JP4818608B2 - ヒアルロン酸の組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ドライアイおよび口腔乾燥症を含むがこれらに限定されない、ヒアルロン酸の投与から便益を受ける疾患に関連する症状を軽減するための、組成物および方法に関する。
ドライアイは、角膜および結膜を含む眼の持続性の乾燥状態である。ドライアイは、異常なまたは適切でない涙の生成、およびムチン分泌の欠乏症(すなわち、乾性角結膜炎)から生じ得る。ドライアイ症状は、種々の潜在的な疾患、例えば涙腺(涙を生成する腺)を障害する自己免疫疾患、例えば関節リューマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、および全身性硬化症およびサルコイドーシスなどの結果として現れることもある。ドライアイはまた、眼の手術、例えばレーシック(登録商標)手術などの後にも引き起こされることがある。ドライアイは米国において1300万人の人々に影響を及ぼしていると推定される。
今日までのドライアイの最も一般的な処置は、人工涙液を用いることである。市場で入手可能な人工涙液製品は、Bion Tears(Alcon)、Lacriset(Merck)、Tears Naturale(Alcon)、Tears Naturale II(Alcon)を含む。しかし、人工涙液使用の欠点の1つは頻繁な適用が必要なことであり、これは特に、人工涙液製剤によりもたらされる苦痛の軽減が一般には長く続かないからである。
ヒアルロン酸はドライアイの処置に有用であることが以前に報告されている。しかし、かかる報告では遊離ヒアルロン酸の使用に焦点が置かれており、上記の人工涙液の処置と同様、継続して適用することが必要である。
ドライアイおよび口腔乾燥症、およびヒアルロン酸投与から便益を受ける他の容態に対する持続的活性処置(prolonged activity treatment)は、継続的で頻繁な適用の必要性を克服するため望ましい。
本発明は、ドライアイ、口腔乾燥症、および乾燥に関連する他の容態に対する、継続的で頻繁な治療剤の適用の代替策を提供する。本発明は、ドライアイおよび口腔乾燥症を軽減するヒアルロン酸の有効性が、冒された身体の表面または組織にヒアルロン酸を共有結合的に付着することにより強化できるとの発見に部分的に基づく。かかる付着は、ドライアイおよび口腔乾燥症用の剤を繰り返し頻繁に適用する必要性を低減するが、これは、ヒアルロン酸が、瞬きや嚥下の過程においてより洗い流されにくくなるからである。本発明によれば、ヒアルロン酸は、冒された身体表面にグルタミン転移酵素の基質である連結分子を解して付着する。連結分子は、グルタミン転移酵素の基質であるアミノ基および/またはカルボキサミド基を含むことができる。グルタミン転移酵素は内因性グルタミン転移酵素が好ましいが、しかし外因性グルタミン転移酵素であってもよい。
本発明の種々の態様は、本明細書中に開示される側面に等しく適用される。従って、これらの態様は1度列挙されるが、本明細書および特許請求の範囲に示されるように、種々の側面に適用されることが理解される。
モル比は、少なくとも2.0および少なくとも4.0からなる群から選択することができる。
他の態様において、組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用溶液、眼科用軟膏、アイパック、およびコンタクトレンズからなる群から選択される形態で提供される。さらに他の態様において、組成物は、舌下錠、うがい薬、練り歯磨き、キャンディ、および経口ジェルからなる群から選択される形態で提供される。
他の態様において、組成物は、薬学的に許容し得る担体をさらに含む。重要な態様において、薬学的に許容し得る担体は、少なくとも280mOsmのモル浸透圧濃度(osmolarity)を有する。他の態様において、薬学的に許容し得る担体は、少なくとも6.5のpHを有する。
さらに他の態様において、組成物は、香味剤(flavoring agent)、着色剤および芳香剤(scenting agent)からなる群から選択される剤をさらに含む。他の態様において、組成物は、アルギニンまたはフッ化物をさらに含む。
1つの態様において、抱合体は、少なくとも90%、少なくとも95%、および少なくとも99%からなる群から選択される重量比を有する。他の態様において、連結分子は錯体を形成していない。
さらなる側面において、本発明は、ヒアルロン酸とグルタミン転移酵素の基質である連結分子との抱合体ならびに、香味剤、着色剤および芳香剤からなる群から選択される剤を含む組成物を提供する。
さらに他の態様において、芳香剤は、草花の抽出物、ハーブ抽出物、木の花の抽出物、植物抽出物、および人工の芳香剤からなる群から選択される。
重要な態様において、組成物は、経口または眼への投与用に製剤化される。組成物は、舌下錠、うがい薬、練り歯磨き、経口ジェルおよびキャンディとして製剤化することができる。組成物は、アルギニンまたはフッ化物をさらに含んでもよい。
他の側面において、本発明は、ヒアルロン酸とグルタミン転移酵素の基質である連結分子との抱合体を、フッ化物を含む担体内において含む組成物を提供する。1つの態様において、担体は、薬学的に許容し得る担体である。他の態様において、薬学的に許容し得る担体は、少なくとも6.5のpHおよび/または280mOsmより高いモル浸透圧濃度を有する。1つの態様において、抱合体は、舌下錠、うがい薬、練り歯磨き、キャンディおよび経口ジェルからなる群から選択される形態で提供される。
他の側面において本発明は、上述の任意の組成物の有効量をその必要のある対象に投与することを含む、乾燥を特徴とする疾患の処置または予防のための方法を提供する。
1つの態様において、疾患はドライアイである。関連する態様において、ドライアイは、非進行性結膜瘢痕形成(スティーブンス−ジョンソン症候群)、シェーグレン症候群、トラコーマ、および瘢痕性類天疱瘡からなる群から選択される疾患に関連する。他の態様において、疾患は口腔乾燥症である。さらに他の疾患において、対象は、ドライアイ症状を誘発する外科的処置、たとえば視力矯正手術(corrective eye surgery)(例えば、レーシック(登録商標)手術)を受けたか、またはこれから受ける者である。
他の側面において、本発明は、口腔の乾燥を有するかまたはそのリスクを有する対象の口腔に、ヒアルロン酸とグルタミン転移酵素の基質である連結分子との抱合体の有効量を投与することを含む、対象を処置する方法を提供する。1つの態様において、抱合体は、舌下錠、うがい薬、練り歯磨き、キャンディ、および経口ジェルからなる群から選択される形態で提供される。
さらに他の側面において、本発明は、過剰な血液凝固を有するかまたはそのリスクを有するか、または血液凝固のリスクが増加した対象の血管に、ヒアルロン酸とグルタミン転移酵素の基質である連結分子との抱合体の有効量を投与することを含む、対象を処置する方法を提供する。
上記の組成物および抱合体は、本明細書に提供される方法に好適である。
以下の態様は上記の方法に等しく適用される。1つの態様において、有効量は1日0.05μg/kg未満である。
これらおよび他の側面および態様について、本明細書にさらに詳細に記載する。
本発明は、乾燥を特徴とする障害を含む、ヒアルロン酸の存在から便益を受ける疾患の処置のための新規な組成物および方法を提供する。乾燥を特徴とする障害は、それぞれ不十分な涙液および唾液の生成から生じ得るドライアイおよび口腔乾燥症を含む。ある態様において本発明は、ヒアルロン酸を、水分子を引きつけ保持するその機能を通して、冒された粘膜または外側の組織を湿潤させることのできる活性剤として用いる。本明細書中にさらに詳細に記述するように、ヒアルロン酸は、ドライアイを経験する対象者の角膜および結膜を湿潤させるために用いられて成功していることが報告されている。
任意の特定の理論または機構に縛られることを意図するものではないが、ヒアルロン酸は、乾燥を特徴とする疾患、例えば、これらに限定されないがドライアイ、口腔乾燥症および膣乾燥症などの処置に有用であり、なぜならば、ヒアルロン酸は保湿剤(moisturizer)としておよび/または湿潤剤(humectant)として作用する機能を有するからである。本明細書で用いられる場合、保湿剤は、膜を形成しそれによって水分子を捕らえることができ、その蒸発を防いだり蒸発の程度を限定する剤である。本明細書で用いられる場合、湿潤剤は、組織、表面または他の領域の含水量を増加する剤である。ヒアルロン酸は一般に中性のpHにおいて負に荷電されており、親水性のヒドロキシ基を有し、水分子を引き付けて保持することができる。ヒアルロン酸は膜を形成し、水分子を引き付けて保持することができる。従ってヒアルロン酸は、保湿剤および湿潤剤の両方として機能することができる。
ヒアルロン酸は市場を通して入手可能であり、種々のブランド名、例えばHealon、Hyalastine、Hyalectin、Hyloran(ヒアルロン酸ナトリウム)、およびHyaloftil(高分子ヒアルロン酸)を含むブランド名で販売されている。代替的に、ヒアルロン酸は、動物源(例えば雄鶏の鶏冠から市場でHyalformとして販売されている)や、in vitroでの発酵(例えば細菌による発酵、市場でRestylaneとして販売されている)から合成または精製することができ、これらは特に米国特許第
従って連結分子は、天然または誘導体形態のポリリジンおよびポリグルタミンを含む。ポリリジンの天然の形態は、リジンモノマーのポリマーである。ポリリジンの誘導体形態は、リジンモノマーのポリマーであって、該モノマーの1つまたは2つが化学的または他の方法で修飾されているものである。
ある態様においては、連結分子は、タンパク質分解酵素によって開裂不可能な分子である。これら後者のペプチド誘導体は、加水分解できない主鎖の修飾を含むことができる。
さらに他の態様においては、抱合体は核酸分子を担持することを意図しないため、例えばDNアーゼおよびRNアーゼなどの核酸分解酵素を組成物に含むことができる。
抱合体の構造は、連結分子が十分な数の利用可能なアミノまたはカルボキサミド反応基を有し(グルタミン転移酵素の基質となるために)、またヒアルロン酸が冒された表面または組織を湿潤することができるのであれば、ヒアルロン酸および連結分子に関して様々に変化可能である。
より複雑な形態において、抱合体は、数個のヒアルロン酸の鎖を1つの連結分子に付着して含む。ヒアルロン酸は、連結分子に、連結分子の長さに沿って隣接した部位に付着するか、または一定もしくはランダムな長さの間隔を置いて付着することができる。この後者の態様において、抱合体は、連結分子をその主鎖とし、ヒアルロン酸の鎖をそのグラフトとする、グラフト共重合体である。連結分子の主鎖に沿ったヒアルロン酸側鎖の長さ、数、および位置は、治療的利点をもたらすために投与すべき抱合体の量に影響する。ある態様において、ヒアルロン酸側鎖は、抱合体が冒された身体組織または表面に付着するために十分なグルタミン転移酵素反応基が存在する場合には、連結分子内のほとんどすべての利用可能な反応基にグラフトすることができる。
さらに他の例においては、抱合体は、ポリリジン(重量)に対するヒアルロン酸(重量)の割合で、パーセンテージで表すことができる。
合成反応が完了すると、溶液を透析して抱合されなかったポリリジンを取り除く。しかし、抱合されなかったヒアルロン酸は取り除かないのが好ましく、従って分離は、非抱合のポリリジンは選択的に除去するが、非抱合のヒアルロン酸は除去しないものである。例えば、分離技法が透析による場合は、透析用チューブ(dialysis tubing)は、ポリリジン(例えばMWが23,000)の移動は許容するが、ヒアルロン酸(例えばMWが少なくとも100,000)の移動は許容しない孔のサイズを選択する。
従って本発明による付着は、直接の付着である必要はない。本発明の組成物の成分は、それらの付着を促進するために官能基と共に提供され、および/またはリンカー基がこれらの組成物の成分の間に入って付着を促進する。さらに、本発明の組成物の成分は単一の工程において合成することもでき、それによって該成分を1つの同一実体であるとみなすことができる。例えば、ヒアルロン酸は、グルタミン転移酵素を介したポリペプチドの結合のために、1つの終端においてポリグルタミンを含むように合成してもよい。
