JP2005521629A - 関節炎の関節を治療するためのグリコサミノグリカンとヒアルロニダーゼ阻害剤を含んで成る組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明の好適な態様は関節炎治療用組成物および方法に向けたものであり、これは1種以上のグリコサミノグリカンを1種以上のヒアルロニダーゼ阻害剤との組み合わせで含んで成る。より好適な態様において、本発明は、1種以上のグリコサミノグリカン(これには少なくともヒアルロン酸が含まれるであろう)を1種以上のヒアルロニダーゼ阻害剤(これは硫酸ヘパラン、硫酸デキストランおよび硫酸キシロースから成る群から選択される)との組み合わせで含んで成る関節炎治療用組成物および方法に向けたものである。更により好適な態様において、本発明は、リポソームの中に一緒に包み込まれているヒアルロン酸とヒアルロニダーゼ阻害剤を含んで成る関節炎治療用組成物および方法に関する。本組成物に含めるヒアルロン酸は関節に粘度補充特性を与えるであろう。前記ヒアルロニダーゼ阻害剤の機能は防腐剤として働くこととヒアルロン酸が関節の中であまりにも早期に劣化しないように保護する働きであろう。本組成物をこれがリポソームに包み込まれた状態で搬送すると、それはヒアルロン酸およびヒアルロニダーゼ阻害剤をゆっくり放出するデポットとして働くであろう。従って、本発明は、高分子量のHAを関節に安定かつ長期に渡って搬送する手段を提供するものである。ヒアルロン酸をヒアルロニダーゼ阻害剤と一緒にリポソームの中に一緒に包み込んだ時の治療効果は、ヒアルロン酸を単に注入した場合に比べて大きいであろう。好適な治療方法は、ヒアルロン酸とヒアルロニダーゼ阻害剤の混合物を場合によりリポソームの中に包み込んで関節内注入することによる方法であろう。このような治療はHAを単独で用いることを基にした現在利用されている治療よりも有効である。
Description
本発明は、幅広い意味で、関節炎の関節を治療する組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、少なくとも1種のグリコサミノグリカン(glycosaminoglycan)、好適にはヒアルロン酸をグリコサミノグリカンを分解させる少なくとも1種の酵素の作用を抑制する少なくとも1種の化合物との組み合わせで含んで成る組成物を関節内搬送(intraticular delivery)することに関する。更により具体的には、本発明は、少なくとも1種のグリコサミノグリカン、好適にはヒアルロン酸を少なくとも1種のヒアルロニダーゼ阻害剤と一緒に[任意の態様としてそれらをリポソーム(liposomes)の中に包み込んでもよい]含んで成る組成物を関節内搬送することに関する。より好適には、前記酵素阻害剤は、グリコサミノグリカンを分解させる酵素の阻害剤である。従って、本発明は、高分子量のグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸などを関節に安定かつ長期に渡って搬送する手段を提供するものであり、これは関節炎の治療にとって重要である。
ヒアルロニダーゼ阻害剤はヒアルロニダーゼのみに特異的であろうが、我々は、より幅広い意味で、それにグリコサミノグリカンを分解させる酵素の他の阻害剤も包含させると言った記述を組み入れるべきであろう。
グリコサミノグリカン類(GAGS)は繰り返す多糖単位で構成されている生重合体であり、これらは細胞表面に存在するばかりでなく動物の細胞内マトリックス(matrix)の中にも存在する。GAGSは繰り返す二糖単位を含有する分枝していない長い多糖類である。その二糖単位は2種類の修飾糖、即ちN−アセチルガラクトサミンまたはN−アセチルグルコサミンのいずれかとウロン酸、例えばグルクロネートまたはイズロネートなどを含有する。GAGSは高度に負に帯電している分子であり、それは長い形態を伴うことで、その溶液に高い粘度を与える。GAGSは主に細胞表面または細胞内マトリックスの中に存在する。GAGSは高い粘度を有することに加えて低い圧縮性(compressibility)を示すことから、その分子は関節の中の潤滑用流体として理想的である。それと同時に、それらは剛性を示すことから、細胞に構造的一体性を与えかつ細胞と細胞の間に通路を与え、それによって、細胞はその通路を通って移行することができる。
天然に存在する通常のGAGSには、これらに限定するものでないが、硫酸コンドロイチン、硫酸ケラタン、ヘパリン、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタンおよびヒアルロニデート(通常はヒアルロン酸、即ちHAと呼ばれる)が含まれる。
ヒアルロン酸(HA)は、N−アセチルグルコサミンとグルクロン酸分子の高分子量多糖であり、これはあらゆる動物のいろいろな組織およびある種の細菌種の中に天然に存在する。HAは硫酸塩を全く含有せずかつプロテオグリカンとして蛋白質と共有結合していないことが確認されている点でGAGSの中でもユニークである。HA重合体は非常に大きく、それの分子量は約50,000−10,000,000Daであり、多量の水に取ってかわる(displace)能力を有する。ヒアルロン酸の化学構造は下記である:
それは結合組織、例えば滑膜および滑液などの中に最も高い濃度で見られる。ヒアルロン酸の分子質量は50,000−10,000,000Daに及んで多様であり得、高粘弾性溶液を生じる。これは繊維芽細胞および他の細胞の血漿膜の中で糖が重合体の還元末端に付加することで合成されるが、非還元末端は細胞周囲の空間の中に突き出ている。この多糖はリンパによって局所的に異化作用を受けるか或はリンパ節または一般的循環に運ばれ、そこから肝臓の洞様毛細血管内皮細胞によって除去される。結合組織マトリックス成分が示す全ターンオーバー速度は驚くべきほど速い(t1/2=0.5から数日)。
HAの高純度サンプルを調製する方法は本技術分野で良く知られている。例えば、ヒアルロン酸の高純度画分を調製する方法が特許文献1、2、3に開示されており、そのような画分は非炎症性であると主張されている。
ヒアルロン酸は関節の恒常性にとって重要であり、その理由の一部は、それが滑液に流動的特性(粘度および弾性)を与えることにある。それは関節の滑性、即ち関節表面に渡る緩衝液負荷伝達(buffers load transmission)に貢献しており、HAの補充源を関節組織に与え、かつ滑液に抗炎症特性を与える。変形性関節症では滑液の中に存在するHAの分子量および濃度が低くなり、それによって滑液が有効に機能する能力が邪魔される。この上に示した観察によって、膝の変形性関節症を治療する目的でヒアルロン酸を関節内に注入することによる粘度補充(viscosupplementation)の進展がもたらされた。このような治療は、病的変形性関節症滑液を除去してHAが基になった産物に置き換えることで、HAの分子量および濃度を有益な治療効果を与え得る正常なレベルにまで回復させることを伴う。ヒアルロン酸を関節の状態の治療で用いることを記述している科学出版物は良く知られており、それらの技術例は非特許文献1、3、2、4、5、7、8、9、10、6、11、13、14、15、16、18、22、23、24、25、26、27、28および29である。関節炎の関節を治療するためのヒアルロン酸調剤が特許文献に記述されている。それの例は特許文献4であり、それは特許文献5に記述されている。
病気になった関節への関節内注入で処方される治療剤としてHAの調剤を商業的にいくつか入手することができ、例えばHyalgan(Fidia S.p.A)およびSynvisc(Genzyme Biosurgery)が市販されている。そのような治療剤は若くて健康な関節に見られるHAに化学的および物理的により近い代表例であるHAを滑液に供給することで痛みを有意に軽減することが確認されている[1−5]。
そのような治療剤の使用は1974年の如き早い時期に報告[1]されたが、作用機構の理解は貧しいままである。HAが関節の中で果たすいくつかの役割、例えば粘度補充および滑性[6]、軟骨表面の保護[6]、そして痛みを刺激する媒介物、例えばIL−1αなどの抑制[7−9]などを支持する証拠が現われたが、また、酵素による分解およびリンパによる除去過程を通してHA分子が経時的に関節から除去されることも公知である[10−12]。従って、そのような治療剤のより長い期間に渡る効果には制限がある。HAが関節の中に滞留する時間を長くする試みは、主として、HA分子を架橋で修飾することに焦点が当てられており[11](特許文献6、7)、それによってHAの除去は遅くなるが、そのような治療によって長期の追加的利点が引き出されることを示す証拠はほとんどなく、分子構造を変えそしてある場合には化学架橋剤を存在させることに関連した問題は残存したままである。
ヒアルロン酸を用いた治療を行う現在の養生法では、典型的に、それを注射で週に3回から5回投与する必要がある。注射を繰り返し行うことで起こり得る1つの副作用は、関節が感染または炎症を起こす危険性であり得る。
本発明は関節炎の関節を治療する組成物および方法に関し、これをグリコサミノグリカン、好適にはヒアルロン酸とGAGを分解させる酵素の阻害剤の組み合わせで構成させる。酵素阻害剤の一例は長期治療効果を向上させるであろうヒアルロニダーゼ阻害剤であろう。この上に記述した如きヒアルロン酸の機能に加えて、そのような酵素阻害剤、例えばヒアルロニダーゼ阻害剤などは、防腐剤として働きかつヒアルロン酸が関節の中であまりにも早期に劣化しないように保護する。従って、本発明は、高分子量のHAを関節に安定かつ長期に渡って搬送する手段を提供する。酵素阻害剤はGAGの分解の一因になる酵素の劣化作用を抑制するいずれかの化合物単独または他の化合物との組み合わせであるとして定義する。
ヒアルロニダーゼ阻害剤にはヒアルロン酸を劣化させる酵素であるヒアルロニダーゼがヒアルロン酸を劣化させないようにする能力を有する如何なる種類の化合物も含まれるとして定義する。ヒアルロニダーゼにはヒアルロン酸のグルコシド結合を触媒作用で開裂させる酵素が含まれるとして定義する。ヒアルロニダーゼ阻害剤である硫化糖(sulfated saccharides)の例は硫酸ヘパラン、硫酸デキストランおよび硫酸キシロースである。
