JP4949224B2

JP4949224B2 - 薬物除去剤及び薬物除去促進剤

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Publication number: JP4949224B2
Application number: JP2007500602A
Authority: JP
Inventors: 友二吉山
Original assignee: Seikagaku Corp
Current assignee: Seikagaku Corp
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2006-01-27
Publication date: 2012-06-06
Anticipated expiration: 2026-01-27
Also published as: WO2006080449A1; EP1847272A4; US20080167267A1; EP1847272A1; EP1847272B1; JPWO2006080449A1; US9051456B2

Description

本発明は、ヒアルロン酸（以下、「ＨＡ」という。）又はその塩を含有する薬物除去剤及び薬物除去促進剤に関する。

以下、本発明の背景技術について説明する。

特許文献１には、ＨＡまたはその薬学的に許容される塩を含む、口腔内乾燥に起因する諸症状を改善するための人工唾液等が記載されている。

特許文献２には、糖類等の保湿剤と界面活性剤とを水に配合してなる乾燥防止用組成物が記載されている。

特許文献３には、少なくとも１個のポリマーと少なくとも１個の電解質との水溶液からなる治療用組成物が記載されており、当該組成物を含む唾液代用剤も記載されている。

特許文献４には、平均分子量８０万〜４００万のＨＡを有効成分とする医薬組成物の、口腔内炎症の治療及び予防、口腔衛生等への使用が記載されている。

しかし、ＨＡ又はその塩を、薬物の除去や薬物の除去の促進に用いることについては、いずれの文献にも記載も示唆もない。

一方で、意図せずに接触・付着させてしまった薬物を除去したり、意図して接触・付着させたもののその後その薬物を除去することが必要になる場合がある。例えば、誤って薬物が目に入ってしまったり、皮膚に付着してしまったり、口に入ってしまったり、飲み込んでしまったりした場合等には、その薬物を可能な限り多く、かつ、効率的に除去することが必要とされる。また例えば、気管支喘息の治療等用いられているステロイド吸入薬等では、その副作用を予防するために、投与後に口腔内に残存したステロイド薬を除去することが必要とされている。

国際公開第００／５６３４４号パンフレット特開昭６１−２４５１０号公報特表平９−５０８８９８号公報欧州特許第４４４４９２号明細書

本発明は、前記のような薬物を可及的多く、かつ、効率的に除去するための除去剤及び促進剤を提供することを課題とする。

発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＨＡ又はその塩が、薬物の除去及び薬物の除去の促進に対して極めて有効であることを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、ＨＡ又はその塩を含有する薬物除去剤（以下、「本発明除去剤」という。）を提供する。また、本発明は、ＨＡ又はその塩を含有する薬物除去促進剤（以下、「本発明促進剤」という。）を提供する。以下、本発明除去剤と本発明促進剤を総称して「本発明製剤」ともいう。本発明製剤は、生物体からの薬物除去剤又は薬物除去促進剤として用いることが好ましく、動物組織からの薬物除去剤又は薬物除去促進剤として用いることがより好ましい。また、この動物組織は上皮組織であることが好ましい。また、この上皮組織は粘膜上皮であることが好ましく、この粘膜上皮は消化器官内のものであることが好ましい。また、この消化器官は口腔であることが好ましい。また、除去の対象となる薬物は、医薬やステロイド骨格を有する薬物であることが好ましい。また、本発明促進剤は、除去の対象となる薬物が適用される前に用いられるものであることが好ましい。

本発明製剤は、除去を所望する薬物を簡便、効率的かつ多量に除去でき、また、除去を促進できることから極めて有用である。また本発明製剤の有効成分であるＨＡは、医薬品や食品等として既に市販されており、さらに後述の実施例でもその安全性が示されており、この点でも極めて有用である。

口腔内から除去されたＦＰ量、及びその各試験間での比較を示す図である。口腔内から除去されたＦＰ量、及びその各試験間での比較を示す図である。口腔内から除去されたＦＰ量、及びその各試験間での比較を示す図である。

