PT91547B - Processo para a obtencao de preparacoes contendo um sacarideo sulfatado, uteis para tratar doencas dos dentes e do seu tecido de apoio - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A SULFATADO, ÚTEIS DO DE APOIO

E TANDLAEGESELKABET JESPER HAMBURGER ApS OBTENÇÃO DE PREPARAÇÕES CONTENDO UM SACARÍDEO PARA TRATAR DOENÇAS DOS DENTES E DO SEU TECIsal ou complexo, para a profilaxia ou tratamento de tais doen ças ou estados. O sacarídeo sulfatado é, em especial, um saca rídeo poli-sulfatado ou persulfatado, por exemplo, sucralfato (complexo de octakis (hidrogenossulfato) de sacarose e alumínio) ou um sal de sódio e/ou potássio de octakis (hidrogenossulf ato) de sacarose. A preparação pode ter a forma de uma solução, suspensão, bálsamo, pasta, pó, gel, creme, fixador dental, implante peridental, goma de mascar, comprimidos para mascar, comprimido efervescente ou pastilha.

-3CAMPO DO INVENTO

O presente invento diz respeito à utilização de sacarídeos sulfatados para o tratamento de

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doenças dos dentes e do seu tecido de apoio.

FUNDAMENTAÇÃO TÉCNICA

Tanto a gengivite como a periodontite são doenças inflamatórias causadas pela formação de placa nos dentes. A periodontite crónica leva frequentemente à destruição dos tecidos que apoiam os dentes. A placa pode ser definida como um revestimento macio, contendo bactérias, sobre a superfície de um dente. Quando um dente não é limpo, inicia-se a formação de placa e isto leva à gengivite na goma gengival.

A inflamação das gengivas leva à formação do sulco gengival e forma-se uma bolsa gengival. A manifesta evidência de que a placa é responsável pela gengivite foi retirada da redução de gengivite experimental (H,

Loe et al., J. Periodontology 36: 177-187, 1965). Partindo de um estado de saúde clínica gengival, todos os participantes desenvolveram gengivite dentro de 10 a 21 dias após eliminação de procedimento de higiene oral. Após restabelecimento do controlo da placa, as gengivas voltaram ao estado normal dentro de sete dias.

A gengivite caracteriza-se pelo inchaco e vermelhidão da margem gengival livre. A hemorragia é provocada, por exemplo, pelo acto de escovar os dentes ou

ligeira aplicação de sonda por um dentista. Dá-se uma quebra no tónus dos tecidos de ligação que tende a abrir o sulco gengival. O processo de doença pode ser combatido quer por eliminação da placa quer por alteração do meio ambiente, modificando a composição da placa.

Para colonizar uma superfície, as bactérias devem poder aderir à superfície em questão. O epi_ télio mucoso da cavidade oral é constantemente renovado, para que as bactérias aderentes à superfície das mucosas tendam a ser removidas juntamente com a camada exterior das células mortas do epitélio, prevenindo desse modo a inversão bacteriana do tecido vivo, por baixo das células epiteliais mortas. Por outro lado, a superfície dental constitui uma base firme não viva, a que efectivamente aderem as bactérias. As colónias bacterianas na superfície dental (placa), especialmente na margem gengival e na região sub-gengival não são facilmente removidas por qualquer processo semelhante, resultando numa reacção imune anti-bacteriana a partir do tecido circundante, evidente como uma inflamação crónica do tecido gengivaL. Em estados normais e saudáveis, esta reacção inflamatória é suave, estabelecendo-se um precário equilíbrio entre as bactérias colonizacoras e o efeito anti-bacteriano.

A inflamação des gengivas devido a colonização bacteriana das superfícies dentais é, por conseguinte, uma importante fase inicial de periodontite. Se as colónias bacterianas (placa) não são removidas, a acumulação de bactérias ao longo da margem çengival ou na região dentogengival conduzirá a uma crescente inflamação gengival e à destruição da membrana periodontal, possivelmente seguida de reabsorção óssea. Finalmente formar-se-á uma bolsa periodontal onde se acumularão mais bactérias, resultando numa maior inflamação e infecção típicas do tecido, que levarão a uma mais pronunciada deformação do tecido de apoio dos dentes.

-5Onde quer que haja uma superfície revestida de placa, os iões cálcio podem entrar em reacções químicas, dando origem à formação de cálculo. O cálculo pode ser encontrado na superfície dental na forma de depósitos supragengivais ou sub-gengivais. Estes depósitos devem ser remo vidos de forma a manter um estado gengival normal.

Uma característica da infecção pe riodontal é a de que, uma vez firmemente instalados (isto é infectadas) as bactérias/placa numa bolsa periodontal, os mecanismos naturais de defesa humoral não são capazes de tratar da infecção, e a placa pode formar-se em depósitos duros, ist é , cálculo.

Para além da inflamação geral pro vocada pela presença de bactérias/placa a libertação de enzimas hidroliticas como hialuronidase, desoxiribonuclease , cola genase e proteases contribuirá provalvelmente para a destruição do tecido dental.

A gravidade dos danos dos tecidos está provavelmente dependente da reacção antígenes/anticorpos do organismo, bem como do grau de retenção dos produtos infla matórios nas bolsas periodontais. A acumulação de mediadores de inflamação local acelerar o processo. Na maior parte dos casos o processo é lento, com imunoinfiltração do tecido geng vai e formação de tecido de granulação, que contem células in flamatórias. Ocasionalmente, esta lenta progressão é substituida por exacerbações agudas, com acumulação de células inflamatórias e libertação de enzimas lisosonais. Tais exarcebações são provalvelmente devidas a alteração ocorridas na flora bacteriana.

A periodontite juvenil difere da periodontite marginal anteriormente seguida apenas por um apa recimento precoce e por frequentemente envolver determinados grupos de dentes e ser acompanhada por um muito menor grau de formação de placa. Ela começa no fim da infância, resultando numa acentuada perda do tecido de apoio dos dentes, sendo ela também uma doença infecciosa equivalente a outras doenças periodontais.

A terapia periodontal corrente está dirigida para a remoção da placa bacteriana e dos depósitos de cálculo-placa sub-gengival e supragengival. Estes objectos são normalmente alcançados por meio de esfolicação e polimento, pelo seguimento das instruções em processos de higiene oral, cirurgia periodontal quando aconselhada e manutenção periódica.

Uma outra opção para tratamento que resta para profunda avaliação é a possibilidade de rompimento de microflora subgengival para que o controlo da placa supra gengival se torne menos importante. Uma tentativa potencial para um tal tratamento é a ruptura intensiva e intermitente por meio de agentes anti-microbianos locais ou sistémicos dos quais são exemplos metronidazol, tetraciclina e eritro micina. Tais agentes podem também ser utilizados para irrigação das bolsas periodontais. O efeito potencial tem a sua base no conceito de que a alteração da microflor gengival a intervalos apropriados pode ser suficiente para evitar o desenvolvimento de um ecossistema próprio para o re-estabelecimento de patogenes em níveis adequados ao início da doença. Uma outra tentativa é a substituição bacteriana substituindo-se os agentes patogénicos potenciais por bactérias que ocupam a mesma área ecológica, mas têm um reduzido potencial patogénico.

Ainda uma outra tentativa é o emprego de agentes químicos que alterarão a microflora sub-gengival e placa de forma suficiente para prevenir a gengivite ou o desenvolvimento de gengivite em parodontite.

Um vasto número de agentes químicos tem sido classificado como sendo potenciais agentes antiplaca/anti-gengivite. Os agentes da primeira geração são agentes antibactrianos com eficácia limitada. Estes agentes são eficazes como antibacterianos in vitro, mas ou não são retidos intra-oralmente ou são rapidamente libertados. Por isso, eles inibem as bactérias durante um curto período de tempo, após o que as bactérias se formam com maior retoma de crescimento. O seu efeito clínico é limitado a não ser que os agentes sejam utilizados frequentemente, isto é, quatro a seis vezes por dia. Este grupo inclui antibióticos tópicos, compostos oxigenantes, compostos de amónio quaternário, compostos fenólicos e sanguinarina. Os agentes da segunda geração são eficazes não só in vitro mas também in vivo, devido à sua retenção e cinética de libertação. Presentemente, a clorhexidina e os análogos de clorhexidina são os principais compostos da segunda geração e o fluoreto estanoso pode também ser classificado como pertencendo a este grupo.

A penicilina, a tetraciclina, a eritromicina, a polimixina B, a canamicina, o metronidazol e a espiromicina têm sido utilizados para o tratamento anti-placa. No entanto, a potencialidade para o desenvolvimento das reacções de hipersensibilidade e resistência bacteriana deve limitar-se ao uso de antibióticos para fins de controlo da placa. Em geral, os antibióticos podem ser muito benéficos para doenças bacterianas específicas na cavidade oral, mas possam ser inadequadas para a o controlo de rotina da placa supra-gengival e doenças associadas. Os compostos de amónio quaternário são agentes tensio-activos catiónicos, que são capazes de reduzir a tensão de superfície, e com capacidade de absorção em superfícies de carga negativa e de ruptura de membranas. Os efeitos redutores da placa têm sido relacionados com cloreto de benzetónio e cloreto de cetilpiridinio a 0,1%, quando utilizados quatro vezes por dia. Os efeitos secundários relacionados com os compostos de amónio quaternários têm sido, nomeadamente, ulcerações e desconforto.

Os compostos fenólicos têm uma longa história de utilização na cavidade oral, quer na forma de uma solução para lavagens da boca quer na forma de pasti(R) lhas para a gargante. Uma preparação comercial (Listerine ) de timol, eucaliptol, metil salicilato, ácido benzóico e ácido bórico tem revelado um certo efeito redutor da placa em comparação com um placebo. Não é evidente se o grau de inibição de placa devido a este agente tem um valor de longa duração na prevenção de parodontite.

A sanguinarina um alcaloide debenzofenantradina, tem sido recentemente referida como sendo potencialmente útil como um agente de controlo da placa. Estudos preliminares indicam que a sanguinarina é capaz de fornecer alguma redução, bem como prevenção da placa e gengivite.

gliconato de clorhexildina em soluções a 0,1-0,2% e géis a 1% tem-se revelado como exercendo um efeito eficaz inibidor da placa e anti-gengivite, quando utilizado um tratamento de curto prazo. Alguns estudos de longo prazo com gliconato de clorhexidina também revelaram efeitos prometedores contra a formação de placa. 0 uso oral de clorhexidina tem sido associado a manchamento dos dentes e lingua e a um sabor amargo, e um uso mais prolongado dá fre quentemente origem a alteração da mucosa. Devido à natureza catiónica do composto, é difícil disfarçar o gosto com a adição de agentes aromatizantes sem afectar a actividade biológica. Outros agentes tais como alexidina e octenidina são estruturalmente semelhantes à clorhexidina e parecem ter um efeito comparável.

