x RI. NE 8 ‏؟‎ ‎A 0 : a 0 N ‏لج‎ a 58 by x 3 Fi : * 3 N 2 : BL: : H “8 NN 3 : N NA Hy 181 : 8 NIV 3 8 3 ] ‏ا‎ 8 8: 3
3 8.8 8 RE . N 3] ‏فى‎ 3 Rg 3 i : 3 NE 8 REE A x Ww 8 RE 3 8 “58 k . i NE ] i i 2 8 ‏ا‎ 5 3 %. RX i 38 i EE 3 RE 3 BS 3 % koa} 0 RH i 3 3 Rs 0 ‏ا ا‎ RES ES 3 WH Ig ‏ع‎ 5 RRR 8 r BH 3 REY IR g i 1 3 WEY 8 ‏؟‎ 8 Rr 3 5 ‏ا‎ B 3 IY wR ¥ 3 oy “5 ١ N My NR 3 3 3 B 3 33 5 3 B® : : 3 3 : + ‏ا ؟ ؟‎ 3 3 3 IRF YS ‏ا‎ ‎3 3 1 BE ‏لخت ؟‎ “© 8 8 IR: ER I ‏مغ‎ 8 Bia ‏ل‎ ‎3 i Ti 3 3 ABR © ‏ماد للك ؟‎ 3 0 fy 8 ‏ل‎ ES SR: 3 TB RRR : 3 4 NYY 8 ‏.ا‎ : BE TRO 3 ZR SY + Wi SIE SEE NY 3: rao N FN &® 3p ¥ ROE J FE 3 Rd OR aR. 3 f 3 SRF RR BN WY 4 4. a bE 3 7 <5 8 NRE 2 ay ‏ل 2 حي‎ YT HE ‏اا‎ 3 TRE RI ‏لا 0 :& ؟‎ by FEY ORS 1 1 TX. ‏ا‎ : 3] 8 3 % ‏الى - ا‎ RE ‏ا ا اج‎ F N 3 Ro Ax + 8 RN RIT ‏ا‎ SRR 1 RE 5 ‏جا‎ FF NR ‏ااا 3 لخ‎ 1B Ras § A ENR ‏يي‎ pe 3 * NHR RE BER 3 OB ‏ا‎ 8 SEE 3 ata BR Sh RNR Ao LAS 3 8 We PEF ‏ا‎ BS FEE © RB So TER Loa BER a 3 J ‏الى .ا‎ PREF ‏ا ا 3 امد ء؟‎ ٠٠٠٠ ‏ليمت اطي دب أت المت ا ال مالف‎ Bk ل ‎IR a‏ الي وال حا ‎SE RD LET CR pa ER 30 SRNR RR ER RR‏ 3 اا ‎TR‏ > > يا اج اساي ا ا ال ‎FEY on ER EN “8 TEE‏ 3 ‎ER‏ ل لا الج ‎x ba Ris BERS INR AR‏ ا 5 ا 3 ‎Ya‏ ا ا دح ‎THREES © ¥ 3K hi 8 (REE‏ : 3 ‎HER‏ 7 ال ; ‎EK IRR SPR‏ 33 ‎oo 8 THT a RRR SE :‏ 3 أ اد ‎RR‏ . 7 3 ‎RT, VRE de oR . B 9‏ 3 ان ‎ei‏ اح .د فد ‎BE‏ ا ‎oY sy oR pit SAIL AN‏ 20 ااا ا ‎ka g‏ اا ملت ل ا ررك الا الل يا ‎BY‏ 8 3 ا دي ل ااال اا 8 : الكل ‎i‏ 3 ‎a‏ ل ان الا ‎LE : REE ARS‏ ب اا 3 ‎RG‏ ارا“ ‎FRE TENE‏ 3 ف >5 3 5 3 ‎Bi‏ : : : : 3 ‎k‏ 3 3 8 : : : 3 الم تدحت تددن الت الح اتات مدنت لكت لحت تس ات لحت لدت تت لت الت الت الا تت الل ل للدت ال ال ل لت لت ل ل ل ‎x te Ya LE Fe re‏ # ‎hi! bl‏ ‎J i‏ 0 يس
0 = : aon 8 1 0" 1 N § + i yy i ْ LE i © NE EI N ¥ N ps 3 3 3 i I SS 015 0: 8 J TS tend SE ‏ا‎ I ‏ا ال ا‎ EEE EYE ‏ل ةل ; د‎ YANN RN J EEE FE CR us 1 3 LN LA NE N RN AN N 1
© . 3 ‏الى ا‎ FS 0 ‏ل سد‎ 3 ge i 3 i ‏الححيم ا لان ا ؟‎ PN d ْ ‏ا‎ Ho : 1 24 RE BE 3 i 3 i Dl ae-NRSRER OER HY : : ‏؛‎ ‎N k 3 BN © REN N EE SEEN N AN NE RIE I Read + WE N ‏ب‎ 0 : A XN i 3 ‏ا اع‎ 10 080 8 B 1 3 3 0% AR NS A TN FI: ‏؟‎ NE RIE SE { 1 ‏و‎ 3 + \ A CN TLE 3 5 ps 3 : 0 WN : BH 3 Hy : i bs N 8 8 i JR SC FF ‏ند‎ JN A EN AEB SEE A NEE I. «N EI 8 FI i i ‏ا‎ i bi N 3 ‏ضيبي ا‎ UIE 7 451 ‏ل‎ 4 1 7 3 sd \ A NIE TE a NS ‏لح‎ © 5 2 > ~ 3 eller EE SE TE ‏!ل‎ 5 * : JE ‏تت 8# و5‎ ٍ 3 A 3 Ses R & \ > ‏مسيسهمسسسسسسسسيسسيسيسسسسسيسيسسسسسسس سي سوسس سس سوسس‎ Bess Ed Ye ‏نت‎ Ye Ya Fs ‏وب ب‎ As AY No Fay ٠ ‏شكل‎