以下、発明を実施するための最良の形態により本発明を詳説する。
＜１＞本発明製剤の成分
本発明製剤は、ＨＡ又はその塩を含有する薬物除去剤又は薬物除去促進剤である。
本発明製剤の成分として用いることができるＨＡ又はその塩の由来は特に限定されず、鶏冠、臍帯、ＨＡを産生する微生物等から分離、精製されたＨＡを用いることができる。また、その純度も特に限定されず、薬物が除去されるべき物又は薬物除去が促進されるべき物、場面、目的等に応じて適宜選定することができる。例えば、生体内の組織等をはじめとする高度の無菌性や清浄性等が求められる物からの薬物除去剤又は薬物除去促進剤とする場合には、高純度に精製され、医学的に許容されない物質（例えばエンドトキシン等）を実質的に含有しないＨＡを用いることが望ましい。また、口腔をはじめとする消化管内や、皮膚等からの薬物除去剤又は薬物除去促進剤とする場合には、高純度に精製されたＨＡを用いることが望ましいが、若干精製度が低いものを用いても差し支えない場合もある。また、生体以外の物からの薬物除去剤又は薬物除去促進剤とする場合には、高純度に精製されたＨＡを用いることが望ましいことは変わらないが、その目的や場面等に応じて、精製度が低いＨＡを用いることもできる。

また、「ＨＡの塩」についても特に限定されず、薬物が除去されるべき物又は薬物除去が促進されるべき物、場面、目的等に応じて適宜選定することができる。例えば、生体内の組織等からの薬物除去剤又は薬物除去促進剤とする場合には、医学的に許容される塩を選定することができる。ＨＡの塩としては、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、またはジエタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との塩等が例示される。なかでもナトリウム塩が好ましい。

本発明製剤の成分として用いることができるＨＡ又はその塩の重量平均分子量も特に限定されず、目的等に応じて適宜選定することができる。例えば、ＨＡ又はその塩の重量平均分子量として５万〜５００万の範囲を例示することができる。なかでも、１０万〜４００万であるものが好ましく、２０万〜３００万であるものがより好ましく、３０万〜２５０万であるものがより好ましく、３０万〜２００万であるものがより好ましく、３０万〜１５０万であるものがより好ましく、３０万〜１３０万であるものがより好ましく、４０万〜１３０万であるものがより好ましく、５０万〜１３０万であるものがより好ましく、５０万〜１２０万のものがより好ましく、５０万〜１１０万であるものがより好ましく、５０万〜１００万であるものがより好ましく、５０万〜９０万であるものが特に好ましい。なお、本発明に使用されるＨＡ又はその塩の重量平均分子量は、第十三改正日本薬局方：一般試験法・第３６項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔらの式（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，４２，４７６（１９６０））によって算出することができる。

このようなＨＡ又はその塩を用いることにより、極めて優れた効果を有する本発明製剤とすることができる。
＜２＞本発明製剤の剤形等
本発明製剤の剤形等は、ＨＡ又はその塩を含有しており、かつこれによる薬物除去の効果又は薬物除去の促進の効果が発揮される限りにおいて特に限定されない。例えば、ＨＡ又はその塩を含有する溶液状態の剤としてもよく、用時溶解用の粉末、顆粒その他の固形剤等としても良い。また口腔内における薬物除去の促進に用いる場合には、さらにキャンディー、グミ、ゼリー、トローチ剤等の剤形としてもよい。また、例えば溶液状態の剤として提供する場合は、凍結状態で提供されてもよく、溶液のまま提供されてもよい。

本発明製剤中のＨＡ又はその塩の濃度も特に限定されず、目的等に応じて適宜選定することができる。例えば、溶液状態で０．０１〜４％（ｗ／ｖ）の範囲を例示することができる。なかでも、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）程度が好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．０１〜０．８％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．０４〜０．７％（ｗ／ｖ）程度が好ましく、０．０５〜０．６％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．０６〜０．５％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．０７〜０．５％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．０８〜０．５％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．０９〜０．５％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）程度がより好ましく、０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）程度が特に好ましい。

本発明製剤は、アンプル、バイアル、ボトル、シリンジ等の適当な容器に充填して、流通、保存、使用等をすることができる。

本発明製剤の製剤化には、公知の方法を用いることができる。また製剤化にあたり、ＨＡ又はその塩に悪影響を与えず、かつ本発明の効果に影響を与えない限りにおいて、他の薬物除去成分又は薬物除去促進成分や、安定化剤、乳化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、等張化剤、矯味剤、保存剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等の他の成分を配合することができる。

