DK169606B1 - Anvendelse af sulfaterede saccharider til fremstilling af præparater, og præparater indeholdende sulfaterede saccharider - Google Patents

Description

BAGGRUND FOR OPFINDELSEN

Foreliggende opfindelse drejer sig om anvendelsen af sulfate-rede saccharider til fremstilling af præparater til behandling af tilstande relateret til tænder og deres støttevæv.

5 TEKNISK BAGGRUND

Både gingivitis og periodontitis er inflammatoriske tilstande forårsaget af plaquedannelse på tænderne. Kronisk periodontitis fører ofte til destruktion af tændernes støttevæv. Plaque kan defineres som en blød bakterie-holdig coatning af tand-10 overfladen. Hvis en tand ikke er ren, vil plaquedannelse begynde, og dette vil føre til gingivitis (tandkødsbetændelse) i tandkødet.

Inflammationen (vævsreaktionen) i gingiva (tandkødet) fører til dannelsen af en gingival sulcus (sprække i tandkødet op 15 mod tanden), og en gingival poche (tandkødslomme) dannes. Et klart bevis for, at plaquedannelse er ansvarlig for gingivitis (tandkødsbetændelse), har man fra undersøgelser omkring eksperimentel gingivitis (H. Løe et al., J. Periodontology 36: 177-187, 1965). Startende fra et udgangsniveau med kli-20 nisk sundt tandkød udviklede alle forsøgspersoner tandkødsbetændelse inden for en periode af 10 til 21 dage efter ophør af mundhygiejneprocedurer. Efter påbegyndelse af plaquekon-trol, tilbagevendte tandkødet til sin normale tilstand inden for syv dage.

25 Gingivitis (tandkødsbetændelse) er karakteriseret ved hævelse og rødme af den frie tandkødsrand. Blødning forårsages af f.eks. tandbørstning og ved tandlægens forsigtige sondering med sonde. Der ses et tab i bindevævstonus, hvilket giver anledning til åbning af tandkødsranden. Sygdomsudviklingen 30 kan forhindres enten ved at fjerne plaque, eller ved at ændre sammensætningen af plaque.

2

For at kolonisere en overflade må bakterier være i stand til at fæstne sig til den respektive overflade. Slimhindeoverfladen i mundhulen bliver konstant fornyet, således at bakterier som fæstner sig til slimhindeoverfladen vil have en tendens 5 til at blive fjernet sammen med det yderste lag af døde celler, som afstødes, og dette forhindrer således, at bakterier trænger ned i det underliggende levende væv. På den anden side består tandoverfladen af en hård ikke-levende flade, til hvilken bakterier effektivt kan fæstne sig. Bakte-10 riekolonier på tandoverfladen (plague), specielt dem i nærheden af og lige under tandkødsranden, bliver således ikke fjernet ved en lignende afstødningsproces, og dette resulterer i en immunologisk reaktion i det tilstødende tandkødsvæv, og ses som en kronisk inflammation (vævsreaktion) i tand-15 kødet. Under normale og sunde omstændigheder er denne vævsreaktion af mild karakter, med en hårfin balance mellem på den ene side bakteriernes evne til at kolonisere og på den anden side vævets bakteriebekæmpende reaktion.

Vævsreaktionen i tandkødet på grund af bakteriekolonisation 20 på tandoverfladen er derfor et vigtigt element i startfasen af periodontitis (tandløsningssygdom). Hvis ikke bakteriekolonierne (plaque) fjernes, vil ophobning af bakterier langs tandkøds randen og i overgangsområdet mellem tand og tandkød føre til øget vævsreaktion i tandkødet og til ødelæggelse af 25 den periodontale membran (overgangszonen mellem tand og tandens støttevæv) og evt. fulgt af absorbtion (tab) af knoglevæv. Med tiden dannes en tandkødslomme, i hvilken flere bakterier ophobes, og dette fører til en yderligere øget vævsreaktion og infektion i vævet, hvilket leder til en 30 nedbrydning af tandstøttevævet.

Overalt, hvor der findes overflader med plaquedannelse, har kalciumioner mulighed for at indgå i en kemisk proces, som giver anledning til dannelse af kalksten (tandsten). Tandsten ses på tandoverfladen dels ovenfor og dels under tandkøds-35 randen. Disse aflejringer må fjernes for at opretholde en normal og sund status af tandkødet.

3

Karakteristisk for periodontal (tandstøttevæv) infektion er, at så snart bakterier/plaque er vel etableret i en tandkøds-lomme, så er de naturlige vævs-forsvarsmekanismer ikke længere i stand til at bekæmpe infektionen, og plague omdannes til 5 en hård aflejring dvs. tandsten.

Bortset fra den generelle vævsreaktion forårsaget af tilstedeværelsen af bakterier/plaque, vil frigivelse af nedbrydende enzymer såsom hyaluronidase, desoxyribonuclease, collagenase og proteaser sandsynligvis være med til at destruere tandvæ-10 vet.

Sværhedsgraden af vævsødelæggelsen afhænger sandsynligvis dels af kroppens antigen/antistofreaktion dels af graden af retention af inflammatoriske produkter i den periodontale tandlomme. Ophobning af lokale inflammatoriske mediatorsubs-15 tanser accelererer processen. I de fleste tilfælde er processen sløv, med immuninfiltration af tandkødet og dannelsen af granulationsvæv, som indeholder inflammatoriske celler. I visse tilfælde kan denne sløve progression blive afløst af akut opblussen med ophobning af inflammatoriske celler og 20 frigivelse af lysosomale enzymer. Sådanne akutte perioder er sandsynligvis forårsaget af ændringer i bakteriefloraen.

Juvenil (ungdoms) periodontitis adskiller sig fra ovennævnte marginale (rand) periodontit ved en tidligere start, ved ofte at involvere nogle få tænder og ved en langt mindre grad af 25 plaquedannelse. Den starter i den sene barnealder og giver anledning til betydeligt tab af tandstøttevæv, men lidelsen er helt på linie med andre periodontale lidelser infektiøs af natur.

Periodontal behandling er rettet mod fjernelse af bakterie-30 plaque og tandsten, både subgingivalt og supragingivalt.

Disse mål opnås sædvanligvis med scaling (skrabning) og polering (af tandoverfladen) gennem instruktion i mundhygiejne og med periodontale kirurgiske indgreb om nødvendigt og gennem periodisk vedligeholdelse.

4

En anden mulighed for behandling, som stadig mangler at blive fuldstændig vurderet, er muligheden for at forstyrre den sub-gingivale mikroflora på en sådan måde, at supragingival plaquekontrol er mindre nødvendig. En sådan mulighed vil være 5 intensiv intermitterende brug af systemiske eller topiske antimikrobielle midler, eksempelvis metronidazole, tetracyk-lin og erytromycin. Sådanne stoffer kunne også anvendes ved skylning af periodontale tandlommer. Den mulige effekt er baseret på den antagelse, at en ændring af den subgingivale 10 mikroflora med passende intervaller vil være tilstrækkelig til at forhindre udviklingen af et økosystem velegnet til at reetablere et tilstrækkeligt niveau af patogener til at starte sygdommen. En anden mulighed er bakteriesubstitution med erstatning af potentielle patogener med bakterier, som 15 optager den samme økologisk niche, men med et mindre patogent potentiale.

Endnu en anden mulighed er anvendelsen af kemiske stoffer, som kan ændre plaque og subgingival mikroflora tilstrækkeligt til at forhindre gingivitis og udviklingen af denne til 20 parodontitis.

Et stort antal kemiske stoffer er blevet studeret som mulige anti-plaque/anti-gingivitisstoffer. Første generation af disse stoffer er antibakterielle stoffer med begrænset effekt. Disse stoffer er effektive antibakterielt in-vitro, men 25 er enten ikke tilbageholdt i mundhulen eller også frigivet for hurtigt. Derfor virker de kun hæmmende på bakterierne over en kort periode, hvorefter bakterievæksten igen starter. Deres kliniske effekt er begrænset, med mindre disse stoffer anvendes hyppigt, dvs. fire til seks gange dagligt. Denne 30 gruppe omfatter topiske antibiotika, iltende midler, kvater-nære ammoniumsforbindelser, fenoler, og sanguinarin. Den næste generation stoffer er effektive ikke bare in-vitro, men også in-vivo, på grund af deres retention og frigivelsesprofil. Til dato er klorhexidin og analoger heraf de væsent-35 ligste andengenerationsstoffer, og tinfluorid kvalificerer sig evt. også til denne gruppe.

5

Penicillin, tetracyklin, erytromycin, polymyxin B, kanamycin, metronidazole og spiromycin har været anvendt som anti-pla-quebehandling. Imidlertid begrænser risikoen for udvikling af bakterieresistens og overfølsomhedsreaktioner brugen af anti-5 biotika som anti-plaquemidler. Generelt er antibiotika velegnede ved behandling af veldefinerede infektionstilstande i mundhulen, men de synes at være mindre velegnede som rutinemæssig anvendelse mod plaque og dermed relaterede lidelser.

Kvaternære ammoniumsforbindelser er kationiske overfladeakti-10 ve stoffer som er i stand til at reducere overfladespænding, absorbere til negativ ladede overflader og ødelægge membranoverflader. Plaquehæmmende egenskaber er rapporteret for benzetoninklorid og benzylpyridinklorid 0,1% anvendt fire gange dagligt. Bivirkninger af kvaternære ammoniumsforbindel-15 ser omfatter ulcerationer og ubehag.

