CN114366807A - 一种用于预防和/或治疗骨关节炎的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合物，其包含具有以下重量份的组分：改性柑橘果胶6‑600份，姜黄素12‑1200份，变性胶原蛋白II 12‑1200份，胶原蛋白XIV 3‑300份，乳香酸6‑600份，虾青素6‑600份和透明质酸1‑60份。所述组合物能够用于预防和/或治疗骨关节炎，以及能够防止关节软骨退化、能使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节炎损伤或增强免疫、防止关节的骨赘生成。

Description

一种用于预防和/或治疗骨关节炎的组合物
技术领域
本发明属于药品或保健品技术领域，具体涉及一种组合物，特别是用于预防和/或治疗骨关节炎的组合物。
背景技术
骨关节炎(OA)是关节的一种慢性退行性疾病，是全球最常见的疾病之一。由于人口老龄化，其患病率和严重性正在增加，但是治疗选择仍然主要限于止痛药和消炎药，它们只能缓解症状。在疾病的晚期，通常需要外科手术来部分恢复关节功能。尽管骨关节炎研究的重点最初集中在关节软骨上，但现在新发现将骨关节炎视为整个关节的疾病，骨关节炎导致关节发炎，关节软骨破裂和逐渐消失。
骨关节炎(OA)传统上被归类为非炎性关节炎。然而，随着人们对OA关节和滑膜内大量正在进行的免疫过程的认识，炎症性关节炎和变性关节炎之间的二分法变得越来越不清楚。滑膜炎定义为滑膜的炎症，是典型的炎症性关节炎的特征。OA是一种更为复杂的疾病，其炎症介质由软骨、骨骼和滑膜释放。由代谢综合征、先天免疫和发炎引起的低度炎症是支持OA炎症理论的最新观点。OA的进行性关节衰竭特征与关节损伤的相互作用，对感知损伤的免疫反应以及随后的慢性炎症状态密切相关，从而导致向临床OA表型的传播和发展。
到目前为止，尚无治疗方法可以逆转OA的损害，当前的药物仅用于帮助缓解症状，尤其是疼痛。其他物理疗法可用于维持受影响关节的活动性。OA是以软骨组织退化病变、形成炎症为特征，因此预防及治疗关节炎，可从防治软骨退化、促进软骨再生、减少炎症、增强免疫方面入手。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明兼顾关节软骨退化和关节消炎两个方面进行骨关节保健，提供一种含有天然物质作为有效成分的用于预防和/或治疗骨关节炎的组合物，以及通过使用该组合物来增强人体的免疫系统，防止软骨退化，促进软骨再生，并减少关节发炎和OA进展，从而达到预防和/或治疗骨关节炎的目的。
特别是，本发明旨在开发一种来自天然提取物的组合物，用于预防和/或治疗骨关节炎。
根据本发明的一个方面，提供了一种组合物，其包含具有以下重量份的组分：
改性柑橘果胶 6-600份，
姜黄素 12-1200份，和
变性胶原蛋白II 12-1200份。
进一步地，本发明的组合物还包含具有以下重量份的组分：
胶原蛋白XIV 3-300份，和
乳香酸 6-600份。
更进一步地，本发明的组合物还包含具有以下重量份的组分：
虾青素 6-600份，和
透明质酸 1-60份。
根据本发明的一个实施方式，所述组合物包含具有以下重量份的组分：
改性柑橘果胶 50-400份，例如200-300份,
姜黄素 100-500份，例如200-400份，和
变性胶原蛋白II 100-500份，例如200-400份。
根据本发明的一个实施方式，所述组合物包含具有以下重量份的组分：
Figure BDA0002725690020000021
根据本发明的一个实施方式，所述组合物包含具有以下重量份的组分：
Figure BDA0002725690020000022
Figure BDA0002725690020000031
根据本发明的组合物还可以包含任选的选自交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、共聚维酮、二氧化硅、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉等中的一种或多种辅料。
本发明中各组分的功效如下报述：
