CN110996891B

CN110996891B - 包含氯己定的凝胶

Info

Publication number: CN110996891B
Application number: CN201880052414.5A
Authority: CN
Inventors: J·巴拉施·里苏诺; M·恩比德·洛佩兹
Original assignee: Lab Gold
Current assignee: Lab Gold
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2023-02-28
Anticipated expiration: 2038-08-03
Also published as: NI202000007A; IE20170230A1; PH12020550032A1; EP3661480A1; WO2019025599A1; CR20200058A; IE87094B1; MX2020001363A; BR112020002106A8; CN110996891A; CL2020000293A1; BR112020002106A2; PE20200698A1; BR112020002106B1

Abstract

本发明涉及一种凝胶组合物，其包含氯己定和/或其药学上可接受的盐；透明质酸和/或其药学上可接受的盐；和胶凝化基质，其中所述胶凝化基质包含水和纤维素衍生物。本发明还涉及制备凝胶的方法，并且特别涉及凝胶在口腔美容、卫生、口腔疾病预防和所述疾病的治疗领域的应用。

Description

包含氯己定的凝胶

本申请要求于2017年8月4日递交的欧洲专利申请EP17382547.2和2017年11月2日递交的爱尔兰专利申请2017/0230的权益。

技术领域

本发明涉及口腔卫生领域，以及具有有效原理和成分以保持口腔健康的组合物。因此，本发明涉及可用于牙医学或牙齿口腔医学领域的组合物。

背景技术

根据世界卫生组织(WHO)的说法，口腔健康是一种没有影响口腔的多种疾病的状态，所述疾病包括慢性口腔和面部疼痛、口腔和喉癌、口腔溃疡、先天缺陷(如唇颚裂)、牙周(牙龈)病、蛀牙和牙齿脱落。危险因素是饮食不健康、吸烟、有害饮酒和不良口腔卫生。众所周知的是，口腔健康有助于整体健康，是生活质量的重要组成部分。

口腔组织需要通过刷牙、牙线、洁牙剂、凝胶、口腔清洗剂等维持适当的口腔卫生。特别地，除了常规的刷牙以外，还使用口腔清洗剂，以减少口腔斑块的积聚。这些口腔清洗剂也用于患者。

这些用于口腔护理的组合物还主要通过控制口腔中微生物的生长而用于治疗恶臭。出于这个原因，该组合物包含用于减少斑块形成和微生物活性的化合物，同时它们对于牙龈和牙齿组织是安全且有益的。

为此目的，它们是包含氯己定的用于口腔卫生的广为人知和销售的组合物。迄今为止，氯己定是最常用的口部杀菌剂，具有杀菌和抑菌作用。其是双胍。氯己定(CHX)具有一些副作用，例如牙齿和舌粘膜的染色以及龈上结石的形成增加；另外，已经报道了味觉障碍以及一些修复材料的变色。

此外，透明质酸(HA)是许多组织细胞外基质的主要组分，其作为润滑剂存在于人唾液中。HA在治愈急性和慢性口腔损伤，尤其是牙周病变方面均具有作用。HA在口腔粘膜上形成保护性浅表膜。在体内，在4天斑块再生模型中HA的斑块生长抑制活性与CHX相当。HA也被称为粘膜粘附剂。

同时包含这两种化合物的液体组合物是已知的。这些是旨在保持口腔卫生的口腔清洗剂。这些组合物的实例已经市售，并且也公开在专利文献中，例如PCT申请WO9852612，其中报道了包含透明质酸和氯己定等的水基防腐剂组合物。所述组合物的其它实例为商品EllaDent Perio 020漱口水和

ADS Perio漱口水。

使用清洗剂意味着必须将其在口腔中保留一段预定的时间才能达到效果。甚至于它们必须每天多次使用，并且经常使用，以确保其在例如以下情况中的有效性：由于外科手术或病理过程而导致牙龈伤口。

用于递送活性物质的持久组合物被配制成具有适当稠度的凝胶。将凝胶施加在牙龈上，并逐渐释放活性成分。

仅包含氯己定的凝胶包括羟乙基纤维素，例如作为胶凝化剂(例如：Curasept ADS350牙龈凝胶；TrisDent牙科凝胶；和Oralsan牙龈凝胶)。另一方面，可例如使用卡波普(也称为卡波姆)(例如：Neutrogena Hydro Boost Gel de Agua；Ultimate Hydration凝胶；Bionect凝胶；和Thealoz Duo凝胶)制造凝胶制剂中的透明质酸钠。但是，为了使凝胶具有两种活性成分(氯己定和透明质酸或它们的一种盐)，这两种凝胶类型的混合物会产生具有氯己定沉淀的胶状物制剂。

然而，在现有技术中公开了同时包含氯己定和透明质酸的凝胶。一个实例是瑞士专利CH691030的用于女性卫生的凝胶，其中透明质酸钠和氯己定以及其它成分是包含角叉菜胶作为胶凝化剂的混合物的成分。提到的角叉菜胶是一种合适的胶凝化剂，其与透明质酸盐一起提供了一种滑动、致密、丝状、透明、清洁和彩色(incolour)的凝胶。CH691030的发明人提出了也用于口腔消毒的凝胶，尽管没有提供特别的实例。

俄罗斯专利RU2286764公开了另一种包含氯己定和透明质酸的凝胶组合物。特别提到了该凝胶用于治疗口腔炎性疾病，其包含聚乙烯醇和海藻酸钠的组合作为胶凝化剂。

尽管已经公开了上述凝胶，但是牙医和外科医生仍然分开施用氯己定溶液和透明质酸组合物。这主要是由于以下事实，即没有市售的同时具有两种活性成分的凝胶，或甚至没有用于口腔的同时具有两种化合物的液体组合物。如所示的，一个可能的原因是由于氯己定和透明质酸在一起时趋于沉淀。这可能是由于氯己定是阳离子防腐剂的事实。阳离子防腐剂和HA不相容，导致它们的结合和沉淀，如PCT申请WO2008144185中所公开。在该PCT申请中，首先制备分开的HA溶液和苯扎氯铵溶液，然后将它们合并以避免沉淀，从而最终将透明质酸和另一种阳离子防腐剂，特别是苯扎氯铵混合在一起。

因此，同时具有两种成分的组合物长期不稳定。出于这个原因，尽管牙医和外科医生提出了要求，但是市场上没有含氯己定和透明质酸的凝胶组合物。

另一方面，其中所有期望成分可以稳定地一同嵌入到胶凝化基质中的一些凝胶具有缺点，即它们在组织上的粘附性质不佳或受到损害，因此使其不可用。

另外，许多胶凝化剂对pH敏感，并且在最终所需的pH(对于口部组合物，通常约7-8)下不发挥其功能。而且，一些胶凝化剂可以改变组合物的最终pH，使其不可用于口腔治疗。

因此，很明显在本领域中仍然需要避免上述缺点同时对口腔卫生有效的替代制剂。

发明内容

发明人证实了在使用羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐作为符合凝胶的胶凝化基质中的胶凝化剂时，氯己定或其盐和透明质酸或其盐可一起配制成透明凝胶组合物，其对口腔(特别是牙釉质和牙龈)以及皮肤表面具有良好的粘附性质。另外，组合物具有高度保湿特性，并且适合在凝胶中嵌入的浓度广泛的氯己定和透明质酸。

因此，本发明的第一方面是一种凝胶组合物，其包含：

-有效量的氯己定(CHX)和/或其药学上或美容上可接受的盐，相对于所述凝胶组合物的总重量，所述有效量为0.05％w/w至1.5％w/w的重量百分比；

-有效量的透明质酸(HA)和/或其药学上或美容上可接受的盐；和

-包含水和纤维素衍生物的胶凝化基质，所述纤维素衍生物包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐，以及