Fenolstoffer har en lang historie som anvendelse i mundhulen enten som mundskylle- eller som gurglemidler. Et kommercielt præparat (Listerine) med tymol, eucalyptus, methylsalicylat, benzoesyre og borsyre har vist en vis plaquereducerende 20 effekt sammenlignet med placebo. Det vides ikke med sikkerhed, om graden af plaquereduktion med dette middel, har en langtidsvirkende værdi ved forebyggelse af parodontitis.

Sanguinarin, et benzophenantradinalkaloid, er nylig rapporteret at have en værdi som plaquekontrollerende middel. Forelø-25 bige undersøgelser tyder på, at sanguinarine er i stand til at give en vis reduktion og forebyggelse mod plaque og gingivitis .

Klorhexidingluconat i 0,1-0,2% opløsning og 1% gel er vist at have en effektiv plaquehæmmende og anti-gingivitis effekt, 30 når det anvendes over kort tid. Nogle få langtids undersøgelser med klorhexidingluconat har også vist en lovende effekt imod plaquedannelse. Anvendelsen af klorhexidin i mundhulen giver anledning til misfarvning af tænder og tunge og til en bitter smag, og længere tids anvendelse giver ofte anledning 6 til forandringer af slimhinden. På grund af stoffets kationi-ske natur, er det vanskeligt at maskere smagen ved tilsætning af smagsstoffer uden samtidig at påvirke den biologiske aktivitet. Andre stoffer som alexidin og octenedin ligner struk-5 turelt klorhexidin og synes at have tilsvarende virkninger.

Sammenfattende har behandling af gingivitis og periodontitis hovedsagelig været forebyggende, med vægt på vigtigheden af at fjerne tandsten og plaque på tandoverfladen og på en generel forbedring af mundhygiejnen ved mekanisk hjælp såsom 10 tandbørstning med anvendelse af fluorholdige tandpasta etc. og ved hjælp af tandtråd, tandstikker og lignende. Om nødvendigt er kirurgiske indgreb taget i anvendelse for at reducere dybden af periodontale tandlommer. Systemisk eller topisk antibiotisk behandling med tetracyklin eller lignende er også 15 vist at have en vis effekt, specielt i forbindelse med akutte infektiøse episoder, og endelig har mundskylning med antiseptika såsom klorhexidin vist at have en vis omend begrænset effekt, specielt mod gingivitis og plaquedannelse. Imidlertid er ingen af disse behandlingsmetoder fuldstændig tilfreds-20 stillende, da de enten kræver en høj grad af patientsamar-bejdsvillighed og/eller ikke besidder en høj grad af effekt.

SAMMENFATNING AF FORELIGGENDE OPFINDELSE

Det har overraskende vist sig, at sulfaterede saccharider, specielt sukralfat, udøver en meget høj grad af gunstig 25 effekt ved en lang række tandsygdomme, når det anvendes topisk på tænder og tandkød.

Følgelig angår den foreliggende opfindelse, i ét aspekt, anvendelse af et sulfateret mono- eller oligosaccharid eller et salt eller et komplex deraf som bestanddel i et topisk 30 præparat til forebyggelse eller behandling af sygdomme eller tilstande af tænder eller tandstøttevæv, nærmere bestemt caries, tandplaque, gingivitis, periodontitis, alveolitis, pulpitis og tanderuption. I det følgende er sådanne sygdomme 7 eller tilstande af og til refereret til som tandsygdomme eller tandtilstande.

I modsætning til de kendte måder at behandle og forebygge tandtilstande på, er der opnået fremragende resultater ifølge 5 den foreliggende opfindelse ved at anvende et sulfateret saccharid såsom sukralfat i forbindelse med behandling af lidelser såsom gingivitis, periodontitis, alveolitis og infektioner såsom mundhule Candida (trøske).

Sukralfat er tidligere anvendt ved behandling af gastritis 10 (mavekatar) og duodenal ulcer (sår på tolvfingertarmen) (jfr. US 3,432,489; EP 161816; EP 192440) og ved behandling af opkastning og diaré hos hunde og katte (jfr. EP 133880). I radiomærket form har sukralfat også været anvendt som diagnostisk middel ved undersøgelse af mavetarm slimhinden, idet 15 stoffet som nævnt ovenfor binder sig selektivt til ulcererede overflader i maven og i tyndtarmen, (jfr. EP 107209) .

The American Journal of Gastroenterology, 80(3), 1985, pp. 206-209; "Sucralfate: Nonulcer Uses" foreslår anvendelsen af sukralfat ved en række tilstande andre end mavekatar og duo-20 denal sår, omfattende behandling af kemobehandlingsforårsaget stomatitis (mundslimhindebetændelse) (1 gram sukralfat/15 ml glycerol), post-sclerotisk ulcer, reflux eosofagitis og galde reflux eosofagitis såvel som modvirkende den ulcerogene effekt af aspirin. Ferraro og Mattern, Drug Intell. Clin.

25 Pharm. 18, 1984 p. 153, rapporterer anvendelsen af en sukral-fatsuspension ved behandling af kemobehandlingsforårsaget mundslimhindesår (stomatitis) ved at udnytte sukralfats evne til at binde sig til såroverflader. Imidlertid er der her ingen indikationer af, at sukralfat kan anvendes til andre 30 formål end behandling af slimhindesår. Ingen af ovennævnte 2 referencer således beskriver eller antyder, at sukralfat eller andre sulfaterede saccharider kan have en gunstig virkning ved forebyggelse af tandrelaterede tilstande såsom gingivitis. Tilsvarende EP 136100 foreslår den mulige an-35 vendelse af sukralfatsuspension ved behandling af sår i 8 mundhulen, men antyder ikke nogen eller anden non-ulcer anvendelse af stoffet.

EP-A2-230023 beskriver en farmaceutisk komposition, som består af sulfaterede oligosaccharider ved sårheling. Denne 5 patentansøgning antyder brugen af disse stoffer ved fremskyndelse af sårheling i kollagenholdige væv, omfattende hud og knogle. Den refererer i særdeleshed til hudsår, karakteriseret ved brud eller ruptur af hudbarrieren. Det anføres i denne patentansøgning, at polysulfaterede saccharider menes 10 at være involveret i stimuleringen af migration af repair-(ophelings) celler såsom fibroblaster ind i sårområdet, resulterende i neovaskularisering (nydannelse af blodkar).

Det er ydermere anført, at sukralfat giver anledning til inflammatoriske reaktioner, og at sårheling med neovaskulari-15 sering og fibroblast (snarere end makrofag) migration ikke kunne iagttages med sukralfat. Det er også anført, at lave koncentrationer på 0,1 til 1 mg/ml af det polysulfaterede saccharid foretrækkes for at undgå lokal blødning og inflammation (vævsirritation) i sårområdet. I modsætning hertil er 20 der opnået fremragende anti-inflammatoriske effekter ifølge den foreliggende opfindelse ved anvendelsen af sukralfat topisk på gingiva (tandkødet). Ovennævnte patentansøgning EP 230023 nævner også, at polysulfaterede saccharider kan anvendes i forbindelse med fremskyndelse af knogleheling, og 25 at de pga. denne helende effekt også kunne tænkes anvendt i forbindelse med proteser (knogle) i forbindelse med periodontitis og i forbindelse med kunstig hud. Periodontal sygdom i denne sammenhæng forekommer at være nævnt spekulativt pga den hævdede knoglehelende effekt. 1 2 3 4 5 6

Ovennævnte referencer antyder således ikke, at sukralfat 2 eller andre polysulfaterede oligosaccharider udøver nogen 3 anti-inflammatoriske, anti-plaqueeffekter, eller at de stabi 4 liserer eller styrker celleoverflader og intercellulær ma 5 trix, inkluderende epiteliale og slimhindeoverflader. Tvært- 6 imod anfører ovennævnte EP 230023, at sukralfat rent faktisk giver anledning til inflammation. På baggrund af resultater 9 indtil i dag, som viser, at sukralfat binder sig til læderede sårede slimhindeoverflader, må det anses at være overraskende, at sukralfat kan anvendes ved tilstande, som ikke involverer sårede eller ulcerede mundslimhindeoverflader, men 5 snarere drejer sig om inflammatoriske lidelser såsom gingivitis og parodontitis og til forebyggelse af dannelse af plague og tandsten i tandkødslommer.

Den foreliggende opfindelse er således baseret på den konstatering, at sukralfat har en antiinflammatorisk virkning, der 10 kan anvendes ved forebyggelse eller behandling af inflammationsrelaterede tilstande af tænder eller tandstøttevæv såsom gingivitis eller periodontitis. Denne virkning er uventet, bl.a. fordi ovennævnte EP-A2-230023 direkte beskriver, at sukralfat har en inflammatorisk virkning, og at andre sulfa-15 terede oligosaccharider såsom salte af sucrose-octasulfat også har en inflammatorisk virkning, når de ikke anvendes i meget små koncentrationer.

Det er observeret, at et sulfateret saccharid, sukralfat, nar det anvendes internt ved behandling af mavesår, fortrinsvis 20 binder sig til overfladen af sår. Det menes, at dette er en egenskab, som er fælles for sulfaterede saccharider, og at det er et resultat af sulfaterede sacchariders evne til at binde sig til proteoglycaner og hyaluronsyre, som er komponenter af mange cellers overflade, og som beskytter og stabi-25 liserer disse, så celleoverfladen forbliver intakt. I andre tilfælde f.eks. bindevæv, omfattende tandkødet, danner hyaluronsyre og proteoglycaner en beskyttende matrix, i hvilken cellerne er indlejret. Ydermere er det kendt, at visse sulfaterede saccharider f.eks. heparansulfat, dextransulfat og 30 xylosesulfat er hyaluronidasehæmmere. Hyaluronidase er enzymer, som katalytisk kløver glycosidbroer i hyaluronsyre. Nedbrydning af hyaluronsyre med hyaluronidase leder derfor til, at celler udsættes for skader fra forskellige agens såsom patogener og inflammatoriske substanser. Der er påvist 35 (P.M. Bartold og R.C. Page, J Oral Path. 15, 1986, pp.