かかる治療が必要な対象に対する治療的または予防的方法において用いることができる。かかる剤の投与から利益を受ける対象の識別は、開業医の領域である。
本発明の化合物は、本明細書に記載されているような特定の疾患もしくは症状を有するか、またはそれらを有するリスクのある対象の処置のための多数の方法において用いることができる。かかる疾患を有する対象は、開業医または自己診断によって疾患を有すると診断されたものである。かかる診断は、対象が経験している症状に基づいて、または臨床検査に基づいて行うことができる。疾患を有するリスクのある対象とは、環境的、行動的または遺伝的要因のために疾患を発症する傾向のあるものである。疾患または状態は、疾患を有する対象においては処置され、一方、疾患を有するリスクのある対象においては予防される。
間質性膀胱炎は、本発明の組成物を用いて処置が可能な他の疾患である。間質性膀胱炎を有する対象は、切迫した頻繁な排尿、排尿により軽減され得る恥骨結合上の痛み、関節炎、痙攣性結腸および低度の発熱などの症状を一般に有する。本組成物は、膀胱および/または関連する解剖学的構造内に、例えばカテーテルなどを用いて直接注入するのが好ましい。注入容量は、5ml〜100mlの範囲が可能であり、より好ましい容量は20ml〜70mlである。経腹壁的投与も考えられる。
本明細書に提供される組成物は、ドライアイまたは口腔乾燥症を有する対象の処置に用いることができるが、組成物の使用はこれに限定されない。ドライアイは、涙腺(すなわち、涙を生成する)を障害する自己免疫疾患を含むがこれには限定しない多くの潜在的状態から生じ得るものであり、自己免疫疾患は例えば関節リューマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、および全身性硬化症およびサルコイドーシスなどである。これらの対象の多くは、涙を生成する機能が低下している。角膜および/または結膜を含む眼の持続する乾燥を有すると診断された対象は、本明細書に記載の処置法の好適な候補者である。これらの対象は、一般に眼に中程度の不快感から強い痛み、視力低下(かすみ目)、ざらざらする、および/または燃えるような感覚、ならびにかゆみを訴え、角膜潰瘍および/または瘢痕を発症することもある。
本組成物はさらに、他の粘膜組織(例えば、膣、直腸、鼻腔、肛門等)および外部組織(例えば、毛髪、爪、唇等)の乾燥を伴う症状の軽減に用いることができる。
さらに他の態様において、本抱合体は異常な血小板凝固のリスクのある対象に用いることが意図されるが、これはヒアルロン酸が血小板凝固を抑制すると報告されているからである。かかる対象は、ステント留置またはバルーン血管造影法などの侵襲的処置を受けるものであってよく、本発明の抱合体はこれらの器具を用いて投与することができるが、その投与はこれらに限定されない。
本発明の組成物は、有効量を投与される。用語「有効量」とは、所望の生物学的効果を実現するのに必要または十分な量をいう。例えば、ヒアルロン酸含有抱合体の有効量は、対象がドライアイ症状について処置される場合には、かかる症状を低減させるかまたは消滅させるのに必要な量である。処置される対象が、口腔乾燥症を有するかまたは有する疑いのある場合は、口腔乾燥症の症状を低減させるかまたは消滅させるのに必要な量である。本明細書で用いられる場合、用語「処置」とは、例えば、これらに限定されないがドライアイまたは口腔乾燥症に関連する症状の低減または完全な消滅を言う。例として、処置の前にドライアイ症状を経験している対象は、処置の後にドライアイ症状の重篤度または頻度が軽減されるか、または症状が完全に消滅すれば「処置された」ことになる。ドライアイまたは口腔乾燥症に関連する症状とは、本明細書に記載のものである。
任意の特定の適用に対する有効量は、処置される疾患もしくは状態または軽減される症状、投与される特定の抱合体、対象の大きさ、または、疾患、状態もしくは症状の重篤度などの要因により変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の抱合体の有効量を経験的に決定することができる。
同様に、抱合体がその中に含まれて送達される容量は、投与部位により変化する。眼に送達する場合は、容量は2ml未満、1ml未満、0.5ml未満、0.25ml未満、0.1ml未満、0.05ml未満、0.025ml未満またはそれより低いのが好ましい。口腔に送達する場合は容量はそれより大きくてもよく、うがい薬など大きな容量の組成物で送達される場合は特にそうである。代替的に、抱合体をスプレー剤として口腔に送達する場合は、その容量は眼への投与容量の尺度となり得る。
組成物は、種々の物理的形態において眼に投与可能であり、液体溶液、眼の軟膏またはジェル、または綿撤糸などのアイパックを含むが、これらに限定されない。液体溶液は点眼器の支援により便利に投与され、点眼瓶に入れて提供することができる。
眼用の投与を意図した組成物は、眼用溶液、ジェル等のために記載された、または涙の中に存在することが知られている他の剤を含むことができる。一例は、涙の中に存在することが知られているリゾチームである。
眼用の投与を含むある態様においては、組成物は、色を消すために処理すること(したがって、溶液を透明で無色にする)ができる。代替的に、組成物の色を加えるか変えることが望ましい場合もあり、特に、組成物が眼に送達されたことを確認するために色を用いる場合はそうである。
経口的に送達される場合、抱合体は、舌下粘膜を含む口腔粘膜に接触する。「粘膜(mucosa)」は、粘膜(mucous membrane)を指す。本明細書で用いられる場合の「口腔粘膜」とは、口および上部咽頭領域の粘膜を指す。「舌下」とは、口腔内の舌の下側の領域を指す。
経口的送達製剤の他の形態は、ロゼンジ(トローチ剤)、ガム、および薄い溶解性フィルムを含む。
必要な場合、送達製剤は、香味剤、着色剤および/または芳香剤を含むことができる。香味剤、着色剤および/または芳香剤は、組成物をユーザーに許容されやすいように改善することを支援する。
好適な舌下錠の他の例は以下の配合に従って生成される:ヒアルロン酸とポリリジンの抱合体(1個の錠剤あたり1mgの抱合体を供給するように配合);マンニトール30.30mg;微結晶セルロース(FMC)40.00、34.00mg;グリコール酸スターチナトリウム(EXPLS TAB Mendell)2.60;ステアリン酸マグネシウム、NF0.50mg;サッカリンナトリウム(Mallinckrodt)2.00mg;アスパルテーム(Neutrasweet)4.00mg;ペパーミント(Virginia Dare HF82 SD#517)0.40mg;バニラ(Virginina Dare 800NAT)0.30mg;MAFCOマグナスイート 188M0.25mg;プロスイート#560(MM54)0.75mg;チョコレート風味#682、2.00mg;D&C黄色#10。
経口溶液は、蒸留した殺菌液を用いて製造し、以下の配合に従って製造することができる:ヒアルロン酸とポリリジンの抱合体(1投与当たり1mg/mlの抱合体を提供するように配合);塩化ナトリウム0.9%;および塩化ベンザルコニウム0.1〜0.2%。該製剤は、滴剤によるかまたは細かいミストとして投与可能な経口溶液であるが、その投与経路はこれらに限定されない。当業者は、製剤に対して容易に改変が可能であることを、容易に理解する。
しかしある態様においては、わずかに高張性の製剤、例えば280mOsmを越える製剤を用いて、抱合体がそれ自体とまたは他の荷電化合物と錯体を形成しないよう維持するのが好ましい。これらの態様は、本明細書に記載されている。
生体内崩壊性粘膜付着性システムおよびデバイスは、
ディスクは、種々の形状またはサイズを有することができる。ディスクの厚さは、0.05mm〜1mm、または0.1mm〜0.5mmの範囲で変えることができ、付着層または非付着層のどちらかが総厚さの10〜90%を占めてよい。本明細書に記載されているように、抱合体は、多数の適切な溶媒または溶媒の組合せの中に入れてBEMA(登録商標)ディスクに装填するよう調製することができ、これら溶媒は、水、メタノール、エタノール、または低アルキルアルコール例えばイソプロピルアルコールなどを単体でもしくは組み合せて含むが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、薬学的に許容し得る濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合する担体、補助剤、および随意的に他の治療用成分を規定どおりに含むことができる、薬学的に許容し得る担体中において投与してもよい。用語「薬学的に許容し得る担体」とは、1種または2種以上の適合可能な固体または液体の充填剤、希釈剤、または封入物質であって、対象への投与に適したものを意味する。用語「担体」とは、有機および/または無機の成分、天然または合成のものであって、活性成分がそれに組み合わされて対象への適用が促進されるものを意味する。医薬組成物の成分はまた、本発明の抱合体および組成物と、また互いに、所望の医薬有効性を実質的に損なうことのない様式において混合することができる。薬学的に許容し得る担体は当分野で知られている。
医薬組成物はまた、好適な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。かかる担体または賦形剤の例は、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含む。
重要なのは、担体はそれが接触する身体組織または表面に好適でなければならないことである。当業者に知られているように、眼への投与に好適な担体は、眼に対する刺激が最少であること、そして好適には全く刺激しないことが要求される。眼または眼科用の製剤は薬学分野で知られており、当業者はかかる担体の組成についての指針としてRemington’s Pharmaceuticalsを参照することができる。
眼科用製剤は、眼科用保存剤を含んでもよく、含まなくてもよい。眼科用保存剤は、当分野で知られている。一般にかかる保存剤は抗菌剤であり、これは細菌による感染が眼への剤の投与における最も一般的な副作用の1つだからである。眼科用保存剤の例は、有機水銀剤(例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、チメロサール(Merthiolate(登録商標)、Lilly);四級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム)、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリクオタニウム−1(POLYQUAD);パラヒドロキシ安息香酸エステル;および置換アルコールおよびフェノール(例えば、クロロブタノール、クロロブタノール/フェニルエチルアルコール)を含む。他の好適な保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む。
眼科用製剤はさらに、等張化剤、緩衝剤、保存剤(上に記載)、希釈剤、安定剤、キレート剤、増粘剤等を含むことができる。等張化剤の例は、塩化ナトリウム、ホウ酸、クエン酸ナトリウム等を含む。緩衝剤の例は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤等を含む。眼科用製剤のpHは5〜8の範囲に維持するべきである。希釈剤の例は、蒸留または殺菌した水または生理食塩水(水性製剤用)、および植物油、流動パラフィン、鉱油、プロピレングリコール、およびp−オクチルドデカノール(非水性製剤用)を含む。安定剤の例は、亜硫酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを含む。好適なキレート剤は、EDTAナトリウムである。増粘剤の例は、グリセロール、カルボキシメチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーを含む。
