WO2008139122A2 - Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations - Google Patents

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Definitions

  • compositions for topical and / or parenteral application comprising, in a physiologically acceptable medium, an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, methods of making such compositions, and their uses as a pharmaceutical composition , especially medicine or cosmetics.
  • Said compositions are intended for the treatment of dermatological conditions, in particular, the filling treatment of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and any scarring.
  • the aging of the skin is one of the most visible changes in the senescence process.
  • the skin is exposed to many factors that can accelerate this physiological process.
  • intrinsic aging which is easier to evaluate in areas that are normally not exposed to the sun and, on the other hand, extrinsic aging, caused by the interaction of environmental factors, in particular UV rays. These environmental factors have a much greater effect on sun-exposed body parts, especially in light-skinned people.
  • actinic aging Other factors such as eating habits, smoking, excessive alcohol consumption, Chronic diseases and dysfunctions of the endocrine glands also contribute to this aging.
  • the stratum corneum is little modified.
  • the epidermis is atrophic and the dermal-epidermal junction is flattened, so that adhesion to the dermis is less good, facilitating the formation of bubbles.
  • the thickness of the dermis is significantly reduced; there are fewer blood vessels. There are also fewer fibroblasts and their biosynthesis and proliferation abilities are diminished.
  • the elastic fibers undergo modifications first, and then disappear.
  • Wrinkles are the most visible signs of aging. We can distinguish it from several natures, in particular superficial and deep wrinkles. Deep wrinkles may be due to dermo-hypodermic changes, while superficial wrinkles could be explained by dermal and possibly epidermal changes. Wrinkles are mainly due to the loss of elasticity of the skin. The reaching of the network elastic subepidermal gives rise to a superficial laxity of the aged skin and a fold of its surface. The destruction of elastic fibers in the reticular dermis is responsible for the loss of elasticity and the ability of the skin to regain its shape after stretching. Depending on the type, intensity and topography, a suitable treatment will be possible.
  • dermal implants that is to say as substances injected directly into the skin, in order to remedy the skin changes resulting from aging. , trauma or disease.
  • Botulinum toxin inactivated (Botox®) or the use of laser techniques. These different types of treatment are not exclusive and their combination has even been recommended.
  • collagen and hyaluronic acid are the ones that are at the origin of the majority of the products available on the market.
  • Hyaluronic acid is a ubiquitous natural polysaccharide that exists in the same form from the simplest bacterium to humans. It is a polysaccharide composed alternately of D-glucuronic acid and N- acetylglucosamine, linked together by alternating glycosidic bonds beta-1,4 and beta-1,3. According to Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on a native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 (1993): 403-415, the polymers of this repeating unit can have a size between 10 2 and 10 4 kDa in vivo, the hyaluronic acid taken from the umbilical cord having a weight of 2500 kDa.
  • Hyaluronic acid is a natural component of the dermis where it plays an important role in the hydration and elasticity of the skin. However, it decreases in quantity and quality with age, resulting in drying of the skin that wrinkles. It is highly water soluble and forms high viscosity solutions in water. Because of these particular properties, hyaluronic acid is one of the most widely used pharmaceutical products.
  • hyaluronic acid is very quickly eliminated from the plasma by degradation. Its plasma half-life after intravenous injection is very short, between 2.5 and 5.5 minutes, while in the skin, its half-life is 0.5 to 2 days depending on its concentration. Urinary excretion is low, less than 1% of total clearance. In rabbits, the rate of elimination in the skin was measured (Reed RK, Laurent UB, JR Fraser, Laurent TC., Removal rate of [3H] hyaluronan injected subcutaneously in rabbits.) Am J Physiol 1990 Aug; 259 (2Pt 2): H532-5). It is non-exponential with a half-life of 0.5 to 1 day when its concentration is 5 mg / ml. The tolerance of hyaluronic acid is very good and no immunogenicity has been associated with this substance. This has a very low incidence of side effects.
  • hyaluronic acid alone or in combination
  • injectable compositions such as, for example, hyaluronic acid alone, collagen alone or the combination "hyaluronic acid and collagen" have already been used in reconstructive surgery, in the context of treatment by filling wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars.
  • hyaluronic acid because of its low bioavailability after injection and its too high injection frequency, can not be used as such.
  • compositions based on hyaluronic acid having a very good bioavailability and likely to better withstand the action of degradation enzymes. This allows, in particular, to space interventions and reduce their number.
  • compositions used as a dermal implant are all composed of stabilized hyaluronic acid and many of them comprise chemically modified hyaluronic acid for this purpose.