367-374; K.S. Last et al., Archs Oral Biol. 30(3), 1985, pp.

10 275-281), at tilstedeværelsen af nedbrydningsprodukter af hyaluronsyre i creviculær (poche) væske tilstede i den perio-dontale tandlomme er korreleret med kliniske symptomer på periodontitis. Det er derfor antaget, at sulfaterede sac-5 char ider øger regenerationen af væv ved at øge regenerationen af de overflader eller den matrixsubstans, som indeholder hyaluronsyre og proteoglycan. Sulfaterede saccharider såsom sukralfat virker sandsynligvis også modificerende eller inhiberende på inflammatoriske reaktioner og/eller stimulerer 10 vævsregenerative processer via andre og endnu ikke fuldt klarlagte mekanismer.

Den ikke-aluminiumskomplexede forbindelse af sukralfat er sucrose-octakis-hydrogensulfat (sucroseoctasulfat), som er et meget stærkt negativt ladet molekyle. Man kan forestille sig, 15 at effekten af sukralfat og andre sulfaterede saccharider delvis kan tilskrives disse stærke elektronegative kræfter·.

De kan være vigtige ved forhindring af pellikeldannelse på tandoverfladen, og de kan også spille en vigtig rolle ved modifikationen og beskyttelsen af celleoverfladen. Det anta-20 ges, at en normal og sund celleoverflade har en stærk elek-tronegativ ladning, som forstyrres når celleoverfladen ødelægges. Sucrose-octakis-hydrogensulfat og andre sulfaterede saccharidenheder kan virke som elektronegative ladninger, som kan genoprette den negative overfladeladning på "sårede cel-25 leoverflader", og derigennem udøve en celle beskyttende, sårhelende og anti-inflammatorisk effekt.

Vitamin C og sukralfat synes at være relaterede på flere måder. Kemisk er de begge strukturelt relateret til glucose og andre hexoser. På vævsniveau er begge substanser relateret 30 til syntesen af intercellulære substanser, inkluderende kollagen, og det er kendt, at vitamin C stimulerer syntesen af sulfaterede proteoglycaner. Mangel på vitamin C leder til skørbug, som er karakteriseret bl.a. ved dårlig sårheling og tandkødsbetændelse. I kliniske undersøgelser har det været 35 muligt at påvise en tæt sammenhæng mellem tandkødsbetændelse og vitamin C-indtagelse. Sukralfat er vist at øge sårheling 11 og at bedre tandkødsbetændelse, når det bruges topisk. For nylig er vitamin C også blevet sat i relation til immunosti-mulerende, anti-inflammatoriske og anti-allergiske effekter. Den anti-inflammatoriske effekt af vitamin C er bl.a. et 5 resultat af hæmning af myeloperoxidase og arylsulfatase og muligvis også via eliminering af frie radikaler. Det antages, at sukralfat kan have de samme egenskaber som vitamin C med hensyn til antioxidanteffekter og hæmning af myeloperoxidase og andre enzymer, som spiller en rolle ved inflammatoriske 10 processer.

Sukralfat er påvist at have en plaquereducerende og -modificerende effekt, når det anvendes topisk i mundhulen. De mekanismer, som er involveret ved plaquedannelse, er kun dårlig forstået. Den adhesive interaktion i forbindelse med plaque-15 dannelse synes at være meget kompleks, hvilket fremgår af den meget vide variation i den kemiske sammensætning af pellikel-elementer og interbakterielle matrix. Bestanddelene i spyt såsom højmolekylære glycoproteiner kan tænkes at spille en vigtig rolle ved fjernelse af bakterier gennem hæmning af 20 deres tilhæftning på mundhulens overflade. Disse iagttagelser (Embery & Sdhogg, Proc. of a workshop on saliva-dental plaque and enamel surface interactions, Strasbourg, Ed. R.M. Frank & S.A. Leach, pp. 185-194, October 1981) antyder, at spyt ved at ligne bakteriernes bindings-steder på tænder og epiteliale 25 overflader, kompetitivt kan hæmme bakterietilhæftningen. Det antages, at sukralfat via en modulerende/stimulerende effekt på glycosaminer og hyaluronsyre enten direkte eller via hæmning/stimulering af visse enzymer øger evnen af spyttets komponenter til at maskere bakteriebindings-steder og til at 30 fremkalde bakterieaggregation og derigennem mindsker eller forhindrer plaquedannelse i den gingi vale rand og tandlomme. Lectin-lignende interaktioner synes også at være af vigtighed ved aggregation og tilhæftning af mundhulens bakterier. Det er ydermere set, at der er en lighed mellem GAG (glycosamino-35 glycaner) i den blandede plaque og tandsten og tandkødsvævet, hvilket antyder, at periodontal nedbrydning spiller en rolle ved ophobningen af GAG i den subgingivale tandsten. Sukral- 12 fats hæmning af GAG-nedbrydning vil således modvirke dannelsen af plaque og tandsten. Ydermere har gruppen af stoffer tilhørende glycosaminoglycan vist sig at være en nyttig modelserie til at studere bindingsegenskaberne af hydroxiapa-5 tit. Bindingen af hydroxiapatit øges af calciumioner og hæmmes af fluorid, og er af elektrostatisk natur. Det er derfor ikke usandsynlig, at modifikation af GAG's via sukralfat og andre sulfaterede saccharider kan interferere med den initi-elle pellikeldannelse og binding af bakterier til tandover-10 flader.

DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN

Det sulfaterede saccharid anvendt i forbindelse med opfindelsen kan være et monosaccharid såsom xylose, fructose eller glucose eller et oligosaccharid (dvs. et saccharid med 2-10 15 sukkerenheder), specielt et disaccharid såsom sucrose, lactose, maltose, eller cellobiose.

I visse tilfælde vil det være en fordel at kombinere det sulfaterede saccharid med en anden sårhelende substans, f.eks. hyaluronsyre, se Eksempel 3.

20 Saccharidet er fortrinsvis et polysulfateret eller persulfa-teret saccharid, hvilket betyder, at to eller flere svovlholdige enheder vil være til stede som substituenter på carbohydratenheden.

I visse tilfælde kan det sulfaterede saccharid danne et 25 komplex eller et salt med et metal, eksempelvis et alkali-eller jordalkalimetal såsom Na, K, Ca, Sr, Mg, eller Ba, eller Al, Zn, Cu, Ga, Bi, eller med en organisk base. Salte er fortrinsvis valgt ud fra dem, der er tungtopløselige i vand, for dermed at opnå en langsom frigivelseseffekt, når de 30 anvendes topisk i mundhulen. Det for nærværende foretrukne metal er aluminium i form af aluminiumhydroxid. I det sulfaterede saccharid danner aluminiumkomplex med sulfatenheden. Således er en foretrukken klasse af sulfaterede saccharider aluminiumdisaccharidpolysulfater, af hvilken den i dag fore trukne substans er sukralfat.

13

Sukralfat er repræsenteret ved følgende formel:

CH2OR

H / R ~ H

/ \ H cn2OR X °\ \ OR H 1 \ H OR / \ /'-0-/

or\_/ \_/ CH2OR

H OR OR H

R=S03[A12(0H)5]

Substansen kan f.eks. fremstilles som anført i US 3,432,489 5 ved at reagere en 1-10% vandig opløsning af disaccharidpoly-sulfat eller et alkalimetal eller et jordalkalimetalsalt heraf med en 1-10% vandig opløsning indeholdende aluminiums-ioner, fortrinsvis A1C1(0H)2 ved stuetemperatur og ved pH

4-4,5. Disaccharidpolysulfat fremstilles ved at reagere et 10 disaccharid med C1S03H, H2S04 eller H2S04-C5H5N.

Sukralfat kan også benævnes sucrose-octakis-hydrogensulfat-aluminiumkomplex. Dets CAS-nummer er 54182-58-0. Det kommercielle produkt er et hvidt pulver, som er praktisk taget uopløseligt i vand og de fleste organiske opløsningsmidler; 15 det er opløseligt i syre og i base. I praksis kan der være en mindre variation i den kemiske sammensætning, f.eks. på grund af at sulfateringen kan være en anelse inkomplet, resulterende i, at produktet f.eks indeholder en lille mængde molekyler, som ikke er octasulfateret (persulfateret), men i stedet 20 sulfateret i en mindre grad, f.eks. heptasulfateret. Sådanne mindre variationer af det kommercielle produkt er velkendt og reflekteres i det faktum, at aluminiumindholdet i det kommer- 14 cielle produkt kan variere fra 17-21 % og svovlindholdet fra 9,5-12,5%. I denne sammenhæng omfatter betegnelsen "sukral-fat" også sådanne generelt accepterede små variationer.

Udover sulfaterede saccharider antages det også, at andre 5 substanser kan udvise en lignende terapeutisk eller forebyggende effekt i forbindelse med tandlidelser og tilstande som ovenfor nævnt. Eksempler på sådanne substanser er ketotifen og kromoglykat og andre antiallergiske stoffer, som er kendt for at stabilisere celleoverfladen, og sådanne stoffer udøver 10 muligvis også en hæmmende effekt på hyaluronidase.

