ES2267108T3 - Composiciones que contienen bismuto en formas de dosificacion topicas. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA UN METODO DE TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS DERMICAS Y CORNEALES, MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE COMPUESTOS DE BISMUTO EN FORMAS DE DOSIFICACION TOPICAS. DICHOS COMPUESTOS PRODUCEN LA ESTIMULACION DE LA LIBERACION DE FACTORES DE CRECIMIENTO EN EL TEJIDO DAÑADO, FAVORECIENDO LA REGENERACION DE LAS CELULAS EPITELIALES Y ACELERANDO POR TANTO LA CICATRIZACION DE LAS HERIDAS. DICHOS COMPUESTOS TIENEN ASIMISMO UNA BUENA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA FRENTE A DIVERSAS BACTERIAS ANAEROBIAS IMPLICADAS EN LA EXACERBACION DE LA IRRITACION PRODUCIDA POR LOS PAÑALES.
Description
Composiciones que contienen bismuto en formas de
dosificación tópicas.
Hasta hace poco, la acidez gástrica excesiva y
el estrés mental, según se creía, eran los principales motivos
fisiopatológicos para la presencia de úlceras pépticas. A principios
de 1980, Marshall y Warren (Warren, Lancet
1:1273-1275, 1983 y Marshall et al,.
Lancet 2:1311-1315, 1984) publicaron
por primera vez sobre bacilos curvos no identificados en el
estómago de pacientes con gastritis y úlceras pépticas. Estos
bacilos, que más tarde fueron identificados como una bacteria
espiral gram negativa y que fueron llamados Helicobacter
pylori (Goodwin et al,. Int. J. Syst. Bacteriol.
39:397-405, 1989), se ha demostrado que están
asociados con la gastritis y las úlceras pépticas (Buck et
al., J. Infect. Dis. 153:664-669,
1986 y Graham, Gastroenterology
96:615-625, 1989), y según se cree, se
transmite por contacto de
persona-a-persona.
Recientes investigaciones clínicas han mostrado
una presencia definitiva de H. Pylori en la placa dental
(Nguyen et al., Journal of Clinic Microbiology
31(4):783-787, 1993; Desai et al.,
Scandinavian Journal of Gastroenterology
26:1205-1208, 1991; y Lambert et al.,
Lancet 341 (8850):957, 1993), y también se ha
demostrado que la práctica de la higiene bucal estándar no ayuda a
reducir la presencia de H. Pylori en la cavidad bucal
(Nguyen et al., Journal of Clinic Microbiology
31 (4):783-787, 1993). Como consecuencia de
estos descubrimientos recientes que asocian la infección bacteriana
con la causalidad de la enfermedad de la úlcera péptica, han
surgido preguntas en cuanto a los paradigmas anteriormente
establecidos sobre el tratamiento de la úlcera y de sus procesos
de
curación.
curación.
Los bloqueantes del receptor de H_{2} que
suprimen la secreción ácida, tal como la cimetidina (Tagamet®;) y
ranitidina (Zantac®;), han sido usados para tratar y curar úlceras
duodenales (Jones et al., Gut.
28:1120-1127, 1987; McIsaac et al.,
Aliment. Pharmacol. Therap. 1:369-381,
1987; y Boyed et al., Amsterdam:Excerpta Medica,
14-42, 1984). Recientemente, sin embargo, un número de
investigaciones clínicas han demostrado que el
70-80% de las úlceras duodenales curadas ocurre de
nuevo en el año siguiente (Goodwin et al., Int. J. Syst.
Bacteriol. 39:397-407, 1989), y que estos
fármacos no invierten la tendencia de la formación de las úlceras
(Wormsley, British Medical Journal 293:1501, 1986;
Gudman et al., British Medical Journal
i:1095-1097, 1978; y Bardhan et al.,
British Medical Journal 284:621-623,
1982).
Durante muchos años, se han usado los compuestos
de bismuto para tratar a las úlceras. Investigaciones clínicas que
comparan la eficacia de CBS (también conocido como dicitrato
bismutato tripotásico (TDB)) con placebo (Lambert, Scandinavian
Journal of Gastroenterology 26 (Suplemento
185):13-21, 1991), cimetidina (Bianchi, et
al., Lancet 2:698, 1984), y ranitidina (Bianchi
et al., Gut. 25:565, 1984; Lee et al.,
Lancet 1: 1299-1301, 1985; y Dobrilla
et al., Gut. 29:181187, 1988) en la curación
inicial y tasas de recaída de úlceras duodenales, han mostrado que
las tasas de recaída eran considerablemente inferiores en los
pacientes tratados con CBS. La eficacia terapéutica de CBS (y otros
compuestos de bismuto), en la curación de úlceras duodenales y la
reducción de las tasas de recaída, es atribuido a su actividad
antibacteriana específica frente a H. Pylori (McNutty et
al., Antimicrobial Agents Chemotherapy
28:837-838, 1985; Lambert et al.,
Antimicrobial Agents Chemotherapy
3:510-511, 1986; y Goodwin et al.,
J. of Antimicrobial Agents Chemotherapy
17:309-314, 1986). La concentración mínima
inhibitoria (MIC) para CBS frente a H. Pylori, según se cree,
es 8 mg/L (Lambert et al., Antimicrobial Agents
Chemotherapy 3:510-511) y está en el
intervalo de 4-32 mg/L (Lambert et al.,
Antimicrobial Agents Chemotherapy
3:510-511).
Además de su actividad bactericida, se ha
demostrado que el CBS realza la secreción de glicoproteína en la
mucosa, refuerza las propiedades de gel viscoelásticas de la mucosa,
causa una mayor concentración del factor de crecimiento epitelial
(EGF) en el tejido ulcerativo, y estimula la síntesis de
prostaglandina en la mucosa gástrica antral (Lee, Scandinavian
Journal of Gastroenterology 26 (Suplemento 185):
1-6, 1991). Estas propiedades gastroprotectoras de
CBS pueden contribuir a la curación de úlceras duodenales inicial y
a menores tasas de recaída observadas devolviendo a las células
mucosas gástricas a su función normal fisiológica. Los efectos
gastroprotectores de CBS en la prevención de lesiones gástricas
inducidas por diversos agentes ulcerativos y el mecanismo de
curación de la úlcera han sido mostrados en estudios con animales
(Konturek et al., Digestion 37 (Suplemento
2):8-15, 1987 y Konturek et al.,
Scandinavian Journal of Gastroenterology 21
(Suplemento 122):6-10, 1986).
A causa del hallazgo del bismuto como agente
antibacteriano eficaz frente a H. Pylori, han sido aplicadas
cada vez más dosificaciones concomitantes de compuestos que
contienen bismuto con otros fármacos antiulcerativos en muchos
casos clínicos para el tratamiento de úlceras pépticas. Los
regímenes más comúnmente usados incluyen la terapia doble o triple
con bismuto; mientras que, algunos informes recientes en cuanto a
terapia cuádruple (en la que un inhibidor de bomba de protón se
añade a la terapia triple) han mostrado tasas de eliminación de más
del 90%, aunque también causan efectos secundarios severos tales
como vómitos y diarrea.