本発明製剤は以上の通り製造することができるが、ＨＡ又はその塩を含有する市販の製品をそのまま本発明製剤として用いてもよい。このような市販の製品としては、例えば洗口液「絹水」（登録商標）（生化学工業株式会社）を挙げることができる。この製品はＨＡナトリウムの水溶液であり、他の成分として矯味剤（キシリトール）、保存剤（安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム）、ｐＨ調整剤（リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム）を含有するものである。洗口液「絹水」（登録商標）（生化学工業株式会社）は、本発明製剤として特に好ましく利用することができる。
＜３＞本発明製剤の適用対象・使用方法等
本発明製剤は、あらゆる物の表面からの薬物の除去に用いることができる。したがって、薬物除去の対象となる物は、除去されるべき薬物が既に接触・付着等している物である限りにおいて特に限定されず、例えば、非生物体（例えば、工業部品や工業生産物等）や生物体（動物、植物等）等が例示される。なかでも、生物体であることが好ましい。なかでも、動物組織であることが好ましく、上皮組織であることがより好ましい。
上皮組織の一例として、消化器官内（口腔内、胃内、十二指腸内、小腸内、大腸内等）の上皮、各種臓器（心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓等）表面の上皮、皮膚、目の上皮、各種腔内（耳腔内、鼻腔内、等）の上皮、泌尿器官内（尿道内、膀胱内等）の上皮、生殖器官内（膣内、子宮内等）の上皮等が例示される。本発明製剤は、これらのいずれの上皮からの薬物の除去又は薬物の除去の促進にも用いることができる。上皮組織としては、なかでも粘膜上皮であることが好ましい。
粘膜上皮の種類等も特に限定されないが、消化器官内の粘膜上皮であることが好ましい。なかでも、口腔内の上皮であることがより好ましい。

本発明製剤はこれらの物の表面からの薬物の除去又は薬物の除去の促進を目的として用いることができる。また本発明製剤は、このような物の表面から薬物を除去する効果又は薬物除去の促進効果を発揮する結果、このような物の表面における薬物の存在量等を減少させる効果をも同時に発揮することになる。したがって本発明における「薬物除去剤」の用語には、例えば、物の表面における「薬物量減少剤」、「薬物濃度減少剤」等々の、薬物除去により生じる種々の効果を目的とする剤としての思想も包含されている。また本発明における「薬物除去剤」の用語には、物の表面における「薬物除去のための洗浄剤」など、薬物除去を主目的として派生する様々な剤としての思想も包含されている。したがって本発明除去剤には、例えば、ＨＡ又はその塩を含有する、「薬物除去のための口腔洗浄剤」、「薬物除去のための胃洗浄剤」、「薬物除去のための眼洗浄剤」等々、種々の物からの薬物除去を目的とした洗浄剤等の思想が包含されている。同様に、本発明における「薬物除去促進剤」の用語には、例えば、物の表面における「薬物量減少促進剤」、「薬物濃度減少促進剤」等々の、薬物除去促進により生じる種々の効果を目的とする剤としての思想も包含されている。また本発明における「薬物除去促進剤」の用語には、物の表面における「薬物除去のための洗浄促進剤」など、薬物除去の促進を主目的として派生する様々な剤としての思想も包含されている。したがって本発明促進剤には、例えば、ＨＡ又はその塩を含有する、「薬物除去のための口腔洗浄促進剤」、「薬物除去のための胃洗浄促進剤」、「薬物除去のための眼洗浄促進剤」等々、種々の物からの薬物除去促進を目的とした洗浄剤促進等の思想が包含されている。

なお、本出願書類における「除去」という用語には、あるものを完全に取り去ることのみならず、その一部を取り去ることも包含される。

本発明製剤による除去又は除去の促進の対象となる薬物も、前記のような物の表面に接触・付着等しており、かつ、本発明製剤の適用場面において除去が望まれている薬物である限りにおいて特に限定されない。このような薬物の一例としては、医薬、試薬等を例示することができ、なかでも医薬であることが好ましい。また、この薬物は、ステロイド骨格を有する薬物であることも好ましい。

本発明除去剤の使用方法は、本発明除去剤の成分であるＨＡ又はその塩の分子と、物に接触・付着等している薬物（除去されるべき薬物）の分子とが接触し、当該薬物が本発明除去剤と共に除去される態様で使用される限りにおいて特に限定されず、薬物除去の対象となる物、場面、目的等に応じて適宜設定することができる。

例えば、薬物除去の対象となる物を本発明除去剤中に浸し、その後本発明除去剤を分離する態様で使用しても良い。また、薬物除去の対象となる物に本発明除去剤を注いだり、噴射したり、薬物除去の対象となる物と本発明除去剤とを接触させた上で、当該除去剤を撹拌、振とうその他の物理的な刺激により流動させてもよい。

例えば、口腔内から薬物を除去するためには、本発明除去剤を用いて含嗽し、その後本発明除去剤を吐き出せばよい。このように、本発明除去剤の使用方法は、その目的等に応じて適宜設定することができる。