Selv om der er eksempler på, at det sulfaterede saccharid kan anvendes som sådan, vil det typisk være formuleret sammen med et eller flere farmaceutisk accepterede bærestoffer eller excipienser og være formuleret i en form, som er velegnet ved 15 topisk anvendelse på tænder eller tandstøttevæv. Det vil sædvanligvis være i form af en væske, halv-flydende, halv-fast, eller fast form såsom en opløsning, suspension, pulver, pasta, gel, creme, salve, proteselim, periodontal implantat, tyggegummi, tyggetablet, brusetablet eller pastil.

20 Den topiske formulering kan fremstilles i overensstemmelse med konventionel farmaceutisk praksis og med anvendelse af konventionelt benyttede excipienser ved topiske formuleringer, såsom alginat, pektin, gelatine eller derivater heraf, cellulose derivater såsom methylcellulose, carboxymethyl-25 cellulose eller oxideret cellulose, guar gummi, acaciagummi, karayagummi, tragacanthgummi, johannesbrødgummi, bentonit, agar, carbomer, blæretang, ceratonia, dextran og derivater heraf, ghatti gummi, hectorit, isphagula skaller, polyvinyl-pyrolidon, silica og derivater heraf såsom silicater, xan-30 thangummi, kaolin, kridt, dicalciumfosfat, aluminium, pyro-fosfat, talkum, stivelse og derivater heraf, paraffin, vand, vegetabilske og animalske olier, isopropylmyristat, polyethy-len, polyethylenoxid, polyethylenglycol og polyethylenglycol-estre, polypropylenglycol, glycerin, ethanol, propanol, pro-35 pylenglycol, glycoler, alkoholer, fedt-alkoholer, faste 15 olier, natrium-, kalium-, aluminium-, magnesium- eller calciumsalte (såsom klorider, carbonater, hydrogencarbonater, citrater, gluconater, lactater, acetater, gluceptater eller tartrater), gummiarter (naturlige eller kunstige) såsom 5 chicle, polyisobutylen, etc., sorbitanestre, kvaternære ammoniumsforbindelser, salte af fedtsyre og polysorbater.

Formuleringen ifølge opfindelsen kan også indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom fortykkelsesmidler, emulsifi-ere, anioniske, kationiske, eller non-ioniske overflademid-10 ler, stabilisatorer, konserveringsmidler, skuremidler, smagsstoffer etc.

Det har overraskende vist sig, at en formulering, som er specielt effektiv som forebyggende middel, kan fremstilles ved at blande det sulfaterede saccharid i en tandpastaformu-15 lering. Det sulfaterede saccharid er fundet at være foreneligt med tandpastatyper, som er kommercielt tilgængelige, og kan som sådan anvendes på normal vis som forebyggelse af eksempelvis inflammatoriske og plaquerelaterede tilstande.

En tandpasta vil normalt indeholde et slibemiddel, overflade-20 aktivt (surfaktant) stof, fortykkelsesmiddel og andre excipi-enser såsom smagsstoffer og farvestoffer. Slibemidler kan vælges blandt dem, som normalt anvendes til dette formål i tandpastaformuleringer. Velegnede eksempler er vand-uopløse-lig natrium- eller kaliummetafosfat, hydratiseret eller vand-25 frit dicalciumfosfat, calciumpyrofosfat, zirconiumsilicat eller blandinger heraf. Specielt anvendelige slibemidler er forskellige former af silica, specielt silicaxerogeler, som er beskrevet i U.S. patent nr. 3,538,230. Slibemidlet er almindeligvis findelt med en partikelstørrelse mindre end 30 10 μτη, f.eks. 2-6 μπι. Slibemidler kan anvendes i mængder på 10-99 vægtprocent af tandpastaen. Typisk vil en tandpasta indeholde 20-75% slibemiddel.

Et velegnet overfladeaktivt stof er sædvanligvis benyttet i en tandpastaformulering. Det overfladeaktive stof er sædvan- 16 ligvis en vand-opløselig, ikke-sæbe, syntetisk detergent. Velegnede detergenter er de vand-opløselige salte af: højere fedtsyremonoglyceridmonosulfater (f.eks. natriumhydrogeneret kokosnøddefedtsyre-monoglyceridmonosulfat); højere alkylsul-5 fater (f.eks. natriumlaurylsulfat); alkylaryl-sulfonater (f.eks. natriumdodecylbenzen-sulfonater); og højere alkylsul-foacetater (f.eks. natriumlaurylsulfoacetat). Ydermere kan anvendes mættede højere alifatiske acylamider af lavere alifatiske aminocarboxylsyrer med 12-16 kulstofatomer i 10 acylradikalet, og hvor aminosyredelen er deriveret fra lavere alifatiske, mættede monoaminocarboxylsyrer med 2-6 kulstofatomer såsom fedtsyreamider af glycin, sarcosin, alanin, 3-aminopropansyre og valin, specielt N-lauryl-, myristoyl- and palmitoylsarcosinatforbindelser. Konventionelle non-ioniske 15 overfladeaktive stoffer kan også anvendes efter behag.

Overfladeaktive stoffer er sædvanligvis tilstede i en mængde på omkring 0,05-10%, typisk omkring 0,5-5%, beregnet som vægtmængde af formuleringen.

Typisk vil væsker i tandpastaen bestå af overvejende vand, 20 glycerin, sorbitol, propylenglycol eller blandinger heraf. En fordelagtig blanding er vand og glycerin fortrinsvis med sorbitol. Et fortykkelsesmiddel såsom naturlig eller syntetisk gummi og gummi-lignende materialer, f.eks. Irish Moss eller natriumcarboxymethylcellulose, kan benyttes. Andre 25 gummier, som kan anvendes, er tragacanth gummi, polyvinyl-pyrrolidon og stivelse. De er sædvanligvis anvendt i en mængde på indtil 10%, typisk i en mængde på 0,5-5% som vægtmængde af tandpastaformuleringen.

Tandpastaens pH er i det væsentlige neutral, såsom en pH 6-8. 30 Hvis det ønskes, kan en mindre mængde pH-regulerende middel tilsættes, såsom en lille mængde citronsyre eller et basisk stof.

Tandpastaen kan også indeholde andre stoffer såsom opløst saccharin, æteriske olier (f.eks. grøn mynteolie, pebermynte- 17 olie, vintergrønolie), farve og "hvid-gørende" stoffer (f.eks. titaniumoxid), konserveringsmidler (f.eks. natrium-benzoat), emulgatorer, siliconer, alkoholer, mentol- og chlorofylstoffer (f.eks. natriumkobberklorofyllin).

5 Indholdet af sukralfat eller andre sulfaterede saccharider i tandpastaen af ovennævnte type eller typer vil normalt være i størrelsesordenen 1-20 vægtprocent beregnet i forhold til den totale tandpastaformulering, såsom i størrelsesordenen 5-20 vægtprocent, specielt 10-20 vægtprocent, såsom 12-18 vægtpro-10 cent. De sidstnævnte størrelsesordener vil være specielt indiceret for tandpasta, som anvendes ved behandling af gingivitis eller parodontose. Det er imidlertid også interessant at fremstille tandpasta med lavere indhold af sukralfat, hvilken tandpasta vil være først og fremmest afpasset til 15 forebyggende formål. Til sådanne formål vil sukralfatmængder på omkring 0,1-5 vægtprocent være af interesse.

En speciel type tandpasta er tandpastaer, som er overvejende en klar gel. Sådanne tandpastatyper kan enten være fri for slibemidler, eller de kan indeholde slibemidler, som er i en 20 så findelt form, at gelen vil fremstå som overvejende klar. Sådanne geltandpastatyper kan enten anvendes som sådan, eller de kan kombineres med tandpastatyper indeholdende slibemidler som tidligere diskuteret.

Der er naturligvis talrige eksempler på specielle tandpasta-25 er, som er tilpasset til specielle formål og med specielle fordele. Således beskriver f.eks. EP-A2-280077 en tandpasta, som indeholder stabiliseret dicalciumfosfatdihydrat, resulterende i en høj vandabsorbtionsevne og med en tilstrækkelig viskositet med et lavt indhold af slibemiddel; US-patent-30 skrift 4,618,488 beskriver stabile tandpastatyper, specielt transparente tandpastaer, som indeholder amorft silica og/el-ler silicaslibemiddel med specifikke overfladearealer, resulterende i en langtidsstabilitet af tandpastaens transparens; US-patentskrift 4,632,826 beskriver en tandpasta, hvor slibe-35 midlet består af en kombination af silicagel og/eller præci- 18 piteret silica og svagt udglødet aluminiumsblanding, resulterende i en tandpasta med en lav ridse- og slibeeffekt og med en god stabilitet under opbevaring; US-patentskrift 4,702,905 og US-patentskrift 4,716,034 beskriver tandpasta, som er 5 modstandsdygtig over for synerese ved kontakt med polyolefin-emballage og dermed velegnet som tandpasta i f.eks. laminerede tuber, mekaniske dispensere og fleksible poser; US-patentskrift 4,599,363 beskriver en metode til at befugte og dis-pergere pulver til tandpastaformuleringer i turbulente væ-10 sker, hvor metoden forhindrer klumpedannelse og spild af pulverelementer og resulterende i tandpastaformulering af høj kvalitet; US-patentskrift 4,701,319 beskriver en tandpasta, som har en god stabilitet, viskositet og processingegenska-ber, hvor tandpastaen indeholder slibemiddel, carboxyvinylpo-15 lymer og en carregenanbefugter.