Además, aunque se ha mostrado que la terapia
antibacteriana (bismuto y amoxicilina o doxiciclina) es eficaz en
la eliminación de H. Pylori de la mucosa gástrica de
pacientes con úlcera duodenal, esta terapia no tenía ningún efecto
sobre colonias de H. Pylori en su placa dental (Desai et
al., Scandinavian Journal of Gastroenterology
26:1205-1208, 1991, Nguyen et al.,
Journal of Clinic Microbiology
(4):783-787, 1993). La presencia continuada
de H. Pylori en la placa dental sugiere la pregunta de si la
recaída de las úlceras duodenales es inevitable (Desai et
al., Scandinavian Journal of Gastroenterology 26:
1205-1208, 1991 y Abraham et al., Indian
Journal of Gastroenterology 2 (4):265-6,
Editorial, 1990).
La terapia triple, que consiste en un
antibiótico (amoxicilina, tetraciclina o eritromicina),
metronidazol, y compuestos de bismuto, se ha publicado, que causa
tasas de eliminación de más del 95% para H. Pylori, y una
menor tasa de recaída de la úlcera a menos del 10% durante un
período continuado de 12 meses (Graham et al.,
Gastroenterology 102:493-996, 1992 y
Borody et al., Gastroenterology 102:A 44,
1992). Es interesante señalar que el metronidazol como agente
individual tiene una tasa de eliminación del 5% solamente para H.
Pylori, pero como componente de terapia triple, esta tasa de
eliminación aumenta a tanto como el 95%. Cuando están presentes
cepas resistentes de metronidazol de H. Pylori
(aproximadamente el 25% de las cepas de H. Pylori son
resistentes), la tasa de eliminación cae a aproximadamente el 50%
(Logan et al., Lancet
338:1249-1252, 1991).
Una posible explicación de esta eficacia clínica
observada del metronidazol en la terapia de combinación es que el
metronidazol se secreta activamente en la saliva (Mustofa et
al., International Journal of Clinical Pharmacology,
Therapy, and Toxicology 29 (12):474-478,
1991) lo que podría ejercer una acción antimicrobiana frente a las
colonias de H. Pylori unidas a la placa dental. La saliva en
estado estacionario típica representa de 10 a 20 veces la MIC
(concentración mínima inhibitoria) para H. Pylori. Otro
antibiótico, la claritromicina, un macrólido de nueva generación,
que ha mostrado una tasa de cura del 40 al 60% como agente
individual, también se secreta en la saliva. Por lo tanto, es
razonable creer que para alcanzar la eliminación casi completa de
H. Pylori, y prevenir la recaída de la úlcera péptica, la
eliminación de este organismo de la cavidad bucal es esencial. El
subcitrato de bismuto coloidal (CBS), el agente individual más
eficaz frente a H. Pylori, sin embargo no es absorbido
significativamente en el tracto gastrointenstinal, y por lo tanto,
no produce ninguna concentración salival. Pero como agente
individual, es aproximadamente de 6 a 8 veces más eficaz en la
eliminación de H. Pylori que el metronidazol. La presente
invención se refiere por lo tanto al desarrollo de una modalidad
terapéutica para erradicar eficazmente los depósitos de H.
Pylori del sitio oral. Tiommy et al. (J. Clin.
Gastroenterol. 1992, 15 (3):236-7)
estudiaron el uso de comprimidos de subcitrato de bismuto coloidal
y metronidazol para el tratamiento de la halitosis.
Además, estudios clínicos recientes han
implicado este insidioso organismo en el cáncer gástrico (Parsonnet,
Gastroenterology Clinics of America, Helicobacter pylori
Infection, Dooley CP, Cohen, H. Redactores Invitados, Volumen
22, Nº. 1, págs. 89-104, marzo de 1993). Se ha
descrito una progresión de la patología gástrica desde la gastritis
y las úlceras a canceres que implican a H. Pylori
(Recavarren-Arie et al., Scandinavian
Journal of Gastroenterology 26 (Suplemento
181):51-57, 1991). Además de la infección por H.
Pylori, se han mostrado niveles de concentración bajos de ácido
ascórbico en la mucosa gástrica lo que es un factor de riesgo para
el cáncer gástrico (Schorah et al., American Journal of
Clinical Nutrition 53 (Suplemento
1):287S-293S, 1991 y Reed et al., Iarc
Scientific Publications, 105:139-142,
1991). En pacientes que sufren de dispepsia, gastritis crónica,
hipoclorhidria, y cáncer duodenal, las concentraciones
intragástricas de vitamina C eran considerablemente inferiores
(Sobala et al., Gastroenterology 97
(2):357-363, 1989 y O'Conner et al.,
Gut 30 (4):436-442, 1989).
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un chicle, dentífrico, tinte dental, gel viscoso,
aerosol, gel de gárgaras o aclarador bucal que comprende un
compuesto de bismuto para uso como medicamento en una forma de
dosificación tópica para el tratamiento de halitosis en una cavidad
bucal, comprendiendo un compuesto de bismuto farmacéuticamente
aceptable en una forma de dosificación tópica que proporciona
liberación controlada del compuesto de bismuto en la cavidad bucal
durante al menos 5 minutos en una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos 2 veces la concentración mínima inhibitoria para
Helicobacter Pylori, en el que el compuesto de bismuto se
selecciona a partir del grupo que consiste en subcitrato de bismuto
coloidal, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, salicilato de
bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartrato
de bismuto, subgalato de bismuto, dicitrato bismutato tripotásico,
aluminato de bismuto, polisulfatos de bismuto, compuestos de
polihidroxi-bismuto, complejo de
\alpha-D-glucopiranósido de
bismuto, complejo de bismuto de
\beta-D-fructofuranosil-octaquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
L-dihidro-ascorbil-tetraquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
dihidro-diascorbil-urea-amida-deca(hidrógeno-sulfato),
ascorbil-sulfato de bismuto, subascorbato de
bismuto y ciclodextrina de sulfato de
bismuto.
bismuto.
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención se proporciona un compuesto de bismuto en la fabricación
de un medicamento en forma de dosificación tópica para tratar la
halitosis, en el que el compuesto de bismuto se selecciona a partir
del grupo que consiste en subcitrato de bismuto coloidal, subcitrato
de bismuto, citrato de bismuto, salicilato de bismuto,
subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartrato de
bismuto, subgalato de bismuto, dicitrato bismutato tripotásico,
aluminato de bismuto, polisulfatos de bismuto, compuestos de
polihidroxi-bismuto, complejo de bismuto
\alpha-D-glucopiranósido, complejo
de bismuto de
\beta-D-fructofuranosil-octaquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
L-dihidro-ascorbil-tetraquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
dihidro-diascorbil-urea-amida-deca(hidrógeno-sulfato),
ascorbil-sulfato de bismuto, subascorbato de
bismuto y ciclodextrina de sulfato de bismuto, forma de dosificación
tópica en la que se proporciona una liberación controlada del
compuesto de bismuto en la cavidad bucal durante al menos 5 minutos
en una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos 2 veces la
concentración mínima inhibitoria para Helicobacter
Pylori.