(1)改性柑橘果胶(MCP)是富含柑橘类果皮的成分，被用作免疫支持、癌症、重金属毒性和纤维化疾病的治疗剂。MCP在炎症、纤维化和癌症进展中的作用机制是它可以作为细胞外半乳糖凝集素3(Galectin-3)的竞争性抑制剂。MCP是galectin3的天然拮抗剂，是本复方制剂的主要成分，用于治疗骨关节炎。MCP通过减少骨赘形成,减少炎症和关节软骨退化。
(2)姜黄，草本植物姜黄(Curcuma longa L.，姜科)的粉末化根茎，广泛用于印度和亚洲美食，且它还用作着色和调味剂。目前粉末化的姜黄或其提取物在许多市售的植物补品中。在阿育吠陀医学(Ayurvedic medicine)中，传统使用姜黄治疗炎症、皮肤伤口和肿瘤(Ammon and Wah1 1991,planta Med.，57:1-7)。姜黄素是姜黄的活性最高的化合物，被称为“生物保护剂”，具有抗氧化功效，可以清除自由基并阻止自由基进一步生产，具有抗炎功效，可抑制炎症因子，如肿瘤坏死因子TNF-α，白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)和前列腺素PGE2等，因此具有潜在的抗炎健康益处。
(3)变性胶原蛋白II，作为胶原蛋白的一种，广泛存在于动物体的软骨中。II型胶原蛋白呈纤维状，与一些蛋白多糖结合，均匀分布于整个软骨，主要功能是为软骨组织提供张力和承受力，以防止软骨组织在受到外力时被撕碎，同时为软骨细胞的粘附提供基础，并参与软骨细胞表型分化的调节康复，能够促进软骨细胞的分化，调节骨骼健康。胶原蛋白是动物界中最丰富的蛋白质。II型胶原蛋白是软骨中的大多数胶原蛋白-因此它与关节炎有关。同时，变性的胶原蛋白II具有与“关节相似”的氨基酸，可通过人体使用，来保护和重建关节软骨。
(4)乳香，又称印度乳香，是从乳香锯缘青蟹树中提取的草药提取物。由乳香提取物制成的树脂已在亚洲和非洲民间医学中使用了多个世纪，可以治疗慢性炎症性疾病。活性成分(乳香酸)具有抗炎和止痛缓解疼痛特性。它还可能有助于防止软骨损失并抑制自身免疫过程。
(5)虾青素是一种类胡萝卜素色素，存在于鳟鱼，微藻，酵母和虾以及其他海洋生物中，是一种具有免疫调节、抗炎和抗癌特性的抗氧化剂，可以清除体内自由基、延缓衰老、有益关节、增强免疫力、有益眼睛和大脑、增强耐力、抗衰老作用。
(6)胶原蛋白XIV：XIV型胶原蛋白是一种与纤维相关的胶原蛋白，主要存在于皮肤、腱、角膜和关节软骨中，具有三重螺旋间断(FACIT)，XIV型胶原蛋白通常存在于机械应力高的区域，表明它可能具有维持机械组织的作用。它对于细胞外基质组装和关节组织功能具有重要作用。
(7)透明质酸是一种酸性粘多糖，广泛存在于人体结缔组织的细胞外基质内，在皮肤、结缔组织和眼睛中发现最多，是构成关节软骨和滑液的主要成分，具有润滑关节、调节血管壁的通透性、促进伤口愈合、促进骨和血管生成、免疫调节等作用。
本发明选用改性柑橘果胶、姜黄素、变性胶原蛋白II、胶原蛋白XIV、乳香酸、虾青素和/或透明质酸等多种天然物质提取物组合，减少全身及关节发炎症具有累加作用,防止关节软骨退化，治疗或逆转OA的进展。所述组合物可用于骨关节保健。
本发明还提供了上述的组合物在制备用于预防和/或治疗骨关节炎的药物或保健品中的应用。
所述药物或保健品防止关节软骨退化、能使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节炎损伤或增强免疫，防止关节的骨赘生成。
本发明还提供了一种用于缓解骨关节炎疼痛的保健品，由本发明上述的组合物和保健品中可接受的辅料组成，其可以按本领域常规方法制成。
药物或保健品的剂型可以为薄膜包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、丸剂或口服液等。
合适的辅料可以选自交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、共聚维酮、二氧化硅、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉等中的一种或多种。
本申请的优点或有益效果：