眼科用製剤に含むことができる他の成分は、ソルビン酸、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、リゾチーム等を含む。
歯磨きペーストなどの経口製剤のための増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、天然ゴム、例えばカラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴム等を含む。
経口製剤はさらに、保湿剤、例えば、これらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等を含むことができる。
製剤が練り歯磨き、または歯の洗浄剤である場合には、さらに、シリカなどの研磨剤、例えば乾膠体、ヒドロゲル、アエロゲル、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム、リン酸カルシウム、アルミナおよびその水酸化物、アルミノケイ酸塩、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸ジルコニウム等を含むことができる。これらの製剤はさらに、フッ化物、および亜鉛塩やアルカリ金属ピロリン酸塩などの抗結石剤を含んでもよい。
前に記載の製剤に加えて、化合物はまた、デポー調製物としても製剤化することができる。かかる長時間作用型製剤は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料(例えば許容し得る油内の乳液として)またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化してもよい。
他の送達システムは、時間放出、遅延放出、または持続放出送達システムである。かかるシステムは、化合物の繰り返しの投与を避けることができ、対象および内科医の利便性を増す。多くの型の放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。それらは、ポリマーベースシステム、例えばポリ(ラクチド−グリコリド)、コポリオキサラート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチル酸、およびポリアンヒドリドを含む。
以下の例は、例示目的で示すものであり、本発明の範囲を限定することは意図しない。
例1:ポリ(L−リジン)とヒアルロン酸の還元アミノ化を介した抱合:
緒言:
ポリリジン(PLL)のヒアルロン酸(HA)への抱合は、ヒアルロン酸の末端糖残基のアルデヒド基がポリリジンのアミノ基とシッフ塩基を形成する能力に基づく。形成されたシッフ塩基は安定ではなく、加水分解により容易に逆転される。多数の還元剤を用いてシッフ塩基を安定な第2級アミンに変換することができる。還元反応は、シアノボロヒドラートナトリウムによって最も促進されるが、これは、この試薬のシッフ塩基に対する高い反応性およびアルデヒド基に対する低い反応性による。
材料および方法:
分子量粘性が平均220,000のヒアルロン酸であって、ナトリウム塩形態のものは、Lifecore Biomedical(Chaska, MN)より購入した。FITCでラベルされたポリ−L−リジン(すなわち、PLL−FITC)であって、分子量15,000〜30,000および置換の程度が1モルのリジンモノマー当たり0.003〜0.01モルFITCのものは、Sigma Chemical Co.(St. Louis, MO)より購入した。シアノボロヒドリドナトリウム(NaBH3CN)は、Aldrich(Milwaukee, WI)から入手した。
反応混合物のUV吸収(490nmおよび208nmにおいて)および蛍光(490nmおよび530nmにおいて)GPCプロファイルは、5分後、3日後および6日後に分析した。最大滞留時間7分間におけるピークはHAによるものであり、一方最大滞留時間9分間におけるピークはPLL−FITCによるものである。この指定は、HAおよびPLL−FITC化合物の個別のGPCプロファイルに基づく。反応中の転換(transformation)は、PLL−FITCの変換(conversion)により追跡し、490nmでのUV吸収および530nmでの蛍光によって検出する。上記条件において、PLL−FITCは最大吸収を示し、一方HAは吸収を示さない。反応開始後、PLL−FITCに対応するピークの領域は減少し、反対にHAに対応するピーク(滞留時間7分で最大のピーク)は増加する。新しいピークの出現(滞留時間7分)は、PLL−FITCのHAへの抱合のためである。その吸収の増加は、反応過程におけるPLL−FITCとHAの抱合の増加に帰することができる。時間による抱合の程度は対応するピークの積分により決定され、2.4%(5分)、31.2%(3日)、37.5%(6日)である。
材料および方法:
FITCでラベルされたポリリジンおよび、ヒアルロン酸に結合したFITCでラベルされたポリリジンの、付着の程度および時間を、in vivoでラビット角膜モデルを用いて試験した。このランダム化・二重盲検・プラセボ対照・単一中心・対側群・前臨床試験には、ニュージーランドホワイトラビットを用いた。
各ラビットの眼は、次の4種類の処置の1つにランダムに割り当てた:活性物質1(媒体に0.42%のFITCでラベルされたPCS−101(ポリリジンに抱合したヒアルロン酸で、抱合体に対して遊離ヒアルロン酸が約1:1のモル比;HAの平均分子量は220,000Daであり、ポリリジンは15,000〜30,000Daである)を添加(試料サイズ:眼9個));活性物質2(媒体に2%のFITCでラベルされたポリリジン)を添加(試料サイズ:眼4個));媒体(20mMのホウ酸ナトリウム、pH7.8に、80mMのNaClを添加)(試料サイズ:眼5個);およびプラセボ(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、pH7.4)(試料サイズ:眼2個)。元の溶液の蛍光強度は、ポリリジン溶液中よりPCS−101溶液中で175倍低い。
図1A〜1Fは、眼の試験における、蛍光でラベルされたトランスリンク(TransLink)(登録商標)システム生成物を示すラビット角膜断面の写真である。上段(図1Aおよび図1B)は、3日間で6滴投与された最後の1滴の後、1時間後および36時間後に屠殺されたラビットの角膜上の蛍光ラベル付きポリリジントランスリンク(登録商標)システムアンカー(活性剤なし)を示す。ぺリコールポリリジンアンカーが、死んだ角膜上皮の最上層全体で1時間後に顕著な耐久性を維持していること、および36時間後にその存在を示していることがわかる。1時間後と36時間後の間の信号の低減は、24〜36時間後の上皮の自然な剥離の結果および、マーカーとして用いた蛍光分子の消滅による可能性が高い。
図1Eは、角膜を媒体のみで処置した場合の、バックグラウンドの蛍光レベルを示す。図1Fは、断面における角膜の構造を示す。
付着の程度および時間:
FITCが抱合したポリリジンを6滴投与すると、ポリリジンは、最後の1滴の適用後少なくとも36時間、ラビット角膜に耐久的に付着した。処置された眼の分析により、ポリリジンが架橋した分子が、角膜の成熟した表面上皮細胞および結膜および瞼にも付着したことが示された。この所見は驚きであり、何故ならば、正常なラビットの眼の表面細胞は自然の涙の膜が覆っており、剤がそこに付着するのを妨げることが予想されるからである。ポリリジンの付着時間の長いことは、かかる付着が自然の眼の環境に耐久するものであり、瞬きによって機械的に壊されるものではないことを示す。
活性物質1は、初回適用の5分後の1時点のみにおいて、ベースラインを越える統計的に有意な充血の増加を引き起こした。しかし、半グレード未満のこの変化は、このモデルにおいて刺激反応を達成するのに臨床的に重要とは考えられない。活性物質2は、4つの時点において、ベースラインを越える統計的に有意な充血の増加を引き起こした。さらに活性物質1は、ベースラインを越える統計的に有意な複合的な眼の刺激の増加を引き起こさなかったが、活性物質2は、4つの時点において、ベースラインを越える統計的に有意な複合的眼の刺激の増加を引き起こした。
活性物質1は、ベースラインと比べて、またはプラセボ群と比べて、どの時点においても、いかなる臨床的に重要な変化も生じさせなかった。また1時点を除き、この化合物は、任意の刺激スコアにおいて統計的に有意な変化を生じさせなかった。この結果活性物質1は、本試験において刺激剤であることは示されなかった。
材料および方法:
反応溶液は、0.34μg/μlのHA−PLL−FITC抱合体(PLL−FITC含量換算)を0.1Mのグリシン緩衝液と0.15MのNaCl、pH8の中に含み、合計反応量は20μlである。
ヒトの指を水ですすいで乾燥し、その後反応溶液を適用した。反応溶液は粉末無添加の指サックを用いて皮膚に10秒間すりこみ、室温で放置して乾燥した。指は次に水で洗浄して乾燥した。洗浄後の種々の時点において(0、2.5、6および24時間)、指の最上表面をSpotRtデジタルカメラ(Diagnostic Instrument, Inc.)を用いてFITC照明下で撮影した(2倍倍率)。
図2は、0.34μg/μlのHA−PLL−FITC抱合体が、試料をすりこんで適用した場合に、ヒト指にin vivoで結合する時間経過のデータを示す。時間の経過は、0時間、2.5時間、6時間、および24時間である。処置なしの組織(対照)の染色レベルも同時に示す。
洗浄後に観測される明るい蛍光は、HA−PLL抱合体がヒト指の角質層にin vivoで架橋したことを示す(図2)。洗浄の24時間後においてもかなりの量の蛍光を見ることができ、in vivoでヒト皮膚に架橋したHA−PLL抱合体の耐久性を24時間以上に渡って示している。
材料および方法:
完全な反応溶液は、PCS−101(HA−PLL−FITCおよび遊離HA)10mg/mlを、pH7.8の20mMのホウ酸ナトリウムと80mMのNaClとを含む滅菌緩衝液中に含む。総反応容量は50μlであった。
図3および図4は、グルタミン転移酵素の添加なしでラビットの角膜に繰り返し適用した後の、PCS−101の取り込みを示す。適用回数と1倍〜12倍の範囲を示す。最初の適用後に観測される蛍光は、PCS−101−FITCがラビット角膜の角質層に架橋されていることを明確に示す。ラビット眼の角膜に保持されるPCS−101−FITCの量は、12回まではPCS−101の連続適用にほぼ比例して増加しているようにみえる(図3および図4)。これは、外因性グルタミン転移酵素と緩衝液中のCa++が不在の場合に生じた。
材料および方法:
完全な反応溶液は、100mMのグリシン(pH8.2)、150mMのNaCl緩衝液、およびHA−PLL−FITC抱合体1500μgを含む。総反応容量は300μlである。陰性対照は140mMのEDTAを反応溶液中に含む。
ブタの口蓋、歯肉、舌下部の試料をPBS緩衝液で短時間洗浄し、反応液中37℃で1時間インキュベートした。次に試料をPBS緩衝液で攪拌しながら1時間洗浄した。凍結組織切片を作成し、DAPIで染色した。切片をエピ蛍光照明下で適切なフィルタを用いて撮影し、FITCを緑色、DAPIを青色で示した。
図5は、外因性グルタミン転移酵素が不在の場合の、ブタの口蓋上皮への蛍光PCS−201の架橋、およびEDTAによるその阻害を示す。図6は、外因性グルタミン転移酵素が不在の場合の、ブタの舌の下部表面上皮への蛍光PCS−201の架橋、およびEDTAによるその阻害を示す。図7は、外因性グルタミン転移酵素が不在の場合の、ブタの歯肉上皮への蛍光PCS−201の架橋、およびEDTAによるその阻害を示す。図8は、外因性グルタミン転移酵素が不在の場合の、適用後30秒以内における、ブタの舌および歯肉の上皮への蛍光PCS−201の架橋を示す。図9は、外因性グルタミン転移酵素が不在の場合の、適用後30秒以内における、ブタの口蓋、歯肉、および舌の上皮への蛍光PCS−201の架橋を示す。図10は、外因性グルタミン転移酵素が不在の場合の、適用後30秒以内における、ブタの口の上皮への蛍光PCS−201の架橋を示す。外因性グルタミン転移酵素は、かなりの量のHA−PLL−FITC抱合体を、ブタの口蓋、歯肉、および舌下部の上皮の角質層へ架橋する。EDTAは、HA−PLL−FITC抱合体の、ブタの口蓋、歯肉、および舌下部の上皮の角質層への架橋を阻害する(図5〜10)。