药学上或美容上的赋形剂和/或载剂。

胶凝化基质中的羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素用作增稠剂或胶凝化剂，并且可选地与其它赋形剂或载剂一起形成使活性物质嵌入的亲水基质，活性物质为氯己定和/或其药学上可接受的盐以及透明质酸和/或其药学上可接受的盐。

在此凝胶组合物中，透明质酸和/或其药学上或美容上可接受的盐也有助于使凝胶符合高分子化合物，其当溶解于来自胶凝化基质的水中时表现如此。因此，其也是增稠剂。在用于口腔卫生和/或治疗的凝胶组合物的特别情况中，此HA也用作粘膜粘附剂。

此凝胶组合物设想到了整体从业者和公民的广泛需求，因为其允许同时施用防腐剂和用于治愈任何组织损伤(即用于口腔或其他受伤的腔，包括含粘膜的腔)的化合物。

此外，该凝胶组合物不仅解决了氯己定在透明质酸中沉淀或者二者一起在凝胶中时沉淀的问题，而且解决了将pH维持在口部使用所需值(即pH为7至8)的问题。此外且令人惊讶地，该凝胶组合物在无色(这意味着至少不存在氯己定沉淀物)和广泛浓度的氯己定和透明质酸的情况下保持其稠度和透明性。因此，没有沉淀出现。这继而提供了使用这些活性成分制备各种组合物的选择。

而且，如下面的实例所示，凝胶组合物具有适当的粘附性质，使其可以长时间使用。因此，如果凝胶很好地粘附在牙龈和/或牙齿上，或甚至粘附在其他表面上(例如局部粘附在皮肤表面上)，则需要少次数的日常施用就可以达到所需的效果。

在第二方面，本发明包括制备第一方面及其实施方式中定义的凝胶组合物的方法，所述方法包括：

(a)形成均化的水性分散液，所述分散液包含分散在溶剂中的氯己定和/或其药学上或美容上可接受的盐，所述溶剂选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组；溶解在水中的透明质酸和/或其药学上或美容上可接受的盐；和

(b)向步骤(a)的均化的水性分散液中加入纤维素衍生物以获得凝胶组合物，所述纤维素衍生物包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐。

因此，本方法包括羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐在均化的水性分散液中胶凝化，所述分散液包含溶解在水中的透明质酸和/或其药学上或美容上可接受的盐以及分散在溶剂中的氯己定和/或其药学上或美容上可接受的盐，所述溶剂选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组。

对于羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素的“胶凝化”，应理解将该成分添加到水溶液中并促进(或发生)凝胶形成。

如上定义的凝胶组合物允许治疗许多口腔疾病、损伤或紊乱，对于这些疾病、损伤或紊乱，透明质酸是有效的，并且在其中需要或期望使用防腐条件。此外，本发明的凝胶可用于在刷牙后保持良好的口腔健康，特别是牙龈的健康。

因此，本发明的另一方面是如上定义的凝胶组合物，其作为药物使用。

因此，本发明还涉及如上定义的凝胶组合物作为药物或美容局部聚合物的应用。因此，凝胶组合物可以施加在任何皮肤或粘膜表面，其在此处停留足够的时间，以使所有活性成分发挥其作用。另外，如上所示的所述凝胶在美容和药学领域中构建的稳定性测试中是无色透明的。如果不是无色的，则不会发生氯己定和/或其盐的沉淀。

本发明的另一方面是如上定义的凝胶组合物作为美容护理剂(或更简单的作为化妆品)的应用。这尤其适用于没有疾病存在，但是凝胶的施用改善了其所施用的表面的外观的情况。例如，改善皮肤弹性或口腔外观，由此呈现健康的牙龈和口腔粘膜。这种美容效果还有助于使组织具有适当的状况，其避免或最小化疾病(特别是口腔疾病)的风险，和/或可在由于任何原因(例如拔牙术)导致组织受损的情况下改善愈合。

本发明的又一方面是如上定义的凝胶组合物作为口腔美容护理剂在口腔粘膜和牙龈的保湿、增强和改善外观中的应用，其中所述凝胶包含美容上有效量的透明质酸和/或其美容上可接受的盐，以及美容上有效量的氯己定，相对于所述凝胶组合物的总重量，所述有效量为0.05％w/w至1.5％w/w的重量百分比。因此，本发明的另一方面是局部药物或美容组合物，其包含有效量的氯己定和/或其盐；透明质酸和/或其盐；和包含水和纤维素衍生物的胶凝化基质，所述纤维素衍生物包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐；以及一种或多种适当的局部药学上或美容上可接受的赋形剂或载剂。

本发明的又一方面是凝胶组合物作为口腔卫生用试剂的应用，所述凝胶组合物包含氯己定或其盐和透明质酸或其盐，以及在胶凝化基质中的羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素。此方面与活性成分的组合的美容效果更相关，其使得牙龈和牙齿有健康外观。此方面也可以配制成如上定义的凝胶组合物，其用作口腔美容护理剂。作为选择，以上定义的凝胶组合物用作为口腔美容剂，所述凝胶组合物包含氯己定或其盐；透明质酸或其盐；以及在胶凝化基质中的羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素。本发明的凝胶组合物的美容应用隐含了使用美容上可接受的赋形剂或载剂，其可与药学上可接受的赋形剂或载剂一致。

本发明的又另一方面是羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐作为氯己定悬浮剂在凝胶形式的含透明质酸的组合物中的应用。

因此，据发明人所知，首次提出了一种凝胶组合物，其中氯己定悬浮(这意味着没有沉淀发生)在含透明质酸的凝胶组合物中。

附图说明

图1与实施例2有关，其是本发明的凝胶的粘膜粘附水平随时间变化的比较图，通过重力测试在用粘蛋白处理过的倾斜的温度控制平面上进行记录。误差线显示每个数据组的标准偏差。Y轴上的粘附分数百分比(缩写为AS(％))表示为粘附百分比。X轴显示时间(T)，单位分钟(min)。每个数据组包括来自水的数据(组中的第一列)、来自含粘蛋白的斜面中的水的数据(组中的第二列)、样品(组中的第三列)和含粘蛋白的斜面中的样品(组中的第四列)。

具体实施方式

除非另有说明，否则本申请中在此使用的所有术语应以本领域已知的其普通含义来理解。如本申请中所使用的某些术语的其他更特别的定义如下所述，并且旨在在整个说明书和权利要求书中统一地应用，除非另外明确列出的定义提供了更广泛的定义。

“胶凝化剂”(或胶凝剂)是形成凝胶的增稠剂，其以胶体混合物形式溶解在液相中，从而形成内聚力弱的内部结构。增稠剂或稠化剂是可以在基本上不改变其其他性能的情况下增加液体粘度的物质。用于化妆品、药物或个人卫生产品中的增稠剂包括粘性液体，例如聚乙二醇；合成聚合物，例如卡波姆(聚丙烯酸的商品名)和植物胶。凝胶是一种固体胶状材料，其可以具有从柔软到坚硬的特性。凝胶被定义为基本上稀释的交联体系，当处于稳态时其不显示流动。按重量计，凝胶主要为液体，但由于液体中的三维交联网络而使它们的行为类似于固体。正是流体内部的交联使凝胶具有其结构(硬度)并有助于胶粘(粘性)。这样，凝胶是液体分子在固体内的分散体，其中固体是连续相而液体是不连续相。本发明的凝胶组合物在本文中也称为水性凝胶。