(1)本发明选用改性柑橘果胶、姜黄素、变性胶原蛋白II、胶原蛋白XIV、乳香酸、虾青素和/或透明质酸等多种天然物质提取物或衍生物为主要成分，各组分具有协同作用，可促进免疫支持，对减少全身及关节发炎症具有累加作用，可防止关节软骨退化，能治疗或逆转OA的进展，为预防及治疗骨关节炎提供了一种有效的治疗方案。
(2)本发明的组合物对人体是安全的，因为它含有天然物质提取物作为活性成分。特别是，该组合物具有使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节炎损伤，增强免疫，防止关节的骨赘生成。
附图说明
图1显示了本申请实验例中各试验组小鼠的股骨远端的定量小梁骨密度比较；
图2显示了本申请实验例中各试验组小鼠的股骨远端的3维MicroCT图片的小梁骨密度比较；
图3显示了本申请实验例中各试验组小鼠定量的矿化骨赘体积形成比较；
图4显示了本申请实验例中各试验组小鼠3维MicroCT图片的矿化骨赘体积形成比较；
图5显示了本申请实验例中各试验组小鼠定量的软骨下小梁和矿化骨赘体积形成比较；
图6显示了本申请实验例中各试验组小鼠定量的总骨赘(软骨和矿物质)、OARSI评分和滑膜炎评分比较；
图7显示了本申请实验例中各试验组小鼠总骨赘(软骨和矿物质)组织切片图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，其旨在示例说明本发明的技术方案和效果，但本发明的范围并不受下述实施例的限制。
本发明实施例所采用的原料或试剂和实验动物均来源于市购产品，除特殊说明外，所采用的方法为本领域的常规方法。
变性胶原蛋白Ⅱ(批号：DB180505，厂家：陕西金润生物科技有限公司)、姜黄素(批号：ST-04-001，厂家：广州顺彤医药化工有限公司)、改性柑橘果胶(批号：LM2017121212，厂家：河南如立生物科技有限公司)、胶原蛋白XIV(批号：JRSW190506-2，厂家：陕西金润生物科技有限公司)、乳香酸(批号：yky-00163，厂家：西安耀康源生物科技有限公司)、透明质酸(批号：9004-61-9，厂家：江苏佰耀生物科技有限公司)、虾青素(批号：A090，厂家：陕西金润生物科技有限公司)、PBS溶液(磷酸盐缓冲生理盐水)(批号：B548117-0500，厂家：生工生物工程(上海)股份有限公司)、塞来昔布(批号：Z6862，厂家：辉瑞制药有限公司)、BALB/C裸鼠(购于广西医科大学动物中心)。
实施例1-3：
1.粉碎：将下表1所述各组的各药物组分研磨破碎，过80-100目筛滤；
2.混合：将各组分按照配方的组份及重量份称量，放置三维搅拌机中，混合搅拌约6-15分钟，制成各组粉剂。
比较例1-3
比较例1-3的组成分别如下表1中所示。
表1：实施例1-3和对比实施例1-3的组成配方
Figure BDA0002725690020000061
实验例
试验组别如下表2所示
试验组溶液：称取上述表1中实施例和比较例各组粉剂5mg，加入适量的PBS溶液超声溶解，用PBS溶液进行定容至50ml，制成浓度0.1mg/ml的试验组溶液。
塞来昔布组溶液：称取塞来昔布5mg,加入适量的PBS溶液超声溶解，用PBS溶液进行定容至50ml，制成浓度0.1mg/ml的塞来昔布溶液。
表2：试验组设置及干预方案
Figure BDA0002725690020000071
上表2中的正常组是指对未经DMM切除的正常小鼠施用PBS溶液的假手术组。
试验方法
许多体内动物模型可用于研究骨关节炎。体内模型是研究该疾病所必需的，因为不可能概括导致体外骨关节炎的复杂生物过程。本研究中使用的小鼠模型涉及膝关节内侧半月板(DMM)切除手术，使关节不稳定以诱发骨关节炎。该模型是最小侵入性且完全无菌的，因此很可能不涉及与手术模型相关的最小程度的疼痛和不适。DMM模型模仿临床半月板损伤，这是人类OA发生的已知诱发因素，并允许研究疾病过程中的结构和生物学变化。
内侧半月板去稳定手术模型DMM主要在内侧胫骨平台和股骨内侧髁的中央负重区域导致损伤。DMM模型中的病变从术后4周的轻度至中度OA发展到术后8周的中度至重度膝关节骨关节炎。
术后第1天口服各组干预成分或药物溶液治疗，持续8周。塞来昔布用作治疗对照。动物在手术后8周被杀死,进行软骨下骨量和微结构的结构学检查。