Em resumo, o tratamento da gengivite e periodontite tem sido sobretudo profilático, com ênfase para a importância da remoção do cálculo e placa dental é geralmente para o melhoramento da higiene oral por meios mecânicos, tais como escovar os dentes com pastas dentífricas contendo fluoreto, etc., e utilizando-se fio dental, palitos

e afins. Quando necessário, têm-se utilizado métodos cirúrgicos para reduzir a profundidade das bolsas periodontais. O tratamento antibacteriano sistémico ou tópico com tetraciclina ou afins também se tem revelado ter algum efeito, especialmente em episódios infecciosos agudos e, por fim, a irrigação ou o enxaguamento da boca com antisséptico tais como clorohexidina têm-se revelado como exercendo um certo, embora limitado, efeito, em especial na gengivite e formação de placa.

No entanto, nenhum destes tratamentos é inteiramente satisfatório porque ou requerem um elevado grau de participação do paciente e/ou não possuem um elevado grau de eficácia.

RESUMO DO INVENTO

Inesperada e surpreendentemente, descobriu-se que os sacanídeos sulfatadosem particular sucralfato, exercem um efeito altamente benéfico numa série de estados e doenças dentais, quando aplicados topicamente nos dentes ou gengivas.

Nesta conformidade, e de acordo com um aspecto, o presente invento diz respeito ao uso de um sacarídeo sulfatado ou de um seu sal ou complexo, como ingrediente numa preparação tópica para a profilaxia ou tratamento de doenças ou estados dos dentes ou do seu tecido de apoio.

Na descrição seguinte, tais doenças e estados são ocasionalmente referidos como doenças ou estados dentais.

Em contraste com os meios conhecidos para tratar ou prevenir estados dentais, tem-se obtido excelentes resultados com o presente invento, utilizando-se um sacarídeo sulfatado tal como sucralfato, em ligação com

doenças como gengivite, periodontite, alveolite e infecções tais como cândida oral.

O sucralfeto foi anteriormente indicado para o tratamento de úlceras gástricas e duodenais (cf. E.U.S. 3.432.489; EP 161.816,; EP 192.640) e para o tratamento de estados eméticos e diarreia em cães e gatos (cf.

EP 133.880) forma marcada com sódio, o sucralfato tem sido também utilizado comoium agente de diagnóstico para dar a imagem da mucosa gastrointestinal, dado, como anteriormente referido, a substância se liga selectivamente às áreas ulceradas no estômago e intestino delgado superior (cf. EP 107.209).

The American Journal of Gastroenterology , 80(3), 1985, pp. 206-209, Sucralfate: Nonulcer Uses sugere o uso de sulcralfato para uma série de aplicações para além do tratamento de úlcera gástrica e duodenal, incluiri do o tratamento de estomatite induzida por quimioterapia (1 g sucralfato/15 ml glicerol), úlcera pós-esclerótica, esofagite de refluxo e esofagite de refluxo biliar, bem como para compensar os efeitos ulcerogénicos da aspirina. De igual modo, Ferraro and Mattern, Drug Intell. Clin. Pharm. 18, 1984, p. 153, referem o usi de uma suspensão de sucralfato para tratamento de úlceras da boca induzidas por quimioterapia (estomatite), utilizando a capacidade do sucralfato para aderir às úlceras (vide acima). No entanto, não existe qualquer indicação quanto ao sucralfato poder ser utilizado para outros fins para além do tratamento de úlceras das mucosas. De forma semelhante, a EP 136.100 sugere o uso possível de uma suspensão de sucralfato para tratar úlceras da boca, mas não indica qualquer uso da substância para qualquer fim não ulceroso.

A EP 230.023 descreve composições farmacêuticas contendo olifossacarídeos sulfatados para sarar feridas. Esta revelação indica o uso destas substâncias para uma mais rápida cicatrização de feridas em tecidos contendo colagénio, nomeadamente pele e osso. Em especial, ela refere-11-

-se a úlceras da pele caracterizadas por fendas ou hérnias da barreira da pele. Refere-se na revelação que os sacarídeos poli-sulfatados são tidos como estando envolvidos na estimulação da migração de células de restabelecimento, tais como fibroblastos, no local da ferida, resultando em neovascularização. É ainda referido que o sucralfato dá origem a reacções inflamatórias e que se não observou com sucralfato à cicatrização de feridas com miforção heovascularização e fibroblasto (de preferência a macrofago). É também referido que é preferível uma pequena quantidade de 0,1 a 1 mg/ml do sacanídeo polisulfatado a fim de evitar a hemorragia local ou inflamação na zona da ferida. Contrariamente a isto, têm-se obtido excelentes efeitos anti-inflamatórios, de acordo com o presen te invento, utilizando-se sucralfato topicamente nas gengivas A revelação também indica que os sacarídeos polissulftados po dem ser utilizados para activar o restabelecimento ósseo e, d vido a este efeito restabelecedor, eles são considerados como sendo adequados para utilização em, ou como dispositivos protésicos , para tratamento de doença periodental e em pele art_i ficial. A doença periodental, neste contexto pareceria ser in_ dicada especulativamente devido ao reivindicado efeito restabelecimento ósseo.

Assim, as referências anteriores não indicam que o sucralfato ou outros sacarídeos polissulfatados exerçam efeitos anti-inflamatórios, efeitos anti-placa ou que estabilizem ou fortaleçam superfícies celulares ou matrizes intercelulares incluindo as superfícies epiteliais e das mucosas. Pelo contrário, a EP 230023 anteriormente meneio nada refere que o sucralfato contribui realmente para a infla mação. Face aos resultados até agora obtidos, que apresentam uma ligação do sucralfato às superfícies feridas das mucosas, considera-se surpreendente que o sucralfato, e provavelmente todo o grupo de sacarídeos polissulfatados, possa ser utiliza do em casos de sintomas não envolvendo mucosa oral ferida ou ulcerada, embora, de preferência, em doenças inflamatórias

tais como gengivite e parodontite e para prevenir a formação da placa e cálculo na bolsa gengival.

Observou-se que um sacarídeos sulfatado, sucralfato, quando utilizado internamente no tratamento de úlceras gástricas, se liga preferencialmente à superfí cie da úlcera. Crê-se normalmente que isto é uma propriedade que é comum a sacarídeos sulfatados e que é o resultado de uma capacidade dos sacarídeos sulfatados a ligarem-se a proteoglicanos e ácido hialusónico, que são os componenetes da superfície de muitas células e que as protegem e estabilizam de modo a que a superfície da célula permaneça intacta. Noutros casos, por exemplo em tecido de ligação, nomeadamente gengivas, o ácido, hialusónico e os proteoglicanos formam uma matriz protectora que envolve as células. Para além disso, sa be-se que determinados sacarídeos sulfatados, por exemplo, he paranosulfato, dextrano-sulfato e xilose-sulfato, são inibido res de hialuronidase. As hialuronidases são enzimas que clivam cataliticamente as ligações glicosídicas de ácido hialurónico. A decomposição de ácido hialurónico por hialuronidases leva, por isso, à exposição das células a danificação por vários agentes tais como agentes patogénicos e substâncias inflamatórias. Tem sido demonstrado (P.M. Bartold and R.C. Page , ,J Oral Path. 155, 1986, pp. 367-374; K.S. Last et áL , Archs Oral Biol. 30 (3), 1985, pp. 275-281) que a presença de produtos de degradação de ácido hialurónico em fluido das gretas existentes nas bolsas periodontais está relacionado com sistemas clínicos de periodontite. Assim, presume-se que, ao inibir a hialuronidase, os sacarídeos sulfatados activam a regeneração dos tecidos , promovendo a regeneração da camada ou da matriz contendo ácido hialurónico e proteoglicanos. Os sacarídeos sulfatados, nomeadamente sucralfato, podem também modificar ou inibir reacções inflamatórias e/ou estimular os processos regeneradores dos tecidos por outros mecanismos ainda não completamente entendidos.

A forma complexada não aluminiada de sucralfato é um sal de octakis (hidrogenossulfato) de sacarose, que é uma entidade de carga negativa muito forte. Verifica-se que os efeitos do sucralfato e de outros sacarídeos sulfatado podem estar parcialmente relacionados com estas forças electroestáticas. Eles podem ser importantes na prevenção de formação de película nas superfícies dentais e podem também desempenhar um importante papel na modificação e protecção da superfície das células. Crê-se que uma superfície de células normais e saudáveis tem uma forte carga elec tro-negativa, que é perturbada quando a superfície das células é determinada. Os sais de octakis (hidrogenossulfato) de sacarose e outras fracçoes sacarídeo sulfatado podem actuar como cargas electro-negativas que podem restabelecer a carga negativa da superfície da zona ferida da célula, e exercendo assim um efeito protector da célula, cicratizador de feridas e anti-inflamatório.

Pareceria que a vitamina C e o sucralfato estariam relacionados em vários aspectos. Quimicamente, eles estão ambos estruturalmente relacionados com glucose e outras hexoses. Ao nível do tecido, ambos os compostos estão associados à síntese de substâncias intercelulares, incluindo colagénio, e sabe-se que a vitamina C estimula a síntese de proteoglicanos sulfatados. A depleção da vitamina C leva ao escorbuto, que se caracteriza entre outras coisas, por um enfraquecimento da cicatrização de feridas e gengivite Foi possível demonstrar, em estudos clínicos, uma íntima relação entre a gengivite e a tomada de vitamina C. Demonstrou-se que o sucralfato aumenta a cicatrização de feridas e melhorará a gengivite quando aplicado topicamente. A vitamina C tem sido também recentemente associada a efeitos de aumento da imunidade, anti-inflamatória e anti-alérgica. 0 efeito anti-inflamatório de vitamina C é, entre outras coisas, um re sultado da inibição da actividade de mieloperoxidade e aril-sulfatase e, possivelmente, também à eliminação de radicais livres. Considera-se que o sucralfato pode possuir as mesmas

propriedades da vitamina C no que concerne ao efeito anti-oxidante e inibição de mieloperoxidade e outras enzimas que desempenham uma função em processos inflamatórios.