Det er klart, at dette er kun nogle få eksempler på tandpas-taformuleringer, hvor sulfaterede saccharider og specielt sukralfat kan inkorporeres på måder som beskrevet ovenfor for at opnå de overraskende fordele, som er karakteristiske for 20 den foreliggende opfindelse, og at en person øvet i faget vil være i stand til at sammensætte enhver form for velegnet tandpastaformulering baseret på litteraturreferencer såsom dem anført ovenfor med de specifikke oplysninger, der er heri omkring velegnede fremgangsmåder til at inkorporere sulfate-25 rede saccharider og specielt sukralfat i sådanne kompositioner.

Inkorporeringen af sukralfat og andre sulfaterede saccharider i en tandpastaformulering og andre dentale eller orale formuleringer kan gøres på mange forskellige måder. Ofte vil det 30 være foretrukket at lave en suspension af sukralfat og kombinere sukralfatsuspensionen med de øvrige præparatingredienser i pastaform. Alternativt kan det tørre sukralfatpulver blandes med andre af præparatets komponenter, enten først med de tørre komponenter og derefter med flydende eller halvt-fly-35 dende komponenter, eller sukralfatpulver kan i sig selv inkorporeres i et i øvrigt færdigt præparat.

19 I denne sammenhæng skal det bemærkes, at mens inkorporering af sukralfat og andre vand-uopløselige eller tungt opløselige sulfaterede saccharider bedst udføres som ovenfor beskrevet under hensyntagen til fysiske og kemiske egenskaber af det 5 sulfaterede saccharid specielt partikelstørrelse som senere omtalt, vil inkorporering af vand-opløselige sulfaterede saccharider såsom natriumsaltet af sucrose-octakis-hydrogen-sulfat i en tandpasta eller andet præparat omtalt her, normalt være yderst simpel og vil sædvanligvis blot bestå i at 10 tilsætte det sulfaterede saccharid til præparatet enten i form af tørt stof eller i opløst form.

Til forskellige formål, såsom "tandlomme-fyld-materiale", proteselim og andre præparater, som skal forblive i kontakt over længere tid med sårede eller inficerede områder, er det 15 en fordel at præparatet er i stand til at adherere til tandkødet, den periodontale tandkødslomme eller rand, tandemaljen, dentin, rodcement, eller tandstøttevæv, til hvilket den er appliceret, for at sikre en tilstrækkelig tæt kontakt mellem den aktive substans og den respektive overflade over 20 en tilstrækkelig tidsperiode til at opnå en effektiv topisk effekt af det sulfaterede saccharid. Sådanne klæbeegenskaber kan opnås ved f.eks. at inkorporere velegnede højmolekylære materialer såsom pektin, gelatine og methylcellulose i præparatet, fortrinsvis sammen med et ikke-vandigt medium såsom en 25 medium-kæde-triglycerid, f.eks. et triglycerid indeholdende syre-enheder med en længde på omkring 12-18 kulstofatomer.

Præparatet kan ydermeré være en som er bionedbrydelig, hvilket betyder, at den er i stand til at blive nedbrudt i kroppen uden for mave-tarmkanalen. Det bionedbrydelige materiale 30 til stede i præparatet vil være et, som giver nedbrydningsprodukter, som let elimineres fra organismen ved at blive metaboliseret på celleniveau eller ved at blive nedbrudt til små komponenter, som kan elimineres via nyrerne eller blive metaboliseret i leveren eller lignende. Eksempler på anvende-35 lige bionedbrydelige materialer er syntetiske polymerer såsom polyglycolsyre, polyeddikesyre, polymælkesyre eller co-poly- 20 merer heraf, polycarbonater, polyacetaler, polyketaler, polyortoestre, etc., såvel som naturlige polymerer såsom proteiner, f.eks. gelatine og kollagen, eller polysaccharider såsom dextran, agarose, pektin, stivelse, alginater, hyalu-5 ronsyre etc. Bionedbrydeligheden af præparatet vil være specielt fordelagtig, når præparatet er i form af et periodontal implantat, da dette ikke vil kræve, at implantatet skal fjernes kirurgisk efter at behandlingen er afsluttet.

Periodontale implantater kan fremstilles ved støbning, pres-10 ning, extrudering etc. efter fremgangsmåder kendt som sådan og derigennem formet i en hvilken som helst ønsket form såsom film, tråd, kile svamp. Præparater til indsætning i periodontale lommer er imidlertid at foretrække i form af en pasta eller gel, hvor en passende mængde bliver introduceret ned i 15 lommen ved hjælp af et velegnet instrument såsom en sprøjte.

Et tyggegummi kan fremstilles ved at inkorporere det sulfate-rede saccharid i en konventionel tyggegummibase indeholdende chicle eller en syntetisk gummi. Tilsvarende kan tyggetabletter fremstilles ved at blande det sulfaterede saccharid med 20 en eller flere excipienser såsom sorbitol, xanthan gummi etc.

Den farmakologisk aktive komponent i sukralfat er sandsynligvis det ikke-aluminiumkomplexede natrium- og/eller kaliumsalt af sucrose-octakis-hydrogensulfat. Siden sådan et salt er opløseligt i vand, er det sandsynligt, at en lille partikel-25 størrelse er en vigtig faktor ved fremstilling af en formulering med det tungt opløselige sukralfat. En måde at opnå en lille sukralfatpartikelstørrelse er ved hjælp af et mølle-, knusnings- eller disintegrationsapparat, f.eks. en salvemølle, hvor sukralfatpulveret knuses, fortrinsvis sammen med en 30 velegnet flydende vehikel med en viskositet, som er tilpasset til at give en effektiv suspension af de opnåede små partikler, og samtidig med et lavt damptryk, således at der ikke sker nogen væsentlig fordampning og dermed risiko for agglomeration af de små suspenderede partikler, eksempelvis gly-35 cerin eller polyethylenglykol. Det opnåede præparat vil 21 normalt indeholde indtil 60-70 vægtprocent sukralfatpartik-ler, med en relativ ens partikelstørrelse på 5-10 μχα. eller mindre (for 95 vægtprocent af sukralfaten), og partiklerne vil være overvejende jævnt suspenderet i vehiklet. Sådan en 5 pasta kan så yderligere blive suspenderet i et hvilket som helst velegnet farmaceutisk præparat under anvendelse af velkendte farmaceutiske teknikker. Et andet startpunkt til opnåelse af et sukralfatpræparat med lille partikelstørrelse er sukralfat-,,filterkager", som er sukralfat indeholdende 10 omkring 50 vægtprocent af vand og med en partikelstørrelse på omkring 5-10 μνα. eller mindre. Dette materiale kan blandes med f.eks. et vandblandbar væske med lavt damptryk, som f.eks. glycerin, for at forhindre vandet i at fordampe, og sukral-fatpartikleme vil forblive små. En anden vigtig faktor at 15 tage hensyn til ved fremstilling af formuleringer med sukralfat eller andre sulfaterede saccharider er den kraftige elektronegative ladning af salte af sucrose-octakis-hydrogen-sulfat og sandsynligvis af de fleste sulfaterede saccharider. Den farmakologiske effekt af sukralfat, salte af sucrose-20 octakis-hydrogensulfat og andre sulfaterede saccharider afhænger sandsynligvis af denne negativt ladede enhed, og den farmakologiske effekt af stoffet vil måske blive reduceret ved tilstedeværelsen af positivt ladede mono- og divalente ioner i vehiklet.

25 Det topiske præparat til anvendelse til det foreliggende formål vil sædvanligvis indeholde det sulfaterede saccharid i en mængde på 0,001-99%, typisk 0,01-75%, mere typisk 0,1-20%, specielt 1-10%, som vægt af det totale præparat. Specielt i tilfælde, hvor det sulfaterede saccharid er sukralfat, er en 30 foretrukken koncentration deraf i præparatet ofte 0,5-50%, specielt 0,5-25%, såsom 1-10%. Den er typisk appliceret fra 1-10 gange daglig afhængig af type og sværhedsgrad af den tilstand som behandles. Præparater for applikation i perio-dontale lommer er imidlertid fortrinsvis givet med jævne 35 intervaller under hele behandlingsperioden. Præparatet kan indeholde andre aktive stoffer end det sulfaterede saccharid, såsom antibiotika, antibakterielle eller antimikrobielle 22 stoffer, antivirale stoffer, antimykotiske stoffer, bakterio-statiske stoffer (f.eks. sulfonamider), antiseptiske stoffer, disinfektanter, lokale anæstetika eller analgesika, anti-inflammatoriske stoffer, anti-neoplastiske stoffer og anti-5 caries stoffer (f.eks. fluor).

Som ovenfor nævnt er det sulfaterede saccharid indiceret som brug i forbindelse med enhver form for tandlidelse eller kondition, som initielt involverer bakteriekolonisation, inflammation og/eller infektion af tænder eller tandstøtte-10 væv. Det sulfaterede saccharid kan således anvendes ved behandling eller forebyggelse af caries, plaque eller tandsten, tandkødsbetændelse, periodontitis (parodontose, tandløsningssygdom) , alveolitis, pulpitis og osteomyelitis. Det er endvidere vist, at det sulfaterede saccharid kan være af 15 værdi ved forebyggelse af post-ekstraktion-, post-kirurgisk, eller post-traumatisk sår- eller knogleresorption, ved proteseirritation, irritation, inflammation eller infektion i forbindelse med tandfrembrud eller tandudtrækning, ved cyster og neoplastiske tilstande med udspring i tandstøttevævet, og 20 ved bakterielle, mycotiske og virale infektioner i mundhulen, og det har vist sig effektiv ved behandling af mundhuleinfektioner som Candida (trøske).