1)膝关节关节切片，对骨性关节炎组进行Micro-CT组织学检查，按OARSI标准评分，包括测量关节软骨厚度、软骨侵蚀，定量测量矿化和非矿化骨赘的形成。
2)通过Micro-CT测量膝关节软骨下骨结构：软骨下骨小梁质量、骨小梁厚度、骨小梁数量、软骨下皮质骨板骨侵蚀，和定量测量矿化骨赘的形成:使用VivaCT 40(ScancoMedical，Bassersdorf Switzerland)扫描并分析了包括股骨远端和胫骨近端在内的右膝关节，各向同性标称体素尺寸为10μm，并且单能(70keV)X射线源。使用3D图像配准方案和sigma＝0.8，支撑＝1的高斯滤波器，评估了以膝盖关节为中心的整个膝盖的总长645mm，以获得总膝盖骨体积/组织体积(BV/TV)的比率。对于带骨赘或仅膝盖的全膝关节，阈值＝230。矿化的骨赘的体积是通过轮廓化包括骨赘的膝盖的总体积得出的，然后从仅勾勒膝盖关节的轮廓中减去骨骼的总体积。
试验结果：
图1显示了本申请实验例中各试验组小鼠的股骨远端的定量小梁骨密度比较。
与假手术组相比，骨关节炎(OA)组膝关节小梁骨丢失。所有单一疗法均无法挽救骨质流失，但三种组合可预防骨质流失。因此，单一疗法不能有效地预防骨质疏松症，而三种组合疗法则可以。*P＜0.05，与DMM-PBS生理盐水治疗组(骨关节炎组)比较。
图2显示了本申请实验例中各试验组小鼠的股骨远端的3维MicroCT图片的小梁骨密度比较。
与假手术组相比,OA组膝关节小梁骨丢失。所有单一疗法均无法挽救骨质流失，但三种组合可预防骨质流失。因此，单一疗法不能有效地预防骨质疏松症，而三种组合疗法可以。
图3显示了本申请实验例中各试验组小鼠定量的的矿化骨赘体积形成比较。
与假手术组相比，OA组膝关节周围的矿化骨赘形成多60％。塞来昔布治疗没有减少矿化骨赘形成(骨赘形成与OA组相似)。所有的复方天然复方组合物减少矿化的骨赘形成。*P＜0.05，与DMM-PBS生理盐水治疗组(骨关节炎组)比较。
图4显示了本申请实验例中各试验组小鼠半定量的的矿化骨赘体积形成比较。
与假手术组相比，OA组膝关节周围的矿化骨赘形成多60％(箭头)。塞来昔布治疗没有减少矿化骨赘形成(骨赘形成与骨关节炎组相似)。所有的复方天然复方组合物减少矿化的骨赘形成。
图5显示了本申请实验例中各试验组小鼠定量的软骨下小梁和矿化骨赘体积形成比较。
与假手术组相比，骨关节炎组的软骨下小梁骨数量减少，软骨下小梁骨连接密度降低，并且在股骨软骨内侧部位形成了骨赘(椭圆标出部分)。塞来昔布治疗没有改善软骨下骨微结构，减少矿化骨赘形成。所有的复方天然复方组合物维持软骨下骨小梁数,七种复方天然复方组合物治疗增加骨小梁连接密度，减少矿化的骨赘形成。*P＜0.05，与DMM-PBS生理盐水治疗组(骨关节炎组)比较。
图6显示了本申请实验例中各试验组小鼠定量的总骨赘(软骨和矿物质)、OARSI评分和滑膜炎评分比较。
组织病理学发现，在生理盐水或免疫联合用药治疗8周后，膝关节组织切片用H&E染色，进行总骨赘(软骨和矿物质)测量、OARSI评分和滑膜炎评分。
与DMM-PBS生理盐水治疗组(骨关节炎组)相比，三种天然复方组合减少总骨赘形成，但未能显著地保护软骨损伤和减少滑膜炎症。七种复方天然复方组合物治疗显著地减少软骨损伤，显著地减少骨赘形成和滑膜炎症,维持几乎正常的关节结构,塞来昔布组没有相应作用。*P＜0.05，与DMM-PBS生理盐水治疗组(骨关节炎组)比较。
图7显示了本申请实验例中各试验组小鼠总骨赘(软骨和矿物质)组织切片图。
组织病理学发现，在生理盐水或免疫联合用药治疗8周后，膝关节组织切片用H&E染色，进行总骨赘(软骨和矿物质)测量、OARSI评分和滑膜炎评分。
与假手术组相比，DMM组(骨关节炎组)在第8周表现出变性增加，股骨的软骨侵蚀扩展至关节表面的25％，胫骨平台的垂直裂隙扩展至小于25关节表面的百分比。DMM引起内侧(手术侧，箭头)关节软骨的缺失，也伴随着外侧半月板矿化增加(箭头)，外侧骨赘形成(箭头)和滑膜炎症增加。
与DMM-PBS生理盐水治疗组(骨关节炎组)相比，三种天然复方组合减少总骨赘形成，但不能保护软骨损伤和减少滑膜炎症。七种复方天然复方组合物治疗显著地减少软骨损伤，显著地减少骨赘形成和滑膜炎症,维持几乎正常的关节结构，塞来昔布组没有相应作用。