Ey * Xow i ‏ل او و‎ ‏و وض‎ = ‏بيه‎ i ERI ‏رت و« د“‎ i & : ٍ ‏ا اج“ ج‎ ; i fees 0 0 ٍ ٍ XW weer wen Foon TF oe ‏و ا‎ Tao EE SE ‏وجو يوخ‎ i i z ; J 5: = i : ey Fo, ‏ال لدف‎ a Se
NE. ‏تت : : 7 م ; ل‎ : TE ‏الا‎ ren Gus 0 : rE 3 RN ay ‏سكيع‎ ICEESS ST, SEL SPE SPU ER SERA SF CTL ‏خية‎ TERE ‏ما قرا مك‎ 8 aon 3 ‏شكل ذا‎
ب اتير ‎re‏ ,¥¥ ‎nd No‏ ‎wel | I‏ اا 77 سيق ا ‎Yel‏ ‏: ل أبس ‎(SO‏
‎TI. Er N‏ 3 ا : : ‎fa‏ ‏اما ب ل : : الو يي ‎a‏ = >“ ان : ‎oi‏ :8 اليل الامج ‎Yoo‏ ‏لاا ا ساس ااي ‎Sa‏ ‎XN % & ., 4 + , yoy R L . ® oy . 1 0 Li EI‏ يي #82 ‎a . ® + B‏ ؟ ب ب هي ؟ + 3 و حورج ا 0 ل ‎RRR‏ ‎a‏ 0 ‎wid + 5 30‏
0 ا ‎x ¥ +. 8 |‏ : 1 ى ٍ ب : 0 1 8 ‎Nr | :‏ ‎i‏ 8 ‎hy :‏ ‎hy :‏ ‎hy :‏ ٍ / 8 ‎Ry‏ ‎Bi :‏ ‎i : bl‏ ل ; ِ 1 جام ‎١ ps 8 :‏ : ا ‎hs‏ ‎Pode ng‏ 1 ‎i oF =‏ ‎iF 5‏ ¥ 1 3 8 + 8 ‎oN 1%‏ > 5 ‎HER Ey .‏ ¥ ‎N 8 8 Li‏ 3 ‎RS 8‏ 3 8 8 1 2 5 ‎hay He 3 3 ES |‏ ع ‎vey No. Nn! 3 i‏ 8 ‎x‏ اا ‎Nee,‏ خا 88 ‎RE AN Fe‏ 3 ‎OEE 8 2 ٍ‏ 8 : ا $ ‎ho RE XR‏ : ا 0 ‎by SONS‏ ‎RAF %, N 3 ٍ‏ 8 8 ‎x‏ 3 \ سن : ‎REE RY RLY‏ ‎ir 1 > 3 1 : now‏ ‎RA 3 | | |‏ ا : ‎My &‏ لخ ‎TR‏ المي ا 3 % ‎LY‏ ‎$Y ix 3X 0‏ مج[ ‎RR 8 ES Ss, : |‏ ل ا[ ‎poy a ;‏ ةا 8 ‎by FERS‏ ‎or ;‏ ا - ا ©
5 . ل 8 1 01 ‎y' 1 § 0 60-0 3‏ 1 ‎gd wd‏ اا : 2 8 اي ‎on 4‏ يا ‎SEE‏ 3 ا ‎RE: RE‏ ‎in, i So N |‏ 3 & ا 8 3 © اي اك ب" 8 ‎Free‏ ‎ed i 0 nn EEE ey‏ جا ‎“i,‏ 8 اي ‎x‏ ‏08 واس 0 المع ‎REE 8 5 Tova‏ ‎hs #58 5 “ Na on RF Ra ey ry: x ny a 1‏ ,= اد حاتت ا 8 ‎IN a‏ 3 3 ا[ 1 م الات اال ‎i § 3 & a‏ 3 ‎<A ¥ LE‏ 8 7« حي 8 : اجو تب ‎org u p‏ ‎ha A fell SR Toa‏ ‎Ai i‏ جب ‎ol id‏ + ‎Youd 8 8‏ ب * ‎SRLS ASN‏ | ض ‎cs‏ 1 ‎cs‏ / ‎cs oS‏ / ‎iy CS 5‏ لدتسا 1 ‎uF RRR 8 0 0‏ ا : ب ‎RN‏ ‏> سماقتة. صقر 0 ‎a 0"‏ ‎TAR‏ ‎x 0‏ ‎TI‏
ل
ب 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 3 > 8 8 8 8 8 8 1 8 ‎EY 0 Bl‏ 8 3 8 ; ا 3 3 ‎Hy 3 {op‏ 3 : 3 3 2 3
Ww 8 : :
: ال ؟ ‎RI :‏ + 3 ‎I 8 RRA‏ 5 ‎RE 3 > Noa‏ 2 ‎SX 3h‏ لخ 1 ‎i 8 8 1% 1‏ 2 8 & 8 ‎A 23 To ’‏ 8 ‎Yi Wo Ty‏ 20 ال 8 ‎oY 4‏ جا الما 7 ‎p33 SR WR : 4‏ ‎SAY RN ER & hn‏ 5 الا الخ ‎Yi‏ ‏1 2 8 يدا ال ‎SH‏ 3 5 يي ‎REY WM‏ 5 ‎RY SRC - : nn‏ 88 ‎RN‏ ا 2 ‎TR ROI‏ 3 ِ % لايخ ايخ و ا 8 ‎Yi wd 8 Sg i 3 3‏
LI KS ‏اليا ا‎ al
