ITPD20060219A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico solfatato nel trattamento dell'osteoartrosi - Google Patents

Composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico solfatato nel trattamento dell'osteoartrosi Download PDF

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ITPD20060219A1
ITPD20060219A1 IT000219A ITPD20060219A ITPD20060219A1 IT PD20060219 A1 ITPD20060219 A1 IT PD20060219A1 IT 000219 A IT000219 A IT 000219A IT PD20060219 A ITPD20060219 A IT PD20060219A IT PD20060219 A1 ITPD20060219 A1 IT PD20060219A1
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osteoarthritis
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Lanfranco Callegaro
Davide Renier
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Fidia Farmaceutici
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Description

Descrizione di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo
"Composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico solfatato nel
trattamento dell ’osteoartrosr della Fidia Farmaceutici S.p.A. con sede in Via
Ponte della Fabbrica, 3/A - 35031 Abano Terme (PD), nella persona del suo
Amministratore Delegato e Legale Rappresentante, Dott. Emilio Mauri
Inventori designati: Callegaro Lanfranco
Renier Davide
3 1 MAR 2006<*>PD2006 A00021 9 Depositata il . con n° . ;OGGETTO DELL’INVENZIONE ;La presente invenzione descrive e rivendica nuove formulazioni orali ed intraarticolari a base di acido ialuronico solfatato, efficaci nel trattamento della ;patologia osteoartrosica. ;CAMPO DELL’INVENZIONE ;L’osteoartrosi, (OA), è una patologia estremamente diffusa, caratterizzata ;dalla progressiva degenerazione della cartilagine articolare che si assottiglia, ;si deteriora in seguito alla perdita della componente cellulare ed extracellulare ;e può arrivare anche a scomparire del tutto. Le cause della malattia sono solo ;parzialmente chiare e sembrano risiedere sostanzialmente in una serie di ;processi innescati dallo sbilanciamento meccanico cui l’intera articolazione va ;incontro, in seguito, per esempio, a traumi o stress meccanici. All’ interno ;della cartilagine esiste infatti un delicato equilibrio tra distruzione della ;matrice extracellulare esausta e neoformazione di matrice integra. Tutto ciò ;avviene principalmente a carico di enzimi prodotti dai condrociti. ;componente cellulare della matrice articolare: in caso di caricamento ; ;;; eccessivo o sbilanciato dell’articolazione, si determina una situazione infiammatoria con conseguente liberazione di citochine infiammatorie che a loro volta stimolano i condrociti alla produzione di metalloproteasi (MMP), enzimi deputati alla distruzione della cartilagine, con conseguente alterazione dell’ equilibrio tra sintesi e degradazione della matrice extracellulare. La letteratura scientifica, inoltre, descrive ampiamente i processi di morte cellulare cui vanno incontro anche i condrociti quando entrano in contatto con sostanze prodotte dalla degradazione stessa della matrice (Cao et al., Exp Celi Res, 1999, 246:527-37). ;Considerando quanto sopra scritto, possiamo definire rosteoartrosi come una malattia di tipo cronico che normalmente si manifesta a seguito di una iniziale fase acuta di infiammazione, definita invece come osteoartrite: la presenza o meno di uno stato infiammatorio all’ interno dell’ articolazione (determinata, come sopra scritto, da citochine e MMP assieme ad altre sostanze) distingue la fase acuta infiammatoria della malattia (osteoartrite) da quella cronica non infiammatoria (osteoartrosi). Oltre che come fase cronica dell’ osteoartrite, l’osteoartrosi si manifesta anche come conseguenza del fisiologico processo di invecchiamento della cartilagine articolare. ;L’integrità della matrice extracellulare è dunque fondamentale per la sopravvivenza dei condrociti, e quindi per una cartilagine sana. ;La matrice cartilaginea è una struttura tridimensionale costituita da molecole di collagene e da complessi aggregati di proteoglicani, a loro volta formati da - uno scheletro di acido ialuronico (HA), ;- elicosaminoglicani (GAG), contenenti unità disaccaridiche ripetitive di glucosamina o