在本发明的背景下，“胶凝化基质”应理解为包含溶剂(特别是水)和胶凝化剂的组合物。胶凝化基质使所有溶质(活性成分)在溶剂中保持完全溶解或完全悬浮，它们全部嵌入由胶凝化剂形成的内聚力弱的内部结构中。

“羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素”是一种纤维素衍生物，其具有与构成纤维素主链的吡喃葡萄糖单体的一些羟基结合的羧基(C₁-C₃)烷基(-(C₁-C₃)烷基COOH)。其可以表示为式(I)。一个特别的实例是羧甲基纤维素。羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素通常用作其钠盐，例如羧甲基纤维素钠。

R＝H或-(C₁-C₃)烷基CO₂H

在整个说明书和权利要求书中，术语(C₁-C₃)-烷基应解读为直链或支化的。

取决于式(I)的单体的重量百分比、和与单体单元中的羧甲基基团的平均数目成比例的取代度/量，可以调节纤维素衍生物的性质。例如，假设浓度保持不变，添加更多的取代基也会增加粘度。

根据本说明书，“悬浮剂”应理解为避免特别基质(例如胶凝化基质)中其它化合物沉淀的化合物。在本发明中，使用羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素(特别是羧甲基纤维素)作为包含透明质酸或其盐的水性凝胶中的CHX的悬浮剂。羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素也用作增稠剂或胶凝化剂。

根据本说明书，术语“口腔”涵盖嘴的两个区域，即前庭和口腔本部。前庭是牙齿、嘴唇和脸颊之间的区域。口腔的两侧和前方由牙槽突(包含牙齿)界定，而后部则由咽喉的峡部界定。其顶部由硬腭和软腭形成，底部由下颌舌骨肌形成，并且主要被舌占据。粘膜(口腔粘膜)在舌头的侧面和下面与牙龈成线，衬在颚骨(下颌骨)的内面。其接收来自颌下和舌下唾液腺的分泌物。

术语“药学上可接受的赋形剂或载剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载体。从与药物组合物的其他成分相容的意义上讲，每种组分必须是药学上可接受的。其也必须适合与人和动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，且具有合理的效益/风险比。在于口腔中使用凝胶的特别情况下，赋形剂是口服可接受的，这意味着如果最终被吞咽并到达消化道，它们可以无问题或并发症地使用。

如本文所用，表述“治疗有效量”是指化合物的量，当施用时，该量足以预防或在某种程度上减轻所解决疾病的一种或多种症状。当然，根据本发明施用的化合物的特别剂量将取决于病例所处的特别情况，包括施用的化合物、施药途径、所治疗的特定病症以及类似的考虑因素。

术语“美容上可接受的”是指适合与口腔粘膜和牙釉质接触使用而没有过度毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等的赋形剂或载剂。该术语还指“皮肤病学上可接受的”，其包括适用于与人皮肤接触使用而没有过度毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等的赋形剂或载剂。

如所指出的，简要而言，本发明的第一方面是一种凝胶组合物，其包含氯己定和/或其药学上可接受的盐，透明质酸和/或其药学上可接受的盐，包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐的胶凝化基质，以及药学上的赋形剂和/或载剂。

氯己定和/或其药学上可接受的盐与透明质酸和/或其药学上可接受的盐二者均以治疗上有效或美容上有效的量处在凝胶组合物中。

在本发明的第一方面的具体实施方式中，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、季铵盐和它们的混合物。在更特别的实施方式中，盐是选自钠、钾和它们的混合物的碱金属盐。在第一方面的凝胶的具体实施方式中，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素是羧甲基纤维素或其盐。在具体实施方式中，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素盐是羧甲基纤维素的碱金属盐。在具体实施方式中，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素盐是羧甲基纤维素钠。在另一个具体实施方式中，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素盐是羧甲基纤维素的碱土金属盐。

羧甲基纤维素已知为来自美国专利US5192802或美国专利US6117415的生物粘附药物载剂。在这些文献中，羧甲基纤维素与黄原胶或海藻酸钠组合使用以促进与粘膜的粘附，从而以可控的方式释放目标药物活性成分。US6117415中还提到了可以根据所需的糊膏粘度调节牙膏中的羧甲基纤维素的等级和含量。

本发明的凝胶被构思并旨在在所需的应用表面上停留一段时间，以使凝胶中的活性成分释放，然后发挥其作用。羧甲基纤维素或羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素及其盐为本发明的凝胶提供了这种所需的粘附性，并且令人惊讶地，它产生了一种成分，该成分允许将两种活性成分联合施用，而这些活性成分在胶凝化基质中混合在一起时往往会沉淀。另外，由于在胶凝化基质中存在羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素，故允许实现范围广泛的关键成分，特别是范围广泛的浓度的透明质酸或其盐和氯己定或其盐。

在一个实施方式中，本发明的凝胶组合物是如下凝胶组合物，其中羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素的羧基(C₁-C₃)烷基-部分含量为羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素重量的15重量％至30重量％；优选羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素重量的19重量％至24重量％。羧基(C₁-C₃)烷基-部分含量的测量可通过本领域已知的任意方法进行。

在另一个具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，本发明的凝胶组合物是如下凝胶组合物，其中根据美国标准ASTM D1439测得的羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素，特别是羧甲基纤维素的取代度为1.15至1.45。在具体实施方式中，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素是Blanose 12M31 P，其为一种羧甲基纤维素。

在另一个实施方式中，本发明的组合物是如下组合物，其中羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素的粘度为1500mPa.s至6500mPa.s，优选为3100mPa.s至6500mPa.s。术语“粘度”是指流体对剪切的抵抗力，也称为动态或剪切粘度，并在数学上定义为应力-剪切速率商。通常，通过使用诸如旋转粘度计或流变仪等装置来测量粘度，所述装置测量当样品以精确控制的角速度旋转时施加在与样品接触的轴上的扭矩。通过乘以校准常数，可以直接将扭矩和速度分别转换为应力和分担率。在本发明中，使用(Brookfield粘度计，#2心轴(SP2)，以0.3rpm运行)进行粘度测量。

在另一个具体实施方式中，相对于凝胶组合物的总重量，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素的重量百分比为1.0％至5.0％。更特别地，其为1.0％至4.0％。甚至更特别地，其为2.0％至3.0％。

在本发明的第一方面的另一个具体实施方式中，凝胶制剂包含氯己定的药学上可接受的盐，其选自由葡糖酸氯己定、乙酸氯己定、盐酸氯己定(或氯己定盐酸化物)和氯己定碱以及它们的混合物组成的组。在更特别的实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，氯己定的药学上可接受的盐是葡糖酸氯己定。葡糖酸氯己定也称为双葡糖酸氯己定(本文中可互换地使用)。

在另一个具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，相对于凝胶制剂的总重量，氯己定和/或其盐的重量百分比为0.05％至1.5％。更特别地，其为0.10重量％至1.0重量％。还更特别地为0.1％至0.5％，甚至更特别地为0.1重量％至0.3重量％。还更特别地，其为0.10重量％至0.25重量％。相对于凝胶制剂的总重量，甚至更优选地选自0.10％、0.15％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％和0.25％，其皆为重量百分比。

如上文所示的，透明质酸是许多组织的细胞外基质的主要组分，并且其作为润滑剂存在于人唾液中。透明质酸也是一种粘膜粘附剂，在由于外科手术或某些疾病而受伤的组织中，可用作愈合剂。因此，透明质酸不仅是要修复组织的制剂中的活性成分之一，而且还促进粘附。在本发明中，如上文揭露的，由于羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素的存在，对粘膜和/或牙釉质的粘附也得以实现。