  • the hyaluronic acid included in these products is predominantly of non-human origin such as for example of avian or bacterial origin.
  • compositions there are thus numerous hyaluronic acid derivatives chemically modified in the form, in particular of esters, of amides, as well as derivatives having "intra and / or interchain bridges" (cross-linked).
  • a problem to be solved by the invention is to provide compositions which make it possible to ensure that hyaluronic acid has a better bioavailability while retaining its physico-chemical characteristics and its biological properties, as well as a method of manufacturing such compositions.
  • the solution of the invention to this problem has as its first object a pharmaceutical or cosmetic composition, especially for topical and / or parenteral application comprising, in a physiologically acceptable medium, as sole active ingredients, hyaluronic acid and less an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • the composition according to the invention comprises only hyaluronic acid and at least one inhibitor of its degradation as active ingredients; any other active ingredient is excluded.
  • the composition does not comprise oligosaccharide distinct from hyaluronic acid nor retinoid nor its salts nor its derivatives.
  • the inhibitor of the degradation of hyaluronic acid is different from glycyrrhizin, glycyrrhizinic acid and its salts, a polyphenol compound derived from primrose, an ascorbic acid derivative and a GOD-type ellagitannin.
  • the subject of the invention is also a product consisting of:
  • composition A comprising, as sole active ingredient, hyaluronic acid, and a composition B containing as sole active ingredient at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, as a combination product for a simultaneous use, separated or spread over time in the treatment of skin aging.
  • the third object is the use of hyaluronic acid and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of dermatological conditions.
  • a composition according to the invention significantly increases the bioavailability of a hyaluronic acid, which is further comprised in said composition, or which is administered separately.
  • the composition according to the invention makes it possible to space the applications of hyaluronic acid and to reduce the number thereof and it has a significant efficiency in the filling of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars, as well as in the hydration of the skin.
  • the Applicant has demonstrated a decrease in the catabolism of hyaluronic acid in human keratinocytes in vivo to which hyaluronic acid and an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid are applied, in the absence of oligosaccharide and retinoid.
  • a composition comprising an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid gives hyaluronic acid also applied a better stability and a better bioavailability.
  • Such a composition is more effective than the compositions of the prior art, and in particular compositions comprising oligosaccharides and retinoids, in the filling of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars.
  • compositions comprising, as a hyaluronidase inhibitor, a polyphenol compound derived from primrose, for preventing skin aging (JP2003128511), a zinc salt of an ascorbic acid derivative, for treating acne (EP1023897). ), a GOD-type ellagitannine (EP727218 never ac hyaluronic acid), glycyrrhizinic acid, for the treatment of atopic dermatitis (Saeedi M., et al., J Dermatolog Treat., 2003 Sep; 14 (3): 153-7).
  • these documents do not describe or suggest a composition according to the invention nor its advantageous effects.
  • composition according to the invention comprises, in a physiologically acceptable medium, as active principle, at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • it does not comprise oligosaccharide nor retinoid nor its salts nor its derivatives;
  • the hyaluronic acid degradation inhibitor is different from glycyrrhizinic acid and its salts, from a polyphenol compound a primrose derivative, an ascorbic acid derivative, and a GOD-type ellagitannin.
  • composition according to the invention further comprises, as active ingredient, hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid can be administered to a subject independently, as is the case for composition A of the combination product.
  • the hyaluronic acid is included in a separate composition, which can be administered simultaneously or in a different time than the administration of the composition comprising the inhibitor (composition B of the combination product).
  • Composition A comprising hyaluronic acid may be administered topically, orally or parenterally, for example by injection.
  • the inhibitor of the degradation of hyaluronic acid and, where appropriate, hyaluronic acid are present in proportions ranging from 0.0000001% to 10%, preferably from 0.00001. % to 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • concentration ranges are given, they include the upper and lower limits of said range.
  • hyaluronic acid is meant the compound consisting of the chain of glucuronic acid and N-acetyl-glucosamine, preferably of molecular weight between 10 2 and 10 4 kDa.
  • hyaluronic acid is natural.
  • natural hyaluronic acid is meant an unstabilized hyaluronic acid, not chemically modified in the form, especially of esters, amides, or in the form of derivatives having "intra and / or interchain bridges" (cross linked), such modifications affecting the physico-chemical characteristics and the biological properties of said hyaluronic acid, as well as its fate after administration.