材料および方法:
反応溶液は、1μg/μlのPLL−FITC(MW=24kD)を100mMのグリシンと150mMのNaCl(pH8.2)中に含み、また5μg/μlのHA−PLL−FITC抱合体を100mMのグリシンと150mMのNaCl(pH8.2)(PCS−201−FITC)中に含む。反応溶液中の蛍光強度は、PLL−FITC溶液よりPCS−201溶液において17倍低い。総反応容量は500μlである。
図11は、外因性グルタミン転移酵素が不在の場合の、ブタ動脈内層への蛍光PCS−201およびPLLの架橋を示す。元の溶液における蛍光強度は、PCS−201溶液ではPLL溶液より17倍低い。PLL−FITCおよびPCS−201の動脈内層への結合は、蛍光検出により示されるように、インキュベーションの1分後に観察された。PLL−FITCおよびPCS−201の結合は、蛍光強度およびその組織検査切片上での均一性によって示されるように、インキュベーションの長さと共に増加した(図11)。動脈組織に保持されたPCS−201の蛍光強度がPLL−FITCより低いことの理由の一部は、元の溶液における蛍光強度が、PCS−201溶液ではPLL−FITC溶液より17倍低いためである。
材料および方法:
抱合体ストックは、0.1Mのグリシン中に凍結乾燥した抱合体に再懸濁して作成し、FITC(ストック濃度=0.1mg/ml)の蛍光を用いて定量化した。反応群は、0.2Mのグリシン中0.1mg/mlのHA−PLL−FITCで塩濃度を増加させたもの(0、50、150、300、500mMのNaCl)、および、0.1Mのグリシン中0.1mg/mlのPLL−FITCで塩濃度を増加させたもの(0、50、150、300、500mMのNaCl)である。総反応容量は70μlであった。
結果:
緒言:
ヒトでの試験を実施して、HA−PLL抱合体の、レーシック(登録商標)手術後のドライアイの患者における効果を測定した。試験は、レーシック(登録商標)手術後のドライアイを経験している患者におけるHA−PLLの有効性を、正常な患者およびプラセボを摂取しているドライアイの患者と比較して行った。
第1の患者(患者No.1)には高分子量HA、PCS−102(0.15%のPolyL−810kd mwHA)を与えた。患者No.1は9ヶ月前に別の外科医による手術を受け、それ以来非常につらいドライアイを患っていた。第2の患者(患者No.2)には現在の分子量の高濃度のPCS−101(0.4%のPolyL−220kd mwHA)を与えた。患者No.2は3週間前に手術を受け、処置の前に1週間、完全に排出させた(術後の局所ステロイドの任意の影響を排除するため)。両患者ともドライアイを経験していた。
各患者は、ベースラインのTFBUTおよびシルマースコアを処置前に計測した。正常な人々のこれら2つの指標はおよそ10である。両患者は予想通り、両指標共に平均より下の値を示し、またつらい症状を報告した。
各患者に1日6滴づつ2日間投与し、その後やめるよう指示した。続いて15分毎に90分まで計測して、処置によってTFBUT、シルマースコアおよび蛍光染色スコアが改善したかどうかをみた。
患者No.2には、1日3滴のみ(QID)として治療をさらに1週間続けるよう指示した。これに続いて、患者No.2は、10〜12時間の間(1晩)さらに投与を行うことなく計測を行い、次に、再び15分毎に90分まで計測した。
患者No.2においてはシルマー試験スコアは大きく上昇し、最後の適用の13.5時間後においてさえも上昇した。TFBUTおよび染色スコアも同様に、統計的に有意な改善を示した。さらに、患者は、大幅な苦痛の軽減と、この製品を手放したくないとの希望を報告した。
材料および方法:
遊離HAのバッチを、フルオレセインアミンを用いて最初にCOOH基にラベルし、精製した。ラベルされたHA(HA−FITC)の一部を対照として維持し、残りをTRITCで前もってラベルされたポリリジンに抱合し、精製した。抱合の後、ダブルラベルされたPCS−101(PLL−TRITCに抱合したHA−FITC)を精製した。
I群:10mg/mlのPCS−101(PLL−TRITCに抱合したHA−FITC)を、20mMホウ酸塩と80mMのNaCl、pH7.8に含むもの、および
II群:10mg/mlの遊離HA(HA−FITC)を、20mMホウ酸酸塩と80mMのNaCl、pH7.8に含むもの。
総反応容量は50μlであった。PCS−101と遊離HAの適用溶液中におけるFITC蛍光強度、粘性およびHAの分子量は同じであった。
角膜をSpotRTデジタルカメラ(Diagnostic Instrument, Inc.)を用いてFITC照明下で撮影した。次に角膜を切り取り、OCT媒体中で凍結した。組織学切片を作成し、FITC照明下で蛍光を定量するために撮影した。結果は以下の通り。
データは、PCS−101(HA−PLL抱合体)のラビット角膜表層への架橋は、適用回数の増加と共に増加することを示す。対照的に、遊離HA(HA−FITC)は、ラビット角膜表層へは特に結合しなかった。これは、組織切片の蛍光強度が背景レベルにとどまっており、適用回数を増加しても増加しなかったことによって証拠付けられる。6回の繰り返し適用後、ラビット角膜に保持されたPCS−101の量は、それらの相対的修正平均FITC蛍光強度による測定(図14参照)が示すように、遊離HAの場合より約24倍高かった。
本明細書に開示された態様に対して、種々の改変が可能であることが理解されるであろう。従って、上の記述は限定的と理解されるべきでなく、好ましい態様の例示に過ぎない。当業者は、ここに記載されている特許請求の範囲において他の改変を構想するであろう。
本明細書に開示されたすべての文献、特許および特許出願は、参照としてその全体がここに組み込まれる。
図は、特許請求される発明の使用可能性に対して要求されない。
Claims (27)
- (i)ヒアルロン酸とポリリジンとの抱合体または(ii)ヒアルロン酸とポリグルタミンとの抱合体、および、
遊離ヒアルロン酸、
を含む、乾燥を特徴とする疾患の処置または予防のための組成物。 - 遊離ヒアルロン酸および抱合体が少なくとも2のモル比で存在する請求項1に記載の組成物。
- ポリリジンが天然のポリリジンである、請求項1または2に記載の組成物。
- ポリリジンが、ポリ−L−リジン、ポリ−D−リジン、およびポリ−DL−リジンからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- ポリグルタミンが天然のポリグルタミンである、請求項1または2に記載の組成物。
- ポリグルタミンが、ポリ−L−グルタミン、ポリ−D−グルタミン、およびポリ−DL−グルタミンからなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- ヒアルロン酸が天然のヒアルロン酸である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒアルロン酸が、ヒアルロン酸の薬学的に許容し得る塩、ヒアルロン酸エステル、および硫酸化ヒアルロン酸からなる群から選択されるヒアルロン酸の誘導体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- モル比が、少なくとも2.0および少なくとも4.0からなる群から選択される、請求項2〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、点眼剤、コンタクトレンズ用溶液、眼科用軟膏、およびコンタクトレンズからなる群から選択される形態で提供される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、舌下錠、うがい薬、練り歯磨き、キャンディ、および経口ジェルからなる群から選択される形態で提供される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒアルロン酸が、少なくとも100,000の分子量を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 抱合体が、1.0より大きい正電荷に対する負電荷の比を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容し得る担体が、眼科用保存剤を含む、請求項14に記載の組成物。
- 眼科用保存剤が、有機水銀剤、四級アンモニウム化合物、パラヒドロキシ安息香酸エステル、置換アルコールおよびフェノールからなる群から選択される、請求項15に記載の組成物。
- 有機水銀剤が、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、およびチメロサールからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、およびポリクオタニウム−1(POLYQUAD)からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 置換アルコールおよびフェノールが、クロロブタノール、およびクロロブタノール/フェニルエチルアルコールからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 眼科用保存剤が抗生物質である、請求項15に記載の組成物。
- 香味剤、着色剤および芳香剤からなる群から選択される剤をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 抱合体が、少なくとも90%、少なくとも95%、および少なくとも99%からなる群から選択される重量比を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- アルギニンまたはフッ化物をさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリリジンまたはポリグルタミンが錯体を形成していない、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 乾燥を特徴とする疾患が、眼または口腔の乾燥を特徴とする疾患である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物
- 疾患が、ドライアイである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 疾患が、口腔乾燥症である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US60/393,954 | 2002-07-03 | ||
PCT/US2003/021034 WO2004004744A1 (en) | 2002-07-03 | 2003-07-03 | Compositions of hyaluronic acid and methods of use |
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---|---|---|---|
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---|---|
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Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7722808B2 (en) | 2003-09-12 | 2010-05-25 | Novartis Ag | Method and kits for sterilizing and storing soft contact lenses |