在本发明的凝胶的具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，透明质酸和/或其一种盐的分子量为至少1.3MDa。更特别地，其为1.3至2.5MDa。

在第一方面的又一个具体实施方式中，透明质酸的药学上可接受的盐选自由碱金属盐、碱土金属盐和它们的组合组成的组。在更特别的实施方式中，所述盐是透明质酸的碱金属盐。在又一个更特别的实施方式中，凝胶组合物包含作为钠盐的透明质酸(即透明质酸钠)。

如所示的，由于存在羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素，透明质酸(或其盐)以及氯己定(或其盐)稳定地嵌入凝胶组合物而不显现沉淀。这令人惊讶地可在各种的透明质酸浓度内实现。因此，在另一个具体实施方式中，相对于凝胶组合物的总重量，透明质酸或其盐的重量百分比为0.1％至1.0％。更特别地为0.1％至0.8％，特别为0.75％。在另一个具体实施方式中，其为0.1％至0.5％，甚至更特别为0.1％至0.30％。更特别地，其为0.10％至0.25％。甚至更特别地，其选自0.10％、0.15％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％和0.25％。

在更特别的实施方式中，第一方面的凝胶组合物包含：

-相对于所述凝胶组合物的总重量，重量百分比为0.05％至1.5％的氯己定或其药学上或美容上可接受的盐；

-相对于所述组合物的总重量，重量百分比为0.1％至1.0％的透明质酸或其药学上或美容上可接受的盐；和

-相对于所述组合物的总重量，重量百分比为1.0％至5.0％的羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐。

该具体实施方式是适合作为口部凝胶组合物的，更特别是用于口腔应用的凝胶组合物。因此，它是一种用于口腔的凝胶，用于治疗紊乱、疾病或任何状况，例如促进拔牙(拔牙术)后的组织修复或再生。凝胶广泛粘附于口腔组织(拔牙术的情况下主要是牙龈和牙槽)，并允许受控地递送氯己定和透明质酸(或任何它们的盐)，这两种活性化合物由于不会在凝胶组合物中沉淀而都有效。

于是，在具体实施方式中，凝胶是口腔局部凝胶组合物，其包含口服可接受的药学上或美容上的赋形剂和/或载剂。

在说明书中，如果没有相反说明，则量主要表示为相对于组合物的总重量的重量百分比(％)。该重量百分比也用缩写“w/w”表示。

在本发明第一方面的凝胶组合物中，具有羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素或其盐以及透明质酸或其盐的胶凝化基质的确有助于组合物的凝胶稠度，这主要是由于其聚合性质和在水中的行为。

在本发明第一方面的另一个具体实施方式中，除了水和作为胶凝化剂的包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素或其盐的纤维素衍生物(特别是羧甲基纤维素)以外，胶凝化基质还包含额外的胶凝化剂，其选自由丙二醇、卡波姆(如

)、其它纤维素衍生物(例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素)、硅酸铝镁(例如

)、聚乙烯醇，海藻酸钠、黄芪胶、黄原胶以及它们的混合物组成的组。

因此，在另一个具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，本发明的凝胶组合物包含：

-包含水和纤维素衍生物的胶凝化基质，所述纤维素衍生物包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐，以及药学上或美容上赋形剂和/或载剂；所述胶凝化基质还包含选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组的化合物。

选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组的化合物实际上是溶剂，因此其用作其它成分的溶剂。因此，在本发明的第一方面的另一个具体实施方式中，凝胶还包含选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组的溶剂。

发明人观察到通过使用选自由丙二醇、甘油和它们的混合物组成的组的多元醇性质的溶剂，氯己定或其一种盐可用透明质酸或其盐的水溶液分散并与其混合，避免氯己定沉淀。组合物中还存在羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素或其盐，其允许获得高度稳定的凝胶组合物，其中氯己定和透明质酸二者都悬浮且无沉淀出现。另外，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素或其盐的存在增强了与施用凝胶组合物的表面的粘附。特别是增强了对动物皮肤和口腔组织(牙釉质和牙龈)的粘附。因此，该凝胶组合物是用于皮肤和口腔组织的高度稳定的局部凝胶组合物。

虽然利用羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素或其盐也作为胶凝化基质中的胶凝化剂没有观察到沉淀，但在具体实施方式中，凝胶组合物包含额外的化合物，其旨在当凝胶组合物包含大量成分时避免沉淀。因此，在具体实施方式中，第一方面的凝胶组合物包含螯合化合物，其选自由EDTA、膦酸盐化合物、葡糖酸盐化合物、柠檬酸盐化合物和它们的组合组成的组。在具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，相对于凝胶组合物的总重量，螯合化合物的重量百分比为0.05％至1％。更特别地，其为0.1％至0.40％。更特别地，其为0.1％至0.20％。更特别地，螯合化合物为乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如EDTA二钠。甚至更特别地，EDTA或其盐的重量百分比为0.1％至0.20％。在另一个具体实施方式中，螯合化合物是葡糖酸盐化合物或其盐；特别而言，其为碱金属盐，更特别地为葡糖酸钠。在更特别的实施方式中，葡糖酸盐化合物或葡糖酸钠的重量百分比为0.2％至0.40％。在另一个具体实施方式中，螯合化合物是柠檬酸盐化合物或其盐；特别而言，其为碱金属盐，更特别地为柠檬酸钠。在更特别的实施方式中，柠檬酸盐化合物或柠檬酸钠的重量百分比为0.1％至1.0％。

这些螯合化合物，也称为螯合剂(chelating agents,chelators,chelants)或掩蔽剂，是与金属离子建立配位键的多齿分子。金属离子的螯合改善了其在溶解它们的溶剂中的稳定性。在当前情况下是在嵌入胶凝化剂中的溶剂中。更特别地是在嵌入胶凝化剂中的水中。

在另一个具体实施方式中，本发明的凝胶组合物还包含选自由精油、防腐剂、调味剂、润湿剂、乳化剂、螯合剂、除羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素以外的额外胶凝化剂、抗微生物剂、水性载体(即水)和它们的混合物组成的组中的一种或多种化合物。

在精油中，在具体实施方式中，本发明的第一方面的凝胶组合物包含选自由百里香油、丁香酚、桉树油、迷迭香油、薄荷油、肉桂叶油、三叶草叶油、茶树油和牛至油组成的组中的油。

尽管氯己定或其一种盐本身可用作抗微生物剂，但在第一方面的另一个具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，凝胶组合物包含其它抗微生物剂。在更具体实施方式中，其它抗微生物剂选自由水杨酸或其酯或盐(例如水杨酸甲酯)、阿莱西定、三氯生、氯化十六烷基吡啶鎓、地莫平醇、戊基甲酚、苯扎氯铵、奥替尼定(其一种盐形式)和它们的混合物组成的组。

在另一个具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，凝胶组合物的pH为7.0至8.0。在此pH范围内，如上文表明的，凝胶适合于口腔中的特别应用。额外且有利的是，胶凝化剂羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素不改变此pH，这意味着在适当的pH值下，氯己定和/或其一种盐不会沉淀。

本发明还包括一种制备如上文定义的凝胶组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)形成均化的水性分散液，所述分散液包含分散在溶剂中的氯己定和/或其药学上或美容上可接受的盐，所述溶剂选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组；和溶解在水中的透明质酸和/或其药学上可接受的盐；和