Opfindelsen er ydermere illustreret ved følgende eksempler. EKSEMPEL 1 25 Et topisk pastapræparat til insertion i periodontale lommer og som proteselim blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat* 30 gram

Pektin 10 gram 30 Gelatine 10 gram

Carboxymethylcellulose 10 gram

Medium-kæde-triglycerid 60 gram 23 *Leveret af Abie Laboratories, Israel, som et findelt pulver (partikelstørrelse: 95 vægtprocent <250 μπ\)

Det findelte sukralfatpulver blev omhyggeligt blandet med de andre ingredienser i pulverform. Medium-kæde-triglycerid blev 5 tilsat til denne pulverblanding for at give en velegnet pasta-lignende konsistens og en stort set homogen dispersion af de partikulære elementerne.

EKSEMPEL 2

Et topisk pastapræparat til insertion i periodontale lommer 10 og som en proteselim blev fremstillet ud fra følgende bestanddele :

Sukralfat* 10 gram

Gelatine 10 gram

Pektin 10 gram 15 Medium-kæde-triglycerid 15 gram

Hydrogeneret kokosnøddeolie 15 gram *Leveret af Farmos Pharmaceutical, Finland, 95 vægtprocent <250 μιη.

Det findelte sukralfatpulver blev omhyggeligt blandet med 20 pektin og gelatine i findelt form. Medium-kæde-triglycerid og hydrogeneret kokosnøddeolie blev tilsat til denne pulverblanding for at give en velegnet pasta-lignende konsistens og en stort set homogen dispérsion af de partikulære elementer.

EKSEMPEL 3 25 Et pastapræparat til topisk insertion i inficerede periodontale tandlommer blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 24

Sukralfat* 30 gram

Tetracyklin 3 gram

Hyaluronsyre 0,3 gram

Pektin 10 gram 5 Gelatine 10 gram CMC 10 gram

Medium-kæde-triglycerid 60 gram ♦Leveret af Farmos Pharmaceutical, Finland, 95 vægtprocent <250 μηι 10 **Fra human navlestreng (Sigma)

Det findelte sukralfatpulver blev omhyggeligt blandet med de andre bestanddele i findelt form. Medium-kæde-triglycerid blev tilsat til denne pulverblanding for at få en velegnet konsistens og en stort set homogen dispersion af de partiku-15 lære elementer.

EKSEMPEL 4

Et gelpræparat til topisk brug blev fremstillet ved at blande 15 gram sukralfatpulver (leveret af Guilini Chemie, Vesttyskland, 95 vægtprocent <250 μτα) med 15 ml 3% saltsyre. Blandin-20 gen dannede en translucent klæbende gel.

EKSEMPEL 5

Et præparat til topisk brug blev fremstillet ved at smelte 50 gram gelatine og blande det i 20 gram sukralfatpulver som i Eksempel 4.

25 EKSEMPEL 6

En tandpastaformulering blev fremstillet ved at blande 15 gram af sukralfatpulveret fra Eksempel 4 med 15 ml glycerin og justere pastaen til den ønskede konsistens ved at tilsætte yderligere glycerin efter 2 dage.

EKSEMPEL 7 25

En tandpastaformulering blev fremstillet ved at blande 10 gram sukralfat- (leveret af Guilini Chemie, Vesttyskland, 95 som vægt <250 /zm) pulver med 12 ml vand. Denne blanding 5 blev herefter blandet i 12 gram tandpasta indeholdende slibemiddel (Colgate "Blue Mint") EKSEMPEL 8

En tandpastaformulering blev fremstillet ved at blande 10 gram sukralfatpulver med 70 gram af en basis fremstillet i 10 forvejen og bestående af:

Natriummonofluorfosfat 0,38%

Natriumfluorid 0,11%

Sorbitol (70% sol.) 58 %

Siliconedioxid 18 % 15 Glycerin (98%) 10,1%

Polyethylenglycol (PEG 600) 3 %

Natriumlaurylfosfat 1,3 %

Natriumsaccharin 0,3 %

Dicalciumfosfat 0,1 % 20 Titaniumdioxid 0,01%

Tixocil 4 %

Smagsstof 0,7 % og med justering af konsistensen ved at tilsætte destilleret vand.

EKSEMPEL 9 26

En tandpastaformulering blev fremstillet ved at blande:

Aluminiumslibemiddel 35 %

Sterilt vand 29,3% 5 Glycerin 22 %

Sukralfat * 10 %

Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250M) 1,4 %

Polyethylenglycol 10 40 di-isostearat 1 %

Smagsstof K91-4037 1 %

Natriumsaccharin 0,4 % *Mikroniseret sukralfat (10 μπι) leveret af Guilini Chemie, Vesttyskland.

15 EKSEMPEL 10

En tyggegummi blev fremstillet ved at opvarme kommerciel tyggegummi til ca. 100°C og røre 10 vægtprocent sukralfat-pulver i den smeltede gummibase. Gummibasen havde følgende sammensætning: 20 Hydrogenperoxid (fast) 5 mg

Sorbitol 285 mg

Mannitol 7 mg

Saccharin 0,7 mg

En anden sukralfattyggegummi blev fremstillet på samme måde 25 baseret på en gummi bestående af chicle, sorbitol, dicalcium-fosfat og saccharin.

EKSEMPEL 11 27

Kliniske undersøgelser A) En pasta ifølge Eksempel 3 blev anvendt ved behandling af 10 tilfælde af periodontitis og med 5-10 mm dybe inficerede 5 (dvs. pusholdige) periodontale tandlommer ved at introducere pastaen ned i lommerne ved hjælp af en spatel efter at have foretaget scaling for tandsten på rodoverfladen. Pastaen blev efterladt i lommerne i en uge, hvorefter behandlingen blev gentaget.

10 Ved kontrol på dag 2 efter den initielle behandling var der ikke længere noget pus eller inflammation af tandkødet, og patienterne klagede ikke længere over smerter eller irritation. Dybden af tandlommeme var reduceret. Efter 2 uger kunne det registreres, at løse tænder var blevet mere fast 15 forankret i alveolen, og der var ingen kliniske tegn på inflammation.

Det kan konkluderes, at denne pastaformulering er velegnet ved behandling af periodontal sygdom i forbindelse med inficerede periodontale tandlommer og løsning af tænder. Den 20 klæbende pasta forhindrer reinfektion af den oprensede tandlomme .

B) En pasta ifølge Eksempel 1 blev anvendt i det væsentlige som ovenfor beskrevet i A), bortset fra at de periodontale tandlommer ikke var inficerede, vurderet ud fra, at pus ikke 25 var til stede. Som under A) var antallet af patienter 10.

Efter få dage var kliniske symptomer på inflammation, blødning og ødem forsvundet, dybden af periodontale tandlommer var reduceret, og de behandlede tænder var blevet mindre løse, og ingen af patienterne havde bemærket nogen form for 30 bivirkninger af behandlingen. To uger senere var dybden af de periodontale tandlommer yderligere reduceret.

28

Det kan herefter konkluderes, at pastaen svarende til Eksempel 1 er velegnet til behandling af periodontale tandlommer ikke mindst derved, at patienternes tandkød ophørte med at være smertefuldt, således at de kunne genoptage tandbørstning 5 og i øvrigt genoprette normal mundhygiejnisk standard.

C) Et præparat ifølge Eksempel 2 blev anvendt ved behandling af 24 tilfælde af periodontitis, hvor patienterne havde periodontale lommer på en dybde indtil 5-6 mm. Efter depuration og rensning af tænderne blev gelpræparatet sprøjtet ned 10 i tandlommerne ved hjælp af en sprøjte med stump nål.

Ved kontrol 2 dage senere havde patienterne ikke haft nogen smerte af behandlingen, og inflammationen af tandkødet var reduceret til et niveau, som normalt først ses en uge efter en sådan behandling.

15 D) En tandpasta som beskrevet i Eksempel 6 blev anvendt i behandlingen af 100 tilfælde af tandkødsbetændelse (gingivitis) ved omhyggeligt at applicere, både med og uden initiel profylaktisk polering og scaling af tænderne, tandpastaen langs tandkødsranden i ca. 2 minutter ved hjælp af en blød 20 tandbørste. Denne behandling blev gentaget to eller flere gange daglig over adskillige uger (maximumbehandlingsperiode 6 måneder)

Ved kontrol efter få dage kunne et næsten fuldstændig sundt tandkød registreres, og hos 50 patienter, som fortsatte med 25 at anvende tandpastaen i længere perioder og op til seks måneder, sås ingen tegn på misfarvning af tænder og tunge, som det ses i forbindelse med brugen af klorhexidin og antibiotika, såvel som andre bivirkninger.

E) En tandpasta ifølge Eksempel 7 og Eksempel 9 er blevet 30 anvendt af 150 patienter (75 patienter for hver tandpastaformulering) enten konstant eller intermitterende i perioder på 3 til 12 måneder (median 6 måneder) , som eneste behandling ved tandkødsbetændelse (gingivitis). Tandpastaen blev brugt 29 morgen og aften, og tandkødsranden blev børstet horisontalt med en blød tandbørste. Patienterne blev instrueret i ikke at skylle munden før efter et minut efter børstningen. Som eneste behandling resulterede denne i sundt tandkød uden 5 blødning eller hævelse, og der sås en betydelig reduktion i subgingival aflejring af plaque og tandsten, resulterende i en fast binding af tandkødsranden, og derved effektivt forhindrende yderligere progression af den periodontale lidelse.