システアミン(cysteamine)が睾丸のヒアルロニダーゼを完全に阻害することが確認された別の化合物である(特許文献8)。アクリルアミド安息香酸誘導体および(1,3,−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノビス安息香酸誘導体がヒアルロニダーゼ阻害活性を示す他の種類の化合物である(特許文献9、10)。加うるに、数種の作用剤、例えばアウロチオリンゴ酸ナトリウム(sodium aurothiomalate)(Myocrysin)、抗炎症剤、例えばグリシリジン(glycyrrhizin)(非特許文献17)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)およびオキシフェンブタゾン(oxyphenbutazone)など、またはフラボノイド類であるルテオリン(ruteolin)またはアピゲニン(apigenin)のような植物天然産物なども効力のあるヒアルロニダーゼ拮抗剤であることが分かっている。慢性関節リュウーマチ(RA)患者の関節内にプロテアーゼ阻害剤を投与した時の効力を評価する試験で、薬剤を関節内投与する個々のアプローチを用いるとグルココルチコステロイドホルモンの投与量を2倍少なくしても繰り返して生じる関節の穿孔の数が18.8%減少することが示された(非特許文献21)。
関節の滑液にはまた脂質も存在し、特定の燐脂質[特にジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)]が軟骨表面の滑性に関与すると推定されており[13−15]、それを膝の関節に注入すると変形性関節炎の痛みが和らぐことが示された[16]。
リポソームを用いてHAおよびヒアルロニダーゼ阻害剤を搬送することができ、これは生物または合成が源の燐脂質を含有する2重層膜で構成されている形状が通常は球形の構造物であり、これは非特許文献12に初めて記述された。リポソームは燐脂質または脂質が水と接触した時に自然に生じ、そしてリポソームは生物学的膜の性質を有することから、それらを実験室で設計製作してそれらにいろいろな生物学的および治療用関連複合分子(蛋白質を包含)を含有させることができる。リポソームの燐脂質2重層膜によって内部の水性中心部が外側から分離されておりかつそれらは捕捉している材料を保護する。リポソームの調製は比較的容易でありかつそれらはいろいろな複合分子に相溶することから、それらは癌および菌・カビ病の治療で用いるに有用な多様な治療用および診断用作用剤(アンフォテリシンBおよびドキソルビシンを包含)を搬送する時の担体として幅広く用いられている。リポソームの化学および調製方策に関する出版物および論評が多数出版されており、それらは引用することによって本明細書に組み入れられる(非特許文献19、20、特許文献11、12、13、14)。
脂質とHAの組み合わせは文献にいろいろ示されている。HAと燐脂質の組み合わせをリューマチ関節の治療で用いることが特許文献15に示されている。HAとDPPC(これらは両方とも関節に滑性を与える)を組み合わせると向上した滑性が軟骨表面に与えられ得ると考えられた。DPPCリポソームとHAの混合物は手術後の外科的接着部(surgical adhesions)を除去して減少させることが示されている。そのようなケースでは両方とも脂質成分とHA成分が混合物の状態で組み合わされており、従って、HA分子の滞留時間に対する効果は全く期待されないであろう。
脂質とHAが化学的に相互作用すると六角形の構造物が生じる[18、19]か或はこの2つの材料の間に酸アミド結合が生じることが記述された(特許文献16)。カテキンは変形性関節炎の治療で用いるに有益であることが特許文献17に示されており、それをHAと組み合わせることが提案された。そのような治療でリポソーム系搬送媒体を用いることが述べられてはいるが、しかしながら、それを達成する方法は明瞭ではない、と言うのは、リポソームの直径は一般に200nm未満であるがHA分子の直径は典型的に約200−300nmであるからである[6]。この上に示し従来技術のいずれもHAが関節の中に滞留する時間を長くして長期に渡る有益な薬理学的効果を得る必要性を満足出来る様式では取り扱っていない。本発明はそのような必要性を取り扱うものである。
EP 0239335
米国特許第4879375号
米国特許第4141973号
米国特許第5914322号
米国特許第4801619号
米国特許第5827937号
WO99/10385
米国特許第5725870号
米国特許第5006548号
米国特許第4755506号
WO0103669
WO0100247
WO0076476
WO 8500515
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Weiss,C.、Balazs,E.A.、St Onge,R.およびDenlinger,J.L.「Clinical studies of the intra− articular injection of HealonRR(sodium hyaluronate)in the treatment of osteoarthritis of human knees」、Seminars in Arthritis and Rheumatism、11巻(Talbott,J.H.編集)、GruneおよびStratton、ニューヨーク、1431−144、1981
Weiss,C.およびBalazs,E.A.「Arthroscopic viscosurgery」、Arthroscopy 3:138−139、1987
(発明の要約)
本発明の好適な態様は関節炎治療用組成物および方法に向けたものであり、これは、1種以上のグリコサミノグリカンを1種以上の酵素阻害剤、例えばヒアルロニダーゼ阻害剤などを一緒に含んで成る。
本発明の好適な態様は関節炎治療用組成物および方法に向けたものであり、これは、1種以上のグリコサミノグリカンを1種以上の酵素阻害剤、例えばヒアルロニダーゼ阻害剤などを一緒に含んで成る。