本発明促進剤の使用方法は、本発明促進剤の成分であるＨＡ又はその塩の分子と、薬物除去促進の対象となる物とを接触させ、当該物に当該ＨＡ又はその塩の分子が付着する態様で使用される限りにおいて特に限定されず、薬物除去促進の対象となる物、場面、目的等に応じて適宜設定することができる。

例えば、薬物除去促進の対象となる物を本発明促進剤中に浸しても良い。また、薬物除去促進の対象となる物に本発明促進剤を注いだり、噴射したり、薬物除去促進の対象となる物と本発明促進剤とを接触させた上で、当該除去剤を撹拌、振とうその他の物理的な刺激により流動させてもよい。

例えば、口腔内の薬物除去を促進するためには、本発明促進剤を用いて含嗽すればよい。このように、本発明促進剤の使用方法は、その目的等に応じて適宜設定することができる。

また、より多くの薬物の除去を望む場合には、上記のような操作・動作を繰り返して行えばよい。

なお本発明促進剤は、除去対象となる薬物が適用される前に用いられることが好ましい。すなわち、薬物除去促進の対象となる物に当該薬物が接触・付着等する前に、予め本発明促進剤を用いることが好ましい。これにより、その後当該薬物が当該物に接触・付着等したとしても、これを容易に除去させることができる。

本発明製剤の１回あたりの使用量、使用間隔等は、薬物除去の対象となる物又は薬物除去促進の対象となる物、場面、目的等に応じて個別に決定されるべき事項であり、特に限定されるものではない。例えば、より多くの薬物を短時間に除去する必要がある場合やより短時間に本発明製剤を適用する必要がある場合には、本発明製剤の１回あたりの使用量を増加させたり、前記のような操作・動作を短時間に繰り返して行えばよい。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これらにより本発明の技術的範囲は限定されるものではない。本実施例は、本発明製剤を用いて、口腔内からステロイド骨格を有する薬物を除去した例である。
（１）材料・被験者等
まず、本実施例において用いた材料・被験者等について説明する。
（１−１）本発明製剤としては、以下のものを用いた。
・ＨＡナトリウム含有水溶液（洗口液絹水（登録商標）（生化学工業株式会社））（以下、「ＨＡ溶液」という。）
コントロールは精製水を用いた。また、薬物を適用する前の処理として、以下のものも用いた。
・人工唾液（サリベート（登録商標）（帝人ファーマ株式会社））（以下、「ＨＡ非含有溶液」という。）
（１−２）除去及び除去の促進の対象となる薬物としては、以下のものを用いた。
・プロピオン酸フルチカゾン（フルタイド（登録商標）１００ロタディスク（登録商標）（グラクソ・スミスクライン株式会社））（以下、「ＦＰ」という。）
（１−３）被験者
健常な成人志願者５名とした。なおこれらの志願者は、医師から説明文書に基づく十分な説明を受け、その説明を理解した上で、本試験への参加に同意する旨の文書を自主的に提出した者である。また被験者は、試験の前日から試験終了時までアルコール類を摂取せず、検査の１時間前は禁煙した。
（２）試験方法・結果
ＨＡ溶液を用いた場合の薬物除去効果、及び、薬物を適用する前に予めＨＡ溶液で口腔内を処理しておいた場合の薬物除去に対する影響を調べるために、被験者全員に対して以下の１〜６の全ての試験を行った。
なお、ＦＰの散布は、薬包紙に取り出したＦＰ（ドライパウダー）を直接散布することにより行った。また被験者には、口腔内に散布したＦＰを気管支から肺にかけて吸引しないよう注意を与えた。
試験１：口腔内を洗浄後、ドライヤーで３０秒間送風することにより口腔内を乾燥させ、次いでＦＰ（１００μｇ）を口腔内に散布した。その後、精製水２０ｍｌをそれぞれ用いて上を向いて行なううがい（ｇａｒｇｌｉｎｇ）を５秒間行い、次いで正面を向いて行なう口腔内洗浄（ｒｉｎｓｉｎｇ）を５秒間行い（以上を１回とする）、これを５回繰り返した。
試験２：口腔内を洗浄後、ドライヤーで３０秒間送風することにより口腔内を乾燥させ、次いでＦＰ（１００μｇ）を口腔内に散布した。その後、ＨＡ溶液２０ｍｌをそれぞれ用い、ｇａｒｇｌｉｎｇを５秒間行い、次いでｒｉｎｓｉｎｇを５秒間行い（以上を１回とする）、これを５回繰り返した。
試験３：口腔内を洗浄後、ＨＡ非含有溶液を噴霧し、次いでＦＰ（１００μｇ）を口腔内に散布した。その後、精製水２０ｍｌをそれぞれ用い、ｇａｒｇｌｉｎｇを５秒間行い、次いでｒｉｎｓｉｎｇを５秒間行い（以上を１回とする）、これを５回繰り返した。
試験４：口腔内を洗浄後、ＨＡ非含有溶液を噴霧し、次いでＦＰ（１００μｇ）を口腔内に散布した。その後、ＨＡ溶液２０ｍｌをそれぞれ用い、ｇａｒｇｌｉｎｇを５秒間行い、次いでｒｉｎｓｉｎｇを５秒間行い（以上を１回とする）、これを５回繰り返した。
試験５：口腔内を洗浄後、ＨＡ溶液５ｍｌを用いてｇａｒｇｌｉｎｇを５秒間行ない、次いでＦＰ（１００μｇ）を口腔内に散布した。その後、精製水２０ｍｌをそれぞれ用い、ｇａｒｇｌｉｎｇを５秒間行い、次いでｒｉｎｓｉｎｇを５秒間行い（以上を１回とする）、これを５回繰り返した。
試験６：口腔内を洗浄後、ＨＡ溶液５ｍｌを用いてｇａｒｇｌｉｎｇを５秒間行ない、次いでＦＰ（１００μｇ）を口腔内に散布した。その後、ＨＡ溶液２０ｍｌをそれぞれ用い、ｇａｒｇｌｉｎｇを５秒間行い、次いでｒｉｎｓｉｎｇを５秒間行い（以上を１回とする）、これを５回繰り返した。
各試験において、それぞれの被験者がｇａｒｇｌｉｎｇ及びｒｉｎｓｉｎｇにより吐き出した液を回収し、当該液中のＦＰ濃度をそれぞれ測定した。ＦＰ濃度の測定は「薬学雑誌」第１２１号、ｐ２３３〜２３７（２００１年）に記載された方法により、ＨＰＬＣを用いて行った。