F) Andre 50 patienter anvendte tandpastaen ifølge Eksempel 9, 10 men indeholdende kun 2% sukralfat i stedet for 12% sukralfat.

Patientkategorien og måden at benytte tandpastaen på var identisk med ovennævnte Eksempel 11 E), og effekten over for tandkødsbetændelsen var den samme, indicerende at selv en lav koncentration på 2% sukralfat i en tandpasta synes at være 15 tilstrækkelig som anti-gingivitisbehandling.

G) Pastaer svarende til Eksempel 1 og Eksempel 2 blev anvendt som proteselim. 20 patienter med vanskelige overmundsproteser anvendte pastaen i perioder fra 2 måneder til et år. Pastaen har givet en god fixation af protesen og har den yderligere 20 fordel, at den er smagløs og giver en langvarig (indtil 12 timer) limende effekt og fungerer som en slags stødabsorberende pasta med meget ringe irritation af gummer og tandkød. Pastaen er også brugt i forbindelse med immediate proteser (indsat umiddelbart efter tandudtrækning) og har her givet 25 anledning til en meget hurtig opheling af gummerne.

H) Pastaen fra Eksempel 2 og ge.len fra Eksempel 4 er brugt i omkring 20 tilfælde af frembrud af visdomstænder. Præparaterne har resulteret i en god antiinflammatorisk effekt svarende til den, der ses med brugen af klorhexidin og antibiotika 30 såsom Nebacitin.

I) Pastaen ifølge Eksempel 2 er brugt i 25 tilfælde af fjernelse af visdomstænder, anbragt på en gaze meshe, og der har ikke været nogen tilfælde af "dry sockets alveolitis".

30 J) Gelen ifølge Eksempel 5 er blevet fyldt i en sprøjte (anvendt til tandaftryk). Før brug er sprøjterne opvarmet til 70°C i et vandbad, og gelen er anvendt til at fylde i perio-dontale tandlommer. Omkring 10 patienter er behandlet, og 5 effekten har været god med en markant anti-inflammatorisk effekt, og lommerne har været vel beskyttet mod forurening.

K) Gelpræparatet ifølge Eksempel 4 er brugt på tandkødsranden og efterladt der i 1-2 dage hos 50 patienter med svær tandkødsbetændelse (gingivitis) med blødning og hævelse, således 10 at patienterne ikke var i stand til at opretholde tilfredsstillende mundhygiejne. De blev instrueret i ikke at børste tænder. Kontrol efter en dag viste en forbløffende heling af tandkødsbetændelsen, hvilket gjorde det muligt at indsætte relevant tandbehandling uden gener. Gelen får en gummi-lig- 15 nende struktur, som gør det muligt at fjerne den, når det ønskes.

L) Gelen ifølge Eksempel 4 er også blevet brugt på proteser som lim, og den har i nogle få tilfælde været brugt topisk på inficerede områder ved behandling af mundhule candidainfek- 20 tion (trøske). Den har også været anvendt i forbindelse med små-kirurgiske indgreb i mundhulen i omkring 20 tilfælde, påsmurt på sårfladen og givet anledning til smertelindring og anti-inflammatorisk og sår-helende effekt.

EKSEMPEL 12 25 For den kurative behandling af patienter med dybe periodonta-le lommer (mere end omkring 5 mm) , som omfatter omkring 20% af alle periodontale tilfælde, er det sandsynligvis nødvendig at have en behandlingsmetode, som kan fjerne den subgingivale plaquedannelse og holde tandoverfladen ren for ny plaquedan- 30 nelse i en periode, som er tilstrækkelig lang til at tillade tandkødsvævet at normaliseres, og kontaktepitelet at dannes påny og hæfte til tanden.

31

Til dette formål er et specielt rensningssystem udviklet baseret på en modificeret ultra-sonic Odontoson (3N Special, Lennart Goof A/S, Usserød Mølle, Hørsholm, Danmark). Appara-tet er modificeret ved at placere en vandjetstrøm næsten 5 parallelt med den ultrasoniske nål på en sådan måde, at vandjetstrømmen dirigeres langs med nålen og rammer selve spidsen af nålen. Med denne konstruktion er det muligt at dirigere både den ultrasoniske nål og vandj etstrømmen ned i den periodontale lomme samtidigt. Den kombinerede effekt af 10 den ultrasoniske nål, som forsigtig og omhyggeligt bevæges over tandoverfladen, samtidigt med at vandet rammer nålespidsen med stor kraft, har vist sig særdeles effektiv ved fjernelse af bakterieplaque fra tandoverfladen. Den nødvendige mængde vand er ca. 30-50 ml per minut. Den rensende effekt 15 forøges væsentlig ved at tilsætte sukralfat i en koncentration på ca. 0,1-1 vægtprocent til skyllevandet. Tilsætningen af sukralfat forsinker også markant dannelsen af ny bakterieplaque, og den er en hjælp for tandlægen med hensyn til at markere, hvornår den subgingivale plaque er fjernet, idet 20 vandet holder op med at skumme, når plaquen er totalt fjernet .

6 patienter med fremskreden parodontitis og periodontale lommer med en dybde på 8-12 mm blev behandlet med ovennævnte rensningssystem. Sukralfat 0,1 vægtprocent, i form af Antep-25 sin Granulat, Farmos, blev tilsat skyllevandet. Behandlingen blev gentaget med passende intervaller i indtil 4 uger. I alle seks tilfælde var der en næsten total opheling af den periodontale tilstand. Andre seks patienter med samme sværhedsgrad af parodontitis fik den samme type oprensning af de 30 periodontale lommer fulgt af injektion af en sukralfatpasta (Eksempel 2) under anvendelse af en sprøjte med stump spids. Efter 7 til 14 dage var de dybe periodontale lommer næsten forsvundet, og patienternes tilstand med hensyn til parodontitis var meget væsentlig forbedret. Inflammatoriske sympto-35 mer var fuldstændig forsvundet, og ved kontrol efter 4 måneder var der ingen tegn på tilbagefald af parodontitis.

EKSEMPEL 13 32

Sukralfat har vist at være et meget effektivt stof som anti-inflammatorisk middel og moderat effektivt som plaquereduce-rende middel anvendt som mundskyllepræparat.

5 I en undersøgelse omfattende 13 voksne (alder 19-46 år) blev en 2% sukralfatsuspension anvendt 2-3 gange daglig som mund-skyllepræparat i en periode på 12 dage. Ingen andre mundhygi-ejneprocedurer var tilladt under forsøgsperioden. Før start af undersøgelsen blev deltagernes tænder poleret, og det blev 10 kontrolleret, at ingen af deltagerne havde svær gingivitis eller tandsten. Forsøgspersonerne fik 200 ml mundskyllepræparat med pebermyntesmag og blev instrueret i at skylle munden med 10 ml 2-3 gange daglig. Ved undersøgelsens start og dag 8 og 12, blev der foretaget plaquekontrol med Diaplak, og 15 tandkødsblødning blev kontrolleret ved hjælp af en periodon-talsonde med undersøgelse af mundingen af tandkødsranden. Ingen af forsøgspersonerne følte nogen form for ubehag under forsøgsperioden, og ingen følte dårlig ånde. Resultaterne nedenfor summerer måling af gingivalindex (Lee, 1967, J.

20 Periodont: 38: 38-44) samt plaqueindex ifølge metoden af Bay & Ainemo.

Middelplaqueindex før start og inden polering var 0.69, og 1.17, respektivt, hvilket indikerer en meget beskeden øgning i plaquescore i løbet af undersøgelsesperioden. Tandkødets 25 tilstand efter 12 dage med sukralfatmundskylning som eneste mundhygiejne var perfekt, uden tegn på begyndende inflammatoriske forandringer, og gingivalscore var 0 for alle 13 forsøgspersoner. De personer, som var rygere, udviklede misfarvning af tænderne, men bortset herfra var der ingen bi-30 virkninger.

Fra tidligere erfaring er det kendt, at ophør med alle former for mekanisk mundhygiejneprocedurer hos individer med sundt tandkød i en periode på 2-4 uger vil resultere i klinisk iagttagelig gingivitis. På den baggrund kan det konkluderes, 33 at topisk brug af sukralfat i mundhulen udøver en gunstig effekt, i og med at sukralfat er effektivt til forebyggelse af gingivitis.

EKSEMPEL 14 5 Dobbelt-blind randomiseret sammenligning af sukralfattand-pasta over for klorhexidintandpasta (aktiv kontrol) og blå-mintgeltandpasta (passiv kontrol) hos voksne med mild gingivitis .

Formålet med denne undersøgelse var at sammenligne effekten 10 af en 10% sukralfattandpasta (Eksempel 9) ved etableret gingivitis og plaque med en blå-mintgel (negativ kontrol), og Corsodyl Gel (positiv kontrol, 1% klorhexidin). Forsøgspersonerne var valgt blandt patienter, som kom på en privat tandlægepraksis. 48 forsøgspersoner opfyldte inklusionskriterier-15 ne og blev tilfældig fordelt i de tre grupper. Forsøgspersonerne blev instrueret i kun at anvende den tildelte tandpasta og tandbørste (Oral B 35), at anvende præcis så meget tandpasta, at det dækkede tandbørstens hoved, og at børste et minut morgen og aften og ikke at benytte andre mund hygiejne 20 procedurer. Forsøgspersonerne fik ingen form for forebyggende behandling inden start.