galattosamina, a loro volta portanti carbossili carichi ;; ; negativamente o gruppi solfato, grazie ai quali i GAG formano lunghe catene cariche negativamente, ;- polipeptidi. ;HA è una molecola polisaccaridica con notevoli proprietà viscoelastiche, presente inoltre in cavità articolare come fondamentale componente del liquido sinoviale, dove svolge il ruolo di lubrificante, di agente assorbente gli mli, di protettivo dei condrociti dall’azione delle citochine infiammatorie (Asari et al., Arch Histol Cytoì, 1995, 58:65-76; Brun et al., Osteoarthr Cariti, 2003, 11:208-16; Stove et al ., J Orthop Res, 2002, 20:551-5). Da molto tempo HA, come tale o in forma derivatizzata, viene usato nella terapia dell’osteoartrosi sia come “viscosupplementante” che come lubrificante. ;Tra i vari prodotti si ricordano, a puro titolo di esempio, Hyalgan<®>(HA purificato da creste di gallo secondo EP 138572 Bl), Synvisc<®>(Hylan G-F20, cioè HA crosslinkato con formaldeide e divinilsulfone, come da brevetto US 4,713,448), Artz<®>(HA com P.M. compreso tra 620 e 1200 KDa), la cui somministrazione deve essere esclusivamente intraarticolare. ;Esistono allo stato dell’ arte anche terapie orali che prevedono la somministrazione di GAG solfatati come glucosamina solfato e condroitin solfato in associazione a HA e collagene idrolizzato, allo scopo di favorire la sintesi di HA all’interno della cavità articolare, di ridurre l’infiammazione e di proteggere i condrociti all’interno di un’articolazione osteoartritica (US 6,645,948; US 6,476,005). ;Infatti, evidenze scientifiche ben documentano l’efficacia dei GAG solfatati nell’aumento del contenuto di HA nel liquido sinoviale di pazienti ;; ; osteoartritici (McCarty et al., Med Hypoth , 2000, 54:798-802; McCarty MF, MedHypoth, 1998, 50:507-510). ;Sono inoltre noti ulteriori brevetti e domande di brevetto che descrivono e rivendicano nuove terapie di cura dell’osteoartrite consistenti nella somministrazione intraarticolare di HA in associazione a condroitin solfato (US 6,906,044), oppure rivendicanti il trattamento orale con HA a determinati dosaggi (brevetto US 6,607,745), eventualmente anche in associazione con glucosamina, oppine condroitin solfato o glucosamina solfato (US 6,924,273); infine, risulta inoltre noto l’utilizzo di HA ad alto peso molecolare per la prevenzione e il trattamento dell’ osteoporosi (domanda di brevetto W02005/032276). ;Oltre a glucosamina solfato e condrotin solfato, un altro GAG solfatato utilizzato per la condroprotezione è HA opportunamente solfatato secondo quanto descritto allo stato dell’ arte, al quale si ascrivono effetti antinfiammatori, anticoagulanti ed inibenti l’adesione cellulare. ;In particolare, US20040053885 descrive l’uso di acido ialuronico solfatato, che per brevità verrà indicato come HA-S, rispettivamente nella terapia intraarticolare dell’ artrite infiammatoria e specificatamente dell’ artrite reumatoide (patologia autoimmune), mentre EP 754460 B1 rivendica l’uso di HA-S nella terapia iniettiva parenterale di stati infiammatori compreso il caso del reumatismo articolare. ;La presente invenzione supera lo stato dell’arte in quanto descrive e rivendica nuove formulazioni a base di HA chimicamente solfatato· da somministrare per via orale o per iniezione intraarticolare, efficaci nel rallentare la degradazione articolare e nel favorire la ricostruzione della matrice ; ; extracellulare all’ interno di articolazioni colpite da patologia osteoartrosica cronica e quindi non in fase infiammatoria (composizioni dunque non utilizzabili come terapia di cura della patologia osteoartritica). Particolarmente adatto agli scopi del presente trovato è HA chimicamente modificato per solfatazione secondo quanto descritto in EP 702699 Bl: la Richiedente ha infatti dimostrato l’efficacia terapeutica dell’HA-S per confronto con una terapia standard a base di glicosaminoglicani-solforati nel trattamento del deficit cartilagineo osteoartrosico, confrontandone inoltre l’efficacia anche con ΓΗΑ non solfatato per dimostrare la netta superiorità farmacologia dell’HA-S sia verso i GAG che verso HA. ;DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE La presente invenzione descrive e rivendica nuove formulazioni a base di HA chimicamente modificato per solfatazione, efficaci nel trattamento (preferibilmente orale) di forme croniche di osteoartrosi senza sequele di tipo infiammatorio. Come già detto, il processo osteoartrosico determina un progressivo danno alla matrice extracellulare presente all’ interno delle cartilagini articolari. Tale danno si manifesta con l’assottigliamento della matrice e perdita della componente condrocitaria; il processo culmina infine con la totale distruzione della cartilagine articolare. La patologia si può manifestare come cronicizzazione di un fenomeno osteoartritico o può rappresentare la fisiologica evoluzione del processo di invecchiamento articolare. ;Dal punto di vista morfologico è possibile dividere la cartilagine in quattro diverse zone, dalla superficie articolare all’osso subcondrale, che sono: ;; ; Via I V .VA Γ»50.<'>Μ Abano Tcnn.: !. !<)>) - 1'·<;>·.!/ ;;- zona I: è la parte più superficiale e sottile, solo parzialmente ;cellularizzata, ;- zona II: è la zona di transizione, in cui è presente la più alta ;percentuale di cellule ed è sostanzialmente deputata alla produzione di ;matrice, ;- zona III: è la zona radiale, che è la più ampia e dalla cui struttura ;dipende l’intero spessore della cartilagine, ;- zona IV: è la zona calcificata che, in strato sottile, separa la zona ;radiale dall’osso subcondrale. ;Il danno da osteoartrosi è tanto più significativo quanto più profonda è la zona ;interessata e si evolve con gli stessi processi coinvolgendo le medesime zone ;sia quando dipende da patologie infiammatorie, sia quando è conseguente al ;fisiologico invecchiamento articolare dovuto all’avanzamento dell’età o al ;sovraccarico. ;È proprio in fase di cronicizzazione del fenomeno che risulta maggiormente ;utile un trattamento farmacologico in grado di fornire alla matrice ;extracellulare i “mattoni” con cui rinforzare e ricostituire la sua complessa ;struttura di proteoglicani, allo scopo di irrobustire il suo scheletro portante e ;ostacolare la perdita cellulare. La presente invenzione dimostra che la ;somministrazione di acido ialuronico solfatato rappresenta, a questi fini, un ;valido approccio terapeutico poiché capace d’incrementare, all’interno ;dell’articolazione, la presenza di quel materiale che costituisce l’impalcatura ;della matrice cartilaginea e, assicurandone l’integrità strutturale, ne impedisce ;la decellularizzazione. Conseguentemente a ciò, le formulazioni oggetto della ;; ; presente invenzione trovano applicazione anche nella prevenzione del danno cartilagineo. ;La sperimentazione in vivo effettuata dalla Richiedente ha infatti dimostrato come ΓΗΑ-S rallenti la degradazione e stimoli la rigenerazione della struttura-base della matrice extracellulare in modo sorprendentemente migliore di quanto non facciano altri GAG e ΓΗΑ non solfatato. ;L’acido ialuronico solfatato adatto agli scopi della presente invenzione viene preparato secondo un processo descritto in EP 702699 Bl: la solfatazione viene effettuata mediante il complesso S03-piridina e coinvolge gli ossidrili alcolici presenti nella catena polisaccaridica. ;Il grado di solfatazione può variare da 0,5 a 3,5 (EP 0940410 Bl), preferibilmente essere tra 0,5 e 1,5 (definito come grado medio 1 : 1 gruppo solfato per unità disaccaridica), a partire da HA con diverso peso molecolare, da 50.000 a 800.000 D, preferibilmente da 100.000 a 230.000 D, utilizzando HA prodotto per via estrattiva, fermentativa o tecnologica. ;Il derivato che si ottiene mantiene inalterate tutte le caratteristiche fisiche del polimero di partenza; in modo particolare il peso molecolare dell’HA non viene alterato dal procedimento di solfatazione permettendo quindi il mantenimento della stessa viscosità del polisaccaride di partenza. ;Gli esperimenti di seguito descritti sono stati condotti confrontando HA-S prodotto per via fermentativa, avente un peso molecolare medio pari a 180/200 KD e grado di solfatazione medio 1, con una terapia di riferimento a base di Condral<®>(galattosaminglucuronoglicano solfato, forma depolimerizzata del condroitin