8 RY = RN 2 A x BEEN SE ne 7 8 8 8 RNR 8 8 ‏ل‎ ‎3 AT 0 ‏م ال‎ i 8 SY ‏ال‎ Lup 8 ‏جا‎ Ei ‏ال ب‎ Yi 3 J RY ak A 8 BONG ES A 3 h 5 Ni po i 5 ww. en ¥ Ei Eh gd 8 3 8 ts BS i 2 ¥ 3 : 8 : EQ : 8 : 3 N ll > 8 ‏ا‎ ER bs > 3 BR: He 1 1 BS 5 8 ‏ب ال‎ i i 8 8 ‏الك‎ i, 3 3 3 N ‏تخ الي‎ . + bs
% ads IX Se hes ‏ب‎ 3 0
Foe I RI ‏ال‎ 3 has NY AY nN ps A WF BO NTR Tee bh 8 ‏ب المع معني الا‎ pao) 3 8 Re 0 ‏ب‎ ‎ES 3 Re ‏الاج‎ Mag po 1 Ne 8 ‏ال ا‎ 8 R33 RN 3 ‏امات الما‎ > 3 3 3 ‏ب ب‎ “on TE TN ¥ 5 ¥ 8 8 ‏محا لكا ا‎ 8 A J A ‏ا‎ BS I Ee TE Ri RY ES oN ww ‏ا الا‎ RIT Yi NR ‏ا ات ات ب ب‎ 3 a a, AF “8 ‏ا‎ ‎3 3 > 8 = ‏يه‎ ~~, 0 8 “7 WOR 3 Ne HR = 1 1 Sa wn ‏ب‎ EN NE 8
AEE ‏ا اا‎ AA A AAA ‏هه حك حة ح‎ AAA EAA AA AAA AA AAA ALARA AAA ARAL ‏هه حك هه جه‎ RR RRA PRS oR Ye oR Ee Tow Toa kal 0 ‏ا"‎ IS wo ‏ب 1[ ل‎ et + ‏حت‎ a ThA 0 | ٍ > ‏مخ‎ ‏سكام‎ = oh AY W fo, ali Al = i Si Ng % At ‏به‎ STN AR hl = © LIE ‏ص‎ ‎/ t=] i ary ‏ا 8 ب"‎ 5 / HN \ ‏فل ب‎ AN WN or. i a } “Ih mm NV Nar ‏ل»‎ ‎IE BE 3 Bl nL nm ro ‏ل‎ 1 ٠١ ‏شكل‎
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517382068A 2015-02-17 2017-08-07 صيغة مسحوق أنفي لمعالجة نقص السكر في الدم SA517382068B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562117031P 2015-02-17 2015-02-17
PCT/US2016/018003 WO2016133863A1 (en) 2015-02-17 2016-02-16 Nasal powder formulation for treatment of hypoglycemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517382068B1 true SA517382068B1 (ar) 2020-10-26

Family

ID=55538593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517382068A SA517382068B1 (ar) 2015-02-17 2017-08-07 صيغة مسحوق أنفي لمعالجة نقص السكر في الدم

Country Status (41)

Country Link
US (3) US10213487B2 (ar)
EP (3) EP3673899A1 (ar)
JP (3) JP6522144B2 (ar)
KR (1) KR102121443B1 (ar)
CN (1) CN107278154B (ar)
AU (2) AU2016220235B2 (ar)
BR (1) BR112017014994B1 (ar)
CA (1) CA2975562C (ar)
CL (1) CL2017002031A1 (ar)
CO (1) CO2017008148A2 (ar)
CR (1) CR20170373A (ar)
CY (1) CY1122716T1 (ar)
DK (1) DK3258919T4 (ar)
DO (1) DOP2017000179A (ar)
EA (1) EA034820B1 (ar)
EC (1) ECSP17053843A (ar)
ES (1) ES2775498T5 (ar)
FI (1) FI3258919T4 (ar)
GT (1) GT201700179A (ar)
HR (1) HRP20200222T4 (ar)
HU (1) HUE049413T2 (ar)
IL (1) IL253273B (ar)
LT (1) LT3258919T (ar)
MA (3) MA52252A (ar)
MD (1) MD3258919T3 (ar)
MX (1) MX2017010572A (ar)
MY (1) MY175669A (ar)