JP2005200386A (ja) * | 2004-01-19 | 2005-07-28 | Chisso Corp | リパーゼ阻害効果、脂肪吸収抑制効果及びコレステロール吸収抑制効果を有する薬剤 |
US20060083732A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-04-20 | Arlene Gwon | Hyaluronic acid in the enhancement of lens regeneration |
US8802651B2 (en) * | 2004-06-30 | 2014-08-12 | Abbott Medical Optics Inc. | Hyaluronic acid in the enhancement of lens regeneration |
US20080075756A1 (en) * | 2004-06-30 | 2008-03-27 | Advanced Medical Optics, Inc. | Enhancement of lens regeneration using materials comprising polymers |
FR2873379B1 (fr) * | 2004-07-23 | 2008-05-16 | Jerome Asius | Procede de preparation d'acide hyaluronique reticule, acide hyaluronique reticule susceptible d'etre obtenu par ledit procede, implant contenant ledit acide hyaluronique reticule, et son utilisation |
JP4845359B2 (ja) * | 2004-09-16 | 2011-12-28 | 弘 竹田 | 口腔ケア用組成物 |
DE602006006424D1 (de) * | 2005-02-09 | 2009-06-04 | Safilens S R L | Ackung zur aufbewahrung und pflege einer kontaktlinse |
ITMI20052036A1 (it) * | 2005-10-26 | 2007-04-27 | Professional Dietetics Srl | Composizioni farmaceutiche oftalmiche a base di amminoacidi e sodio ialuronato |
EP1991588A1 (en) * | 2006-02-28 | 2008-11-19 | Novozymes Biopolymer A/S | Derivatives of hyaluronic acids |
WO2007127873A2 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Advanced Medical Optics, Inc. | Enhancement of lens regeneration using materials comprising polysiloxane polymers |
ITPD20060219A1 (it) * | 2006-05-31 | 2007-12-01 | Fidia Farmaceutici | Composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico solfatato nel trattamento dell'osteoartrosi |
JP2007320906A (ja) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Shiseido Co Ltd | 小じわ改善剤 |
JP2008063334A (ja) * | 2006-08-10 | 2008-03-21 | Lion Corp | 水溶性有効成分の付着化組成物及び水溶性有効成分の付着方法 |
US9579341B2 (en) | 2007-05-16 | 2017-02-28 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods |
US8609634B2 (en) | 2007-05-16 | 2013-12-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods |
US10092524B2 (en) | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
US9364432B2 (en) | 2007-06-11 | 2016-06-14 | Edge Therapeutics, Inc. | Intraventricular drug delivery system for improving outcome after a brain injury affecting cerebral blood flow |
US20090036404A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Macleod Steven K | Ophthalmic compositions comprising a carboxyl-modified fructan or a salt thereof |
JP5643092B2 (ja) | 2007-08-31 | 2014-12-17 | ノバルティス アーゲー | コンタクトレンズのパッケージング溶液 |
TWI551305B (zh) * | 2007-08-31 | 2016-10-01 | 諾華公司 | 相對黏稠封裝溶液之用途 |
US20090068122A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Shira Pilch | Dentifrice Compositions for Treating Xerostomia |
WO2009100265A2 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Colgate-Palmolive Company | Compositions and methods for the treatment of xerostomia |
US20100075420A1 (en) * | 2008-03-14 | 2010-03-25 | Anita Saraf | Novel Gene Delivery Vectors for Human Mesenchymal Stem Cells |
US9428561B2 (en) | 2008-03-28 | 2016-08-30 | The Regents Of The University Of California | Polypeptide-polymer conjugates and methods of use thereof |
AU2009231634B2 (en) | 2008-04-04 | 2014-05-15 | University Of Utah Research Foundation | Alkylated semi-synthetic glycosaminoglycosan ethers, and methods for making and using thereof |
US20100022471A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Sage Products Inc. | Oral Moisturizer for Alleviating Dry Mouth |
EP2398499B1 (en) | 2009-02-18 | 2017-09-06 | Eyeon Particle Sciences LLC | Bi-functional co-polymer use for ophthalmic and other topical and local applications |
WO2010099543A2 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Inter-Med, Inc. | Compositions and methods for detecting oral neoplasm |
IT1397246B1 (it) | 2009-05-14 | 2013-01-04 | Fidia Farmaceutici | Nuovi medicamenti ad uso topico a base di acido ialuronico solfatato come agente attivante o inibente l'attivita' citochinica |
JP5601805B2 (ja) * | 2009-08-24 | 2014-10-08 | キユーピー株式会社 | 経口用ドライアイ改善剤、ならびに前記経口用ドライアイ改善剤を含む食品組成物および医薬品組成物 |
CN102834104A (zh) * | 2010-02-22 | 2012-12-19 | 优势医疗公司 | 治疗脑的出血性病状的方法和组合物 |
US20110212196A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-01 | Maine Conservation Medicine Center | Therapeutic oil composition containing carvone |
ITUD20100112A1 (it) * | 2010-06-09 | 2011-12-10 | Farma Derma S R L | Preparazione per uso vaginale e rettale e relativo procedimento di produzione |
WO2012129461A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating or preventing urological inflammation |
US20130108550A1 (en) * | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Abbott Cardiovasculr Systems, Inc. | Bioabsorbable Co-Filler for Cerebrovascular Aneurysms |
JP5840107B2 (ja) * | 2012-06-17 | 2016-01-06 | コスメディ製薬株式会社 | ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 |
KR101498510B1 (ko) * | 2012-06-26 | 2015-03-04 | 서울대학교산학협력단 | 히알루론산을 포함하는 인공 타액 조성물 |
RU2653766C2 (ru) * | 2012-09-05 | 2018-05-14 | Силентис С.А.У. | КиРНК И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СПОСОБАХ И КОМПОЗИЦИЯХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
US20140178327A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Coopervision International Holding Company, Lp | Antimicrobial Ophthalmic Devices |