Tem-se revelado que o sucalfato tem um efeito redutor é modificador da placa, quando utilizado topicamente na cavidade oral. Os mecanismos envolvidos na formação da placa são ainda pouco conhecidos. A interacção adesiva envolvida na formação de placa parece ser muito complexa, como pode ser inferido à priori de uma vasta série de variações na composição química da película adquirida e matriz interbacteriana. Os constituintes da saliva, nomeadamente as glicoproteínas de elevado peso molecular podem desempenhar um importante papel na remoção de bactérias da boca, inibindo a fixação bacteriana às superfícies orais. Estas descobertas (Embery & Sdhogg, Proc. of a workshop on saliva-dentalplaque and enamel surface interactions, Strasbourg, ED. R.M. Frank & S.A. Leach, pp. 185-194, October 1981) sugerem que a saliva, imitando as zonas da ligação bacterianas aos dentes e às superfícies das células epiteliais, pode competitivamente inibir a fixação bacteriana. Considera-se que o sucralfato, por meio de um efeito modulador/estimulante nos glicosaminoglicanos e ácido hialusónico, quer directamente quer devido à inibição/estimulação de várias enzimas, aumenta a capacidade dos componentes salivares para dissimular os locais de ligação bacteriana e para induzir a agregação bacteriana, diminuindo desse modo ou prevenindo a formação de placa na bolsa/sulco gengival. As interacções afins da lectina parecem também de importância na agregação e fixação das bactérias orais. Obseir vou-se, para além disso, que existe uma similaridade entre os GAG (glicosaminoglicanos) nos tecidos gengivais e cálculo e placa dental mistos, sugerindo que a decomposição periodental pode ser um factor da acumulação dos GAG no cálculo sub-geng_i vai. A inibição da decomposição dos GAG pelo sucralfato evita rá assim a formação de placa e cálculo. Para além disso, provou-se que o grupo de compostos pertencentes aos glicosamino-15-

glicanos é uma série modelar útil para o estudo das propriedades de ligação de hidroxiapatite.

A capacidade de ligação de hidroxiapatite é aumentada pelos iões cálcio e inibida pelo fluore to e é de natureza electro-estática. Não é, portanto, impro vável que as modificações dos GAG pelo sucralfato e outros sacarídeos polissulfatados possa interferir na formação ini ciai de película e na ligação de bactérias à superfície dos dentes.

Num outro aspecto, o presente invento diz respeito a um método para prevenir ou tratar doen ças ou estados dentais, que consiste em se aplicar topicamente nos dentes ou no seu tecido de apoio, umã quantidade prof_i lática ou terapeuticamente eficaz de um sacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo.

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO sacarídeo sulfatado utilizado de acordo com o invento pode ser um monossacarídeo, por exemplo xilose, fructose ou glucose, um oligossacar ídeo, em parti_ cular um dissacarídeo tal como sacarose, lactose, maltose ou celobiose, ou um polissacarídeo tal como dextrano, heparano, dermatano, proteodermatano, ácido hialurónico, heparina, condroitina, amilose, glicosamina, glicosaminoglicano e um mucopolissacarídeo ou uma sua sub-unidade.

Em determinados casos, pode ser uma vantagem usar o sacarídeo sulfatado em combinação com uma

-16outra substância cicatrizadora de feridas tal como polissacarídeo não sulfatado, por exemplo ácido lialusónico, vide Exemplo 3.

O sacarídeo é, de preferência, um sacarídeo polissulfatado ou persulfatado, o que significa que duas ou mais fracções contendo enxofre podem estar presentes como substituintes na fracção hidrato de carbono.

Nalguns casos, o sacarídeo sulfatado pode ser complexado com, ou formar um sal com um metal, por ex., um metal alcalino ou alcalino-terroso, tal como Na, K, Ca, Sr, Mg ou Ba, ou Al, Zn, Cu, Ga, Bi e Mn, ou com uma base orgânica. Os sais são, de preferência, seleccionados do grupo formado por aqueles que são pouco solúveis em água, de forma a obter um lento efeito de libertação quando são usados topicamente na cavidade oral. O metal normalmente preferido é alumínio, facultativamente na forma de hidróxido de alumínio. No sacarídeo sulfatado, o alumínio complexa-se com a fracção sulfato. Assim, uma classe preferida de sacarídeos sulfata dos é constituída por dissacarídeo-polissulfatos de alumínio, dos quais o sucralfato é a substância normalmente mais preferida.

sucralfato pode ser representado pela seguinte fórmula:

r - so [ai₂(oh)J

-17A substância pode, por exemplo, ser preparada, como revelado na patente dos E.U. 3.432.489, por reacção de uma solução aquosa a 1-10% de um dissacanídeo-polissulfato ou um seu sal de metal alcalino ou metal alcalino terroso com uma solução aquosa a 1-10% contendo iões alumínio, de preferência AICIÍOH)^ à temperatira ambiente e um pH de 4-4,5. O dissacarídeo-polissulfato é preparado por reacção de um dissacarídeo com CISO^H, ou ^SO^-Cj-Η^.N.

O sucalfato pode também ser designado por complexo de octakis (hidrogenossulfato) de sacarose e alumínio. O seu número CAS é 54182-58-0. 0 produto comercial é um pó branco que é praticamente insolúvel em água e na maior parte dos solventes orgânicos; ele é solúvel em ácidos e alcalis. Na prática, poderá haver leves variações na composição química, por exemplo devido ao facto de a sulfatização poder ser ligeiramente incompleta, resultando um produto que pode, por exemplo, conter uma determinada proporção de moléculas que não são octassulfatadas (persulfatadas) mas que, em vez disso, são sulfatados num menor grau, por exemplo, heptassulfatadas. Tais variações menores no produto comercial são bem conhecidas e reflectem-se no facto de o teor em alumínio nos produtos comerciais poder variar de 17 a 21% e o teor em enxofre variar de 9,5 a 12,5%. No presente contexto, o termo sucralfato também compreende tais variações menores geralmente aceites.

Para além dos sacarídeos sulfatados, considera-se que outras substâncias podem revelar uma semelhante actividade terapêutica ou profiláctica em relação com doenças e estados dentais, como anteriormente definido.

São exemplos de tais substâncias acetotifeno e cromoglicato e outros agentes anti-alérgicos conhecidos pela sua acção e estabilização das superfícies das células, presumindo-se que tais agentes inibem a actividade de hialuronidase.

-18Embora possa haver casos em que o sacarídeo sulfatado pode ser administrado como tal, ele é tipicamente combinado com um ou mais veículos ou excipientes farmacêuticamente aceitáveis, apresentando-se numa forma adequada para aplicação tópica nos dentes ou no tecido que os suporta. Ele terá normalmente a forma de uma preparação fluida, semi-fluida, semi-sólida ou sólida, nomeadamente uma solução, suspensão, pó, pasta, gel, creme, bálsamo, fixador den tal, implante periodental goma de mascar, comprimido para mas car, comprimido efervescente ou pastilha.

A preparação tópica pode ser for mulada de acordo com a prática farmacêutica convencional com excipientes farmacêuticos convencionalmente utilizados parr aplicações tópicas tais como o algenato, pectina, gelatina e seus derivados, derivados de celulose tais como metil-celulose, carboximetil-celulose ou celulose oxidada, goma de guar, goma de acácia, goma de caraia, goma tragacanto, goma de alfarroba, bentonite, agar, carbómero, planta marinha, caratónia, dextrano e seus derivados, goma ghatti, hectorite, cas ca de ispaghula, polivinilpirrolidona, sílica e seus deriva dos nomeadamente silicatos, goma de xantano, caulino, greda, fosfato decálcio, alumina, pirofosfato, talco, amido e seus derivados, parafina, água, óleos vegetais e animais, miristato de isopropilo, polietileno, óxido de polietileno, polietilenoglicol e ésteres de polietilenoglicol, polipropileno glicol, glicerol, etanol, propanol, propileno glicol, glicóis, alcoóis, alcoóis gordos, óleos fixos, sais de sódio, potássio alumínio, magnésio ou cálcio (nomeadamente cloreto, carbonato bicarbonato, citrato, gliconato, lactato, acetato, gluceptato ou tartrato), borrachas (artificiais ou naturais) tal como chicle, poli-isobutileno, etc, ésteres de sorbitano, sais de amónio quaternário, sais de ácidos gordos e polisorbatos.

A preparação do invento pode tam bém conter aditivos convencionais, nomeadamente espessantes, emulsificantes, agentes tensio-activos aniónicos, catiónicos

e não iónicos, agentes estabilizantes , conservantes, abrasivos, agentes aromatizantes, etc.

Uma solução para lavagens da boca é um exemplo de uma forma de preparação do invento em solução ou suspensão. Numa tal preparação, o veículo é tipicamente uma mistura de água e um álcool, em particular etanol ou isopropanol. Em geral, a relação de água para álcool situa-se na gama de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, de preferência de 3:1 a 20:1, em peso, O teor em álcool constitui, de preferência, cerca de 20-40%, em peso, do veículo. A quantidade total da mistura água-alcool neste tipo de preparação situa-se tipicamente na gama de cerca de 70 a cerca de 98% em peso, da preparação. O pH de tais preparações líquidas e outras de acordo com o invento situa-se normalmente na forma de cerca de 5 a: cerca de 8.

A solução para lavagens da boca pode ainda conter cerca de 1-5%, em peso, de um agente tensio -activo não iónico seleccionado do grupo formado por polímeros em cadeia de óxido de etileno, polímeros mistos de óxido de propileno e óxido de etileno, mono-ésteres hexitano de áci dos gordos superiores de polioxietileno contendo 10-80 mol de óxido de etileno por mol e mono- e di-etanolamidas de ácido gordo superior e suas misturas.

O agente tensio-activo típico contem pelo menos 10-80%, em peso, de unidades hidrofílicas de polioxietileno e o radical hidrofóbico, nomeadamente polio xipropileno, que, de preferência, tem um peso molecular de cerca de 3250, como nos polímeros mistos de óxido de propileno e óxido de etileno. Numa forma preferida de realização do invento, a solução para lavagens da boca contém cerca de 0,1 a cerca de 10%, em peso, de sucralfato. Uma solução para lavagens da boca típica contem 10%, em peso, de glicerina, 25%, em peso, de etanol, 0,5-2%, em peso, de agentes tensio-activo(s), 0,5%, em peso, de agentes aromatizantes e 0,1-10%, em

peso, por exemplo 5%, em peso, de sumãlfato, sendo o resto da composição constituído por água.