より好適な態様において、本発明は、1種以上のグリコサミノグリカン(これには少なくともヒアルロン酸が含まれるであろう)を1種以上の酵素阻害剤、例えばヒアルロニダーゼ阻害剤(これは硫酸ヘパラン、硫酸デキストランおよび硫酸キシロースから成る群から選択可能である)などと一緒に含んで成る関節炎治療用組成物および方法に向けたものである。
更により好適な態様において、本発明は、リポソームの中に一緒に包み込まれているヒアルロン酸と酵素阻害剤、例えばヒアルロニダーゼ阻害剤などを含んで成る関節炎治療用組成物および方法に向けたものである。本組成物に含めるヒアルロン酸は関節に粘度補充特性(viscosupplement properties)を与えるであろう。前記ヒアルロニダーゼ阻害剤の機能は防腐剤として働くこととヒアルロン酸が関節の中であまりにも早期に劣化しないように保護する働きであろう。本組成物をリポソームに包み込んだ(liposomal encapsulation)状態で搬送すると、それはヒアルロン酸およびヒアルロニダーゼ阻害剤をゆっくり放出するデポット(depot)として働くであろう。従って、本発明は、高分子量のHAを関節に安定かつ長期に渡って搬送する手段を提供するものである。ヒアルロン酸をヒアルロニダーゼ阻害剤と一緒にリポソームの中に包み込むと、ヒアルロン酸を単に注入した場合に比べて治療効果がより高くなるであろう。
好適な治療方法は、ヒアルロン酸とヒアルロニダーゼ阻害剤の混合物を場合によりリポソームの中に包み込んで関節内注入することによる方法である。このような治療はHAを単独で用いることを基にした現在利用されている治療よりも有効であると期待する。従って、1つの治療任意選択はHAに関する現在の実施で用いられている如き関節内注入を伴うであろう。しかしながら、好適な搬送方法は、病気になった関節への関節内注入を1回行うことで関節内注入を複数回行うことに関連した副作用の危険を低くすることによる方法であろう。
(発明の詳細な説明)
本分野の技術者は本明細書に示す説明を基にして本発明をこれの最大度合にまで利用することができると考えている。以下の具体的態様は単なる説明として解釈されるべきであり、本開示の残りを決して制限するものでない。
(発明の詳細な説明)
本分野の技術者は本明細書に示す説明を基にして本発明をこれの最大度合にまで利用することができると考えている。以下の具体的態様は単なる説明として解釈されるべきであり、本開示の残りを決して制限するものでない。
特に明記しない限り、本明細書で用いる技術的および化学的用語は全部本発明が属する技術分野の通常の技術者が通常に理解する如き意味と同じ意味を有する。また、本出願全体に渡って挙げる出版物、特許出願、特許および他の文献は全部引用することによって明らかに本明細書に組み入れられる。
グリコサミノグリカン類(GAGS)は繰り返す多糖単位で構成されている生重合体であると定義し、これらは細胞表面に存在するばかりでなく動物の細胞内マトリックスの中にも存在する。GAGSは繰り返す二糖単位を含有する分枝していない長い多糖類である。その二糖単位は2種類の修飾糖、即ちN−アセチルガラクトサミンまたはN−アセチルグルコサミンのいずれかとウロン酸、例えばグルクロネートまたはイズロネートなどを含有する。GAGSは高度に負に帯電している分子であり、それは長い形態を伴うことで、その溶液に高い粘度を与える。GAGSは主に細胞表面または細胞内マトリックスの中に存在する。GAGSは高い粘度を有することに加えて低い圧縮性を示すことから、その分子は関節の中の潤滑用流体として理想的である。それと同時に、それらは剛性を示すことから、細胞に構造的一体性を与えかつ細胞と細胞の間に通路を与え、それによって、細胞はその通路を通って移行することができる。
ヒアルロン酸(HA)は、N−アセチルグルコサミンとグルクロン酸分子の高分子量多糖として定義され、これはあらゆる動物のいろいろな組織およびある種の細菌種の中に天然に存在する。本出願の目的で、HAには如何なる誘導体も含まれ、例えばヒアルロナンおよびヒアルロン酸自身(H+イオンがCOO−基に結合している)などが含まれる。かつ、ヒアルロン酸の塩(この場合には別の陽イオンがH+イオンに置き換わっており、例えばNa+はヒアルロン酸ナトリウムを形成する)。また、物理的または化学的に架橋しているヒアルロン酸および誘導体も前記定義の中に含まれる。HAは、硫酸塩を全く含有せずかつプロテオグリカンとして蛋白質と共有結合していないことが確認されている点でGAGSの中でもユニークである。HA重合体は非常に大きく、それの分子量は約100,000−10,000,000であり、多量の水を押しのける能力を有する。本発明の目的で、最も好適な態様には架橋していないヒアルロン酸(これの分子量は1−10Mdaである)を含める。
酵素阻害剤はグリコサミノグリカンを分解させる酵素の作用を抑制する化合物のいずれかであるとして定義する。
本調剤で用いるヒアルロニダーゼ(HAse)阻害剤の最適な濃度は、この阻害剤化合物の化学的性質に依存するであろう。ペプチドではない阻害剤の場合には10から0.01ミクロMの幅広い範囲の濃度を用いることができる。フェニルブタゾンの場合には、これを体重1kg当たり4.4mgの投薬量で用いた。グリシリジンは1−6ミクロMの範囲の濃度で使用可能である、と言うのは、それを3ミクロMで用いた時にインビトロで50%の阻害が観察されたからである。システアミンのヒアルロニダーゼ阻害活性は150ミクロg/mlのIC50値である。フラボノイドであるアピゲニンは50−200ミクロMの濃度範囲に渡ってヒアルロニダーゼを阻害した。ヒアルロニダーゼ阻害剤は一般にインビトロ培養物中ミクロMの範囲で効果を示す。本分野の技術者はそのようなインビトロ範囲をインビボ調製用量に変換することができるであろう。