La invención proporciona formas de dosificación
oral tópica con compuestos de bismuto farmacéuticamente utilizables
y/o compuestos antibacterianos y/o antibióticos que erradican o
reducen H. Pylori en la placa dental. La invención además
proporciona un tratamiento de compuestos de bismuto y/o compuestos
antibacterianos y/o antibióticos que son eficaces frente a
Campylobacter rectus y Treponema denticola que son
responsables de causar la halitosis.
La figura 1 es un diagrama de reacción
generalizado para la síntesis de sulfatos de bismuto.
La figura 2 es un gráfico de la concentración de
saliva humana frente al tiempo que muestra la liberación de bismuto
del chicle de CBS.
Por lo tanto, el compuesto de bismuto usado en
esta invención debe ser un agente antimicrobacteriano
farmacéuticamente aceptable frente a H. Pylori, tal como
subcitrato de bismuto coloidal (CBS), subcitrato de bismuto, citrato
de bismuto, salicilato de bismuto, subsalicilato de bismuto,
subnitrato de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartrato de
bismuto, subgalato de bismuto, dicitrato bismutato tripotásico y
aluminato de bismuto. Preferiblemente, se escogen subcitrato de
bismuto coloidal (CBS), dicitrato bismutato tripotásico, subcitrato
de bismuto, subsalicilato de bismuto y sus combinaciones. Más
preferiblemente, son escogidos CBS y dicitrato bismutato
tripotásico. Y otra selección se hace para CBS.
La fórmula estructural de CBS es:
[Bi(OH)_{3}]_{3}BiC_{6}H_{6}O_{7}(ÁCIDO
\
1,2,3-PROPANOTRICARBÓNICO,
2-HIDROXI, \
BISMUTO(3T)POTASIO); \ N^{o}. \
CAS;57644-54-9
Otros compuestos que contienen bismuto que son
útiles en la presente invención son los descritos en Bos et
al., patente de EE.UU. Nº. 4.801.608 y en Serfortein, patente de
EE.UU. Nº. 4.153.685. Otros compuestos de bismuto, es decir, los
complejos de polisulfatos, compuestos de polihidroxi tales como
azúcares, alcoholes de azúcar, y ácido ascórbico y sus derivados,
así como el complejo de bismuto de
\alpha-D-glucopiranósido, complejo
de bismuto de
\beta-D-fructofuranosil-octaquis(hidrógeno-sulfato)
y complejo de bismuto de
L-dihidro-ascorbil-tetraquis(hidrógeno-sulfato)
se usan en la presente invención. Se muestra un diagrama de
reacción generalizado para la síntesis de sulfatos de bismuto en la
Figura 1. Estos compuestos suministrarán el bismuto más eficazmente
y tendrán menos efectos secundarios en el tratamiento de H.
Pylori. Los compuestos proporcionarán por sí mismos formas de
dosificación oral de liberación controlada y formas de dosificación
oral tópicas para la eliminación de H. Pylori en la
placa
dental.
dental.
Las estructuras químicas de los compuestos
usados en esta invención son ilustradas debajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
complejo de bismuto de
\alpha-D-glucopiranósido,
\newpage
\beta-D-fructofuranosil-octaquis(hidrógeno-sulfato)
complejo de bismuto de
L-dihidro-ascorbil-tetraquis(hidrógeno-sulfato)
complejo de bismuto de
dihidro-diascorbil-urea-amida-deca(hidrógeno-sulfato)
En todos los casos R
=SO_{3}[Bi_{2}(OH)_{5}-(H_{2}O)_{2}]
Las moléculas derivadas del ácido ascórbico se
sintetizan de una manera completamente análoga al diagrama de
reacción para la síntesis de sulfatos de bismuto expuesto en
adelante.
Además de los compuestos de bismuto
antibacterianos, pueden usarse antibióticos para la
reducción/eliminación de Helicobacter pylori en la cavidad
bucal. Los antibióticos útiles en este documento incluyen, pero no
están limitados con, tetraciclina, amoxicilina, ampicilina,
doxiciclina, eritromicina, claritromicina, metronidazol, tinidazol,
ciproflaxacin, oflaxacin, norflaxacin, furazolidin, nitrofurantoin.
Las agentes antibacterianos útiles en este documento incluyen, pero
no están limitados a péptidos que se dan naturalmente y agentes
antibacterianos peptídicos sintéticos tales como lanthocins, y
particularmente, nicin y péptidos relacionados, inhibidores de la
bomba de protón tales como omeprazol y lansoprazol, sanguinaria y
otras agentes antibacterianos obtenidos a partir de fuentes de
plantas, así como compuestos que contienen bismuto.
Los presentes métodos utilizan formas de
dosificación oral tópica para suministrar compuestos de bismuto,
antibióticos, y/o agentes antibacterianos directamente a la cavidad
bucal en concentraciones suficientes para reducir o eliminar H.
Pylori en una cavidad bucal.
Cada forma de dosificación oral tópica de esta
invención es la que puede hacer posible liberar el compuesto de
bismuto y/o compuestos antibacterianos y/o antibióticos en la
cavidad bucal de una manera fiable y causar la concentración
antibacteriana apropiada. Los ejemplos de tales formas incluyen una
forma de chicle, tintes dentales, geles viscosos, una forma de
dentífrico, una forma de gel de gárgaras y una forma de enjuague
bucal. Preferiblemente, se elige una forma de chicle. Además, una
forma de chicle es más preferida debido a sus características de
uso fácil, liberación fiable del fármaco y su mayor contacto de
fármaco con la superficie dental. El sistema de suministro de
chicle permite especialmente el contacto sostenido de los agentes
antibacterianos con la cavidad bucal entera y por lo tanto, realza
la eficacia bactericida/bacterioestática. Anteriormente han
demostrado los inventores que la Formulación de chicle que contiene
un agente antibacteriano, subcitrato de bismuto coloidal, libera el
fármaco de una manera exacta y reproducible durante un tiempo de 15
minutos masticando. Formulaciones de geles viscosas, y
formulaciones de tintes dentales también serán capaces de
proporcionar la concentración sostenida de los agentes
antibacterianos en la cavidad bucal.
Las formas de dosificación oral tópica que
contienen el bismuto en esta invención deben liberar bastante
bismuto, antibiótico, y/o agente antibacteriano en la saliva para
eliminar H. Pylori en la cavidad bucal. La concentración
mínima inhibitoria (MIC) de bismuto para H. Pylori varía en
cada compuesto de bismuto. Por ejemplo, se dice que la MIC de CBS
para H. Pylori es de 8 mg/L y su intervalo es de 4 a 32
mg/L.