NZ (1) NZ734035A (ar)
PE (1) PE20171334A1 (ar)
PH (1) PH12017501486A1 (ar)
PL (1) PL3258919T5 (ar)
PT (1) PT3258919T (ar)
RS (1) RS59918B2 (ar)
SA (1) SA517382068B1 (ar)
SG (1) SG11201705640PA (ar)
SI (1) SI3258919T2 (ar)
SV (1) SV2017005515A (ar)
TN (1) TN2017000349A1 (ar)
UA (1) UA121874C2 (ar)
WO (1) WO2016133863A1 (ar)
ZA (2) ZA201704944B (ar)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2975562C (en) * 2015-02-17 2020-04-28 Eli Lilly And Company Nasal powder formulation for treatment of hypoglycemia
US11013873B2 (en) * 2017-01-06 2021-05-25 HealthPartners Institite Methods for treating patients with impaired awareness of hypoglycemia
JP7334145B2 (ja) 2017-08-20 2023-08-28 ネイサス ファーマ リミテッド 鼻腔内送達用乾燥粉末組成物
US11844859B2 (en) 2017-08-20 2023-12-19 Nasus Pharma Ltd. Dry powder compositions for intranasal delivery
US11413297B2 (en) * 2017-09-21 2022-08-16 Avanti Polar Lipids, Llc Therapies for treating and preventing chronic rhinosinusitis
TWI771669B (zh) 2019-04-26 2022-07-21 美商美國禮來大藥廠 製備穩定胜肽調配物之方法
US10653690B1 (en) 2019-07-09 2020-05-19 Orexo Ab Pharmaceutical composition for nasal delivery
US10729687B1 (en) 2019-07-09 2020-08-04 Orexo Ab Pharmaceutical composition for nasal delivery
PE20230258A1 (es) 2020-03-16 2023-02-07 Zealand Pharma As Formulaciones liquidas de analogos de glucagon
EP3962455B1 (en) 2020-05-18 2022-08-31 Orexo AB New pharmaceutical composition for drug delivery
EP4236921A1 (en) 2021-11-25 2023-09-06 Orexo AB Pharmaceutical composition comprising adrenaline

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58189118A (ja) * 1982-04-30 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経鼻投与製剤
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
US5059587A (en) 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
DK49791D0 (da) * 1991-03-20 1991-03-20 Novo Nordisk As Nasalt pulverpraeparat
DE19518810A1 (de) 1995-05-26 1996-11-28 Bayer Ag Nasal-Applikator
JP3098401B2 (ja) * 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JPH11292787A (ja) * 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
WO1999046055A1 (fr) 1998-03-10 1999-09-16 Valois S.A. Reservoir, procede de remplissage du reservoir et dispositif de distribution du produit fluide contenu dans le reservoir