ヒアルロニダーゼ阻害剤はヒアルロン酸を劣化させる酵素であるヒアルロニダーゼを阻害する能力を有するいずれかの種類の化合物であると定義する。
ヒアルロニダーゼにはヒアルロン酸のグルコシド結合を触媒作用で開裂させる酵素が含まれると定義する。
リポソームは、その壁が燐脂質の層であり、水を伴う小球であると定義される。リポソームが生じる時、これらは水と存在する水溶性溶質をいくらか捕捉する。これらはそのような捕捉能力を有することから薬剤搬送系として用いるに有用である。本発明の目的で、最も好適な態様は多層ベシクル(multilamellar vesicle)の使用を包含する。本発明の目的で、好適な態様に天然に存在するいずれかの燐脂質を含め、最も好適な態様にはジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)を含める。
関節内搬送は治療剤を関節(articulating joint)の滑包(synovial capsule)の中に直接または間接的に搬送する方法であるとして定義する。
実施例1
A. 効力のインビトロ評価
この上に示した組成物の効力は以下に概略を示すインビトロ実験で試験可能である。ヒアルロン酸(HA)とヒアルロニダーゼ阻害剤のリポソーム調剤の安定性をヒアルロニダーゼおよびホスホリパーゼA2を補充しておいた細胞培養培地の中で評価することができる。リポソームの中に包み込まれているヒアルロン酸および包み込まれていないヒアルロン酸にもまた同じ実験で評価を受けさせ、それらを対照として用いる。
A. 効力のインビトロ評価
この上に示した組成物の効力は以下に概略を示すインビトロ実験で試験可能である。ヒアルロン酸(HA)とヒアルロニダーゼ阻害剤のリポソーム調剤の安定性をヒアルロニダーゼおよびホスホリパーゼA2を補充しておいた細胞培養培地の中で評価することができる。リポソームの中に包み込まれているヒアルロン酸および包み込まれていないヒアルロン酸にもまた同じ実験で評価を受けさせ、それらを対照として用いる。
血清を除去しておいた軟骨細胞の培養培地にBSAを0.1%入れ、これにヒアルロニダーゼ(ウシ精巣)およびホスホリパーゼA2(PLA2、ブタ膵臓)をそれぞれの最終濃度が0.5mU/ml(Ann Rheum Dis 58 186−188 1999)および5000U/ml(J Rheumatol 12(2)211−216 1085)になるように補充しておいてもよいであろう(インビボの変形性関節炎滑液をある程度模擬する目的で)。別の管の中でヒアルロニダーゼ阻害剤とHAのリポソーム調剤を等しい体積の前記細胞培養培地(ヒアルロニダーゼおよびホスホリパーゼを補充)と一緒にする。これらの管を穏やかな振とうで混合しながら37℃で0、1、2、4日、2週間、1および3カ月間インキュベートした。適切なインキュベート期間後、いろいろな配合の生成物が入っている培地を分析してHAの分子量分布を測定しかつDPPCの蛍光標識(2層の中に標識)を用いて重なり合うGPC−UVとMALLSのスペクトルで包み込み度合を同定した。また、ヒト変形性関節炎患者(ヒアルロニダーゼおよびホスホリパーゼA2の源)から得た滑液の中でヒアルロン酸(HA)のリポソーム調剤が示す安定性も評価することができる。この実験は、関節へのヒアルロン酸の長期安定かつ長期間搬送を達成しようとする時にヒアルロン酸とヒアルロニダーゼ阻害剤をリポソームの中に一緒に取り込ませた時の有益な効果を明らかにすることにある。
B. 効力のインビボ評価
HAase阻害剤をヒト用調剤で用いる時の最適な濃度は下記の通りであると予測することができるであろう。BAY 12−9566のようにペプチドではない阻害剤の場合には、10−0.01ミクロMの幅広い範囲の濃度を用いる。フェニルブタゾンのインビボ試験では、この薬剤を体重1kg当たり4.4mg用いた時の薬物速度を測定する試験を用いる。グリシリジンでは、これを3ミクロMで用いた時にウシ精巣HAase活性の50%抑制がインビトロで達成される。システアミンのヒアルロニダーゼ阻害活性は150ミクロg/mlのIC50値である。フラボノイドであるアピゲニンは50−200ミクロMの濃度範囲に渡ってヒアルロニダーゼを阻害する。
以下の公報および特許は参照することによってここに取り込まれる。
B. 効力のインビボ評価
HAase阻害剤をヒト用調剤で用いる時の最適な濃度は下記の通りであると予測することができるであろう。BAY 12−9566のようにペプチドではない阻害剤の場合には、10−0.01ミクロMの幅広い範囲の濃度を用いる。フェニルブタゾンのインビボ試験では、この薬剤を体重1kg当たり4.4mg用いた時の薬物速度を測定する試験を用いる。グリシリジンでは、これを3ミクロMで用いた時にウシ精巣HAase活性の50%抑制がインビトロで達成される。システアミンのヒアルロニダーゼ阻害活性は150ミクロg/mlのIC50値である。フラボノイドであるアピゲニンは50−200ミクロMの濃度範囲に渡ってヒアルロニダーゼを阻害する。
以下の公報および特許は参照することによってここに取り込まれる。