Por lo tanto, la forma de dosificación debe
liberar el bismuto en la saliva hasta al menos dos veces la MIC,
preferiblemente un mínimo de 2 a 10 veces, más preferiblemente de 2
a 250 veces. Para alcanzar este nivel de tasa de liberación, el
contenido de bismuto por forma de dosificación debe ser de
aproximadamente 50 mg a 200 mg, preferiblemente un mínimo de 10 mg
a 50 mg, más preferiblemente de 25 mg a 50 mg. Por ejemplo, cada
pieza de chicle que contiene CBS debe contener aproximadamente de 50
mg a 200 mg de CBS, preferiblemente un mínimo de 10 mg a 50 mg, más
preferiblemente de 25 mg a 50 mg.
El tiempo de liberación de cada forma de
dosificación en esta invención debe ser lo bastante largo para
eliminar H. Pylori. Aunque la duración del tiempo de
liberación varíe en cada compuesto de bismuto y en cada forma de
dosificación, es deseable que al menos el 25% de la dosis sea
liberado en 2 minutos, más preferiblemente al menos el 35%, más
preferiblemente al menos el 45%, más preferiblemente al menos el
55%, más preferiblemente al menos el 65%, más preferiblemente al
menos el 75%, más preferiblemente en 2 a 15 minutos, más
preferiblemente en 10 a 15 minutos.
En otras realizaciones preferidas de la presente
invención en este documento, se utiliza un sistema de suministro de
fármaco de chicle para proporcionar la concentración sostenida de
compuestos de bismuto, antibióticos, y/o compuestos antibacterianos
que son probados agentes antibacterianos frente a H. Pylori y
agentes antiplaca para ayudar a estos compuestos a penetrar en las
placas dentales para alcanzar el sitio de infección de H.
Pylori. El sistema de suministro de chicle permite el contacto
sostenido de los agentes antibacterianos con la cavidad bucal
entera y por lo tanto, realza la eficacia bactericida.
Cuando deban usarse el antibiótico y/u otros
agentes antibacterianos que el bismuto, la forma de dosificación
oral tópica en esta invención debe liberar bastante
antibiótico/agente antibacteriano en la saliva para eliminar H.
Pylori de la cavidad bucal. La concentración mínima inhibitoria
(MIC) varía para cada antibiótico/agente antibacteriano. Sin
embargo, para la mayor parte de los antibióticos catalogados en esta
invención, los valores de MIC están entre menos de 1 a 10 mcg/mL, o
de 1 a 10 mg/L.
Por lo tanto, la forma de dosificación tópica
oral debe liberar al agente antibacteriano en la saliva hasta al
menos 2 veces la MIC, preferiblemente un mínimo de 2 a 10 veces, más
preferiblemente de 2 a 100 veces. Para alcanzar este nivel de
liberación, el contenido antibacteriano por unidad de forma de
dosificación debe ser de aproximadamente 10 a 100 mg,
preferiblemente un mínimo de 5 a 50 mg, más preferiblemente de 10 a
25 mg. Por ejemplo, cada pieza de chicle debe contener de
aproximadamente 10 a 100 mg del antibiótico o agente
antibacteriano. Preferiblemente un mínimo de 5 a 50 mg, más
preferiblemente de 10 a 25 mg.
Las formas de dosificación tópica oral de esta
invención deben liberar el antibiótico/agente antibacteriano
durante un tiempo largo. La duración de la liberación debe ser de al
menos 5 minutos, preferiblemente 10 minutos, más preferiblemente 15
minutos. Además, al menos el 25% de la dosis se libera a los 5
minutos, más preferiblemente al menos el 35%, más preferiblemente
al menos el 45%, más preferiblemente al menos el 55%, más
preferiblemente al menos el 65%, más preferiblemente al menos el
75% del contenido de antibióticos/agente antibacteriano debe ser
liberado a los 5 minutos, preferiblemente de 2 a 15 minutos, más
preferiblemente de 10 a 15 minutos.
En otra realización preferida de esta invención,
se utiliza un sistema de suministro de chicle para proporcionar la
concentración sostenida del antibiótico/agente antibacteriano varias
veces aproximadamente su MIC para H. Pylori al menos 10
veces.
Los agentes antiplaca además contribuyen a
mejorar la eficacia rompiendo la placa y exponiendo las colonias
bacterianas a los agentes antibacterianos. La formulación de chicle
que contiene CBS, antibiótico, y/o agente antibacteriano libera el
fármaco de una manera exacta y reproducible durante un tiempo de
masticación de 15 minutos. Los agentes antiplaca incluyen, pero no
están limitados a, glucanasa anhidroglucosidasa, glucosa oxidasa,
aceite de silicio, sanguinarina, y otros por el estilo. Las
formulaciones de chicle pueden incluir opcionalmente sorbitol
cristalino, solución de sorbitol, manitol,
Nova-base®, o cualquier otra base de goma,
dextranos, derivados de celulosa, sales tamponadas, edulcorantes,
aromatizantes y otros por el estilo.
\newpage
Opcionalmente, puede ser añadido metronidazol al
chicle de CBS para aumentar la actividad antimicrobiana frente a
H. Pylori.
Ejemplo
1
A una solución acuosa de amoníaco se añade
citrato de bismuto, ácido cítrico, y potasa cáustica en proporciones
estequiométricas específicas, y a temperaturas específicas. La
solución se examina respecto a la turbiedad y, de ser requerido, se
añade un volumen adicional de solución de amoníaco para dar una
solución clara. La solución entonces se filtra en un lecho de
carbono y se seca por pulverización para obtener el material libre
suelto en polvo. El producto se empaqueta en un recipiente de vidrio
aislante de humedad y de aire.
Ejemplo
2
Se expone en adelante como sigue una breve
descripción general de la forma de dosificación preferida tópica,
el chicle. Se funde totalmente la base de goma (a aproximadamente
90ºC) en un mezclador Brabender, un mezclador con camisa con
láminas sigma. Se elimina el agua caliente de la camisa del
mezclador, se deja que se enfríe, y se añade la lecitina y se
mezcla bien. Se enfría después a aproximadamente 50ºC, y se añaden
aromatizante líquido y manitol. Se mezcla hasta uniformidad. Se
mezcla en seco subcitrato de bismuto coloidal en sorbitol, y se
mezcla citrato de sodio en jarabe de sorbo. Se añade sorbitol y se
mezcla jarabe de sorbo a la base de goma.
Se enfría el producto a 35ºC, se añade el
aromatizante y el edulcorante y se mezcla hasta que quede uniforme.
Se elimina el producto de la caldera de mezcla, se enrolla formando
una hoja de espesor uniforme y se marca para el corte para producir
barritas de chicle que pesan 2,5 g cada una. Se envuelven las
barritas de goma individuales en una hoja de metal de aluminio y se
depositan en bolsas de plástico. Cuando la goma incluye el
antibiótico o compuestos antibacterianos, el agente se reviste de
una sustancia polimérica para enmascarar cualquier gusto u olor
desagradable, y además para regular su liberación en la saliva.