測定されたＦＰ濃度に基づいて口腔内から除去されたＦＰ量を算出し、各試験における平均値と標準偏差（ＳＤ）を求めた。これを各試験間で比較した結果を図１〜図３に示す。なお、図１のＡ（試験１及び２）及びＢ（試験３及び４）、並びに、図２のＤ（試験１及び３）、Ｅ（試験１及び５）及びＦ（試験３及び５）で示した各試験の結果間では、いずれも統計学的に有意な差がみられた（ｔ検定；ｐ＜０．０５）。

図１Ａ及びＢより、薬物の散布後にＨＡ溶液を用いて口腔内を洗浄すると、水やＨＡ非含有溶液を用いた場合に比して、薬物が口腔内の上皮組織からさらに効率的に除去されることが示された。

また図２Ｄ及びＥより、薬物の散布の際に口腔内を湿潤状態に保持しておくことにより、その後の薬物の除去がより促進されることが示された。また図２Ｆより、この薬物の除去の促進効果は、ＨＡ非含有溶液に比してＨＡ溶液の方がより高いことが示された。

また、図１Ｃ及び図３Ｇ〜Ｉより、「薬物の散布の際」及び「薬物の除去の際」の少なくとも一方においてＨＡ溶液を用いることにより、薬物が極めて効率的に除去できることが示された。
また各試験の終了後に、医師の診察、自覚症状、他覚所見の調査、血圧・脈拍、体温等の測定等を行った結果、いずれの試験においても、被験者全員について問題がないことが確認された。

以上の結果から、ＨＡは、「薬物の除去」と「除去の促進」の両面において極めて有効であることが示され、本発明製剤の効果・有用性が確認された。

本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱すること無く様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、２００５年１月２７日出願の日本特許出願（特願２００５−１９８３５）及び２００５年１月２７日出願の日本特許出願（特願２００５−１９８３６）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。

本発明製剤は、さまざまな物から無用な薬物等を除去する剤及び除外を促進する剤として利用することができる。

Claims

ヒアルロン酸ナトリウムを含有する薬物除去剤であって、口腔からプロピオン酸フルチカゾンを除去することを特徴とする、薬物除去剤。
ヒアルロン酸ナトリウムを含有する薬物除去促進剤であって、口腔からのプロピオン酸フルチカゾン除去を促進することを特徴とする、薬物除去促進剤。
プロピオン酸フルチカゾンが適用される前に用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の剤。