Descobriu-se, surpreendentemente que uma preparação que é particularmente eficaz por fins profiláticos pode ser preparada misturando-se o sacarídeo sulfatado com uma preparação de pasta dentífrica. Verificou-se que o sacarídeo sulftado é compatível com preparações da pastas dentífricas do tipo normalmente disponível na forma de pastas dentífricas comerciais, podendo assim ser usado numa base regular para a prevenção de, por exemplo, estados inflamatórios e relacionados com placa.

Uma pasta dentífrica conterá nor malmente agentes de polimento, agentes tensio-activos, agentes gelificantes e outros excipientes tais como agentes aromatizantes e corantes. O agente de polimento pode ser seleccionado a partir do grupo formado pelos normalmente utilizados para este fim em preparações dentais. São exemplos adequados metafosfato de sódio ou potássio insolúvel em água, fosfato dicálcio hidratado ou anidro, pirofosfato de cálcio, silicato de zircónio ou suas misturas: São agentes de polimen to particularmente úteis as várias formas de sílica, em especial os sílica xerogéis tal como descritos na patente dos E.U n° 3.538.230. O agente de polimento é em geral finamente dividido, com uma dimensão de partículas inferior a 10 jim, por exemplo 2-6 jjm. O agente de polimento pode ser utilizado numa quantidade de 10-99%, em peso, da pasta dentífrica. As preparações de pastas dentífricas contêm, tipicamente, 20-75% do agente de polimento.

Nas preparações de pastas dentífricas inclui-se normalmente um agente tensio-activo adequado Tipicamente, o agente tensio-activo é um detergente orgânico sintético não saponificado solúvel em água. Os detergentes adequados são os sais solúveis em água de monoglicerídeo-monossulfatos de ácidos gordos superiores (por exemplo monogli-21-

cerídeo-monossulfatos de ácidos gordos superiores (por exemplo monoglicerídeo-mono ssulfato de ácido gordo de coco hidrogenado e sódio); alquil superior sulfatos (por exemplo lauril sulfato de sódio) alquil aril sulfonatos (por exemplo dodecilbenzeno sulfonatos de sódio); e alquil superior sulfoacetatos (por exemplo lauril sulfoacetato de sódio). Para além disso, podem-se utilizar acil superior saturado alifático-amidas de ácidos alifático inferior aminocarboxílicos tendo 12-16 átomos de carbono na radical acilo e em que a porção de aminoácido provém dos ácidos alifático inferior saturado-mono-aminocarboxílicos tendo 2-6 átomos de carbono, tais como amidas de ácidos gordos de glicina, sarcosina, alanina, ácido 3-aminopropanóico e valina, em particular os compostos N-lauril, miristoil e palmitoil-sarcosinato. Se desejável, pode-se também incluir agentes tensio-activos não iónicos convencionais. Os materiais tensio-activos estão geralmente presentes numa quantidade de cerca de 0,05-10%, tipicamente cerca de 0,5-5%, em peso, da preparação de pasta dentifrica.

Os líquidos da pasta dentifrica serão tipicamente constituídos sobretudo por água, glicerol, sorbitol, propilenoglicol ou suas misturas. Uma mistura preferida é constituída por água e glicerol, de preferência com sorbitol. Pode-se utilizar um agente gelificante, nomeadamente gomas naturais ou sintéticos e materiais tipo goma, por exemplo, musgo Islandês ou carboximetil celulose de sódio. Outras gomas que podem ser usadas são goma tragacanto, polivinil-pirrolidona e amido. Elas são normalmente, utilizadas numa quantidade até cerca de 10% tipicamente cerca de 0,5-5%, em peso, da pasta dentifrica.

O pH de uma pasta dentifrica é substancialmente neutro, nomeadamente um pH de cerca de 6-8. Se desejável, pode-se adicionar uma pequena quantidade de um agente regulador do pH por exemplo, uma pequena quantidade de ácido, tal como ácido cítrico ou um material alcalino.

A pasta dentífrica pode também conter outros materiais, tais como sacarina solúvel, óleos aromatizantes, (por exemplo óleos de hortelã, hortelâ-pimenta e gualtéria), agentes corantes ou de branqueamento (por ex., dióxido de titânio), conservantes (por ex., benzoato de sódio) agentes emulsificantes, silicones, álcool, mentol e compostos clofílicos (por exemplo clorofilina de cobre e sódio).

O teor de sucralfato ou outro sacarídeo sulfatado na pasta dentífrica do tipo ou tipos anterior ou dos tipos a seguir referidos situar-se-á normalmente na gama de 1-20%, em peso, com base no peso da composição total da pasta dentífrica, nomeadamente na gama de 5-20%, em peso, em especial cerca de 10-20%, em peso, tal como 12-18%, em peso. As últimas gamas são especialmente indicadas para pastas dentífricas que, são utilizadas para tratamento da gengivite e periodontite. No entanto, é também de interesse apresentar pastas dentífricas tendo um teor inferior de sucralfato que são frequente e predominantemente destinadas a fins preventivos ou profiláticos. Para tais fins, pode ser de interesse que o teor em sucralfato varie de cerca de 0,1 a cerca de 5%, em peso.

Um tipo especial de pasta dentífrica é constituído por pastas dentífricas que são substancial mente géis translúcidos. Tais pastas dentífricas podem não conter agentes de polimento ou podem conter o agente de polimento numa forma tão finamente dividida que os géis continuam a passear substancialmente translúcidos. Tais tipos de pasta de dentes em gel podem ser usados per se ou podem ser combinados com pastas dentífricas contendo agentes de polimento, como anteriormente descrito.

Existem , evidentemente , numerosos exemplos de pastas dentífricas ou dentifrícios especiais próprios para fins específicos ou com vantagem específicas. Assim por exemplo, a EP 280.077 descreve uma pasta dentífrica que

contem di-hidrato de fosfato dicálcio estabilizado, resultando numa elevada capacidade de absorção de água e numa adequada viscosidade a um baixo teor abrasivo; a patente dos E.U.A. 4.618.488 revela pastas dentífricas, estáveis em especial pastas dentífricas transparentes, que contêm um agente abrasivo à base de sílica amorfa e/ou silicato com áreas de superfície específicas, resultando em estabilidade de longa duração da transferência da pasta dentífrica, a patente dos E.U. 4.632.826 revela uma pasta dentífrica cujo agente de polimento é constituído por uma combinação de silica gel e/ou sílica precipitada e mistura de alumina fracamente calcinada, resultando numa pasta dentífrica com um fraco efeito de abrasão e de riscar e com uma elevada estabilidade em armazém; a patente dos E.U.A. 4.721.614 revela uma pasta dentífrica que contem bicarbonato de sódio como único abrasivo, evitando desse modo propriedades excessivamente abrasivas e mantendo uma boa estabilidade em armazém; as patentes dos E.U.A. 4.702.905 e E.U.A. 4.716.034 revelam pastas dentífricas que são resistentes à sinérese em contacto com embalagem de polietileno e poliolefina, sendo essas pastas dentífricas adequadas para ser embaladas em, por exemplo, tubos laminados, distribuidores mecânicos e saquetas flexíveis; A patente dos E.U.A. 4.599.363 revela um método para humedecer e dispersar pós para preparações de pastas dentífricas em meio líquido turbulento, que evita a formação de torrões e perda de sólidos pulverizados, resultando em composições de pastas dentífricas de elevada qualidade; a patente dos E.U.A. 4.701.319 revela uma pasta dentífrica que tem boas propriedades de estabilidade, viscosidade e processamento e que contém agente abrasivo, polímero carboxivinilo e um humectante de carragenano.

Deve-se notar que estes são apenas alguns exemplos de composições de pastas dentífricas ou dentifrícios, nas quais se pode incorporar um sacarídeo sulfatado, em particular sucralfato, na maneira descrita anteriormente, para se obter as surpreendentes vantagens caracterizado pelo presente invento e que um perito na técnica da especia-24-

lidade poderá preparar qualquer tipo de composição de pasta dentífrica ou dentifrício com base na referências da literatura, tais como as dadas anteriormente, e na informação específica aqui contida relativamente às maneiras adequadas de se incorporar sacarídeos sulfatados, em particular sucralfato, em tais composições.

A incorporação de sucralfato ou de outro sacarídeo sulfatado numa preparação de pasta dentífrica enoutras preparações dentais ou orais pode ser executa da de muitas maneiras diferentes. Será frequentemente preferi velpreparar uma suspensão de e combinar a suspensão de sucral fato com os outros ingredientes da preparação em forma de pas ta. Em alternativa, o pó seco de sucralfato pode ser misturado com os outros componentes da preparação, ou primeiramente com os constituintes secos da preparação e subsequentemente com constituintes líquidos ou semi-líquidos de preparação, ou o pó de sucralfato per se pode ser incorporado numa preparação completada de outra maneira.

É geralmente preferível que o pó de sucralfato seja adicionado em conjunto com o material de polimento ou dentidrício. Também foi estabelecido, como também se revela a seguir, que a dimensão das partículas do sucralfato numa pasta dentífrica é um factor importante. Assim, é preferível que pelo menos 95%, em peso, do sucralfato na pasta dentífrica tenha uma dimensão de partículas inferior a 250 pm.

Um exemplo adequado de uma pasta dentífrica contendo sucralfato seria uma versão modificada de uma pasta dentífrica que é comercializada, com um teor de sucralfato de 1-20%, em peso, sendo a pasta de dentes dentífricas constituída a partir dos seguintes componentes (expressos como partes em peso): 10,1 partes 98%, em peso, de glicerina, 0,35 partes de carboximetil celulose de sódio, 0,3 partes de sacarina de sódio, 0,01 partes de TiC>2 , 58,5 partes de uma so

lução aquosa a 70%, em peso, de sorbitol, 3,0 partes de polietileno-glicol 600, 0,4 partes de fluorofosfato de sódio, 0,1 partes de fluoreto de sódio, 0,004 partes de corante azul,

18,0 partes de agente de polimento à base de SiC>2 , 4,2 partes de agente espessante ultrafino à base de SiC^ (Fixosil), 0,1 partes de di-hidrato de hidrofeno fosfato de cálcio, 1,3 partes de uma solução a 90% de éster alquílico ^su-^^^ato de sódio, 3,0 partes de água e 0,7 partes de agente aromatizante (nomeadamente aroma de hortelã ou hortelã-pimenta).