Ejemplo
3
Dos variaciones de 50 mg de la goma de CBS
(Tabla 1) fueron usadas. Ambas formulaciones usadas eran idénticas,
a excepción del hecho de que la Fórmula 2 contenía citrato de sodio
para impartir una textura firme, mientras que la
fórmula-1 no lo contenía.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Subcitrato de Bismuto Coloidal (CBS) y otros
compuestos de bismuto, incluyendo subcitrato de bismuto, citrato de
bismuto, salicilato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato
de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartrato de bismuto, subgalato
de bismuto, dicitrato bismutato tripotásico y aluminato de bismuto.
Preferiblemente, subcitrato de bismuto coloidal (CBS), dicitrato
bismutato tripotásico, subcitrato de bismuto, subsalicilato de
bismuto se reviste del agente de revestimiento siguiente para
regular su disolución y la liberación salival: cera de abeja, cera
de carnauba, laca, acetato-ftalato de celulosa,
metilcelulosa, propil-celulosa,
hidroxi-propilcelulosa,
etil-celulosa,
hidroxi-propilmetilcelulosa, etilcelulosa,
poli(metacrilato de metilo), y polímeros de Eudragit®,
polivinilpirolidona, poli(alcohol de vinilo), etc.
Se usan compuestos de bismuto moderadamente
solubles en agua tales como ascorbil-sulfato de
bismuto, sulfato de sacarosa de bismuto, subascorbato de bismuto,
ciclodextrina de sulfato de bismuto en una forma de dosificación de
chicle para producir la concentración sostenida en la saliva.
Bases de chicle sintéticas y naturales a base de
látex son usadas para incluir fuertemente a los compuestos de
bismuto y otros compuestos del agente antibacteriano/antibiótico
para causar su liberación gradual en la saliva.
Estas modificaciones de formulación/composición
son diseñadas:
- (1)
- para proporcionar la liberación controlada de compuestos del agente antibacteriano/antibiótico para aumentar su eficacia bactericida frente a H. Pylori unida a la cavidad bucal/la placa dental; y
- (2)
- para evitar/para reducir al mínimo la decoloración/ennegrecimiento de la cavidad bucal causado por la liberación rápida o inmediata de compuestos de bismuto en la saliva.
Ejemplo
4
Entre seis sujetos sanos humanos, que dieron su
consentimiento informado, tres masticaron la goma que contenía CBS
con citrato de sodio, y otros tres masticaron la goma que contenía
CBS sin citrato de sodio. Los sujetos masticaron las muestras de
goma durante un total de 15 minutos. Las muestras de saliva fueron
recogidas en el intervalo de tiempo de 0, 1, 5, 10, y 15 minutos de
masticación. Las muestras de saliva entonces fueron sometidas en un
laboratorio analítico al análisis de bismuto. Se muestran los
resultados en la Tabla 2.
| Fórmula | Tiempo de | Vol. de | Conc. de Bi | Conc. de | X MIC |
| masticado | saliva | (ppm) | CBS activo | ||
| (min) | (mL) | (u/mL) | |||
| 0 | 4,4 (\pm0,5) | ||||
| 1 | 3,3 (\pm1,4) | 900,7 (\pm239,1) | 1270,3 (\pm334,7) | 148,7 (\pm42,0) | |
| Fórmula-1 | 5 | 5,4 (\pm1,5) | 257,7 (\pm112,3) | 363,3 (\pm158,9) | 45,0 (\pm19,9) |
| 10 | 4,9 (\pm1,3) | 28,0 (\pm5,0) | 40,0 (\pm6,6) | 5,0 (\pm1,0) | |
| 15 | 5,2 (\pm2,1) | 15,8 (\pm17,8) | 25,7 (\pm23,0) | 3,1 (\pm2,7) | |
| 0 | 7,2 (\pm0,5) | ||||
| 1 | 4,8 (\pm1,9) | 888,3 (\pm329,5) | 1257,0 (\pm464,5) | 156,3 (\pm58,0) | |
| Fórmula-2 | 5 | 8,5 (\pm1,7) | 326,0 (\pm113,3) | 572,7 (\pm159,7) | 63,7 (\pm19,9) |
| 10 | 7,5 (\pm3,4) | 30,0 (\pm9,5) | 42,3 (\pm13,6) | 5,0 (\pm1,7) | |
| 15 | 7,7 (\pm3,8) | 10,7 (\pm6,7) | 14,7 (\pm9,2) | 1,8 (\pm1,2) |
Las muestras de saliva fueron analizadas para el
bismuto elemental en unidades ppm. Los resultados fueron
convertidos entonces a mg de CBS activo por mL de saliva y fueron
expresados además como un múltiplo de la concentración mínima
inhibitoria (MIC) de CBS para H. Pylori. Como puede ser visto
a partir de los resultados (fórmula 2 de la Tabla 3), las
concentraciones salivales de CBS eran 156, 64, 5, y 1,8 veces la MIC
en 1, 5, 10 y 15 minutos, respectivamente. Se puede suponer un baño
constante de la cavidad bucal de la saliva que contiene la
concentración suficiente de CBS (de 2 a 5 veces la MIC) hasta los 15
minutos para reducir entonces las células viables de H.
Pylori. Estos resultados se representan en la Figura 2 que
muestra un gráfico de la concentración de saliva humana frente al
tiempo.
\newpage
Ejemplo
5
Las características organolépticas del chicle
fueron evaluadas por los sujetos durante 15 minutos de masticación.
De nuevo, tres sujetos masticaron la goma de CBS que contenía
citrato de sodio y tres sujetos masticaron la goma CBS sin citrato
de sodio. Una escala de una tasa de nueve puntos fue usada para
evaluar cada categoría (Tablas 3 y 4).