在此方法的具体实施方式中，其中可分散氯己定和/或其盐的溶剂选自多元醇丙二醇、甘油和它们的混合物。在另一个具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，溶剂选自聚醚聚乙二醇、聚丙二醇和它们的混合物，其在说明书中也称为聚亚烷基二醇。在又一个具体实施方式中，其中可分散氯己定和/或其盐的溶剂是一种或多种多元醇和一种或多种聚亚烷基二醇的混合物。更特别而言，溶剂是聚丙二醇和聚乙二醇的混合物。

在另一个具体实施方式中，可选地与任意上述或下述实施方式组合，透明质酸和/或其药学上或美容上可接受的盐溶解在去离子水中。

因此，在具体实施方式中，且为了改善氯己定或其盐的和透明质酸或其盐的解离，可用具有多元醇性质的溶剂制备预混物，更特别而言，用丙二醇、甘油或二者的混合物制备预混物，所述多元醇用作氯己定或其盐的分散剂。

可选地，在另一个具体实施方式中，所述水性预混物以聚亚烷基二醇进行衍生，所述聚亚烷基二醇可溶于水，分子量为50至200Da。在另一个具体实施方式中，溶剂可选地用油衍生。要加入预混物中的油的实例包括蓖麻油。

该预混物进一步用羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐完成，其一旦与水性预混物接触，则逐渐产生凝胶的稠度。

如上文所示的，此羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐，特别是羧甲基纤维素，允许氯己定和透明质酸和/或其盐稳定悬浮在水凝胶中。

第一方面的凝胶组合物作为药物使用。在更特别的实施方式中，其用于治疗选自由菌斑和结石、蛀蚀、牙龈炎、牙周炎、粘膜炎、口腔溃疡、牙齿敏感以及它们的组合组成的组的口腔疾病、紊乱或状况。此方面也构想为上面定义的凝胶组合物在制造药物中的应用，所述药物用于治疗或预防选自由菌斑和结石、蛀蚀、牙龈炎、牙周炎、粘膜炎、口腔溃疡、牙齿敏感以及它们的组合组成的组的口腔疾病、紊乱或状况。本发明还涉及治疗或预防选自由菌斑和结石、蛀蚀、牙龈炎、牙周炎、粘膜炎、口腔溃疡、牙齿敏感以及它们的组合组成的组的口腔疾病、紊乱或状况的方法，所述方法包括在有需要的受试者(包括人)中施用药学上有效量的化合物(上文定义的凝胶)以及药学上可接受的赋形剂或载剂。

因此，本发明特别涉及凝胶组合物在影响牙龈和/或牙齿和/或口腔粘膜的口腔疾病的治疗中的应用。

牙菌斑是在口腔内的表面上生长的生物膜或细菌团。其起初是粘性无色沉积物，但当形成牙垢(也称为牙结石)时，通常为棕色或浅黄色。其通常见于牙齿之间、牙齿正面、牙齿后、咀嚼表面、沿牙龈线或在牙龈颈缘下面。牙菌斑也被称为微生物菌斑、口腔生物膜、牙齿生物膜、牙菌斑生物膜或细菌菌斑生物膜。牙菌斑的发展和堆积会引起牙齿蛀蚀(可发酵糖的细菌降解产生的酸对牙齿组织的局部破坏)和牙周问题，例如牙龈炎和牙周炎；因此，重要的是破坏细菌团并将其清除。每天正确或每天两次刷牙并使用牙间辅助物(例如牙线和齿间刷)可以实现菌斑控制和清除。口腔卫生很重要，因为牙齿生物膜可能会变成酸性，导致牙齿脱矿质(也称为龋齿)或变硬为牙结石。

蛀蚀(或牙齿蛀蚀)也称为龋齿或蛀牙，是由于细菌产生的酸而导致的牙齿分解。蛀牙可以是从黄色到黑色的许多不同颜色。症状可能包括疼痛和进食困难。并发症可能包括牙齿周围组织发炎、牙齿脱落、感染或脓肿形成。龋齿的主要原因是溶解牙齿硬组织(牙釉质、牙本质和牙骨质)的细菌产生的酸。酸是由牙齿表面的食物残渣或糖产生的。食物中的单糖是这些细菌的主要能源，因此，高单糖饮食是一个危险因素。危险因素包括导致唾液减少的疾病，例如：糖尿病、干燥综合征和某些药物。减少唾液产生的药物包括抗组胺药和抗抑郁药。龋齿还与贫乏、不良的口腔清洁以及牙龈萎缩(导致牙齿根部暴露)有关。

牙龈炎(“牙龈组织炎症”)是发生在牙齿周围的一种非破坏性疾病。牙龈炎的最常见形式，以及总体上最常见的牙周病形式，是对附着在牙齿表面的细菌生物膜(也称为菌斑)的反应，称为菌斑诱发的牙龈炎。尽管某些情况下的牙龈炎从未发展成牙周炎，但数据表明牙周炎始终先于牙龈炎。伴随着良好的口腔卫生，牙龈炎是可逆的；但是，如果不进行治疗，则牙龈炎会发展成牙周炎，其中牙龈炎症会导致组织破坏和牙齿周围的骨吸收。牙周炎最终可能导致牙齿脱落。

牙周炎也称为牙龈疾病和脓漏，是指影响牙齿周围组织的一系列炎性疾病。牙周炎涉及牙齿周围牙槽骨的逐渐流失，如果不及时治疗，可能导致牙齿松动并随后脱落。牙周炎是由附着在牙齿表面并在牙齿表面生长的微生物以及针对这些微生物的过度攻击性免疫反应而引起的。牙周炎的诊断如下进行：用探头检查牙齿周围的软牙龈组织(即临床检查)并评估患者的X射线胶片(即射线照相检查)以确定牙齿周围的骨流失量来确定的。

粘膜炎是消化道内粘膜的疼痛性炎症和溃疡，通常是化学疗法和放射疗法治疗对癌症的不利影响。粘膜炎可发生在沿胃肠(Gl)道的任何地方，但口腔粘膜炎是指口腔中发生的特定炎症和溃疡。口腔粘膜炎是癌症治疗的常见且通常使人衰弱的并发症。口腔和胃肠(Gl)粘膜炎几乎影响所有接受大剂量化学疗法和造血干细胞移植(HSCT)的患者、80％的接受放射疗法的头部和颈部恶性肿瘤患者、以及各种接受化学疗法的患者。

口腔溃疡或嘴部溃疡是发生在口腔粘膜上的溃疡。口腔溃疡是非常常见的，与许多疾病有关，并通过许多不同的机制发生，但通常没有严重的根本原因。口腔溃疡的两种最常见原因是局部创伤(例如由于破裂填充物上的锋利边缘摩擦)和口疮性口炎(“口疮”)，其特征是由于很大程度上未知的原因而反复形成口腔溃疡。口腔溃疡通常会引起疼痛和不适，并可能在发生愈合时改变人们的食物选择(例如避免酸性或辛辣的食物和饮料)。

牙齿敏感或牙本质超敏反应(缩写为DH或DHS，也称为敏感牙本质、牙本质敏感、牙颈敏感和牙颈超敏反应)是特征为尖锐且持续时间短的牙痛，其起因是由于暴露的牙本质表面对刺激的反应，通常是热刺激、蒸发刺激、触觉刺激、渗透刺激、化学刺激或电刺激；并且不能归于任何其他牙齿疾病。牙本质敏感的程度是正常的，但通常在日常活动(如喝凉饮料)中不会感到疼痛。因此，尽管术语“牙本质敏感”和“敏感性牙本质”可互换使用以指代牙齿超敏反应，但后者是最准确的。DH的主要原因是齿龈萎缩(牙龈回缩)，牙根表面暴露，牙骨质和涂抹层的流失以及牙齿磨损。牙龈回缩可能是由于过度或强烈刷牙或用磨蚀性牙膏刷牙(牙齿磨损)引起的长期创伤的迹象，或慢性牙周炎(牙龈疾病)的迹象。