Um procedimento geral tipico para o fabrico de produtos dentífricos contendo sucralfato, nomeadamente de uma pasta de dentes, consiste um primeiro passo, em se fazer a dispersão do agente gelificante no humectante apropriado e em se misturar e adicionar água desionizada e edulcorante, seguindo-se a misturação para se obter uma fase de gel; e a seguir, um segundo passo, em se adicionar material de polimento em conjunto com o sucralfato à fase de gel e em se misturar até se obter um produto homogéneo e em se continuar a misturar sob vácuo; e, finalmente, num terceiro passo, em se adicionar agente tensio-activo e agente aromatizante e em se misturar sob vácuo até se obter os produtos acabados.

Neste procedimento, a razão para se adicionar sucralfato juntamente com o agente de polimento é que a adição antecipada, antes de se formar a fase de gel, pode dar origem a uma composição que é demasiado espessa para uma eficiente misturação. A seguir à preparação, o produto pode ser embalado num recipiente adequado, nomeadamente um recipiente pressurizado ou flexível, por exemplo, num tubo de alumínio, chumbo ou plástico.

Deve-se referir a propósito que, enquanto que a incorporação de sucralfato ou de outros sacarídeos sulfatados insolúveis em água ou pouco solúveis em água é melhor executada corao aqui se descreve , tendo em consideração as propriedade físicas e químicas do sacarídeo sulfatado

em especial na dimensão de partículas abaixo referida, a incorporação dos sacarídeos sulfatados solúveis em água, nomeadamente sais de sódio e potássio de oktakis (hidrogenossulfato) de sacarose em pastas dentífricas ou dentifrícios ou outras preparações aqui referidas será por norma extremamente simples e consistirá em geral na adição de sacarídeo sulfatado à preparação ou aos seus constituintes quer em forma seca quer dissolvida.

Para determinados fins, nomeadamente para materiais de enchimento de bolsas , fixadores dentais e outras preparações destinadas a permanecer por longos períodos em contacto com zonas feridas ou infectadas, a preparação é, de preferência, uma com capacidade de aderência às gengivas, bolsa/sulco periodontal, espalte dos dentes, dentina, cimento das raízes ou tecido de apoio dos dentes em que se aplica, de modo a assegurar um contacto suficientemente intimo entre a substância activa e a superfície em questão durante um período de tempo suficiente para se obter uma eficier^ te acção localizada do sacarídeo sulfatado. Tais propriedades adesivas podem ser obtidas, por exemplo, por incorporação de materiais adequados de elevado peso molecular, tal como pectina, gelatina e mêtilcelulose, na preparação, de preferência juntamente com um veículo líquido não aquoso, nomeadamente um triglicerídeo de cadeia média, por exemplo um triglicerídeo contendo fracções de ácido com um comprimento de cerca de 12-18 átomos de carbono.

A preparação pode ainda ser biodegradável, o que significa que tem a capacidade de ser desintegrada no corpo for do tracto digestivo. O material biodegradável presente na preparação dá origem a produtos que se desintegram e que são fácilmente eliminados do corpo, sendo metabolizados ao nível celular ou desintegrando-se em componentes mais pequenos, que são eliminados através dos rins ou metabolizados no fígado, etc. São exemplos de materiais úteis biodegradáveis os polímeros sintéticos tais como ácido poligli-27-

cólico, ácido poliacético, ácido poliláctico ou seus copolímeros, policarbonatos, poliacetais, policetais, poliortoésteres , etc., bem como polímeros naturais como proteínas, por exemplo gelatina e colagénio, ou polissacarídeos. por exemplo dextrano, agarose, pectina, amido, alginatos , ácido hialuróni^ co, etc. A biodegradabilidade da preparação é considerada co mo sendo particularmente vantajosa quando a preparação tem a forma de um implante peridontal, pois isso eliminaria a neces sidade de remoção cirúrgica do implante depois de terminado o tratamento.

Os implantes periodentais podem ser preparados por moldagem, prensagem, extrusão, etc. numa maneira conhecida per se e subsequentemente moldados na forma desejada, nomeadamente na forma de uma película, fio, fira, cunha ou esponja. No entanto, as preparações para inserção nas bolsas periodentais têm de preferência, a forma de uma pasta ou gel, do qual se introduz uma quantidade adequada na bolsa por meio de um instrumento próprio, nomeadamente de uma seringa.

Uma goma de mascar pode ser prepa_ rada incorporando-se o sacarídeo sulfatado numa base de goma de mascar convencional contendo chicle ou uma borracha sintéti_ ca. De forma semelhante, pode-se preparar comprimidos de mascar combinando-se o sacarídeo sulfatado com um ou mais exci pientes convencionais, nomeadamente sorbitol, goma de xantano, etc .

elemento farmacologicamente acti^ vo em sucralfato é provavelmente o sal de sódio e/ou potássio compreendendo, de não alumínio de octakis (hidrogenossulfato) de sacarose. Dado um tal sal ser solúvel em água, pareceria que uma dimensão pequena de partículas seria um factor importante na preparação de formulação do sucralfato pouco solúvel.

Uma forma de se obter uma dimensão pequena das partículas do sucralfato é por meio de um aparelho de moagem, trituração ou

desintegração, por exemplo um moinho de três rolos, onde o pó de sucralfato é moido, de preferência juntamente com um veículo líquido adequado tendo uma viscosidade própria para suspender eficazmente as resultantes partículas finas e, de preferência, uma pressão de vapor relativamente baixa para que não ocorra uma excessiva evaporação com a resultante aglomração das partículas finas, tal como polialcool, por exemplo glicerina ou polietilenoglicol.

A preparação resultante conterá normalmente até 60-70%, em peso, de partículas de sucralfato com dimensões bastante uniformes de cerca de 5-10 um ou menos (para 95%, em peso, do sucralfato, sendo as partículas essencialmente suspensas no veículo de modo uniforme. Uma tal pasta pode a seguir voltar a ser suspensa em qualquer preparação farmacêutica adequada, utilizando-se os métodos farmacêuticos bem conhecidos. Um outro ponto de partida para uma formulação de sucralfato com partículas de pequena dimensão é um bolo de filtro de sucralfato, que é sucralfato contendo cerca de 50%, em peso, de água, e com uma dimensão de partículas de cerca de 5-10 um ou menor. Este material pode ser misturado com, por exemplo, um líquido miscível em água, que tem uma pressão de vapor relativamente baixa, nomeadamente glicerina, de forma a evitar que a água se evapore, e as partículas do sucralfato manterão as suas pequenas dimensões. Um outro factor importante a ter em consideração quando se preparam formulações de sucralfato e outros sacarídeos sulfatados é a forte carga negativa.dos sais de oktakis (hidrogenossulfato) de sacarose, e provavelmente da maior parte dos sacarídeos sulfatados. O efeito farmacológico do sucralfato, sais de octakis (hidrogenossulfato) de sacarose e de outros sacarídeos sulfatados depende provavelmente desta entidade de carga negativa e o efeito farmacológico da droga pode ser reduzido pela presença de iões mono e bivalente de carga positiva no veículo.

-29A preparação tópica a ser usada para o presente objectivo contem geralmente o sacarídeo sulfatado numa quantidade de 0,001-99%, tipicamente 0,01-75%, mais tipicamente 0,1-20%, em especial 1-10%, em peso, da preparação total. Em particular, quando o sacarídeo sulfatado é sucralfato, uma sua concentração preferida na preparação é frequentemente de 0,5-50%, em especial 0,5-25%, nomeadamente 1-15%, tal como 1-10%. A aplicação adequada é de 1-10 vezes por dia, dependendo do tipo e da gravidade da doença a ser tratada. No entanto, as preparações para aplicação em bolsas periodontais são de preferência aplicadas a intervalos regulares durante o período completo de tratamento.

A preparação pode conter outros agentes activos para além do sacarídeo sulfatado, nomeadamente antibióticos, agentes antibacterianos ou antimicrobianos, agentes anti-virais, agentes anti-micóticos , agentes bacteriostáticos (por ex., sulfonamidas) , agentes antissépticos, desinfectantes, anestésicos locais ou analgésicos, agentes anti-inflamatótios, agentes antineoplásticos e agentes anti-cárie (por ex., fluoreto).

Como mencionado anteriormente o sacarídeo surfatado é indicado para uso em ligação com qualquer doença ou estado dental inicialmente envolvendo colonização bacteriana, inflamação e/ou infecção dos dentes ou do tecido que os suporta. O sacarídeo sulfatado pode assim ser usado para tratar ou prevenir a cárie dental a placa dental ou cálculo, gengivite, periodontite, alveolite, polpite e osteomielite. Verificou-se ainda que o sacarídeo sulfatado pode ser útil'para evitar feridas pós-extracções, pós-cirúrgicas ou pós-traumáticas ou reabsorção óssea, irritação profética, irritação, inflamação ou infecção associadas com erupção ou extracção dos dentes quistos e estados neoplásticos surgidos no tecido que suporte os dentes e infecções orais bacterianas, micóticas e virosas, tendo-se verificado ser também eficaz no tratamento de infecções orais, nomeadamente da candida.

inventcré ainda ilustrado pelos seguintes exemplos não limitativos.

EXEMPLO 1

Preparou-se uma preparação tópica em forma de pasta, para inserção nas bolsas periodontais e como fixador para dentaduras, a partir dos seguintes ingredientes :

Sucralfato 30 g

Pectina 10 g

Gelatina 10 g

Carboximetilcelulose 10 g

Triglicerídeos de cadeia média 60 g fabricado por Abic Laboratories, Israel em forma finamente dividida (dimensão das partículas: 95%, em peso, < 250 pm)

O sucralfato finamente dividido foi uniformemente misturado com os outros ingredientes em forma finamente dividida. Os trglicerídeos de cadeia média foram adicionados ao pó resultante até se obter uma consistência adequada semelhante à pasta e uma dispersão substancialmente homogénea dos componentes em forma de partículas.