| Tiempo de masticado | ||||
| Características organolépticas | 1 Min | 5 Min | 10 Min | 15 Min |
| Sabor global | ||||
| \hskip0.5cm (0 = extremadamente desagradable, | 6,3 | 6,0 | 5,3 | 5,0 |
| \hskip0.5cm 8 = extremadamente agradable) | (\pm1,2) | (\pm1,0) | (\pm1,5) | (\pm1,0) |
| Intensidad del sabor | 5,7 | 4,7 | 3,7 | 3,0 |
| \hskip0.5cm (0 = ninguna, 8 = muy fuerte) | (\pm1,5) | (\pm1,2) | (\pm0,6) | (\pm1,0) |
| Propiedades del chicle | ||||
| \hskip0.5cm (0 = extremadamente desagradable, | 6,0 | 6,0 | 5,3 | 5,0 |
| \hskip0.5cm 8 = extremadamente agradable) | (\pm1,0) | (\pm1,0) | (\pm1,5) | (\pm1,0) |
| Resabio | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| \hskip0.5cm (0 = ninguna, 8 = muy fuerte) | (\pm0,0) | (\pm0,0) | (\pm0,0) | (\pm0,0) |
| Propiedades globales | ||||
| \hskip0.5cm (0 = extremadamente desagradable, | 6,3 | 6,0 | 5,7 | 5,3 |
| \hskip0.5cm 8 = extremadamente agradable) | (\pm1,2) | (\pm1,0) | (\pm1,2) | (\pm1,5) |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de masticado | ||||
| Características organolépticas | 1 Min | 5 Min | 10 Min | 15 Min |
| Sabor global | ||||
| \hskip0.5cm (0 = extremadamente desagradable, | 6,7 | 5,7 | 4,7 | 4,7 |
| \hskip0.5cm 8 = extremadamente agradable) | (\pm0,6) | (\pm1,5) | (\pm1,2) | (\pm1,2) |
| Intensidad del sabor | 6,7 | 6,0 | 5,0 | 3,7 |
| \hskip0.5cm (0 = ninguna, 8 = muy fuerte) | (\pm0,6) | (\pm0,0) | (\pm1,0) | (\pm1,5) |
| Propiedades del chicle | ||||
| \hskip0.5cm (0 = extremadamente desagradable, | 4,7 | 5,0 | 4,3 | 4,3 |
| \hskip0.5cm 8 = extremadamente agradable) | (\pm2,1) | (\pm2,0) | (\pm1,5) | (\pm0,6) |
| Resabio | 0,7 | 1,7 | 1,7 | 2,0 |
| \hskip0.5cm (0 = ninguna, 8 = muy fuerte) | (\pm1,2) | (\pm2,1) | (\pm2,1) | (\pm2,0) |
| Propiedades globales | ||||
| \hskip0.5cm (0 = extremadamente desagradable, | 6,3 | 5,7 | 4,7 | 4,0 |
| \hskip0.5cm 8 = extremadamente agradable) | (\pm0,6) | (\pm1,2) | (\pm1,2) | (\pm1,0) |
En general, no había ninguna diferencia
dramática del análisis organoléptico entre las dos fórmulas. El
panel organoléptico muestra claramente que ambas formulaciones de
chicle tienen los niveles deseables de sabor y gusto, y causan un
mínimo resabio desagradable después de la masticación.
Ejemplo
6
La seguridad tópica fue evaluada en los seis
voluntarios hasta 60 minutos después de la administración de la
goma. Se pidió a los sujetos expresar cualquier efecto adverso tal
como la incomodidad o la irritación en la cavidad bucal.
No hubo ningún informe de ninguna incomodidad o
irritación en la cavidad bucal de ninguno de los sujetos en los
períodos de tiempo después de la administración a los 15 ó 60
minutos.
Ejemplo
7
Las muestras de la goma que contenía CBS (50 mg)
fueron envueltas individualmente con envolturas de hoja de metal.
Los barritas de goma entonces fueron colocadas en bolsitas de
laminado de hoja de metal, fueron selladas, y colocadas en
almacenaje. Las condiciones de almacenaje incluyen 40ºC y
temperatura ambiente (TA). La duración de las pruebas de
estabilidad fue 90 días. Se muestran los resultados en las Tablas
5-8 debajo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
Cada barrita de las gomas usadas para el estudio
de estabilidad (1 durante el tiempo cero, 2 durante tres mes, total
3 barritas) fue del mismo número de lote. Los resultados muestran
que la concentración de bismuto permanece estable en el período de
tiempo analizado.
Ejemplo
8
Una evaluación de la concentración de CBS
salival sobre varios materiales de dentadura fue llevada a cabo
para analizar cualquier efecto de tinción potencial del CBS sobre
los materiales de la dentadura. Fue usada saliva artificial (Tabla
9).
| Ingredientes | Concentración por litro |
| Bicarbonato de Sodio | 0,50 g |
| Fosfato de Sodio, Dibásico, Dihidrato | 0,85 g |
| Cloruro de Calcio | 0,44 g |
| Cloruro de Magnesio | 0,06 g |
| Cloruro de Potasio | 1,40 g |
| Carboxil Metil Celulosa de Sodio | 2,00 g |
| Ácido Fosfórico para ajustar el pH a 6,4 Agua Destilada | CS |
La saliva de prueba fue preparada disolviendo
0,500 g de subcitrato de bismuto coloidal en 100 mL de la saliva
artificial anterior. 500 mL de Saliva Artificial (TA) fueron
colocados en uno de dos tarros idénticos de cristal con tapas. En
el otro tarro fueron colocados 500 mL de la Saliva Artificial (TA)
que contenía CBS del 0,50%. En cada uno de los tarros fueron
colocados el bloque de material de dentadura y un agitador
magnético. Los tarros entonces fueron colocados sobre una
plataforma magnética y fueron puestos en agitación a mínima
velocidad. Los materiales de la dentadura que fueron expuestos a la
saliva artificial que contenían CBS o placebo fueron incluidos
(Tabla 10).
- 1)
- Diente natural con relleno de amalgama de plata
- 2)
- Resina compuesta (usado sobre los dientes anteriores como relleno)
- 3)
- Base de dentadura de resina acrílica
- 4)
- Porcelana fundida a metal
- 5)
- Marco de metal de dentadura parcial
- 6)
- Diente acrílico (artificial)
- 7)
- Diente natural
La exposición cuatro horas del diente natural y
otros materiales de dentadura al 0,5% de CBS en saliva artificial
con agitación suave no causó ninguna mancha, decoloración o cambios
de la textura.
Ejemplo
9
Fue iniciado un estudio clínico abierto piloto
controlado por placebo en diez pacientes con respuesta inicial
positiva para H. Pylori en la placa dental. Los datos de seis
pacientes (cuatro pacientes tratados con chicle de CBS de 50 mg
seis veces al día y dos pacientes tratados con chicle de placebo
seis veces al día durante quince días) fueron obtenidos. Las
muestras de las placas dentales de los pacientes fueron recogidas
antes del tratamiento, el día 7 y el día 15 después del
tratamiento, y fueron analizadas por cultivo microbiológico y
prueba CLO (prueba de la ureasa rápida). Los resultados se exponen
en adelante en la Tabla 11 debajo:
| Grupo tratado (n = 4) | |||||
| CLO | Dur. positiva | Cultivo | Efectos secundarios | ||
| (Horas:minutos) | (Tinción/Olor) | ||||
| Pt 1 | Día 0 | + | 1:00 | + | NE |
| 30/M | Día 7 | + | 1:45 | -ve | - |
| Día 15 | + | 1:30 | -ve | - | |
| Pt 2 | Día 0 | + | 2:15 | + | NE |
| 42/M | Día 7 | + | 1:30 | NA | - |
| Día 15 | + | 4:00 | -ve | - | |
| Pt 3 | Día 0 | + | 2:30 | + | NIL |
| 31/M | Día 7 | + | 4:30 | NA | NIL |
| Día 15 | + | 5:30 | NA | NIL | |
| Pt 4 | Día 0 | + | 2:30 | NA | NIL |
| 29/F | Día 7 | + | 4:00 | NA | NIL |
| Día 15 | + | 5:30 | NA | NIL | |
| Media CLO tiempo de respuesta después de 15 días = 4,125 h |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Placebo (n = 2) | |||||
| CLO | Dur. positiva | Cultivo | Efectos secundarios | ||
| (Horas:minutos) | (Tinción/Olor) | ||||
| Pt 1 | Día 0 | + | 1:00 | + | NIL |
| 26/M | Día 7 | + | 1:30 | NA | NIL |
| Día 15 | + | 1:30 | NA | NIL | |
| Pt 2 | Día 0 | + | 1:15 | NA | NIL |
| 28/M | Día 7 | + | 2:00 | NA | NIL |
| Día 15 | + | 2:30 | NA | NIL | |
| Media CLO tiempo de respuesta después de 15 días = 2,0 h | |||||
| NA = No disponible | |||||
| NE = No evaluado (antes de la masticación) |
Los datos muestran que para los pacientes
tratados con chicle de CBS de 50 mg y el chicle de placebo el día
15 los tiempos de respuesta medios de CLO fueron 4,125 horas y 2,0
horas, respectivamente. El tiempo de respuesta de la prueba de CLO
más largo para el grupo de chicle de CBS de 50 mg se comparó con el
grupo de chicle de placebo indicando una reducción sustancial de la
densidad de H. Pylori en la cavidad bucal del grupo de
tratamiento activo.