1. Adams,M.E.、「An analysis of clinical studies of the use of crosslinked hyaluronan,Hylan,in the treatment of osteoarthritis」、J.Rheumatol.20(Suppl.39):16−18、1993
2. Adams,M.E.、Atkinson,M.H.、Lussier,A.、Schulz,J1、Siminovitch,K.A.、Wade,J.P.およびZurnmer,M.(1995)、「The role of viscosupplementation with Hylan G−F 20(Synvisc(g) in the treatment of osteoarthritis of the knee」、Osteoarthritis and Cart.3:213−226、1995
3. Adams,M.E.「Viscosupplementation as articular therapy」、The Chemistry,Biology and Medical Applications of hyaluronan and its derivatives(Proceedings of Wenner−Gren Foundation International Symposium held in honor of Endre A.Balazs、1996年9月18−21日、ストックホルム、スエーデン)(Laurent T.編集、Portland Press、ロンドン)、243−253
4. Baker,D.E.「Pharmacy and Therapeutics Review」、The Formulary、1997年12月
5. Balazs,E.A.「Viscoelastic properties of hyaluronic acid and biological lubrication」、Univ.Michigan.Med.Ctr.Journal、255−259、1968
6. Balazs,E.A.およびGibbs,D.A.「The rheological properties and biological function of hyaluronic acid」、Chemicstry and Molecular Biology of the Intercellular Matrix(Balazs,E.A.編集)、Academic Press、ロンドンおよびニューヨーク、1241−1254、1970
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9. Balazs,E.A.およびDenlinger,J.L.「Clinical uses of hyaluronan」、the Biology of Hyaluronan(Ciba Foundation Symposium #143)(Evered,D.およびWhelan,J.編集)、John Wiley & Sons、Chichesterおよびニューヨーク、265−280、1989
10. Balazs,E.A.およびDenlinger,J.L.「Viscosupplementation:A new concept in the treatment of osteoarthritis」、J.Rheumatol.20(Suppl.39):3−9、1993
11. Band,P.Goldman,A.、Barbone,A.、Reiner,K.およびBalazs,E.A.「Intra−articular distribution and residence time of Hylan polymers」、Materials Research Society、Spring Meeting、1995年4月17−21日、サンフランシスコ、CA 433(abstract)
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14. Denlinger,J.L.「Hyaluronan and its derivatives as viscoelastics in medicine」、The Chemistry,Biology and Medical Applications of Hyaluronan and its Derivatives(Proceedings of the Wener−Gren Foundation International Symposium held in honor of Endre A.Balazs、1996年9月18−21日、ストックホルム、スエーデン)(Laurent,T.編集)、Portland Press、ロンドン、235−242
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16. Estey,D.「Viscosupplementation−A new treatment for patients with osteoarthritis」、Surgical Physician Assistant、18−23、1998
