ITMI20090664A1 - Composizioni comprendenti acido ialuronico, acido ialuronico solfatato, calcio e vitamina d3 nel trattamento delle malattie osteoarticolari e muscoloscheletriche - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI COMPRENDENTI ACIDO IALURONICO, ACIDO IALURONICO SOLFATATO, CALCIO E VITAMINA D3 NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE OSTEOARTICOLARI E MUSCOLOSCHELETRICHEâ€
La presente invenzione ha per oggetto composizioni comprendenti acido ialuronico (HA) in miscela con acido ialuronico solfatato di grado 1 (HAS1), calcio e Vitamina D3, per uso per la preparazione di integratori orali per la prevenzione e il trattamento delle malattie osteoarticolari e muscoloscheletriche e dell’osteoporosi.
TECNICA PRECEDENTE
L’osteoartrosi, (OA), à ̈ una patologia estremamente diffusa, caratterizzata dalla progressiva degenerazione della cartilagine articolare che si assottiglia, si deteriora in seguito alla perdita della componente cellulare ed extracellulare e può arrivare anche a scomparire del tutto. Le cause della malattia sono solo parzialmente chiare e sembrano risiedere sostanzialmente in una serie di processi innescati dallo sbilanciamento meccanico cui l’intera articolazione va incontro, in seguito, per esempio, a traumi o stress meccanici. All’interno della cartilagine esiste infatti un delicato equilibrio tra distruzione della matrice extracellulare esausta e neoformazione di matrice integra. Tutto ciò avviene principalmente a carico di enzimi prodotti dai condrociti, componente cellulare della matrice articolare: in caso di caricamento eccessivo o sbilanciato dell’articolazione, si determina una situazione infiammatoria con conseguente liberazione di citochine infiammatorie che a loro volta stimolano i condrociti alla produzione di metalloproteasi (MMP), enzimi deputati alla distruzione della cartilagine, con conseguente alterazione dell’equilibrio tra sintesi e degradazione della matrice extracellulare. La letteratura scientifica, inoltre, descrive ampiamente i processi di morte cellulare cui vanno incontro anche i condrociti quando entrano in contatto con sostanze prodotte dalla degradazione stessa della matrice (Cao et al., Exp Cell Res, 1999, 246:527-37).
L’integrità della matrice extracellulare à ̈ dunque fondamentale per la sopravvivenza dei condrociti, e quindi per una cartilagine sana.
La matrice cartilaginea à ̈ una struttura tridimensionale costituita da molecole di collagene e da complessi aggregati di proteoglicani, a loro volta formati da:
- uno scheletro di acido ialuronico (HA),
- glicosaminoglicani (GAG), contenenti unità disaccaridiche ripetitive di glucosamina o galattosamina, a loro volta portanti carbossili carichi negativamente o gruppi solfato, grazie ai quali i GAG formano lunghe catene cariche negativamente,
- polipeptidi.
HA à ̈ una molecola polisaccaridica con notevoli proprietà viscoelastiche, presente inoltre in cavità articolare come fondamentale componente del liquido sinoviale, dove svolge il ruolo di lubrificante, di agente assorbente gli urti, di protettivo dei condrociti dall’azione delle citochine infiammatorie (Asari et al., Arch Histol Cytol, 1995, 58:65-76; Brun et al., Osteoarthr Cartil, 2003, 11:208-16; Stove et al., J Orthop Res, 2002, 20:551-5). Da molto tempo HA, come tale o in forma derivatizzata, viene usato nella terapia dell’osteoartrosi sia come “viscosupplementante†che come lubrificante.
Esistono allo stato dell’arte anche terapie orali che prevedono la somministrazione di GAG solfatati come glucosamina solfato e condroitin solfato in associazione a HA e collagene idrolizzato, allo scopo di favorire la sintesi di HA all’interno della cavità articolare e di proteggere i condrociti all’interno di un’articolazione osteoartritica (US 6,645,948; US 6,476,005).