JP4072319B2 (ja) 1998-03-13 2008-04-09 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定化水溶性ペプチド溶液
DE69918070T2 (de) 1998-03-13 2005-08-25 Novo Nordisk A/S Stabilisierte, wässrige Glukagonlösungen, enthaltend Detergenzien
FR2817847B1 (fr) 2000-12-08 2003-03-28 Tebro Dispositif de distribution de produit fluide ou pulverulent
WO2005035034A1 (ja) 2003-10-09 2005-04-21 Bioactis Limited 鼻腔用粉状薬剤施薬装置
WO2007065156A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical formulation for increased epithelial permeability of glucose-regulating peptide
US20060074025A1 (en) * 2003-12-26 2006-04-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Therapeutic formulations for transmucosal administration that increase glucagon-like peptide-1 bioavailability
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
JP5385266B2 (ja) 2007-06-15 2014-01-08 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
CA2747109A1 (en) 2008-12-15 2010-06-24 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
US8642540B2 (en) 2008-12-15 2014-02-04 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PL2370462T3 (pl) 2008-12-15 2015-01-30 Zealand Pharma As Analogi glukagonu
EA022816B1 (ru) 2009-07-13 2016-03-31 Зилэнд Фарма А/С Ацилированные аналоги глюкагона
WO2011013003A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
US9610329B2 (en) * 2009-10-22 2017-04-04 Albireo Pharma, Inc. Stabilized glucagon solutions
WO2011117417A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
CA2802897A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2793931A2 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
WO2014004400A2 (en) 2012-06-28 2014-01-03 The Governt. Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Nasal dry powder delivery system for vaccines and other treatment agents
FI124134B (en) 2012-07-02 2014-03-31 One Way Sport Oy Binding between a ski and a ski boot
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
CA2975562C (en) * 2015-02-17 2020-04-28 Eli Lilly And Company Nasal powder formulation for treatment of hypoglycemia

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20200222T4 (hr) 2022-12-23
NZ734035A (en) 2019-06-28
HRP20200222T1 (hr) 2020-05-29
AU2021203035B2 (en) 2023-07-13
ZA201704944B (en) 2021-05-26
JP6522144B2 (ja) 2019-05-29
BR112017014994A2 (pt) 2018-03-20
AU2016220235A1 (en) 2017-07-20