在另一个实施方式中，本发明的凝胶用于治疗拔牙术过程后的口腔组织。特别是，所述口腔组织包括牙龈。

拔牙(也称为拔牙、拔牙术、拔牙学或非正式地牙齿拉拔)是指从牙槽骨中的齿槽(牙槽)中去除牙齿。进行拔牙的原因多种多样，但最常见的方法是去除因牙齿蛀蚀、牙周疾病或牙齿创伤而变得无法修复的牙齿，尤其是与牙痛相关的时候。有时，智齿会受到影响(被卡住，无法正常长入口腔)，并可能导致牙龈反复感染(冠周炎)。在牙齿矫正术中，如果牙齿拥挤，可以拔出健全的牙齿(通常是双尖齿)以形成空间，以便可将其余牙齿校直。

拔牙通常相对简单，并且可以在个体清醒状态下通过局部麻醉剂注射消除疼痛感，从而快速执行绝大多数操作。拔掉牙齿后，用针将牙龈替换到正常位置。但是，拔牙术是在口腔中进行的外科行为，引起组织损伤。拔牙术的术后是一个具有挑战性的过程，由于与瘢痕化(cicatrisation)事件相关的区域中的疼痛和发炎，故影响患者的生活质量。因此，在拔牙后，在牙槽中会形成血凝块，并开始组织的再生和恢复。早期的瘢痕化过程包括在牙槽中形成粒细胞组织，其逐渐被新的骨组织所替代。

另一方面，上面定义的凝胶包含氯己定(或其盐)、透明质酸(或其盐)和具有羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素的胶凝化基质，根据另一方面，其用作口腔美容护理。这意味着它们尤其用于改善牙龈和牙齿的外观。

因此，本发明的凝胶组合物被用作美容护理剂。更特别地，它们用作美容局部组合物。

根据本发明的另一方面，如上定义的凝胶组合物用作口腔美容护理剂。因此，本发明还涉及用于化妆品的凝胶组合物。这些美容凝胶组合物包含有效量的氯己定和/或其盐；透明质酸和/或其盐；和包含水和纤维素衍生物的胶凝化基质，所述纤维素衍生物包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐，以及适当的美容上口服可接受的赋形剂和/或载剂。

所述凝胶用作口腔美容护理剂，其用于保湿、增强和改善口腔粘膜和牙龈的外观，所述凝胶包含如上所示的美容上有效量的透明质酸和/或其美容上可接受的盐，以及美容上有效量的氯己定和/或其美容上可接受的盐，相对于所述凝胶组合物的总重量，所述有效量的氯己定或盐为0.05％w/w至1.5％w/的重量百分比w。

在更具体的实施方式中，凝胶作为口腔美容护理剂的应用是用于日常美容护理以及粘膜和牙龈的保护。

在口腔的任何组织中，特别是在牙龈、牙齿和口腔粘膜中，都可以实现这些美容效果，但是本发明的美容凝胶组合物也可以施用于皮肤上，这是因为其由于凝胶稠度而在表面上停留适当的时间，并且可以吸收凝胶所含的任何活性物质。

因此，如上定义的局部美容凝胶组合物也用作皮肤护理剂，其中皮肤护理包括减轻下述症状中的至少一种：粗糙、起皱、脱水、发紧、皴裂、疤痕减少和缺乏弹性。

术语“安全且有效量”定义为足以显著改善皮肤和/或口腔组织的美容外观而没有明显刺激，但足够低以在合理的医学判断范围内避免严重副作用(以合理的效益/风险比)的任何量。氯己定和/或其盐、和透明质酸和/或其盐的安全且有效量会随着消费者的年龄和身体状况、口腔粘膜或皮肤的状况、治疗持续时间、任何并行治疗的性质、所用活性成分的特定组合、所用的特定美容上可接受的载剂以及任何主治医师的知识和专长方面的类似因素而变化。

本发明还涉及凝胶组合物，其包含氯己定和/或其药学上可接受的盐、透明质酸和/或其药学上可接受的盐和羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐，以及药学上的赋形剂和/或载剂，其中所述赋形剂和/或载剂包含纤维素衍生物，该含纤维素衍生物选自由羟丙基纤维素(羟基C₃-C₆纤维素)、羟丙基甲基纤维素和它们的混合物，所述赋形剂可选地取代羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐。

在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和该词的变体并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。

此外，词语“包含”涵盖了“由…组成”的情况。通过阅读说明书，本发明的其他目的、优点和特征对于本领域技术人员将变得显而易见，或者可以通过实施本发明而获悉。通过举例的方式提供以下实施例，它们不意图限制本发明。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选实施方式的所有可能的组合。

实施例

实施例1.局部使用的水性凝胶制剂

下表1示出了含葡糖酸氯己定和透明质酸钠的本发明的特别凝胶组合物。

表1.包含0.24重量％的透明质酸的无色凝胶组合物的配方。组合物为100g和5000g。

此组合物未显示出任何氯己定和/或透明质酸的沉淀。

下表2示出了一些包含氯己定和透明质酸的凝胶组合物的外观和稠度。羟甲基纤维素的存在提供了适当的凝胶稠度(无色或白色)，但没有观察到沉淀。

表2.本发明的其它凝胶组合物。

表2续

表2续

表3.包含1.0重量％的透明质酸的无色凝胶组合物的配方。组合物为100g。

表4.包含0.75重量％的透明质酸的无色凝胶组合物的配方。组合物为100g。

表5.包含0.50重量％的透明质酸的无色凝胶组合物的配方。组合物为100g。

透明质酸量较高(相对于凝胶组合物的总重量为0.50％、0.75％和1.0％)的组合物的这些其它具体实施例没有显示出任何氯己定和/或透明质酸的沉淀。为了掩盖透明质酸的苦味，还对其补充了甜味剂(三氯蔗糖)。添加甜味剂不会改变凝胶的稠度和透明度。

实施例2.用于评估局部产品的粘膜粘附性质的实验

测试实施例1的无色凝胶(表1；含有0.24％的透明质酸的凝胶组合物)，以通过在用粘蛋白处理的倾斜的温度控制平面上的重量测试来评估粘膜粘附性质。

该测试的目的是通过对样品从具有或没有粘蛋白生物膜的钢斜面上的动力学脱离进行分析来评估局部产品的粘膜粘附性质。通过由粘蛋白引起的样品滑移和与平面分离的延迟，确定样品的实际粘膜粘附性。

将钢平面水平放置，并提前60分钟设定温度控制。将4ml的分析样品或去离子水放置在预定的运行距离处，静置2分钟。为了开始运行，将平面以45°倾斜。从平面上脱离的样品量落入培养皿中，每60秒自动称重一次。对于重量分析，使用配有热敏打印机的OhausExplorer Pro分析天平。通过天平的软件直接控制测量的定时记录。

样品未经稀释进行测试。每次运行重复进行三次，所进行的运行包括：在不具有粘蛋白情况下的去离子水；在具有粘蛋白情况下的去离子水；在不具有粘蛋白情况下的分析样品；在具有粘蛋白情况下的分析样品。

每次运行之前，准确地清洁和准备平面。对于具有粘蛋白膜情况下的运行，在平面上预涂了8％的II型猪胃粘蛋白(Sigma-Aldrich)水悬浮液，其散布以制成均匀的膜。