-31EXEMPLO 2

Prepararou-se uma preparação tópica em forma de pasta, para inserção nas bolsas periodentais e como fixador para dentaduras, a partir dos seguintes ingredientes :

Sucralfato* 10 g Gelatina 10 g

Pectina 10 g Triglicerídeos de cadeia média 15 g Oleo de coco hidrogenado 15 g fabricado por Farmos Pharmaceutical, Finlândia, 95%, em peso, <250 um

O sucralfato finamente dividido foi uniformemente misturado com a pectina e gelatina na forma finamente dividida. Os triglicerídeos de cadeia média e óleo de coco hidrogenado foram adicionados ao pó resultante até se obter uma consistência adequada semelhante à pasta e uma disperssão substancialmente homogénea dos componentes em forma de partículas.

EXEMPLO 3

Preparou-se uma preparação tópica em forma de pasta, por inserção nas bolsas periodontais infectadas, a partir dos seguintes ingrediente:

*

Sucralf ato

Tetraciclina

Acido hialuronico

Pectina

Gelatina

CMC

Triglicerídeos de cadeia g 3 g 0 , 3 g g

g g

média 60 g

Fabricado por Farmos Pharmaceutical, Finlândia, 95%, em peso, < 250 jim .

*

Obtido a partir de cordão umbilical humano (Sigma).

O sucralfato finamente dividido foi uniformemente misturado com os outros ingrediente em forma finamente dividida. Os triglecerídeos de cadeia média foram adicionados ao pó resultante até se obter uma consistência adequada e uma dispersão substancialmente homogénea dos componentes em forma de partículas.

-33EXEMPLO 4

Preparou-se uma preparação tópica em forma de gel, misturando-se 15 g de pó de sucralfato (completado por Guilini chemie, R.F. Alemanha, 95%, em peso,

4. 250 um) com 15 ml de HC1 a 3%. A mistura formou um gel pegajoso translúcido.

EXEMPLO 5

Fez-se uma preparação tópica, em forma de gel, fundindo-se 50 g de gelatina e misturando-se nela 20 g de pó de sucralfato igual ao do Exemplo 4.

EXEMPLO 6

Prepararou-se uma preparação em forma de pasta dentífrica, misturando-se 15 g do pó de sucralfato igual ao utilizado no Exemplo 4 em 15 ml de glicerol e ajustando-se a pasta para a desejada consistência, adicionando-se glicerol após 2 dias.

-34EXEMPLO 7

Prepararou-se uma preparação em misturando-se 10 g de pode sucralChemie, R. F. Alemanha, 95%, em água. Esta mistura foi posterioruma pasta dentífrica contendo Mint da Colgate) forma de pasta dentífrica, fato (fabricado por Guilini peso, 250 um) com 12 ml de mente misturada com 12 g de agente de polimento (Blue

EXEMPLO 8

Fez-se uma preparação em forma de pasta dentífrica, misturando-se 10 g de pó se sucralfato com 70 g de uma base preparada previamente e contendo:

Monofluorfosfato de sódio

Fluoreto de sódio

Sorbitol (sol. a 70%)

Dióxido de silicone

Glicerina

Polietileno glicol (PEG 600)

Lauril fosfato de sódio

Sacarina de sódio

Fosfato dicálcico

Dióxido de titânio

TIXOCIL

Agente aromatizante

0,38 % 0,11 % %

%

10,1 % %

1,3 %

0,3 %

0,1 % 0,01% %

0,7 %

e ajustando-se a consistência pela adição de água destilada.

EXEMPLO 9

Preparou-se uma pasta dentífrica, misturando-se

Agente abrasivo de alumínio Agua esterilizada

Glicerina *

Sucr alfato

Hidroxietilcelulose (Natrosol

Di-isostearato de polietileno

Aroma K91-4037

Sacarina de sódio %

29,3 % %

%

250 M) 1,4 % glicol 40 1 % %

0,4 %

Sucralfato micronizado (10 um R. F. Alemanha fabricado por

Guilini Chemie,

EXEMPLO 10

Preparou-se uma aquecendo-se uma pastilha elástica comercial goma de mascar a 100SC e agitan-36-

do-se a seguir 10%, em peso, de pó de sucralfato na goma base fundida. A goma base tinha a seguinte composição:

Peróxido de hidrogénio

Sorbitol

Manitol

Sacarina (sólido) 5

285

0,7 mg mg mg mg

Preparou-se uma outra goma de mas car à base de sucralfato da mesma maneira, com uma forma à base de chicle, sorbitol, fosfato dicálcico e sacarina.

EXEMPLO 11

Ensaios clínicos

A) Utilizou-se uma pasta preparada de acordo com o Exemplo 3 para tratar 10 casos de periodontite acompanhada de bolsas periodontais de 5-10 mm de profundidade, infectadas (isto é, contendo pus), introduzindo-se a pasta nas bolsas por meio de uma espátula, a seguir esfoliando-se o cálculo da superfície da raiz. A pasta foi deixada nas bolsas durante uma semana após o que se repetiu o tratamento .

O exame 2 dias após o tratamento mostrou não haver mais pus ou inflamação da gengiva e os pacientes não se queixaram de qualquer dor ou irritação. Obser-37-

vou-se que a profundidade das bolsas periodontais diminui. Após 2 semanas, observou-se que os dentes móveos se tinham tornado mais firmemente fixos ao aovéolo e não havia sinais clínicos de inflamação.

Concluiu-se que esta preparação em pasta é adequada para tratamento da doença periodôntica acompanhada de bolsas periodontais infectadas e frouxidão dos dentes afectados. A pasta pegajosa previne a infecção da bolsa limpa.

B) Utilizou-se uma pasta preparada de acordo com o Exemplo 1, substancialmente como descrito em A) com a excepçao de as bolsas periodontais tratadas não estarem infectadas, como determinado pela ausência de pus tal como em A), o número de pacientes tratados foi de 10.

Após alguns dias, os sinais clínicos de inflamação, hemorragia e edema tinham desaparecido, a profundidade das bolsas periodontais tinha diminuído, os dentes tratados tinham-se tornado imóveis e nenhum dos pacien tes tinha apresentado efeitos clínicos secundários do tratamento, 2 semanas mais tarde as profundidades das bolsas perio dontais tinham diminuído ainda mais.

Conclui-se, portanto, que a pasta preparada de acordo com o Exemplo 1 é bastante adequado para o tratamento de bolsas periodontais, tanto mais que as gengivas dos pacientes não se apresentaram mais dolorosas, podendo eles assim retomar a acção de escovar os dentes, mantendo um padrão normal de higiene oral.

C) Utilizou-se a preparação do Exemplo 2 para tratar 24 casos de periodontite, em que os pacientes tinham bolsas periodontais com uma profundidade de até

dos dentes, o gel foi injecmeio de uma seringa equipada grossa.

5-6 mm. Após depuração e limpeza tado nas bolsas periodontais por com uma equipada com uma agulha

Quando examinados 2 dias mais tar se, os pacientes não tinham assinalado qualquer dor após o tratamento, e a inflamação da gengiva diminuirá para um grau normalmente observado apenas após um tratamento de semanas.

D) Utilizou-se uma pasta dentífrica como descrito no Exemplo 6 no tratamento de 100 casos de gengivite, aplicando-se cuidadosamente tanto com, como sem polimento e esfoliação profilática inicial, a pasta na margem gengival durante cerca de 2 minutos, utilizando-se uma escova de dentes de cerda macia. Este tratamento foi repetido duas ou mais vezes por dia durante várias semanas (período máximo de tratamento - 6 meses).

O exame após alguns dias mostrou uma mucosa gengival quase saudável e 50 dos pacientes que usaram a pasta dentífrica por períodos mais longos , até seis meses, não apresentaram nenhuma das descolorações dos dentes e da língua associadas ao uso de clorohexidina e antibióticos.

E) Pastas dentífricas de acordo com o Exemplo 7 e o Exemplo 9 foram usadas por 150 pacientes (75 pacientes para cada pasta dentífrica) constante ou intermitentemente por períodos de 3 a 12 meses (média de 6 meses) como único tratamento para a gengivite. As pastas dentífricas foram usadas de manha e à noite, sendo a margem gengival escovada horizontalmente com uma escova de cerda macia. Os pacientes foram instruídos para não enxaguar a boca antes de um minuto depois de a terem escovado. Como único tratamento, ele resultou numa gengiva saudável sem hemorragia ou entumescimento, tendo-se verificado uma notável redução de depósitos sub-gen39-

givais da placa e cálculo, margem gengival e evitando maior progressão da doença resultando numa firme ligação desse modo, de forma efectiva periodôntica.

da uma

F) Outros 50 pacientes usaram a pasta dentfrica do Exemplo 9, mas contendo apenas 2% de sucralfato em vez de 12% de sucralfato. A classificação dos pacientes e o uso da pasta dentífrica foram idênticos ao Exemplo 11 E) atrás referido, e o efeito anti-gengivite foi o mesmo, indicando que o mesmo a uma baixa concentração de 2%, o sucralfato no dentifrico pareceu ser suficiente para tratamento preventivo da gen givite.

G) Utilizaram-se pastas de acordo com o Exemplo 1 e o Exemplo 2, como fixador de dentaduras. Vinte pacientes com dificuldades em dentaduras superiores usaram as pastas por períodos até um ano. As pastas resultaram numa boa fixação das dentaduras, tendo as vantagens adicionais de serem insípidas e de fornecerem um efeito colante de longa duração (até 12 horas) e de funcionarem como uma espécie de pasta amor tecedora, com muito pouca irritação das gengivas e mucosas. As pastas têm sido utilizadas como cola em dentaduras imediatas (imediatamente após a extracção dos dentes) e têm dado origem a um muito rápido restabelecimento das gengivas.

H) Utilizou-se a pasta do Exemplo 2 e o gel do Exemplo 4 em cerca de 20 casos de erupções do terceiro molar inferior, sendo a sua aplicação feita sob a mem brana mucosa. 0 resultado foi um bom efeito anti-inflamatório equivalente ao efeito verificado a seguir ao uso de clorohexidina e antibióticos tais como Nebaticina.

I) Utilizou-se a pasta do Exemplo 2 em 25 casos de extracção do terceiro gaze e não houve ocorrência de alveolite das cavidades secas.

J) Introduziu-se o gel do Exemplo 5 em seringas de tipo impressão. Antes de serem utilizados, as seringas foram aquecidas a 70QC num banho de água, sendo o gel utilizado para encher completamente as bolsas periodontais. Foram tratados cerca de 10 pacientes e o efeito foi bom, com um acentuado efeito anti-inflamatório, estando a bolsa bem protegida de contaminação.