Scoresystem Følgende 6 tænder blev scoret: 6+, 2+, +4, 4-, -2, -6. Hævelse blev scoret ved tandkødspapillen mesialt på tænderne. Gin-25 givalindex (GI) blev scoret fra 0-3 med anvendelse af

Quickly-Hein-GI-index, og plaqueindex (PI) blev scoret fra 0-5. Tandlommer blev målt ved sonde. For hver tand blev sondering udført med tre score buccalt (distalt, medialt, mesialt) og et score oralt (mesialt). Plaquescore anvendte 30 Lambster-modifikation af Quigley-Hein-plaqueindex efter farvning med Diaplak (erythrosin). Tallene anført nedenfor er summen af alle 24 målinger for hvert index.

34

Ovennævnte procedure blev gennemført ved 3-ugers- og ved 6-ugers-kontrol.

Resultater

Baselinescore ved første besøg for hævelse (swelling), tand-5 kødsbetændelse (gingivitis), plaque og tandlommedybde viste, at alle 48 forsøgspersoner havde milde inflammatoriske forandringer og mild tandkødsbetændelse.

Ved hvert af de to kontrolbesøg ved 3 uger og ved 6 uger blev effekten af forsøgstandpastaerne vurderet hos 37 forsøgsper-10 soner. Effekten på tandkødsbetændelse og plaquedannelse, respektivt, er udtrykt som ændring af gingivalindex (GI) og af plaqueindex (PI) (beregnet som før/efter x 100) i løbet af forsøgsperioden. Effekten observeret over de første tre uger er beregnet på patienter, som mødte op til 3-ugers-kontrol-15 len, og effekten over de seks uger er beregnet på de patienter, som mødte op til 6-ugers-kontrollen. Tabel 1 og 2 giver gennemsnitsværdierne i de tre grupper.

Tabel 1

Gennemsnitsgingivalindex (GI) 20 Placebo Klorhexidin Sukralfat 0-3 uger: 109% 101% 88% 0-6 uger: 110% 100% 90%

Tabel 2

Gennemsnitspiaqueindex (PI) 25 Placebo Klorhexidin Sukralfat 0-3 uger: 91% 71% 83% 0-6 uger: 94% 84% 92%

Acceptabiliteten og effekten af tandpastaen blev vurderet ved at udspørge patienterne ved 3-ugers-kontrollen om smag, mis- 35 farvning af tænder og tendens til tandblødning ved børstning. Resultaterne er vist i tabel 3.

Tabel 3

Vurdering af smag, misfarvning og blødningstendens 5 Antal patienter:

Placebo Klorhexidin Sukralfat

Smag:

God 906

Almindelig: 6 24 10 Dårlig: 010

Misfarvning:

Mindre: 0 1 2 Uændret: 13 2 8

Mere: 2 9 0 15 Blødningstendens:

Mindre 3 1 4 Uændret: 11 11 6

Mere: 1 0 0

Konklusion 20 Klorhexidin havde en vis effekt på plaquedannelsen, og ved 3-ugers-kontrollen var plaqueindex reduceret til 71% af base-lineværdien. Klorhexidin gav ingen reduktion i gingivalindex. Sukralfattandpasta viste en moderat, men konsistent gunstig effekt på tandkødet. Under de første tre uger af undersøgel-25 sesperioden med sukralfat blev gingivalindex reduceret fra et gennemsnit på 1,23 til 1,00 indicerende, at de fleste blødende steder var forsvundet. Der var også en vis effekt af sukralfat på plaquedannelsen.

Sukralfattandpasta var generelt meget godt accepteret. Det 30 blev rated som havende en god smag og af enkelte af forsøgspersonerne, at det reducerede blødning. Næsten alle forsøgspersonerne var positive med hensyn til at fortsætte med brugen af sukralfattandpasta. Enkelte forsøgspersoner rappor-

Claims (30)

1. Anvendelse af et sulfateret mono- eller oligosaccharid eller et salt eller et komplex deraf til fremstilling af et topisk præparat til forebyggelse eller behandling af sygdomme eller tilstande af tænder eller tandstøttevæv, nærmere bestemt caries, tandplaque, gingivitis, periodontitis, alveoli-15 tis, pulpitis og tanderuption.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at saccharidet er et monosaccharid valgt blandt xylose, fructose og glucose.

3. Anvendelse ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at saccharidet er et disaccharid valgt blandt sucrose, lactose, maltose og cellobiose.

4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at saccharidet er et polysulfa-teret saccharid, specielt et persulfateret saccharid.

5. Anvendelse ifølge krav 4 kendetegnet ved, at det polysulfaterede saccharid er et salt af sucroseoctasulfat.

6. Anvendelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det polysulfaterede saccharid er natrium- og/eller kaliumsaltet af sucroseoctasulfat.

7. Anvendelse ifølge krav 5, 5 kendetegnet ved, at præparatet er til forebyggelse eller behandling af gingivitis, og at saltet af sucroseoctasulfat er tilstede i præparatet i en mængde på 1-15 vægtprocent .

8. Anvendelse ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det stof, med hvilket det polysulfaterede saccharid danner et komplex eller med hvilket det danner et salt, er et metal såsom et alkali- eller jord-alkalimetal (såsom Na, K, Ca, Sr, Mg, eller Ba), eller Al, Ga, Zn, Cu, Bi, eller Mn, eller en organisk base (såsom en 15 aminosyre).

9. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at metallet er aluminium, f.eks. i form af aluminiumhydroxid.

10. Anvendelse ifølge krav 9, 20 kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et aluminium-disaccharid-polysulfat.

11. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er sukralfat.

12. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det topiske præparat yderligere indeholder et ikke-sulfateret saccharid såsom hyaluronsyre og/eller ét eller flere andre aktive stoffer valgt blandt antibiotika, antibakterielle eller antimikrobielle stoffer, 30 antivirale stoffer, antimykotiske stoffer, bakteriostatiske stoffer, antiseptiske stoffer, desinficerende stoffer, lokale anestetika eller analgesika, anti-inflammatoriske stoffer, anti-neoplastiske stoffer og anti-caries stoffer.

13. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet har en flydende, 5 halvflydende eller fast konsistens, og er i form af en opløsning, suspension, salve, pasta, pudder, gel, creme, tand-fixativ, periodontal implantat, tyggegummi, tyggetablet, brusetablet, pastil eller bionedbrydeligt præparat, og at det indeholder det sulfaterede saccharid i en mængde på 0,001-99 10 vægtprocent, typisk 0,01-75 vægtprocent, mere typisk 0,1-20 vægtprocent, specielt 1-15 vægtprocent, såsom 1-10 vægtprocent, baseret på vægten af præparatet.

14. Tandpastaformulering, kendetegnet ved, at den indeholder en forebyggende 15 eller terapeutisk effektiv mængde af et sulfateret monoeller oligosaccharid, hvilket er i størrelsesorden ca. 0,01-75 vægtprocent, typisk ca. 0,1-20 vægtprocent.

15. Tandpastaformulering ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et 20 salt eller komplex af sulfateret sucrose.

16. Tandpastaformulering ifølge krav 15, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er sukralfat.

17. Tandpastaformulering ifølge krav 15, 25 kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er natrium- eller kaliumsaltet af sucroseoctasulfat.

18. Tandpastaformulering ifølge et hvilket som helst af kravene 14-17, kendetegnet ved, at den omfatter mindst én farmaceutisk acceptabel excipiens eller mindst ét 30 farmaceutisk acceptabelt additiv valgt blandt slibemidler, overfladeaktive midler, fortykkelsesmidler, smagsstoffer og farvestoffer.

19. Mundskyllepræparat, kendetegnet ved, at det omfatter en opløsning eller en suspension af en forebyggende eller terapeutisk effektiv mængde af et sulfateret mono- eller oligosaccharid, hvilket 5 er i størrelsesordenen ca. 0,01-75 vægtprocent, typisk ca. 0,1-20 vægtprocent.

20. Mundskyllepræparat ifølge krav 19, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et salt eller komplex af sulfateret sucrose.

21. Mundskyllepræparat ifølge krav 20, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er sukralfat.

22. Mundskyllepræparat ifølge krav 20, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er 15 natrium- eller kaliumsaltet af sucroseoctasulfat.

3. Tyggegummipræparat, kendetegnet ved, at det indeholder et sulfateret mono- eller oligosaccharid i en forebyggende eller terapeutisk effektiv mængde, som er i størrelsesordenen ca 0,01-75 20 vægtprocent, typisk ca. 1-20 vægtprocent, og en konventionel tyggegummibase såsom chicle eller syntetisk gummi.

24. Tyggegummipræparat ifølge krav 23, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et salt eller komplex af sulfateret sucrose.

25. Tyggegummipræparat ifølge krav 24, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er sukralfat.

26. Tyggegummipræparat ifølge krav 24, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er 30 natrium- eller kaliumsaltet af sucrpseoctasulfat.

27. Pasta eller gel til anvendelse som proteselim eller til insertion i periodontale lommer eller alveoli, kendetegnet ved, at den omfatter en forebyggende eller terapeutisk aktiv mængde af et sulfateret mono- eller 5 oligosaccharid, hvilket er i størrelsesordenen ca. 0,01-75 vægtprocent, typisk ca. 1-20 vægtprocent, og mindst ét stof valgt blandt pektin, gelatine, methylcellulose, polylactic-og polyglycolsyre, og medium-kæde triglycerider med syreenheder med en længde på ca. 12-18 carbonatomer.

28. Pasta eller gel ifølge krav 27, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er et salt eller komplex af sulfateret sucrose.

29. Pasta eller gel ifølge krav 28, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er 15 sukralfat.

30. Pasta eller gel ifølge krav 28, kendetegnet ved, at det sulfaterede saccharid er natrium- eller kaliumsaltet af sucroseoctasulfat.