WO2015006460A1 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Matrix Biology Institute | Compositions of hyaluronan with high elasticity and uses thereof |
CA2923350A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Ocular device |
RU2551312C1 (ru) * | 2014-04-24 | 2015-05-20 | Людмила Владимировна Уварова | Способ восстановления тканей зубочелюстной системы |
US10695290B2 (en) * | 2014-05-19 | 2020-06-30 | A. Ebbie Soroudi, M.D., M.S., A Professional Medical Corporation | Non-irritating, non-blurring, photostable ophthalmic sunscreen composition |
ES2897733T3 (es) | 2014-06-15 | 2022-03-02 | Yeda Res & Dev | Tratamiento de superficies de lentes de contacto y tratamiento de molestias oculares mediante polímeros solubles en agua y lípidos/liposomas |
JP6457281B2 (ja) * | 2015-01-29 | 2019-01-23 | 学校法人東京電機大学 | 修飾ヒアルロン酸及び/又はその塩、並びにその製造方法 |
US20160279108A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-29 | University Of Kansas | Targeted mtor inhibitors |
US20180185276A1 (en) * | 2015-03-26 | 2018-07-05 | Mitotech S.A. | Contact lenses carrying mitochonrially-targeted antioxidants |
EP3108874A1 (en) * | 2015-06-26 | 2016-12-28 | TRB Chemedica AG | Ophthalmologic pharmaceutical composition |
EP3842047A1 (en) | 2015-09-24 | 2021-06-30 | Matrix Biology Institute | High elasticity hyaluronan compositions and methods of use thereof |
MX2018006690A (es) | 2015-12-03 | 2018-09-03 | Novartis Ag | Soluciones de envasado para lentes de contacto. |
ES2925248T3 (es) * | 2015-12-09 | 2022-10-14 | Univ California | Métodos para tratar una enfermedad o un trastorno oculares |
DE102016204472A1 (de) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Kit zur kosmetischen Behandlung des Auges und der Haut und Kosmetikum zur Anwendung am Auge und auf der Haut |
AU2017255833B2 (en) * | 2016-04-25 | 2022-09-01 | Mizhou Hui | Application of small-molecule hyaluronic acid fragment |
EP3241895A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-08 | ETH Zürich, ETH Transfer | Transglutaminase mediated high molecular weight hyaluronan hydrogels |
AU2016413933B2 (en) | 2016-07-06 | 2023-06-15 | Calm Water Therapeutics Llc | Bi-functional co-polymer use for ophthalmic and other topical and local applications |
IT201600079633A1 (it) * | 2016-07-28 | 2018-01-28 | Fidia Farm Spa | Procedimento di preparazione e purificazione del sale sodico dell’acido ialuronico |
US11337994B2 (en) | 2016-09-15 | 2022-05-24 | University Of Utah Research Foundation | In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage |
EP3871682A1 (en) * | 2016-10-14 | 2021-09-01 | i.com Medical GmbH | Method for establishing, restoring, and preserving homeostasis of the ocular surface |
JP6338715B2 (ja) * | 2017-02-06 | 2018-06-06 | ナンヤン テクノロジカル ユニヴァーシティー | 眼用及び医療用の重合性組成物及びそれを重合して得られる抗菌性組成物 |
KR20190012120A (ko) * | 2017-07-26 | 2019-02-08 | (주)유레 | 히알루론산-칼슘 및 폴리라이신을 포함하는 창상 피복재 및 그 제조 방법 |
US11129862B2 (en) | 2017-08-30 | 2021-09-28 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Ophthalmic compositions |
WO2020057606A1 (en) * | 2018-09-20 | 2020-03-26 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Eyedrop compositions |
CN112714644B (zh) * | 2018-09-20 | 2024-03-29 | 香港科技大学 | 滴眼剂组合物 |
US20200188297A1 (en) * | 2018-12-13 | 2020-06-18 | eyeNOS, Inc. | LXR Agonist in Topical Ophthalmic Formulation for Treatment of Dry-Eye Disorder |
US20220354633A1 (en) * | 2019-05-07 | 2022-11-10 | Cornell University | Temporary synthetic carrier for corneal tissue insertion and tissue delivery |
CN112494710B (zh) * | 2019-09-16 | 2021-12-14 | 天津大学 | 一种转谷氨酰胺酶促交联的双网络粘合剂及其制备方法 |
RU2716023C1 (ru) * | 2019-09-20 | 2020-03-05 | Акционерное Общество "Свобода" (Ао "Свобода") | Активный комплекс для приготовления композиций по уходу за полостью рта |
KR102479119B1 (ko) * | 2020-10-07 | 2022-12-19 | 주식회사 휴메디솔 | 생체적합성 mpc 고분자 기반의 콘택트렌즈 다기능 용액 및 이의 제조방법 |
CN115317505A (zh) * | 2021-05-10 | 2022-11-11 | 傅毓秀 | 玻尿酸用于制备治疗肺纤维化药剂的用途 |
EP4180032A1 (en) * | 2021-11-16 | 2023-05-17 | National University of Ireland Galway | Nerve and excitable tissues modulation treatment |
TWI815436B (zh) * | 2022-05-10 | 2023-09-11 | 長庚大學 | 使用聚離胺酸奈米粒子來治療乾眼症 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08169835A (ja) * | 1994-07-25 | 1996-07-02 | Lab Medidom Sa | 人工涙として使用するための眼用製剤 |
WO2000056344A1 (fr) * | 1999-03-24 | 2000-09-28 | Seikagaku Corporation | Salive artificielle |
JP2001081103A (ja) * | 1999-09-13 | 2001-03-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | ヒアルロン酸結合薬剤 |
JP2002509160A (ja) * | 1998-01-20 | 2002-03-26 | ハワード・グリーン | 組織への物質のトランスグルタミナーゼ連結 |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US559104A (en) * | 1896-04-28 | Street-railroad-car advertising device | ||
US2583096A (en) * | 1949-01-15 | 1952-01-22 | Searle & Co | Process for the production of high viscosity hyaluronic acid |
US3792164A (en) * | 1970-03-31 | 1974-02-12 | Chemway Corp | Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids |
US3870791A (en) * | 1972-04-24 | 1975-03-11 | Heskel M Haddad | Solid state ophthalmic medication delivery method |
JPS5318520B2 (ja) * | 1972-07-05 | 1978-06-15 | ||
US4003991A (en) * | 1974-08-27 | 1977-01-18 | National Patent Development Corporation | Ophthalmic formulation |
US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
US4136173A (en) * | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions |
LU76955A1 (ja) * | 1977-03-15 | 1978-10-18 | ||
US4271143A (en) * | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
US4255415A (en) * | 1978-11-22 | 1981-03-10 | Schering Corporation | Polyvinyl alcohol ophthalmic gel |
US4272522A (en) * | 1979-10-15 | 1981-06-09 | Balazs Endre A | Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor |
US4328803B1 (en) * | 1980-10-20 | 1994-01-11 | Opthalmic Systems, Inc. | Opthalmological procedures |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
US4443432A (en) * | 1981-10-05 | 1984-04-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthmalic irrigating solution |
JPS5945890A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-03-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 新規抗生物質アクミマイシンおよびその製造法 |
US5002582A (en) * | 1982-09-29 | 1991-03-26 | Bio-Metric Systems, Inc. | Preparation of polymeric surfaces via covalently attaching polymers |
US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
US4517295A (en) * | 1983-02-18 | 1985-05-14 | Diagnostic, Inc. | Hyaluronic acid from bacterial culture |
GB8318403D0 (en) * | 1983-07-07 | 1983-08-10 | Sutherland I W | Gel-forming polysaccharides |
US4795436A (en) * | 1983-11-14 | 1989-01-03 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive composition and method of treatment therewith |
US4983392A (en) * | 1983-11-14 | 1991-01-08 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
US5316926A (en) * | 1983-11-25 | 1994-05-31 | Miles Inc. | Method for the microbiological production of non-antigenic hyaluronic acid |
US4500676A (en) * | 1983-12-15 | 1985-02-19 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate modified polymeric articles |
US4911920A (en) * | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
US5409904A (en) * | 1984-11-13 | 1995-04-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Hyaluronic acid compositions and methods |
US5128326A (en) * | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
JPS61253065A (ja) * | 1985-05-02 | 1986-11-10 | 片倉チツカリン株式会社 | キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法 |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
US5202431A (en) * | 1985-07-08 | 1993-04-13 | Fidia, S.P.A. | Partial esters of hyaluronic acid |
US5034514A (en) * | 1986-03-17 | 1991-07-23 | Cetus Corporation | Novel cross-linking agents |
US4840626A (en) * | 1986-09-29 | 1989-06-20 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Heparin-containing adhesion prevention barrier and process |
IL80298A (en) * | 1986-10-14 | 1993-01-31 | Res & Dev Co Ltd | Eye drops |
DE3871176D1 (de) * | 1987-02-25 | 1992-06-25 | Hoechst Ag | Mikroenkapsulierung von biologisch aktivem material. |
US5108759A (en) * | 1987-04-01 | 1992-04-28 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
US6387379B1 (en) * | 1987-04-10 | 2002-05-14 | University Of Florida | Biofunctional surface modified ocular implants, surgical instruments, medical devices, prostheses, contact lenses and the like |
US5079236A (en) * | 1987-05-27 | 1992-01-07 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Pure, sterile, pyrogen-free hyaluronic acid formulations their methods of preparation and methods of use |
IL83687A (en) * | 1987-08-30 | 1995-03-30 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising molecular decays and their use in the manufacture of said compositions |
US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US5188826A (en) * | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
US5192535A (en) * | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
US5510329A (en) * | 1988-04-26 | 1996-04-23 | Ramot University For Applied Research And Industrial Development Ltd. | Preparations for the treatment of eyes |
US4920104A (en) * | 1988-05-16 | 1990-04-24 | Medchem Products, Inc. | Sodium hyaluronate composition |
US4908404A (en) * | 1988-08-22 | 1990-03-13 | Biopolymers, Inc. | Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers |
ES2084688T3 (es) * | 1988-12-20 | 1996-05-16 | Jolla Cancer Res Found | Conjugados de polipeptido-polimero para el tratamiento de heridas. |
US5783691A (en) * | 1989-02-08 | 1998-07-21 | Biomatrix, Inc. | Crosslinked hyaluronate gels, their use and method for producing them |
US5132230A (en) * | 1989-03-28 | 1992-07-21 | Isolab, Inc. | Primary standard and method of making secondary standards for calibration of glycated protein assays |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
US5521222A (en) * | 1989-09-28 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
SE465950B (sv) * | 1989-10-23 | 1991-11-25 | Medinvent Sa | Kombination av ett aggregat partikelformat, kristallint eller frystorkat laekemedel med en pseudoplastisk gel foer beredning av ett injicerbart preparat samt foerfarande foer dess framstaellning |
US5212162A (en) * | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
WO1994007505A1 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-14 | Norpharmco Inc. | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
JPH07500185A (ja) * | 1991-10-09 | 1995-01-05 | ハワイ ケムテクト インターナショナル | 分析物を検査するための現場キット |
US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US6235313B1 (en) * | 1992-04-24 | 2001-05-22 | Brown University Research Foundation | Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems |
US5645827A (en) * | 1992-09-30 | 1997-07-08 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Muco-adhesive polymers |