样品的测试条件如下：

温度：36℃

钢平面倾斜：45°

运行表面长度：10cm

运行时间：60秒。

为了测定粘膜粘附值，考虑了每个时间单位的登记重量的平均值及其标准偏差。还将每个值与所施加样品的总重量进行比较，以构建粘附性与时间的关系图。

根据下述公式计算粘附百分比：

粘附％＝(P₀-P_t)/P₀*100

其中：P₀是T＝0时施加在平面上的样品的重量，

P_t是每个结束时间t时从钢平面脱离的样品的重量。

为了展现粘膜粘附性质，相比，样品相对于无粘蛋白的对照显示出的粘附百分比必须显著高于利用水展现出的粘附百分比(p<0.05)，水仅通过吸湿吸收与蛋白质相互作用。

将结果作为随时间变化的粘附百分比±标准偏差记录在下表6中。

从该表6可以推断出，实施例1的样品在稳定时显示出46.1％的粘膜粘附性，而去离子水的百分比等于12.33％。无粘蛋白的样品粘附的相应百分比为22.37％。由于与阴性对照的粘附性差异在统计学上是显著的(p<0.0001)，因此可以得出结论，测试的样品(实施例1)确实显示出了粘膜粘附性质。

数据也可从图1中导出，其中是本发明的凝胶的粘膜粘附水平随时间变化的比较图，通过重力测试在用粘蛋白处理过的倾斜的温度控制平面上进行记录。误差线显示每个数据组的标准偏差。Y轴上的粘附分数百分比(缩写为AS(％))表示为粘附百分比。X轴显示时间(T)，单位分钟(min)。每个数据组包括来自水的数据(组中的第一列)、来自含粘蛋白的斜面中的水(组中的第二列)、样品(组中的第三列)和含粘蛋白的斜面中的样品(组中的第四列)的数据。

所有这些数据都可以得出结论，在使用特定的羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐时，包含透明质酸钠和葡糖酸氯己定的混合物具有凝胶稠度，其中没有观察到氯己定沉淀。因此，其为无色凝胶组合物。另一方面，该凝胶具有粘膜粘附性质，因此可以局部应用在任何表面，例如皮肤，甚至含粘蛋白的表面，例如口腔的牙龈。这些粘附性质使凝胶中含有的任何活性物质(例如，透明质酸钠和氯己定)以及其他活性物质能在表面上停留足够的时间以发挥其作用。

实施例3.包含氯己定和透明质酸的本发明的凝胶的功效的临床实验

测试实施例1的凝胶(表1)，以查看同时具有两种活性成分的凝胶在拔牙后是否可以在牙科学实践中联合使用。评估拔牙后的疼痛程度演变和炎症，以及瘢痕化程度(或愈合程度，其用作瘢痕化的同义词)。评估的第二方面包括凝胶施用和管理的容易度，其稠度和风味以及是否对生物膜形成有任何影响。

材料和方法

对30名患者进行了一项双盲前瞻性临床试验。实验组(或测试组)包括接受实施例1的凝胶的15名患者。对照组包括接受不含透明质酸和氯己定的凝胶作为安慰剂的另15名患者。需要拔牙术的Centra de Implantologia y Cirugia Oral(西班牙马德里)的自愿患者被充分告知了试验内容，并且所有人都给予了知情同意。根据内容参数招募患者(年龄18-39；没有任何感染的由于蛀蚀或牙周病的拔牙15-25 35-45；健康良好的人；无药物使用)。该试验由圣卡洛斯马德里医院(Hospital Clinico San Carlos de)(西班牙)的道德委员会授权，代码为18/129RX。

针对瘢痕化程度，确定了拔牙时以毫米(mm)为单位测量的距离。量度为牙槽的舌或槽牙内侧前庭边缘的平均边缘，其在拔牙后24、48和72小时后再次测定。

针对经历的疼痛和炎症，使用模拟视觉量表向患者询问疼痛的严重程度：不疼(0分)，轻微(1至2分)，中度(3至7分)，严重(8至9分)。

结果在下表7至10中示出。

表7.对照组的瘢痕化

患者	0h	24h	48h	72h	周	拔取的牙
							1	5	2	1	0	0	11
2	7	4	2	1	0	14
							3	3	1	0	0	0	22
4	6	4	2	1	0	33
							5	3	1	0	0	0	12
6	4	2	1	0	0	22
							7	7	5	2	1	0	23
8	8	5	2	1	0	14
							9	6	3	1	0	0	21
10	7	3	2	1	0	14
							11	6	3	2	0	0	24
12	4	1	0	0	0	12
							13	5	3	1	0	0	21
14	6	5	4	3	2	14
							15	7	6	2	0	0	24

模式 7(4) 3(4) 2(7) 0(8) 0(14)

介质 84 48 22 8 2

表8.对照组的疼痛

患者	24h	48h	72h	周	拔取的牙
						1	2	1	0	0	11
2	4	3	0	0	14
						3	0	0	0	0	22
4	3	2	0	0	33
						5	2	0	0	0	12
6	3	1	0	0	22
						7	4	4	3	1	23
8	5	5	3	1	14
						9	3	1	0	0	21
10	5	2	0	0	14
						11	5	3	1	0	24
12	2	0	0	0	12
						13	3	1	0	0	21
14	5	6	8	8	14
						15	3	1	0	0	24

模式 3(5) 1(5) 0(11) 0(12)

介质 49 30 15 10

表9.测试组的瘢痕化

患者	0h	24h	48h	72h	周	拔取的牙
							16	8	3	1	0	0	33
17	4	1	0	0	0	31
							18	5	2	0	0	0	21
19	6	2	1	0	0	44
							20	6	3	1	0	0	34
21	7	3	1	0	0	33
							22	5	2	0	0	0	21
23	4	1	0	0	0	22
							24	6	3	1	0	0	35
25	8	3	1	0	0	14
							26	7	3	1	0	0	13
27	1	1	0	0	0	22
							28	4	1	0	0	0	12
29	7	3	1	0	0	35
							30	1	1	0	0	0	31

介质 79 32 8 0 0

模式 6(3) 3(7) 1(8) 0(15) 0(15)

表10.测试组的疼痛

患者	24h	48h	72h	周	拔取的牙
						16	3	1	0	0	33
17	0	0	0	0	31
						18	0	0	0	0	21
19	2	0	0	0	44
						20	4	2	0	0	34
21	3	3	1	1	33
						22	2	4	3	1	21
23	0	0	0	0	22
						24	4	0	0	0	35
25	3	1	0	0	14
						26	4	2	2	0	13
27	0	0	0	0	22
						28	0	0	0	0	12
29	4	3	0	0	35
						30	0	0	0	0	31

模式 29 16 6 2

介质 0(6) 0(7) 12(0) 0(13)

根据获得的结果，对描述性统计进行了阐述。

针对瘢痕化程度的变量，在对照组(患者1至15)中观察到平均初始拔牙后暴露为5.6mm，与实验组的5.2mm相似。48h时，在对照组中，闭合部延展的边缘空间为3.2mm，而在实验组中则为2.13mm，表明在实验组中取得了接近1mm的改善。类似地，在48h时对各组的评估中，对照组和实验组的平均值分别为1.4mm和0.5mm。值得注意的是，实验组在72h时完全闭合，并在周测量中保持。对照组在这些时间分别呈现了0.5mm和0.13mm的值，这在某种程度上可能是由于对照组的志愿者存在齿槽骨炎而造成的影响。

对于拔牙后疼痛，对照组在24h、48h和72h的观察时间呈现了3.2、2和1的平均值，而在拔牙一周后则为0.6。实验组在相同测定时间的值为1.9、1、0.4和0.13。因此，在所有观察阶段中，实验组的与疼痛有关的结果也都低于对照组。