\newpage
Ejemplo
10
Un número de estudios de toxicidad en animales e
investigaciones humanas clínicas han demostrado la seguridad de los
compuestos de bismuto, especialmente de CBS, en los intervalos de
dosis terapéuticos. Ninguna toxicidad ha sido publicada en la
administración crónica diaria de altas dosis de CBS (160, 320, y 640
mg/kg peso corporal que representa 2, 4, y 8 veces la dosis humana
terapéutica respectivamente) en ratas tratadas durante tres meses o
perros tratados durante seis meses. Véase Wieriks et al.,
Journal of Gastroenterology 17 (Suplemento
80):11-16 (1982).
La seguridad a largo plazo de CBS y el
tratamiento de úlceras pépticas en una dosis estándar de 480 mg
(expresado como trióxido de bismuto) en cuatro dosis diarias
divididas ha sido examinada por Bader, Digestion 37
(Suplemento 2):53-59 (1987). El CBS primero fue
introducido en Europa en 1971 y desde aquel tiempo 1,5 millones de
tratamientos han sido distribuidos. Durante ocho años de uso de los
comprimidos de CBS [De-Nol®] en Europa entre 1978
y 1986 bajo un sistema de monitorización de reacciones adversas más
comprensivo, sólo 13 formas de reacción adversas fueron
completadas. Cinco de estas reacciones adversas fueron atribuidas a
CBS: un caso de dolor de cabeza, un caso de dolor de estómago, un
caso de diarrea, y dos casos de alergia (principalmente en forma de
erupciones de la piel). Un alto grado de seguridad de CBS en
aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de úlceras pépticas
se discute en una revisión reciente de farmacología de compuestos
que contienen bismuto en Lambert, Review of Infectious
Diseases 13 (Suplemento 8):691-695
(1991). En la revisón de la seguridad y la farmacocinética de CBS,
Bennet, Scandinavian Journal of Gastroenterology 26
(Suplemento 185):29-35 (1991), ha calculado que la
biodisponibilidad sistémica de bismuto después de la medicación oral
de CBS está en el intervalo de 0,16 a 0,28% de la dosis
administrada, y ha concluído que niveles de sangre en estado
estacionario de 50-100 mg/mL no causan
probablemente ninguna
neurotoxicidad.
neurotoxicidad.
Ejemplo
11
La formulación de chicle comprende el
antibiótico o agentes antibacterianos en intervalos de concentración
de 10 a 50 mg por pieza de goma. La base de la goma del chicle
consiste en sorbitol cristalino, goma base, solución de sorbitol,
manitol, aceite de menta, menta seca pulverizada, lecitina calidad
t, aspartamo, y citrato de sodio, como se expone en la Tabla 1
antes. La formulación también puede contener glucanasa,
anhidroglucosidasa, glucosa oxidasa, aceite de silicio,
sanguinarina y compuestos relacionados tales como agentes antiplaca.
carboxi-metilcelulosa,
hidroxi-propilmetilcelulosa, polietilenglicol,
poli(metacrilatos de metilo), copolímeros de ácidos acrílicos
y otros polímeros como agentes de revestimiento.
Las muestras de saliva se analizan para el
antibiótico o los agentes antibacterianos en unidades ppm. Los
resultados entonces son convertidos a mg de agente activo por mL de
saliva y se expresan después como un múltiplo de la concentración
mínima inhibitoria (MIC) del agente para H. Pylori. Las
concentraciones salivales del agente son 156, 64, 5, y 1,8 veces la
MIC en 1, 5, 10 y 15 minutos, respectivamente. Se puede esperar que
el baño constante de la cavidad bucal con la saliva que contiene la
concentración suficiente del agente (de 2 a 5 veces la MIC) hasta
15 minutos reduzca además las células viables de H. Pylori.
Estos resultados se representan mostrándose un gráfico de
concentración de saliva humana frente al tiempo.
Las características organolépticas del chicle
son evaluadas por los sujetos durante los 15 minutos de masticación.
De nuevo, tres sujetos masticaron la goma que contiene citrato de
sodio y tres sujetos masticaron la goma sin citrato de sodio. Una
escala de tasa de nueve puntos se usa para evaluar cada
categoría.
En general, no hay ninguna diferencia dramática
del análisis organoléptico entre las dos fórmulas. El panel
organoléptico muestra que ambas formulaciones de chicle tienen el
nivel deseable de sabor y gusto, y causan un mínimo resabio
desagradable después de la masticación.
La seguridad tópica se evalúa en los seis
voluntarios a los 60 minutos después de la administración de la
goma. Se pide a los sujetos decir cualquier efecto adverso tal como
incomodidad o irritación en la cavidad bucal.
No hubo ningún informe de ninguna incomodidad o
irritación en la cavidad bucal de ninguno de los sujetos en los
períodos de tiempo después de la administración a 15 ó 60
minutos.
Las muestras de goma que contienen el agente (50
mg) son envueltas individualmente en envolturas de hoja de metal.
Los barritas de goma entonces se colocan en bolsitas de laminado de
hoja de metal, se sellan, y se colocan en almacenaje. Las
condiciones de almacenaje incluyen 40ºC y temperatura ambiente (TA).
La duración de las pruebas de estabilidad es 90 días.
Cada barrita de las gomas usadas para el estudio
de estabilidad (1 durante el tiempo cero, 2 durante tres mes, total
3 barritas) es del mismo número de lote. Los resultados muestran que
la concentración de bismuto permanece estable en el período de
tiempo analizado.
Una evaluación de la concentración salival del
agente sobre varios materiales de dentadura se lleva a cabo para
analizar cualquier potencial efecto de tinción del CBS sobre los
materiales de dentadura. Se usa saliva artificial
(Tabla 9).
(Tabla 9).