solfato) e con una terapia a base di HA (con peso molecolare di 180/200 KD) verso il controllo non trattato. ;; ; Disegno sperimentale: induzione e trattamento deirosteoartrosi ;Gli esperimenti sono stati condotti su conigli adulti, in stretta osservanza della normativa vigente. L’osteoartrosi del ginocchio destro è stata indotta unilateralmente attraverso resezione chirurgica del legamento crociato anteriore secondo un ben consolidato modello sperimentale (Yoshimi et al., Clin Orthop RelatRes, 1994, 298:296-304). Il modello sperimentale utilizzato non determina Γ instaurarsi di un processo infiammatorio, come dimostra la totale assenza di infiltrati plasmatici nella cavità articolare di tutti gli animali sottoposti a trattamento compresi i controlli (Schema 1). L’ablazione chirurgica del legamento rappresenta quindi un valido esempio di osteoartrosi sperimentale che permette la corretta valutazione farmacologia delle formulazioni sperimentate. ;Gli animali sono stati suddivisi in 4 gruppi omogenei (6 animali per gruppo) e trattati, dopo 24 ore dall’intervento chirurgico, per via orale, ogni giorno per 61 giorni con : ;- soluzione fisiologica NaCl 0,9% (Controllo); ;- HA-S alla dose di 5,5 mg/kg; ;- HA alla dose di 20 mg/kg; ;- Condral<®>alla dose di 20 mg/kg. ;Al termine del trattamento gli animali sono stati sacrificati e dapprima esaminati macroscopicamente per verificare l’assenza di tossicità sistemica. Successivamente, i condili lateralee mediale del femore con il piatto tibiale sono stati fissati in formalina tamponata al 10% per essere poi inclusi in paraffina. I preparati sono poi stati processati come noto all’esperto del ramo ;; ; Fi cìi a ì: ;50J ! Aha ;; per l’ottenimento di sezioni analizzabili al microscopio ottico dopo essere state colorate con Ematossilina&Eosina. ;Sono state quindi effettuate sia l’analisi istopatologica semiquantitativa sia l’analisi istomorfometrica dei tessuti cartilaginei prelevati dai condili femorali mediale e laterale. In modo particolare, sono stati presi in considerazione parametri relativi alla degenerazione, all’ integrità strutturale della cartilagine e all’entità dell’abrasione sullo spessore della cartilagine. ;Analisi dei risultati ;Schema 1 : ;; ;;; Come precedentemente affermato, la totale mancanza d’infiltrati plasmatici sia nella sinovia che nella cartilagine conferma la completa assenza di infiammazione nella cavità articolare sia nel controllo trattato con NaCl che in tutti i gruppi studiati. ;L’analisi macroscopica degli animali e dei loro organi ha inoltre dimostrato la mancanza di tossicità sistemica delle composizioni farmacologiche testate. ;La Figura 1 riassume i dati raccolti dall’esame delle cartilagini: nel gruppo di animali trattati con soluzione fisiologica (controllo) è bene evidente una grave ;; ; degenerazione caratterizzata da alterazione morfologiche della componente cellulare. Migliore è la situazione degli animali trattati con Condral<®>, nei quali la degenerazione delle cartilagini è stimata a 2,8, ed è cioè moderata/marcata; è importante osservare che questo risultato è sostanzialmente sovrapponibile a quello ottenuto con trattamento con HA. Decisamente migliore appare la situazione delle cartilagini di animali trattati con HA-S; il livello di degradazione è infatti lieve (1,7). La somministrazione orale di HA-S si dimostra quindi efficace nel rallentare in modo significativo il processo di degradazione della cartilagine di articolazioni osteoartrosiche. ;Una seconda, importante valutazione è quella relativa all’analisi dell’ integrità strutturale del tessuto cartilagineo misurata, secondo standard riconosciuti, in termini di irregolarità della superficie e della struttura cartilaginea (Figura 2). Come nel grafico precedente, anche in questo caso si conferma che il trattamento con HA-S contribuisce al mantenimento di una buona integrità strutturale, in modo significativo rispetto al controllo ed anche rispetto al trattamento con Condral<®>. Il gruppo di animali trattati con HA-S presenta infatti solo lievi fessurazioni della zona transizionale della cartilagine, mentre i trattati con Condral<®>presentano