如上面提到的，应注意对照组中的一些患者出现了齿槽骨炎。在实验组的任何患者中都没有检测到这种炎症(其是拔牙术后并发症)。此外，没有发现任何不良反应(过敏)的情况。

基于这些初步结果，得出以下结论。

1.与对照组相比，实验组中评价的瘢痕化程度在实验组中得到了改善，特别是在最初的24h至72h。

2.与对照组相比，实验组中患者在所有询问时间感知到的疼痛值(也包括平均值)显示都较低。

3.所得结果显示出，实施例1(表1)的基于氯己定和透明质酸的产品在疼痛感知水平和拔牙后愈合(瘢痕化)程度方面都呈现出令人满意的性质。

实施例4.本发明的凝胶的美容应用

在一组具有各种年龄且未患有任何口腔疾病(健康)的志愿者中测试了实施例1(表1)中公开的口部凝胶组合物。目的是评估口部凝胶组合物在牙龈外观方面的美容(美学)效果，所述效果主要由于与透明质酸的存在有关的水合作用以及牙龈的增强。

该研究是根据2009年11月30日颁布的针对化妆品的欧洲议会和理事会法规(EC)第1223/2009号进行的。

志愿者包括参加了该研究(被告知不使用任何类型的抗组胺药或药学试剂)的30人。他们被给予了一包含透明质酸的口部凝胶组合物，并必须定期使用3周，方法是：涂抹在干净的牙龈上，并进行圆形按摩运动；不使用端点相同或相似的其他产品，如果在测试区域出现任何副作用，则应立即停止使用，并向皮肤科医生报告，观察和记录备注。

评估的参数包括：刺激膜和牙龈；改善牙龈和粘膜的外观和状况；保护牙龈和膜；维持口腔黏膜状况良好；增强牙龈；膜的高湿度；用于改善牙龈的外观。

在皮肤科医生和内分泌学家-糖尿病学家的研究基础上，收集了受试者的个人评估和访谈，发现：

1.该美容制剂不会引起任何表明其有害的症状(即对粘液、膜或牙龈的过敏或毒性刺激作用)，因为参与测试的人员没有报告任何严重的症状(即发痒、不一致或其他可能暗示所评估产品对皮肤有负面影响的症状)。

2.这种给出的意见不适用于对所评估制剂的任何成分过敏的参与者。

3.所进行的使用中的测试以及皮肤科医生的观察证实，口部凝胶是一种美容产品，其可以推荐用于各个年龄段的人的日常护理以及粘膜和牙龈的保护。

4.根据建议使用的被测产品由于活性成分组成良好而显示出有益的多方面的作用，从而改善粘膜和口腔的状况。

5.每种应用都有助于改善口腔粘膜的水合作用，其缓解并恢复舒适感。

6.参与测试产品有效性评估的人员确认，在使用该产品期间，粘膜和牙龈的状况已有明显改善。

7.基于参与者的意见，可以确定被测产品在其施用期间会带来持久的清新感。

8.该凝胶的特征在于：正确的稠度，令人愉悦的味道，高使用效率，足够的效果持久性，其在施用过程中不会改变并且支持制剂的常规使用。

另外，参与研究的人员表示，被测产品具有合适的稠度、可接受的美学色彩和香味。此外，每次施用时，被评估产品中所含的组成良好的活性物质确保了对不同年龄人群的粘膜和牙龈的适当护理。

引文列表

专利文献

-WO9852612

-CH691030

-RU2286764

-WO2008144185

-US5192802

-US6117415

Claims

1.一种凝胶组合物，其包含：

-有效量的氯己定和/或其药学上或美容上可接受的盐，相对于所述凝胶组合物的总重量，所述有效量为0.05％w/w至1.5％w/w的重量百分比；

-有效量的透明质酸和/或其药学上或美容上可接受的盐，相对于所述凝胶组合物的总重量，所述有效量为0.1％至1.0％的重量百分比；和

-包含水和纤维素衍生物的胶凝化基质，所述纤维素衍生物包含羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐，以及药学上或美容上的赋形剂和/或载剂；

其中，所述凝胶组合物是口腔局部凝胶组合物，其包含口服可接受的药学上或美容上的赋形剂和/或载剂，并且

所述凝胶组合物的pH为7.0至8.0。

2.如权利要求1所述的凝胶组合物，其中，所述羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素是羧甲基纤维素或其盐。

3.如权利要求1或2所述的凝胶组合物，其中，所述氯己定的药学上或美容上可接受的盐选自由葡糖酸氯己定、乙酸氯己定、盐酸氯己定和它们的混合物组成的组。

4.如权利要求3所述的凝胶组合物，其中，所述氯己定的药学上或美容上可接受的盐是葡糖酸氯己定。

5.如权利要求1或2所述的凝胶组合物，其中，所述透明质酸的药学上或美容上可接受的盐选自由碱金属盐、碱土金属盐和它们的混合物组成的组。

6.如权利要求5所述的凝胶组合物，其中，所述透明质酸的药学上或美容上可接受的盐是碱金属盐透明质酸钠。

7.如权利要求1或2所述的凝胶组合物，其还包含选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组的溶剂。

8.如权利要求1或2所述的凝胶组合物，其还包含选自由精油、防腐剂、调味剂、润湿剂、乳化剂、螯合剂、除羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素以外的额外胶凝化剂、抗微生物剂、水性载体和它们的混合物组成的组中的一种或多种化合物。

9.如权利要求1或2所述的凝胶组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐的重量百分比为1.0％至5.0％。

10.如权利要求1或2所述的凝胶组合物，其中：

-相对于所述凝胶组合物的总重量，氯己定或其药学上或美容上可接受的盐的重量百分比为0.05％至1.5％；

-相对于所述组合物的总重量，透明质酸或其药学上或美容上可接受的盐的重量百分比为0.1％至1.0％；并且

-相对于所述组合物的总重量，羧基(C₁-C₃)烷基-纤维素和/或其盐的重量百分比为1.0％至5.0％。

11.如权利要求1所述的凝胶组合物，其是口腔局部凝胶组合物，其包含口服可接受的药学上或美容上的赋形剂和/或载剂，并且其中：

12.一种制备权利要求1至11中任一项所述的凝胶组合物的方法，所述方法包括：

(a)形成均化的水性分散液，所述分散液包含：分散在溶剂中的氯己定和/或其药学上或美容上可接受的盐和溶解在水中的透明质酸和/或其药学上可接受的盐，所述溶剂选自由聚亚烷基二醇、甘油、丙二醇和它们的混合物组成的组；以及

13.权利要求1至11中任一项所述的凝胶组合物在药物制备中的应用。

14.如权利要求13所述的应用，所述药物用于治疗或预防菌斑和结石、蛀蚀、牙龈炎、牙周炎、粘膜炎、口腔溃疡、牙齿敏感以及它们的组合。

15.如权利要求13所述的应用，所述药物用于治疗拔牙术后的口腔组织。

16.权利要求1至11中任一项所述的凝胶组合物作为口腔美容护理剂在口腔粘膜和牙龈的保湿、增强和改善外观中的非治疗目的的应用，其中，所述凝胶包含美容上有效量的透明质酸和/或其美容上可接受的盐，以及美容上有效量的氯己定和/或其美容上可接受的盐，相对于所述凝胶组合物的总重量，氯己定或盐的所述有效量为0.05％w/w至1.5％w/w的重量百分比。

17.如权利要求16所述的应用，其中，所述口腔美容护理剂用于粘膜和牙龈的日常美容护理。