K) Utilizou-se a preparação em gel do exemplo 4 na margem gengival aí permanecendo durante 1-2 dias, em 50 pacientes com um grave gengivite com inchaço e hemorragia , sendo portanto impossível para os pacientes procederem a uma adequada higiene oral. Eles foram instruídos para não escovar os seus dentes. Uma observação após um dia revelou um notável restabelecimento da gengivite tornando possível iniciar o tratamento dental adequado sem desconforto. O gel adquy re uma consistência semelhante à borracha e pode desse modo ser fácilmente removido quando necessário.

L) Também se utilizou o gel do Exemplo 4 em dentaduras, como um fixador, e nalguns casos ele foi aplicado topicamente na zona infectada, para tratamento das infecções por cândida oral. Ele também foi utilizado a seguir a pequenas cirurgias na cavidade oral, em cerca de 20 casos, sendo aplicado na zona ferida, fornecendo alívio da dor e um efeito anti-inflamatório e cicatrizante.

EXEMPLO 12

Para o tratamento curativo de pacientes com profundas bolsas periodontais (mais de cerca de 5mm ) , constituindo cerca de 20% de todos os casos de periodontite, é provávelmente necessário ter um método de tratamento que possa remover a formação de placa bacteriana sub-gengival e manter a superfície dental livre de nova formação de placa por um periodo de tempo que seja suficientemente longo para permitir que o tecido gengival normalize e que seja recriado o epitélio de contacto para ligação ao dente.

Para esse fim promoveu-se um sistema de limpeza especial à base de Odontoson ultrassónico modificado (3N Special, Lennart Goof A/S, Usseród Mçólle, 2990 Hórsholm), Denmark). O aparelho é modificado pela colocação de um tubo de jacto de água quase paralelo à agulha ultrassónica, de forma a que o jacto de água seja dirigido ao longo da agulha ultrassónica, atingindo a ponta da agulha. Com esta construção, é possivel dirigir como o jacto de água simulta neamente para a bolsa periodontal. O efeito combinado da agulha ultrassónica sendo cuidadosamente movida sobre a superfície da bolsa e a superfície do dente, enquanto a água atinge vigorosamente a extremidade da agulha, revelou-se ser muito eficaz na remoção da placa bacteriana da superfície dos den tes. A quantidade de água necessária é de aproximadamente 30-50 ml por minuto. O efeito de limpeza melhora significativamente quando se adiciona sucralfato numa concentração de aproximadamente 0,1-1%, em peso à água de fluxo. A adição de sucralfato também retarda significativamente a formação de nova placa bacteriana, e é um guia auxiliar do dentista aquando da remoção de placa subgengival, pelo facto de a água interrom per a formação de espuma quando a placa é completamente removi^ da.

Seis pacientes com parodontite avançada e bolsas perodontais com uma profundidade de 8-12 mm foram tratados com o sistema de limpeza anteriormente referido. Adicionou-se à água de fluxo sucralfatado, 0,1% em peso, na forma de Antepsin Granulate, Farmos. Este tratamento foi repetido a intervalos adequados durante um período de tempo até 4 semanas. Em todos os seis casos, houve um restabeleci mento quase completo de estado periodontótico. Outro grupo de seis pacientes com o mesmo grau de perodontite foi submetido à mesma limpeza das bolsas peridontais, seguida por injecção de uma pasta à base de sucralfato (Exemplo 2), utilizando-se uma seringa com uma agulha grossa. Após 7 a 14 dias, as pro fundas bolsas periodontais tinham praticamente desaparecido e os pacientes foram classifiçados como tendo tido grandes melho ras relativamente à parodontite. Os sinais e sintomas inflamatórios tinham desaparecido completamente e aquando de uma inspecção após 4 meses, não havia sinais de reaparecimento de parodontite .

EXEMPLO 13

O sucralfato revelou-se ser altamente eficaz como um agente anti-inflamatório e moderadamente eficaz como um agente redutor da placa, quando usado como uma solução para lavagens da boca.

Num estudo compreendendo 13 adultos (com idades entre 19 e 46 anos) utilizou-se uma suspensão aquosa de sucralfato a 2%, em peso, 2-3 vezes por dia como uma solução para lavagens da boca, durante um período de 12 dias. Não foi permitido qualquer outro tipo de higiene oral durante este período de teste. Antes do inicio do estudo, os

dentes dos participantes foram polidos e foi verificado que nenhum dos participantes tinha gengivite ou cálculo graves. À pessoas do teste foi entregue 200 ml de uma solução para lava gens da boca com aroma de hortelã-pimenta e foi-lhes pedido que enxaguassem a boca com 10 ml 2-3 vezes por dia. No inicio do estudo e após 8 e 12 dias, foi feito um controle de placa com Diaplak e o controle da hemorregia gengival foi feito por meio de uma sonda periodental para investigação do orifício da greta gengival. Nenhuma das pessoas do etste sentiu qualquer desconforto durante o período de teste e nenhuma apr sentou foetor exore. Os resultados seguintes resumem as medi ções do indíce gengival (L0e, 1967, J. Periodont. 38: 38-44) e o índice de placa foi avaliado de acordo com o método de Bay & Ainemo'.'

O indice médio de placa antes do inicio e antes do polimento foi de 0,69 e 1,17, respectivamen te, indicando um aumento muito menor de valores da placa dental durante o periodo do teste. O estudo das gengivas após 12 dias de lavagem da boca com sucralfato, como único meio de hi giene oral, foi perfeito, sem sinais de inicio de alterações inflamatórias, e os valores gengivais foram de 0 para todas as 13 pesooas do teste. As pessoas que fumavam tiveram descoloração dos dentes, mas, para além desta descoloração, não houve efeitos secundários.

Da experiência anterior sabe-se que a interrupção de todos os procedimentos mecânicos de hi giene oral em indivíduos com gengivas saudáveis, por um perio do de 2-4 semanas, resultará em gengivite clinicamente detectável. Nesta base, pode concluir-se que a administração tópica de sucralfato na boca exerce um efeito benéfico, dado o sucralfato ter a capacidade de eficazmente prevenir o desen volvimento de gengivite.

-44EXEMPLO 14

Comparação aleatória dupla entre um dentífrico à base de sucralfato e um dentífrico à base de cloro-hexidina (controlo activo) e um dentifício em gel azul, com sabor a hortelã (controlo passivo), em adultos com uma gengivite suave.

Este estudo teve como objectivo comparar o efeito de um dentifício com 10% de sucralfato (Exemplo 9) em gengivite estabelecida e placa com gel azul de hor(R ) telã (controlo negativo), e dentifício CORSODYL Gel (controlo positivo, 10% de cloro-hexidina). Os sujeitos foram seleccionados entre pacientes de sujeitos a uma prática geral dental. A quarenta e oito (48) sujeitos satisfazendo os critérios de inclusão foi aleatoriamente distribuído um dos três grupos. Os sujeitos foram instruídos no sentido de usarem ape(R) nas o dentifrício distribuído e escova de dentes (Oral B 35), utilizando bastante pasta dentífrica para cobrir a escova e a escovarem os dentes durante um minuto de manhã e à noite, e a não usarem outros processos de higiene oral. Os sujeitos não foram submetidos a qualquer profilaxia antes do início do teste .

Sistema de avaliação

Fez-se a avaliação dos 6dentes seguintes: 6+, 2+, +4, 4-, -2, -6, registou-se o inchaço na papila gengival em direcção ao meio dos dentes. O índice gengival (IG) foi classificado de 0 - 3. Utilizando-se o índice IG Quikly-Hein& e o índice de placa (IP) foi avaliado de 0-5.

As bolsas foram medidas por sondagem. Para cada dente, a sondagem foi utilizada por meio de 3 classificações bucais e uma oral. A placa foi avaliada utilizando-se uma modificação Lambs-45ter do índice de placa Quigley-Hein após tratamento dos dentes com Diaplek (eritrosina). Os números indicados a seguir são a soma de todas as 24 medições para cada índice.

procedimento anteriormente descrito foi utilizado em exames na semana (3) e na semana (6).

Resultados

Os valores básicos obtidos na primeira consulta quanto ao incháço gengivite, placa e profundidade das bolsas revelaram que todos os 48 pacientes tinham ligeiras alterações inflamatórias e uma ligeira gengivite.

A cada um dos exames das 3 semanas e das seis semanas, o efeito dos dentifrícios de teste foi avaliado em 37 pacientes. 0 efeito na gengivite e na formação de placa, respectivamente, é expresso como a alteração no índice gengival (IG) e indice de placa (IP) (calculado como post/ prexlOO) durante o período de teste. 0 efeito obtido após o primeiro período de três semanas é calculado para pacientes que vão à consulta das três semanas e, de forma correspondente o efeito para o período de seis semanas é calculado para os pacientes de consulta das seis semanas. Os quadros 1 e 2 dão os valores médios para os três grupos.

-46QUADRO 1

Índice gengival médio (IG)

	Placebo	Clorhexidina	Sucralfato
0-3 semanas:	109%	101%	88%
0-6 xemanas:	110%	100%	90%

QUADRO 2
	índice de Placa Médio (IP)
Placebo Clorhexidina	Sucralfato
0-3 semanas	91% 71%	83%
0-6 semanas	94% 84%	92%

A aceitabilidade e o efeito da pasta dentífrica foram avaliadas perguntando-se aos pacientes aquando da consulta das três semanas, acerca do sabor, manchamento dos dentes e tendência para sangrar das gengivas quando escovam os dentes. Os resultados são indicados no Quadro 3.

QUADRO 3

Classificação quanto a sabor raanchamentos e hemorragia

Número de pacientes

Placebo Clorhexidina Sucralfato

Sabor: Bom 9 0

Médio 6 2

Mau 0 10

Manchamento: Menor 0 1

Sem alteração 13 2

Maior 2 9

Hemorragia: Menor 3 1

Sem Alteração 11 11

Maior 1 0

Conclusão:

A clorhexidina teve algum efeito sobre a formação de placa e, quando da consulta das três semanas, o índice de placa para clorhexidina diminui para 71% dos valores básicos. A clorhaxidina não revelou qualquer solução no índice gengival. O dentifrício à base de sucralfato revelou um efeito moderado, embora consistente, sobre as gengivas. Durante as primeiras três semanas do período de teste, o índi-48ce gengival com sucralfato diminuiu de uma média de 1,23 para uma média de 1,08, indicando que tinham desaparecido a maior parte dos pontos hemorrágicos. Houve também algum efeito do sucralfato na formação de placa.

dentifrício à base de sucralfato foi geralmente muito bem aceite. Ele foi classificado como tendo um bom gosto e considerada por algumas das passõas do teste como resultando uma redução da hemorragia. Quase todos os pacientes foram positivos quanto ao uso continuado do dentifrício à base de sucralfato. Alguns pacientes informaram espontaneamente que o dentifrício de sucralfato tinha um efeito benéfico relativamente às manchas do tabaco.