decise lesioni della zona radiale; particolarmente interessante è il dato relativo al trattamento con HA, che ancora una volta si rivela efficace quanto quello con Condral®. ;Nella Figura 3. infine, viene illustrata la profondità della lesione lungo l’intero spessore della cartilagine, intendendo come massima quella lesione che, in seguito alla totale perdita della cartilagine, produce l’esposizione del tessuto osseo. ;; ; ;;; I dati illustrano la media dei valori delle lesioni sui condili laterale e mediale; ;ancora una volta si conferma che il trattamento con HA-S orale è più efficace ;sia del trattamento con Condral<®>che del trattamento con solo HA nel ;conservare l’integrità della matrice cartilaginea. ;Dall’analisi dei dati qui presentati si evince facilmente che HA-S è più ;efficace sia dei GAG solfatati che dello stesso HA nel trattamento ;dell’osteoartrosi non infiammatoria, sia essa conseguente a traumi/patologie ;che al normale processo di invecchiamento articolare. ;Qualora si ritenga necessario, HA-S può essere eventualmente associato ;anche ad altre molecole utili al rinforzo della matrice extracellulare, quali, ad ;esempio, collagene (anche idrolizzato) o altri GAG, o ad altre sostanze ;farmacologicamente e/o biologicamente attive quali, ad esempio, fattori di ;crescita e/o ormoni, vitamine (in modo particolare vitamina A, C, D, E, e in ;generale del gruppo B), antibiotici, sali minerali (in particolare sali di calcio, ;magnesio, selenio ed altri oligoelementi). Quanto qui descritto e rivendicato ;rappresenta dunque un netto superamento di ciò che è attualmente disponibile ;per la terapia orale della patologia esaminata. ;I sorprendenti risultati ottenuti con la somministrazione orale di HA-S e le ;ben note caratteristiche chimico-fisiche e farmacologiche dei derivati ;dell’acido ialuronico suggeriscono inoltre la possibile somministrazione di tali ;formulati anche per via iniettiva, ed in particolare intraarticolare, ;limitatamente a quelle forme di osteoartrosi cronica nelle quali non vi sia ;alcuna manifestazione di tipo infiammatorio. Anche in questo caso HA-S può ;essere eventualmente associato anche ad altre molecole quali, ad esempio, ;altri GAG o ad altre sostanze farmacologicamente e/o biologicamente attive ; come, ad esempio, fattori di crescita e/o ormoni, vitamine, antibiotici ed antivirali. ;A scopo puramente descrittivo e quindi non limitativo vengono di seguito riportati alcuni esempi di preparazione di formulazioni contenenti HA-S oggetto della presente invenzione, sia per la somministrazione orale che per intraarticolare. HA-S può essere formulato in tutti i modi noti allo stato dell’arte in associazione con stabilizzanti, eccipienti, conservanti e/o altra sostanza ritenuta utile all’ ottenimento della migliore formulazione possibile, per la preparazione di granulati, sospensioni, soluzioni, capsule e compresse. Formulazioni orali ;HA utilizzato in queste formulazioni ha un grado medio di solfatazione pari a 1 ed un peso molecolare medio di 180/200 KD; la concentrazione di principio attivo varia tra i 50 ed i 400 mg per unità di dose. ;Esempio 1 ;HA-S 75 mg capsula di gelatina rigida ;; ;;; ; Miscelare inizialmente HA-S, Lattosio, Amido di mais e Silice colloidale anidra. Al premix ottenuto aggiungere Magnesio stearato e miscelare. Ripartire la miscela finale in capsule di gelatina rigida formato 00. ;Esempio 2 ;HA-S 200 mg capsula di gelatina rigida ;; ;; Miscelare inizialmente HA-S, Cellulosa microcristallina, Amido di mais e Silice colloidale anidra. Al premix ottenuto aggiungere Magnesio stearato e miscelare. Ripartire la miscela finale in capsule di gelatina rigida formato 00. ;Esempio 3 ;HA-S 400 mg capsula di gelatina rigida ;; ;;; ; Itili; ;;Miscelare inizialmente HA-S, Cellulosa microcristallina, Amido di mais e ;Silice colloidale anidra. Al premix ottenuto aggiungere Magnesio stearato e miscelare. Ripartire la miscela finale in capsule di gelatina rigida formato 00. ;Esempio 4 ;HA-S 400 mg granulato ;; ;;; Miscelare inizialmente HAS1, Cellulosa microcristallina e Amido di mais. ;Impastare con la soluzione legante costituita da acqua e