Infatti, evidenze scientifiche ben documentano l’efficacia dei GAG solfatati nell’aumento del contenuto di HA nel liquido sinoviale di pazienti osteoartritici (McCarty et al., Med Hypoth, 2000, 54:798-802; McCarty MF, Med Hypoth, 1998, 50:507-510).
Sono inoltre noti ulteriori brevetti e domande di brevetto che descrivono e rivendicano nuove terapie di cura dell’osteoartrite consistenti nella somministrazione intraarticolare di HA in associazione a condroitin solfato (US 6,906,044), oppure rivendicanti il trattamento orale con HA a determinati dosaggi (brevetto US 6,607,745), eventualmente anche in associazione con glucosamina, oppure condroitin solfato o glucosamina solfato (US 6,924,273); infine, risulta inoltre noto l’utilizzo di HA ad alto peso molecolare per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi (domanda di brevetto WO2005/032276).
Oltre a glucosamina solfato e condrotin solfato, un altro GAG solfatato utilizzato per la condroprotezione à ̈ HA opportunamente solfatato secondo quanto descritto allo stato dell’arte; in particolare, US20040053885 descrive l’uso di acido ialuronico solfatato, che per brevità verrà indicato come HA-S, rispettivamente nella terapia intraarticolare dell’artrite infiammatoria e specificatamente dell’artrite reumatoide (patologia autoimmune), mentre EP 754460 B1 rivendica l’uso di HA-S nella terapia iniettiva parenterale di patologie quali il reumatismo articolare.
Infine, la domanda di brevetto WO2007/137674 descrive formulazioni a base di HA chimicamente solfatato, in particolare HA chimicamente modificato per solfatazione secondo quanto descritto in EP 702699 B1, da somministrare per via orale o per iniezione intraarticolare, efficaci nel rallentare la degradazione articolare e nel favorire la ricostruzione della matrice extracellulare all’interno di articolazioni colpite da patologia osteoartrosica cronica.
Le patologie osteoartrosiche sono molto spesso associate ad altri disordini muscoloscheletrici, quali la riduzione del tono muscolare e l’affaticamento muscolare, la perdità di elasticità delle strutture tendinee, le quali concorrono ad incidere negativamente sulla qualità della vita del paziente. Da non dimenticare inoltre che anche la patologia osteoporotica, dovuta al fisiologico invecchiamento della popolazione, a patologie specifiche o all’uso di particolari farmaci, può indurre manifestazioni legate alla funzionalità neuromuscolare.
Appare dunque evidente la necessità di intervenire in modo specifico e globale sia a livello di prevenzione che di cura delle malattie ostearticolari, cartilaginee e neuromuscolari, attraverso un approccio che coinvolga ogni aspetto delle malattie stesse.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto composizioni comprendenti acido ialuronico (HA) in miscela con acido ialuronico solfatato di grado 1 (che contiene perciò 1 gruppo -SO3 per unità ripetitiva di HA), calcio e Vitamina D3, per uso come integratori orali per la prevenzione e il trattamento delle malattie osteoarticolari dovute sostanzialmente all’invecchiamento, all’usura da sport, a traumi, patologie posturali e simili. Le composizioni qui descritte trovano applicazione anche nella prevenzione e trattamento delle malattie muscoloscheletriche, caratterizzate da perdita del tono e dell’elasticità muscolo-tendinea e nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosi. Per brevità l’acido ialuronico solfatato di grado 1 verrà definito come HAS1.
Tali composizioni possono essere somministrate una o più volte al giorno, in base allo stato fisiopatologico del paziente ed al protocollo stabilito dal medico curante.
Più particolarmente, la presente invenzione ha per oggetto composizioni in cui:
• la miscela HA/HAS1 à ̈ presente in proporzione variabile, compresa rispettivamente tra 90%-10% e 50-50%;
• la quantità totale di HA HAS1 impiegata à ̈ preferibilmente compresa tra 80 g e 150 mg;
• il Calcio à ̈ presente in forma di Calcio Carbonato in quantità variabili tra 300 mg e 1600 mg per dose unitaria, corrispondenti a 120-640 mg di Calcio ione (pari perciò a 15%-80% della RDA); • la Vitamina D3 à ̈ presente in quantità variabile tra 1,3 e 10,4 mg per dose unitaria, corrispondenti a 100-800 UI (pari perciò a 50-400% della RDA).