La saliva de prueba se prepara disolviendo 0,500
g del antibiótico o agente antibacteriano en 100 mL de la saliva
artificial anterior. 500 mL de la saliva artificial (TA) se colocan
en uno de los dos tarros idénticos de cristal con tapas. En el otro
tarro se colocan 500 mL de saliva artificial (TA) que contiene 0,50%
del agente. En cada uno de los tarros se colocan el bloque de
material de dentadura y un agitador magnético. Los tarros entonces
se colocan sobre la plataforma magnética y se ponen en agitación a
una velocidad mínima. Los materiales de dentadura que había fueron
expuestos a la saliva artificial que contenía el agente o se incluyó
el placebo. La exposición de cuatro horas de diente natural y otros
materiales de dentadura al 0,5% del agente en la saliva artificial
con agitación suave no causó ninguna mancha, decoloración o cambia
de textura.
Para evaluar la eficacia clínica, los pacientes
con respuesta positiva para la presencia de H. Pylori en la
placa/cavidad bucal dental son divididos en dos grupos de
tratamiento. Se suministra al grupo I el chicle de placebo para que
lo mastiquen 2 ó 6 veces por día durante 2 ó 4 semanas. Se
suministra al grupo II el chicle que contiene al agente
antibiótico/agente antibacteriano para que lo mastiquen 2 ó 6 veces
por día durante 2 ó 4 semanas. Las muestras de placa/saliva
dentales del paciente se recogen en el tiempo 0 (Pretratamiento)
durante 7, 14, 28 días, y se analiza la presencia y la densidad de
H. Pylori. La incidencia de la presencia H. Pylori en
el grupo de placebo y el grupo de tratamiento activo se compara. El
grupo que recibe el chicle que contiene el antibiótico/agente
antibacteriano muestra una incidencia considerablemente inferior de
presencia de H. Pylori en la placa/dental saliva comparado
con el grupo de chicle de placebo después de 2 y 4 semanas de
tratamiento.
Ejemplo
12
Se ha demostrado que Campylobacter rectus,
Helicobacter pylori y Treponema denticola están asociados
con la halitosis (el mal aliento). Los compuestos y los métodos de
la presente invención, incluyendo CBS así como el derivado de
bismuto de ascorbilo, se ha demostrado que tienen actividad in
vitro frente a las tres bacterias, como se indica por sus
concentraciones mínimas eficaces (MICs) presentado en la Tabla 12
debajo.
| Organismos de Ensayo | Ascorbil Sulfato de Bismuto | Sacarosa Sulfato de Bismuto | CBS (\mug/mL) |
| (\mug/mL) | (\mug/mL) | ||
| Campylobacter rectus | 256 | 256 | 256 |
| Helicobacter pylori | 8 | 16 | 2 |
| Treponema denticola | 16 | 32 | 32 |
Claims (10)
1. Un chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal que comprende un
compuesto de bismuto para uso como un medicamento en una forma de
dosificación tópica para el tratamiento de halitosis en una cavidad
bucal, que comprende un compuesto de bismuto farmacéuticamente
aceptable en una forma de dosificación tópica que proporciona la
liberación controlada del compuesto de bismuto en la cavidad bucal
durante al menos 5 minutos en una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos 2 veces la concentración mínima inhibitoria para
Helicobacter Pylori, en el que el compuesto de bismuto se
selecciona a partir del grupo que consiste en subcitrato de bismuto
coloidal, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, salicilato de
bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartrato
de bismuto, subgalato de bismuto, dicitrato bismutato tripotásico,
aluminato de bismuto, polisulfatos de bismuto, compuestos de
polihidroxi-bismuto, complejo de
\alpha-D-glucopiranósido de
bismuto, complejo de bismuto de
\beta-D-fructofuranosil-octaquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
L-dihidro-ascorbil-tetraquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
dihidro-diascorbil-urea-amida-deca(hidrógeno-sulfato),
ascorbil-sulfato de bismuto, subascorbato de
bismuto y ciclodextrina de sulfato de bismuto.
2. El chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal de la
reivindicación 1, en el que la forma de dosificación tópica oral
proporciona la liberación controlada del compuesto de bismuto en la
cavidad bucal en una cantidad de al menos 10 veces la concentración
mínima inhibitoria para Helicobacter pylori.
3. El chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal de las
reivindicaciones 1 ó 2, que es un chicle.
4. El chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal de la
reivindicación 1, en el que el compuesto de bismuto es subcitrato
de bismuto coloidal y en el que la forma de dosificación es un
chicle.
5. El chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que la forma de dosificación tópica
oral comprende además una cantidad farmacéuticamente eficaz de
metronidazol.
6. El chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que la forma de dosificación
tópica oral comprende además un agente antiplaca.
7. El chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal de la
reivindicación 6, en el que el agente antiplaca es glucanasa
anhidroglucosidasa, glucosa oxidasa, aceite de silicio o
sanguinarina.
8. El chicle, dentífrico, tinte dental, gel
viscoso, aerosol, gel de gárgaras o enjuague bucal de la
reivindicación 1, en el que el compuesto de bismuto se selecciona a
partir del grupo que consiste en subcitrato de bismuto coloidal,
subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, salicilato de bismuto,
subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartrato de
bismuto, subgalato de bismuto, dicitrato bismutato tripotásico,
aluminato de bismuto, y complejo de bismuto de
dihidro-diascorbil-urea-amida-deca(hidrógeno-sulfato).
9. El uso de un compuesto de bismuto en la
fabricación de un medicamento en una forma de dosificación tópica
para tratar halitosis, en el que el compuesto de bismuto se
selecciona a partir del grupo que consiste en subcitrato de bismuto
coloidal, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, salicilato de
bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto,
tartrato de bismuto, subgalato de bismuto, dicitrato bismutato
tripotásico, aluminato de bismuto, polisulfatos de bismuto,
compuestos de polihidroxi-bismuto, complejo de
\alpha-D-glucopiranósido de
bismuto, complejo de bismuto de
\beta-D-fructofuranosil-octaquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
L-dihidro-ascorbil-tetraquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
dihidro-diascorbil-urea-amida-deca(hidrógeno-sulfato),
ascorbil-sulfato de bismuto, subascorbato de
bismuto y ciclodextrina de sulfato de bismuto, en el que la forma
de dosificación tópica proporciona la liberación controlada del
compuesto de bismuto en la cavidad bucal en al menos 5 minutos en
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos 2 veces la
concentración mínima inhibitoria para Helicobacter
Pylori.
10. El uso como se reivindica en la
reivindicación 9, en el que el compuesto de bismuto se selecciona a
partir del grupo que consiste en polisulfatos de bismuto,
compuestos de polihidroxi-bismuto, complejo de
\alpha-D-glucopiranósido de
bismuto, complejo de bismuto de
\beta-D-fructofuranosil-octaquis(hidrógeno-sulfato),
complejo de bismuto de
L-dihidro-ascorbil-tetraquis(hidrógeno-sulfato),
ascorbil-sulfato de bismuto, subascorbato de bismuto
y ciclodextrina de sulfato de bismuto.
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