ES2775498T5 (es) 2023-01-31
SI3258919T2 (sl) 2023-01-31
SI3258919T1 (sl) 2020-03-31
JP7094242B2 (ja) 2022-07-01
ZA201901241B (en) 2020-10-28
MA41547B1 (fr) 2020-04-30
BR112017014994B1 (pt) 2023-12-19
TN2017000349A1 (en) 2019-01-16
US20180000904A1 (en) 2018-01-04
AU2016220235B2 (en) 2021-04-29
ECSP17053843A (es) 2017-11-30
FI3258919T4 (fi) 2023-02-09
WO2016133863A1 (en) 2016-08-25
US10213487B2 (en) 2019-02-26
HUE049413T2 (hu) 2020-09-28
DK3258919T3 (da) 2020-03-23
RS59918B2 (sr) 2023-01-31
RS59918B1 (sr) 2020-03-31
IL253273A0 (en) 2017-08-31
LT3258919T (lt) 2020-02-25
JP2019147817A (ja) 2019-09-05
EP3258919B2 (en) 2022-11-09
JP2021107418A (ja) 2021-07-29
PL3258919T5 (pl) 2023-02-27
MA52252A (fr) 2021-02-17
AU2021203035A1 (en) 2021-06-10
GT201700179A (es) 2018-11-23
CN107278154A (zh) 2017-10-20
CN107278154B (zh) 2021-04-09
PL3258919T3 (pl) 2020-08-10
CY1122716T1 (el) 2021-03-12
CA2975562C (en) 2020-04-28
CO2017008148A2 (es) 2017-11-30
UA121874C2 (uk) 2020-08-10
KR20170103934A (ko) 2017-09-13
CA2975562A1 (en) 2016-08-25
PE20171334A1 (es) 2017-09-13
EA034820B1 (ru) 2020-03-25
SV2017005515A (es) 2018-08-27
EP3673899A1 (en) 2020-07-01
US20190282666A1 (en) 2019-09-19
EA201791560A1 (ru) 2018-02-28
MA52253A (fr) 2021-02-17
KR102121443B1 (ko) 2020-06-10
PH12017501486A1 (en) 2018-01-15
EP3673900A1 (en) 2020-07-01
IL253273B (en) 2019-08-29
JP2018507852A (ja) 2018-03-22
MX2017010572A (es) 2017-12-07
DK3258919T4 (da) 2022-11-21
US20230302093A1 (en) 2023-09-28
EP3258919A1 (en) 2017-12-27
ES2775498T3 (es) 2020-07-27
CL2017002031A1 (es) 2018-03-23
CR20170373A (es) 2017-09-18
MD3258919T3 (ro) 2023-04-30
EP3258919B1 (en) 2020-01-15
JP7362687B2 (ja) 2023-10-17
MY175669A (en) 2020-07-03
DOP2017000179A (es) 2017-08-31
PT3258919T (pt) 2020-03-26
SG11201705640PA (en) 2017-08-30
MD3258919T2 (ro) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517382068B1 (ar) صيغة مسحوق أنفي لمعالجة نقص السكر في الدم
US20220387306A1 (en) Compositions and methods for the treatment of opioid overdose
CN116635018A (zh) 吸入用药物组合物
US20230055547A1 (en) Compositions and Methods for the Treatment of Opioid Overdose
KR20180030399A (ko) 네뷸라이저용 조성물
US20100063251A1 (en) Compositions and methods for treatment of chronic fatigue syndrome and neurodegenerative diseases
CN114632075A (zh) 一种伏立康唑雾化吸入剂和用途