AU6254494A (en) * | 1993-02-16 | 1994-09-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Polyelectrolyte dna conjugation and genetic transformation of an animal |
ES2101263T3 (es) * | 1993-02-19 | 1997-07-01 | Howard Green | Composiciones que contienen proteinas de corneocitos. |
US6090925A (en) * | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5643575A (en) * | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5650173A (en) * | 1993-11-19 | 1997-07-22 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5773577A (en) * | 1994-03-03 | 1998-06-30 | Protein Polymer Technologies | Products comprising substrates capable of enzymatic cross-linking |
ITPD940054A1 (it) * | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
FR2719316B1 (fr) * | 1994-04-28 | 1996-05-31 | Idm | Nouveaux complexes d'acide nucléique et de polymère, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la transfection de cellules. |
SE9401806D0 (sv) * | 1994-05-26 | 1994-05-26 | Pharmacia Ab | Method and means for the production of hyaluronic acid |
US5490980A (en) * | 1994-09-28 | 1996-02-13 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Covalent bonding of active agents to skin, hair or nails |
US5620013A (en) * | 1994-10-21 | 1997-04-15 | American Cyanamid Company | Method for destroying residual lens epithelial cells |
IT1274984B (it) * | 1994-12-09 | 1997-07-29 | Technopharma Sa | Soluzioni viscosizzate con ialuronato di sodio per l'uso come fluido maschera nella fotocheratectomia terapeutica mediante laser a accimeri |
US5510102A (en) * | 1995-01-23 | 1996-04-23 | The Regents Of The University Of California | Plasma and polymer containing surgical hemostatic adhesives |
US5817303A (en) * | 1995-05-05 | 1998-10-06 | Protein Polymer Technologies, Inc. | Bonding together tissue with adhesive containing polyfunctional crosslinking agent and protein polymer |
US6284284B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-09-04 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Compositions and methods for production and use of an injectable naturally secreted extracellular matrix |
EP0835101B1 (en) * | 1995-06-27 | 2004-06-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
US6265389B1 (en) * | 1995-08-31 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of oligonucleotides |
US6013641A (en) * | 1995-09-28 | 2000-01-11 | Sangstat Medical Corporation | Use of hyaluronic acid as an immunosuppressant |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
PT2111876E (pt) * | 1995-12-18 | 2011-12-23 | Angiodevice Internat Gmbh | Composições de polímero reticulado e seus métodos de utilização |
US6261584B1 (en) * | 1996-02-02 | 2001-07-17 | Alza Corporation | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
EP0848011B1 (en) * | 1996-12-16 | 2001-03-21 | De Staat Der Nederlanden Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezondheid En Cultuur | Method of coupling polysaccharides to proteins |
US5861149A (en) * | 1997-06-04 | 1999-01-19 | Polyheal Ltd. | Methods for wound treatment |
US6229009B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-05-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers |
US6958148B1 (en) * | 1998-01-20 | 2005-10-25 | Pericor Science, Inc. | Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase |
US6919076B1 (en) * | 1998-01-20 | 2005-07-19 | Pericor Science, Inc. | Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules |
KR20010040457A (ko) * | 1998-01-30 | 2001-05-15 | 우에노 류지 | 안약 조성물 |
US6200595B1 (en) * | 1998-04-24 | 2001-03-13 | Kuraray Co., Ltd. | Medical adhesive |
US6378526B1 (en) * | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
US6335029B1 (en) * | 1998-08-28 | 2002-01-01 | Scimed Life Systems, Inc. | Polymeric coatings for controlled delivery of active agents |
CA2346539C (en) * | 1998-10-05 | 2006-09-12 | The Penn State Research Foundation | Compositions and methods for enhancing receptor-mediated cellular internalization |
DE69825495T2 (de) * | 1998-12-23 | 2005-07-28 | Idea Ag | Verbesserte formulierung zur topischen, nichtinvasiven anwendung in vivo |
US6200599B1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-03-13 | The Regents Of The University Of California | Ortho ester lipids |
US6893462B2 (en) * | 2000-01-11 | 2005-05-17 | Regeneration Technologies, Inc. | Soft and calcified tissue implants |
US6348508B1 (en) * | 2000-04-04 | 2002-02-19 | Bausch & Lomb Incorporated | Method for treating dry eye |
EP1358348A2 (en) * | 2000-05-09 | 2003-11-05 | Genetics Institute, LLC | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of psoriasis |
IL140844A0 (en) * | 2001-01-10 | 2002-02-10 | Polygene Ltd | Cationic polysaccharide compositions |
-
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2010
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08169835A (ja) * | 1994-07-25 | 1996-07-02 | Lab Medidom Sa | 人工涙として使用するための眼用製剤 |
JP2002509160A (ja) * | 1998-01-20 | 2002-03-26 | ハワード・グリーン | 組織への物質のトランスグルタミナーゼ連結 |
WO2000056344A1 (fr) * | 1999-03-24 | 2000-09-28 | Seikagaku Corporation | Salive artificielle |
JP2001081103A (ja) * | 1999-09-13 | 2001-03-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | ヒアルロン酸結合薬剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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