实施例4：胶囊剂的制备
1、产品配方
Figure BDA0002725690020000101
Figure BDA0002725690020000111
2、制备工艺
2.1称量备料：
按配方量准确称取变性胶原蛋白II、姜黄素、改性柑橘果胶、胶原蛋白XIV、乳香酸、虾青素、透明质酸、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅备用。
2.2制粒干燥
①0.5％羧甲纤维素钠浆制备：将按一定比例加水将羧甲基纤维素钠配置成0.5％羧甲基纤维素钠浆，备用。
②将配方量的变性胶原蛋白II、姜黄素、改性柑橘果胶、胶原蛋白XIV、乳香酸、虾青素、透明质酸、部分交联羧甲基纤维素钠加入制粒机中混合加入制粒机中混合，然后开启沸腾制粒机，通过真空吸料将需制粒物料转移至沸腾制粒机中，将制好的0.5％羧甲基纤维素钠浆通过蠕动泵抽入沸腾制粒机中，进行制粒。当喷液结束时，开始干燥，干燥至水分适宜后出料，整粒，备用。
2.3总混
将滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅和制粒后颗粒一起加入总混机中进行混合，再加入硬脂酸镁混合后出料。
2.4填充
使用5#明胶空心胶囊填充，装量范围控制在70mg×(1±4.5％)以内。

Claims (10)

1.一种组合物，其包含具有以下重量份的组分：
改性柑橘果胶 6-600份，
姜黄素 12-1200份，和
变性胶原蛋白II 12-1200份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包含具有以下重量份的组分：
胶原蛋白XIV 3-300份，和
乳香酸 6-600份。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物还包含具有以下重量份的组分：
虾青素 6-600份，和
透明质酸 1-60份。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含具有以下重量份的组分：
改性柑橘果胶 50-400份，例如200-300份,
姜黄素 100-500份，例如200-400份，和
变性胶原蛋白II 100-500份，例如200-400份。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物包含具有以下重量份的组分：
Figure FDA0002725690010000011
6.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述组合物包含具有以下重量份的组分：
Figure FDA0002725690010000012
Figure FDA0002725690010000021
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗骨关节炎的药物或保健品中的应用。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述药物或保健品能够防止关节软骨退化、能使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节炎损伤或增强免疫，防止关节的骨赘生成。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中，所述药物或保健品的剂型为薄膜包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
10.一种保健品，其由权利要求1至6中任一项所述的组合物和保健品中可接受的辅料组成，特别地，所述辅料选自交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、共聚维酮、二氧化硅、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种。
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