Secondo un aspetto preferito, la presente invenzione ha per oggetto composizioni in cui:
â— la miscela HA/HAS1 Ã ̈ presente in proporzione rispettivamente di 70%-30%;
• la quantità totale di HA HAS1 impiegata à ̈ pari a 80 mg; e • il Calcio à ̈ presente in forma di Calcio Carbonato in quantità di 600 mg pari a mg 240 di calcio ione per unità di dose, corrispondenti al 30% delle RDA;
• la Vitamina D3 à ̈ presente in quantità pari a 2,6 mg per dose unitaria corrispondenti a 200 UI (corrispondenti a 100% della RDA). In accordo con la presente invenzione, l’HA utilizzato può essere ottenuto da varie fonti, ad esempio, per estrazione da creste di gallo (EP 138572 B1), per via fermentativa (EP 716688 B1), o per via tecnologica, ed avere un peso molecolare compreso tra i 50 KDa e 1000Kda. Secondo un aspetto particolarmente preferito, viene utilizzato HA peso molecolare compreso tra 150 KDa e 300Kda.
Se desiderato, le composizioni dell’invenzione possono contenere anche altre molecole ad attività complementare o comunque utili ai fini dell’invenzione, come per esempio sostanze ed estratti di origine vegetale quali equiseto, fieno greco, flavonoidi, Boswellia serrata; altre vitamine, come la vitamina C; sali minerali come sali di fosforo, di magnesio, di zinco; componenti della matrice cartilaginea o loro prodotti di degradazione, quali collagene, condroitinsolfato, glucosammina, o altre sostanze farmacologicamente o biologicamente attive.
Viene riportato di seguito un esempio di preparazione di una composizione secondo l’invenzione. In ogni caso, le composizioni in oggetto potranno essere preparate dall’esperto del ramo in accordo con tecniche convenzionali.
Esempio di Preparazione
Si miscelano acido ialuronico sale sodico micronizzato, acido ialuronico solfatato (di grado 1) micronizzato e calcio carbonato (preventivamente setacciato su rete da 0,8 mm). La miscela così ottenuta viene sottoposta a granulazione ad umido in letto fluido con una soluzione legante costituita da acqua e circa il 70% della quantità totale di carbossimetilcellulosa sodica. Il granulato ottenuto viene sottoposto a setacciatura su rete da 0,8 mm.
Si miscelano i restanti ingredienti (vitamina D3, calcio fosfato, cellulosa microcristallina carbossimetilcellulosa sodica e silice) e si setacciano su rete da 0,8 mm.
Si miscela il granulato precedentemente ottenuto con la miscela precostituita dei restanti ingredienti (extragranuli), infine si miscela con magnesio stearato (precedentemente setacciato su rete da 0,8 mm) e si procede alla compressione.
Si prepara la soluzione filmante solubilizzando in acqua gli agenti di filmatura (idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, acido stearico, aroma).
La soluzione filmante viene spruzzata sulle compresse (nuclei) in bassina, e si procede all’asciugatura finale.
Le composizioni della presente invenzione potranno essere formulate in secondo metodi convenzionali ben noti in tecnica farmaceutica, come quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Handbook†, Mack Publishing Co., N.Y., U.S.A.
A scopo puramente descrittivo e quindi non limitativo vengono di seguito riportati alcuni esempi di preparazione di formulazioni per la somministrazione orale secondo la presente invenzione. HA-S può essere formulato in tutti i modi noti allo stato dell’arte in associazione con stabilizzanti, eccipienti, conservanti e/o altra sostanza ritenuta utile all’ottenimento della migliore formulazione possibile, per la preparazione di granulati, sospensioni, soluzioni, capsule e compresse.