Aclorohexidina foi praticamente classificada por unanimidade como tendo um mau gosto e dando origem a descoloração dos dentes, levando a que quatro das dezasseis pessoas do teste que usavam clorhexidina abandonassem o teste. Com algumas excepções, os sujeitos utilizadores de clorhexidina não continuariam a utilizar este dentifrício de teste.

Claims (8)

1. lã. - Processo para a obtenção de uma preparação tópica para a profilaxia ou tratamento de doen ças ou estados dos dentes ou do seu tecido de apoio, que é formulada de modo a ter a capacidade de aderir aos dentes ou ao tecido que os apoia, onde é aplicada, que é parcial ou totalmente biodegradável, que se destina ao tratamento ou prof_i laxia de doenças seleccionadas a partir do grupo constituído por cárie dentária, placa dental, gengivite, peridentite, alveolite, polpite, osteomielite, feridas pós-extracções ou pós-cirúrgicas, erupção dos dentes, reabsorção óssea, irritação profética, quistos ou neoplasmas surgidos no tecido que apoia os dentes e infecções orais bacterianas, micóticas e virosas, que tem a forma de uma solução, suspensão, bálsamo, pasta,pó, gel, creme, fixador dental, implante, peridental, goma de mascar, comprimidos efervescente ou pastilhas, que compreende uma quantidade terapêuticamente eficaz de um sacarídeo sulfatado, ou de um seu sal ou complexo, uma quantidade terapêuticamente eficaz de sucralfato, nomeadamente de cerca de 0,1 a cerca de 10%, em peso, solubilidade ou suspensa num veiculo alcoólico aquoso, caracterizado por se misturar uma quantidade terapêuticamente eficaz de um sacarídeo sulfatado, ou de um seu sal ou complexo, com um ou mais excipientes e/ou aditivos farmacêuticos úteis para aplicação tópica.
2. 2â. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caractetizado por o sacarídeo sulfatado ser su cralfato.
3. 3ã. - Processo de acordo com a rei. vindicação 2, caracterizado por o sucralfato ser adicionado nu ma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 20%, em peso.
4. 4â. - Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado por a referida preparação ser própria para ficar retida na cavidade oral.
5. 5ã. - Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado por o sacarídeo ser um mono-oligoou polissacarídeo.

   vindicação 5, nado do grupo caracterizado por o formado por xilose,

   Processo de acordo monossacarídeo ser fructose e glucose com a re_i seleccio7ã. - Processo de acordo vindicação 5, caracterizado por o oligossacarídeo ser carídeo seleccionado do grupo formado por sacarose, 1 maltose e celobiose.

   com a re_i um dissa actose,
6. 8ã. - Processo de acordo com a re_i vindicação 5, caracterizado por o polissarídeo ser seleccionado do grupo formado por dextrano, heparano, dermatano, proteodermatano, ácido hialusónico, heparina, condroitina, amilose, glicosamina, glicosaminoglicano e um mucopolissacarídeo ou uma sub-unidade.
7. 9ê. - Processo de acordo com a rei^ vindicação 1, caracterizado por o sacarídeo ser um sacarídeo polissulfatado, em particular um sacarídeo persulfatado.

   lOã. - Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado por o sacarídeo ser um sacarídeo polissulfatado, em particular um sacarídeo persulfatado.

   -51115. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância, com que o sa carídeo sulfatado é complexado ou com que forma um sal, ser um metal.
8. 12^. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o metal seleccionado a pa£ tir do grupo formado por um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso .

   135. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o metal alcalino ou alcalino-terroso ser seleccionado do grupo formado por Na, K, Ca, Sr, Mg ou Ba.

   145. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o metal ser seleccionado do grupo formado por Al, Ga, Zn, Cu, Bi ou Mn.

   155. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância, com que o sa carídeo sulfatado é complexado ou com que forma um sal, ser uma base orgânica.

   165. - Processo de acordo com a reivindicação 15 , caracterizado por a base orgânica ser um amino-ácido.

   175. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o metal ser alumínio, facultativamente na forma de hidróxido de alumínio.

   185. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o sacarídeo sulfatado ser um polissulfato de dissacarídeo de alumínio.

   19a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma preparação que inclui ainda um polissacarídeo não sulfatado, nomeadamenete ácido hialurónico.

   205. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma preparação que tem uma consistência fluida, semi-fluída, semi-sólida ou sólida .

   215. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma preparação que inclui sacarídeo sulfatado numa quantidade de 0,001-99%, tipicamente 0,01-75%, mais tipicamente 0,1-20%, em especial 1-15% nomeadamente 1-10%, em peso da preparação.

   225. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma preparação que inclui um ou mais de outros agentes activos seleccionados a partir do grupo formado por antibióticos, agentes anti-bacterianos ou antimicrobianos, agentes antivirosos, agentes antimicóticos, agentes bacteriostáticos, agentes anti-sépticos, desinfectantes anestésicos locais ou análgesicos, agentes anti-inflamatórios , agentes anti-neoplásticos e agentes anti-cárie.

   235. - Processo para a preparação de uma pasta dentífrica, caracterizado por se incluir na referida pasta uma quantidade terapêuticamente eficaz de sucralfa-53- to,pomeadamente de cerca de 1,0 a cerca de 20%, em peso, solu bilizada ou suspensa num veículo, da pasta dentífrica, odonto logicamente aceitável, consistindo numa fase humectante aquosa a num agente gelificante.

   245. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o sucralfato ser solubilizado ou suspenso em cerca de 0,05 a cerca de 10% em peso, de uma preparação detergente orgânica sintética, não saponifiçada, solúvel em água.

   255. - Processo para a preparação de uma solução para lavagens da boca, caracterizado por se incluir na referida solução uma quantidade terapêuticamente eficaz de sucralfato, nomeadamente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, solubilizada ou suspensa num veículo alcoólico aquoso .

   265. - Processo de acordo com a reivindicação 255., caracterizado por o sucralfato ser solubi. lizado ou suspenso em cerca de 0,05 a cerca de 10% em peso, de uma preparação detergente orgânica sintética, não saponificada solúvel em água.

   275. - Método para prevenir ou tratar doenças ou estados dos dentes ou do seu tecido de apoio nomeadamente para prevenir ou tratar estados inflamatórios ou relacionados com a placa, tal como gengivite, cuja preparação tem a capacidade de aderir aos dentes ou ao tecido que os apoia, onde é aplicada, onde o sacarídeo sulfatado é formulado como uma preparação biodegradável, sendo a referida preparação destinada a doenças ou estados como cárie dentária, placa dental, gengivite, peridentite, alveolite, polpite, osteomielite,

   -54feridas, pós-extracções ou pós-cirúrgicas, erupção dos dentes, reabsorção óssea, irritação protética, quistos ou neoplasmas surgidos no tecido que apoia os dentes e infecçoes orais bacterianas, nicóticas e virosas, sendo o ascarídeo sulfatado formulado como uma solução, suspensão bálsamo, pasta, pó, gel, creme, fixador dental, implante peridental, goma de mascar, comprimido para mascar, comprimido efervescente ou pastilha, caracterizado por se aplicar topicamente nos dentes ou no tec_i do que os apoia uma quantidade profiláctica ou terapêuticamente eficaz de um sacarídeo sulfatado ou de um seu sal ou comple xo numa quantidade de 0,001-99%, tipicamente 0,01-75%, mais tipicamente 0,1-20%, em especial 1-15, nomeadamente 1-10%, em peso, da preparação.

   28§. - Processo de acordo com a reivindicação 27θ., caracterizado por o sacarídeo ser um monooligo- ou polissacarídeo.

   29â. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o monossacarídeo ser selec cionado do grupo formado por xilose, fructose e glucose.

   30§. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o oligossacarídeo ser um dissacarídeo seleccionado do grupo formado por sacarose, lactose, maltose e celobiose.

   31â. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o polissacarídeo ser selec cionado do grupo formado por dextrano, heparano, dermatano, proteodermatano, ácido hialurónico, heparina, condritina, amilose, glicosamina, glícosaminoglicano, e um mucopolissacarídeo ou uma sub-unidade.

   -55reivindicação 27, deo polissulfato,

   32θ. - Processo de acordo com a caracterizado por o sacarídeo ser um sacarí nomeadamente um sacarídeo persulfatado.

   33ã. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o sacarídeo polissulfatado ser um sal de sódio e/ou potássio de octakis (hidrogenossul_ fato) de sacarose.

   34â. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por a susbstância com que o sacarídeo sulfatado e complexado ou com que forma um sal ser um metal, por exemplo um metal alcalino ou alcalino-terroso (nomeadamente Na, K, Ca, Sr, Mg ou Ba), ou Al, Ga, Zn, Cu, Bi ou Mn, ou uma base orgânica (por exemplo um aminoácido).

   reivindicação 34, cultativamente na

   35â. - Processo de acordo com caracterizado por o metal ser alumínio, forma de hidróxido de alumínio.

   a f a36â reivindicação 35, um polissulfato de caracterizado dissacarídeo

   - Processo de acordo com a por o sacarídeo sulfato ser de alumínio.

   37â. - Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por o sacarídeo sulfatado ser sucralfato.

   reivindicação 27,

   38â. - Processo de acordo com a caracterizado por o sacarídeo sulfatado ser

   -56formulado como uma preparação tópica contendo ainda um polissacarídeo não sulfatado nomeadamente ácido hialurónico.

   39â. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o sacarídeo sulfatado ser for mulado como uma preparação fluída, semi-fluída, semi-sólida ou sólida.

   40ã. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o sacarídeo sulfatado ser administrado juntamente com um ou mais outros agentes activos seleccionados a partir do grupo formado por antibióticos, agen tes antibacterianos ou antimicrobianos, agentes antivirosos, agentes antimicóticos, agentes bacteriostáticos, agentes antis sépticos, desinfectantes, anestésicos locais ou analgésicos, agentes anti-inflamatórios, agentes antineoplásticos e agentes anticárie.