17. Furuya,T.、Yamagata,S.、Shimoyama,Y、Fujihara,M.、Morishima,N.、Ohtsuki,K.「Biochemical characterization of glycyrrhizin as an effective inhibitor for hyaluronidases from bovine testis」、Biological & Pharmaceutical Bulletin 20、9、973−977、1997
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20. Gregoriadis,G.1992「Lipsoma technology」、1−3巻、第2版、Boca Raton、Fla.USA:CRC Press Inc.
21. Matveikov,G.P.、Soroka,N.F.、Maksimovich,A.B.「The possibilities of an individual approach to intra−articular drug administration in rheumatoid arthritis patinets」、Ter Arkh 61、12、121−4、1989
22. Moreland,L.W.、Arnold,W.J.、Saway,A.、Savory,C.およびSikes,D.「Efficacy and safety of intra−articular Hylan G−F 20(Synvisc(E),a viscoelastic derivative of hyaluronan,in patients with osteoarthritis of the knee」、American College of Rheumatology、57 Ih Annual Scientific Meeting、サンアントニオ、TX、1993年11月7−11日(abstract)
23. Peyron,J.G.「A new approach to the treatment of osteoarthritis:viscosupplementation」、Osteoarthritis Cart.1:85−87、1993a
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26. Rydell,N.W.、Butler.J.およびBalazs,E.A.「Hyaluronic acid in synovial fluid.VI.Effect of intra−articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses」、Acta.Vet.Scand.11:139−155、1970
27. Scale,D.、Wobig,M.およびWolpert,W.「Visco supplementation of osteoarthritic knees with Hylan:a treatment schedule study」、Curr.Therap.Res.55:220−232、1994
28. Weiss,C.、Balazs,E.A.、St Onge,R.およびDenlinger,J.L.「Clinical studies of the intra− articular injection of HealonRR(sodium hyaluronate)in the treatment of osteoarthritis of human knees」、Seminars in Arthritis and Rheumatism、11巻(Talbott,J.H.編集)、GruneおよびStratton、ニューヨーク、1431−144、1981
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[1] Peyron,J.G.およびBalazs,E.A.「Preliminary Clinical Assessment of Na−Hyaluronate Injection into Human Arthritic Joints」、Path.Biol.、1974、22(8)、731−6
[2]から[5] (加えるべき)
[6] Balazs,E.A.およびDenlinger,J.L.「Sodium hyaluronate and joint function」、Eq.Vet.Sci.、1984、5、217−228頁
[7] Balazs,E.A.およびDarzynkiewicz,A.著、Kulonen,E.およびPikkarainen,J.編集「Biology of the Fibroblast」、ロンドン:Academic Press,1973:237−52
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[10] FDA−CDRH−PMA 950027 Hyalgan、1997a
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2. Adams,M.E.、Atkinson,M.H.、Lussier,A.、Schulz,J1、Siminovitch,K.A.、Wade,J.P.およびZurnmer,M.(1995)、「The role of viscosupplementation with Hylan G−F 20(Synvisc(g) in the treatment of osteoarthritis of the knee」、Osteoarthritis and Cart.3:213−226、1995