FORMULAZIONE 1
Compresse rivestite con film a base di HA/HAS1 Ca Vit. D3 FORMULAZIONE 1 (COMPOSIZIONE NUCLEO)
Componenti mg/cpr %RDA sovradosaggio HA 56
HAS1 24
Calcio carbonato (40%) 300 pari a 120 mg Ca 15,00%
Vitamina D (100,000UI/g) 2,6 pari a 200UI vit.D3 100% 30%** Calcio fosfato (eccipiente) 213
Cellulosa microcristallina 195
Carbossimetilcellulosa sodica 17
Magnesio stearato 17
Silice 26
Dosaggio (HA HAS1)/cpr: 80 mg. Rapporto HA/HAS1: 70:30
Peso nucleo: 850 mg 3% di filmatura= 875,5 mg
Agenti di filmatura: Idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, acido stearico, aroma.
** sovradosaggio aggiunto per la stabilità del prodotto
FORMULAZIONE 2 (COMPOSIZIONE NUCLEO)
Componenti mg/cpr %RDA sovradosaggio HA 56
HAS1 24
Calcio carbonato (40%) 375 pari a 150 mg Ca 18,75%
Vitamina D3 (100,000 UI/g) 2,6 pari a 200UI vit.D3 100% 30% **
Calcio fosfato (eccipiente) 170
Cellulosa microcristallina 163
Carbossimetilcellulosa sodica 17
Magnesio stearato 17
Silice 26
Dosaggio (HA HAS1)/cpr: 80 mg. Rapporto HA/HAS1: 70:30
Peso nucleo: 850 mg 3% di filmatura= 875,5 mg
Agenti di filmatura: Idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, acido stearico, aroma.
** sovradosaggio aggiunto per la stabilità del prodotto
FORMULAZIONE 3 (COMPOSIZIONE NUCLEO)
Componenti mg/cpr %RDA sovradosaggio HA 56
HAS1 24
Calcio carbonato (40%) 600 pari a 240 mg Ca 30,00%
Vitamina D (100,000 UI/g) 2,6 pari a 200UI vit.D3 100% 30% **
Calcio fosfato (eccipiente) 200
Cellulosa microcristallina 191,64
Carbossimetilcellulosa sodica 20
Magnesio stearato 20
Silice 20
Dosaggio (HA HAS1)/cpr: 80 mg. Rapporto HA/HAS1: 70:30
Peso nucleo: 1 g 3% di filmatura= 1,03 g
Agenti di filmatura: Idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, acido stearico, aroma.
** sovradosaggio aggiunto per la stabilità del prodotto
FORMULAZIONE 4 (COMPOSIZIONE NUCLEO)
Componenti mg/cpr %RDA sovradosaggio HA 56
HAS1 24
Calcio carbonato (40%) 1000 pari a 400 mg Ca 50,00%
Vitamina D (100,000 UI/g) 2,6 pari a 200UI vit.D3 100% 30% ** Calcio fosfato (eccipiente) 140,0
Cellulosa microcristallina 79,4
Carbossimetilcellulosa sodica 28,0
Magnesio stearato 28,0
Silice 42,0
Dosaggio (HA HAS1)/cpr: 80 mg. Rapporto HA/HAS1: 70:30
Peso nucleo: 1,4 g 3% di filmatura= 1,44 g
Agenti di filmatura: Idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, acido stearico, aroma.
** sovradosaggio aggiunto per la stabilità del prodotto
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti acido ialuronico (HA) in miscela con acido ialuronico solfatato di grado 1 (HAS1), Calcio e Vitamina D3, per la prevenzione e il trattamento delle malattie osteoarticolari, delle malattie muscoloscheletriche e dell’osteoporosi.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui: • la miscela HA/HAS1 à ̈ presente in proporzione variabile, compresa rispettivamente tra 90%-10% e 50-50%; • la quantità totale di HA HAS1 impiegata à ̈ compresa tra 80 g e 150 mg; • il Calcio à ̈ presente in forma di Calcio Carbonato in quantità variabili tra 300 mg e 1600 mg per dose unitaria, corrispondenti a 120-640 mg di Calcio ione, pari a 15%-80% della RDA; e • la Vitamina D3 à ̈ presente in quantità variabile tra 1,3 e 10,4 mg per dose unitaria, corrispondenti a 100-800 UI, pari a 50-400% della RDA.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2, in cui: â— la miscela HA/HAS1 à ̈ presente in proporzione rispettivamente di 70%-30%; • la quantità totale di HA HAS1 impiegata à ̈ pari a 80 mg; • il Calcio à ̈ presente in forma di Calcio Carbonato in quantità di 600 mg, corrispondenti a mg 240 di calcio ione per dose unitaria, pari a 30% delle RDA; e • la Vitamina D3 à ̈ presente in quantità pari a 2,6 mg per dose unitaria, corrispondenti a 200 UI, pari a 100% della RDA.