Polivinilpirrolidone. ;Quando rimpasto è uniformemente inumidito, granulare attraverso rete da 2 ;mm. Essiccare il granulato, quindi setacciare il granulato secco forzandolo su ;rete da 0.8 mm. Miscelare la polvere granulare con Sorbitolo, Acido citrico, ;Aspartame e Aroma arancio. Ripartire il granulato in bustine. ;Formulazioni iniettive ;Per le preparazioni iniettive intraarticolari, viene utilizzato preferibilmente ;HA-S di grado 1 oppure 2, avente un peso molecolare medio di 180/200 KD ;oppure di 500/750 KD, preparato in soluzione fisiologica sterile ed apirogena ;alla concentrazione di 1-100 mg/ml, preferibilmente 5-50 mg/ml, ed ancor più preferibilmente compresa tra 10-20 mg/ml. La soluzione finale deve risultare ;; ; sterile e apirogena. Può inoltre essere liofilizzata per la sua ricostruzione al momento del suo utilizzo. ;Essendo Γ invenzione così descritta, è chiaro che i trovati in oggetto possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito e dalle prospettive dell’invenzione, e tutte le modifiche che apparirebbero evidenti ad un esperto del ramo sono comprese neH’ambito delle seguenti rivendicazioni. ;; *

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica contenente acido ialuronico solfatato per la prevenzione e/o il trattamento del danno cartilagineo da osteoartrosi e/o da usura per invecchiamento della struttura articolare.
  2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il peso molecolare dell’acido ialuronico è compreso tra 50.000 e 800.000 D.
  3. 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 in cui il peso molecolare dell’acido ialuronico è compreso tra 100.000 e 230.000 D.
  4. 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 in cui il peso molecolare dell’acido ialuronico è compreso tra 500.000 e 750.000 D.
  5. 5. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-4 in cui il grado di solfatazione dell’acido ialuronico solfatato è compreso tra 0,5 e 3,5.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5 in cui il grado di solfatazione dell’acido ialuronico solfatato è compreso tra 0,5 e 1,5.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui l’acido ialuronico è prodotto per via estrattiva, fermentativa o tecnologica.
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-7 contenente collagene e/o collagene idrolizzato e/o glicosaminoglicani.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-7 e 8 contenente sostanze farmacologicamente e/o biologicamente attive.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 in cui le sostanze farmacologicamente e/o biologicamente attive sono scelte tra vitamine e/o sali minerali e/o ormoni e/o antibiotici e/o fattori di crescita.
  11. 11. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni precedenti per la prevenzione e/o il trattamento orale del danno cartilagineo da osteoartrosi e/o da usura per invecchiamento della struttura articolare.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11 in cui la concentrazione di acido ialuronico solfatato è compresa tra 75 e 400 mg per unità di dose.
  13. 13. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni precedenti per il trattamento intraarticolare del danno cartilagineo da osteoartrosi e/o da usura per invecchiamento della struttura articolare.
  14. 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 13 in cui la concentrazione di acido ialuronico solfatato è compresa tra 1 e 100 mg/ml.
  15. 15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14 in cui la concentrazione di acido ialuronico solfatato è compresa tra 10 e 20 mg/ml.
  16. 16. Uso dell’ acido ialuronico solfatato secondo le rivendicazioni precedenti per la preparazione di formulazioni adatte alla prevenzione e/o al trattamento orale del danno cartilagineo da osteoartrosi e/o da usura per invecchiamento della struttura articolare.
  17. 17. Uso dell’ acido ialuronico solfatato secondo le rivendicazioni precedenti per la preparazione di formulazioni iniettive adatte al trattamento intraarticolare del danno cartilagineo da osteoartrosi e/o da usura per invecchiamento della struttura articolare.
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