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9. Balazs,E.A.およびDenlinger,J.L.「Clinical uses of hyaluronan」、the Biology of Hyaluronan(Ciba Foundation Symposium #143)(Evered,D.およびWhelan,J.編集)、John Wiley & Sons、Chichesterおよびニューヨーク、265−280、1989
10. Balazs,E.A.およびDenlinger,J.L.「Viscosupplementation:A new concept in the treatment of osteoarthritis」、J.Rheumatol.20(Suppl.39):3−9、1993
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15. Dickson,D.J.およびHosle,G.「Double−blind,double−control comparison of viscosupplementation with Hylan G−F 20(Synvisc(R))against dicolfenac and control in knee osteoarthritis」、American College of Rheumatology、62d National Scientific Meeting、1998年11月8−12日、サンディエゴ、CA、Arthritis Rheum.41(9)、S 197(abstract)
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26. Rydell,N.W.、Butler.J.およびBalazs,E.A.「Hyaluronic acid in synovial fluid.VI.Effect of intra−articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses」、Acta.Vet.Scand.11:139−155、1970
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Claims (20)
- 関節炎の関節の治療で用いるに有用な医薬組成物であって、少なくとも1種のグリコサミノグリカン(GAG)と少なくとも1種の酵素阻害剤を受け入れられる投薬量で含んで成る医薬組成物。
- 前記酵素阻害剤がヒアルロニダーゼ阻害剤である請求項1記載の医薬組成物。
- 前記グリコサミノグリカンが硫酸コンドロイチン、硫酸ケラチン、ヘパリン、硫酸ヘパリンおよび硫酸デルマタンから成る群から選択される請求項1記載の組成物。
- 前記ヒアルロニダーゼ阻害剤が硫酸キシロース、システアミン、アクリルアミド安息香酸の誘導体、(1,3,−ジオキソ−1−3−プロパンジイル)ジイミノビス安息香酸、アウロチオリンゴ酸ナトリウム、グリシリジン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ルテオリンまたはアピゲニンから成る群から選択される請求項2記載の組成物。
- 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である請求項1記載の組成物。
- 前記グリコサミノグリカンの分子量が500kDaより大きい請求項1記載の組成物。
- 前記グリコサミノグリカンが少なくとも1種のリポソームの中に包み込まれている請求項1記載の組成物。
- 前記ヒアルロニダーゼ阻害剤が少なくとも1種のリポソームの中に包み込まれている請求項2記載の組成物。
- 前記グリコサミノグリカンとヒアルロニダーゼ阻害剤の両方が1種以上のリポソームの中に包み込まれている請求項2記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸の濃度が1mg/mlより高い請求項4記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸の少なくとも10体積%がリポソームの中に包み込まれている請求項2記載の組成物。
- 前記ヒアルロニダーゼ阻害剤の濃度がxxからyyμg/mlの範囲である請求項1記載の組成物。
- 前記リポソームが2重層形成燐脂質から作られている請求項6記載の組成物。
- 前記燐脂質がジパルミトイルホスファチジルコリンである請求項12記載の組成物。
- 前記燐脂質の濃度が10mg/mlより高い請求項6記載の組成物。
- 請求項1記載組成物の成分の一方または両方を包み込んでいるリポソーム系搬送媒体。
- 構造が球形または棒状でありそして直径が0.1μmより大きい請求項15記載のリポソーム系搬送媒体。
- 関節炎の関節を治療する方法であって、a)請求項1記載の組成物を調製しそしてb)前記組成物を薬学的に適切な投薬量でヒトに投与する段階を含んで成る方法。
- 前記組成物を投与する方法が前記関節炎の関節への関節内注入による方法である請求項16記載の方法。
- 請求項1記載の組成物を製造する方法であって、前記グリコサミノグリカンと酵素阻害剤を混合物として調製することを含んで成る方法。
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