- 4. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, in cui l’acido ialuronico utilizzato ha peso molecolare compreso tra 50 KDa e 1000Kda.
- 5. Composizioni secondo la rivendicazione 4, in cui l’acido ialuronico utilizzato ha peso molecolare compreso tra 150 KDa e 300Kda.
- 6. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, contenenti inoltre sostanze farmacologicamente o biologicamente attive.
- 7. Composizioni secondo la rivendicazione 6, in cui le sostanze farmacologicamente o biologicamente attive sono scelte tra sostanze ed estratti di origine vegetale, vitamine, sali minerali, componenti della matrice cartilaginea o loro prodotti di degradazione.
- 8. Composizioni secondo la rivendicazione 7, in cui sostanze ed estratti di origine vegetale, vitamine, sali minerali, componenti della matrice cartilaginea o loro prodotti di degradazione sono scelti tra equiseto, fieno greco, flavonoidi, Boswellia serrata; vitamina C, sali minerali, collagene, condroitinsolfato e glucosamina.
- 9. Uso di acido ialuronico (HA) in miscela con acido ialuronico solfatato di grado 1 (HAS1), Calcio e Vitamina D3, per la preparazione di integratori orali per la prevenzione e il trattamento delle malattie osteoarticolari, delle malattie muscoloscheletriche e dell’osteoporosi.
- 10. Uso secondo la rivendicazione 9, in cui: • la miscela HA/HAS1 à ̈ presente in proporzione variabile, compresa rispettivamente tra 90%-10% e 50-50%; • la quantità totale di HA HAS1 impiegata à ̈ compresa tra 80 g e 150 mg; • il Calcio à ̈ presente in forma di Calcio Carbonato in quantità variabili tra 300 mg e 1600 mg per dose unitaria, corrispondenti a 120-640 mg di Calcio ione, pari a 15%-80% della RDA; e • la Vitamina D3 à ̈ presente in quantità variabile tra 1,3 e 10,4 mg per dose unitaria, corrispondenti a 100-800 UI, pari a 50-400% della RDA.
- 11. Uso secondo la rivendicazione 10, in cui: â— la miscela HA/HAS1 à ̈ presente in proporzione rispettivamente di 70%-30%; • la quantità totale di HA HAS1 impiegata à ̈ pari a 80 mg; e • il Calcio à ̈ presente in forma di Calcio Carbonato in quantità di 600 mg, corrispondenti a mg 240 di Calcio ione per unità di dose, pari a 30% delle RDA; • la Vitamina D3 à ̈ presente in quantità pari a 2,6 mg per dose unitaria, corrispondenti a 200 UI, pari a 100% della RDA.
- 12. Uso secondo la rivendicazione 9 in cui le malattie osteoarticolari sono dovute all’invecchiamento, all’usura da sport, a traumi e a patologie posturali.
- 13. Uso di acido ialuronico (HA) in miscela con acido ialuronico solfatato di grado 1 (HAS1), Calcio e Vitamina D3, per la preparazione di integratori orali per la prevenzione e il trattamento della perdita dell’elasticità e del tono muscolare.
- 14. Uso di acido ialuronico (HA) in miscela con acido ialuronico solfatato di grado 1 (HAS1), Calcio e Vitamina D3, per la preparazione di integratori orali per la prevenzione e il trattamento della perdita dell’elasticità e del tono tendineo.
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