  • compositions according to the invention comprise at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • the latter is different from glycyrrhizinic acid and its salts, a polyphenol compound derived from primrose, an ascorbic acid derivative, and a GOD-type ellagitannin.
  • inhibitor of the degradation of hyaluronic acid is meant a compound capable of reducing, or even blocking, the catabolism either extracellular or intracellular of hyaluronic acid, preferably a compound capable of reducing or even blocking the extracellular catabolism of hyaluronic acid, more preferably a compound capable of inhibiting extracellular hyaluronidase present in the skin.
  • 1,2,3,4,6-penta-O-galloylglucose will be chosen in particular.
  • the inhibitors of the degradation of hyaluronic acid used in the compositions according to the invention are natural.
  • the inhibitor is used at concentrations of between 10 -9 M and 10 -2 M, preferentially between 10 -6 M and 10 -3 M.
  • concentrations between 10 -9 M and 10 -2 M, preferentially between 10 -6 M and 10 -3 M.
  • glycosyrrhetinic acid derivatives is intended to mean in particular the salts, substituted derivatives, enantiomers and racemates of said compounds.
  • salts of said compounds mention may be made of the salts obtained by addition of said compounds with an inorganic base, chosen in particular from the hydroxides of sodium, lithium, calcium, potassium, magnesium, ammonium or zinc, the carbonates of alkali or alkaline earth metals such as carbonates and bicarbonates of sodium, lithium, calcium, potassium, magnesium, ammonium or zinc, or with an organic base, chosen in particular from methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, procein, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine or even phosphonium salts such as alkylphosphonium salts, arylphosphonium salts, alkylarylphosphonium salts, alkenylarylphosphonium salts or quaternary ammonium
  • Such salts are in particular the potassium salt of glycyrrhetinic acid, the sodium salt of glycyrrhetinic acid, or the monoammonium salt of glycyrrhetinic acid (ammonium glycyrrhetinate).
  • the derivatives must be of natural origin.
  • the compounds and / or their derivatives of natural origin are compounds in the pure state or in solution at different concentrations, obtained by various methods of extraction or hydrolysis of biological material of natural origin.
  • compositions according to the invention may also contain the usual adjuvants well known to those skilled in the art.
  • compositions especially the composition B of the combination product according to the invention may be formulated for topical and / or parenteral application.
  • composition A of the combination product according to the invention is in the form of an injectable solution.
  • topical means an external application on the skin or mucous membranes.
  • compositions may be in any dosage form normally used for topical administration.
  • topical compositions mention may be made of compositions in liquid, pasty or solid form and, more particularly, in the form of ointments, aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, and optionally two-phase lotion-type dispersions.
  • serum, aqueous, anhydrous or lipophilic gels powders, soaked swabs, syndets, wipes, sprays, foams, sticks, shampoos, compresses, washing bases, emulsions of liquid consistency or semi-liquid of the milk type, obtained by dispersing a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), a microemulsion, suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency of the white or colored cream type, gel or ointment, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, or microcapsules, microparticles or nanoparticles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • Parenteral means subcutaneous or intradermal application.
  • parenteral compositions mention may be made of compositions in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • hyaluronic acid may be administered in the form of an injectable aqueous solution, and a composition according to the invention comprising the inhibitor of the degradation of hyaluronic acid is administered in the form of a cream.
  • the administration frequencies may be identical or different.
  • the frequency of administration of the injected hyaluronic acid in the form of an aqueous solution for injection may vary from 4 to 24 months, preferably from 4 to 16 months, while those of the composition according to the invention, administered topically, for example in cream form, can vary from 1 to 7 days, preferably from 1 to 3 days.
  • the method of manufacturing a combination product according to the invention comprises the following steps:
  • the method of manufacturing a composition according to the invention comprises a step of mixing hyaluronic acid and at least one inhibitor of its degradation with a physiologically acceptable medium.
  • the method of manufacturing a composition comprises the steps of preparing a physiologically acceptable medium and mixing an effective amount of hyaluronic acid, and glycyrrhetinic acid and / or its derivatives.
  • physiologically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • the invention also relates to the use of hyaluronic acid and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid for the manufacture a medicament for treating, ameliorating and / or preventing dermatological conditions.
  • the invention relates to the use of hyaluronic acid and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, preferably of a composition as described above or of a combination product, for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment, improvement and / or prevention of skin aging.
  • Skin aging is understood to mean, in particular, wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and scars.
  • a pharmaceutical or cosmetic composition is suitable for the treatment of wrinkled and / or aged skin, and is intended in particular to prevent and / or reduce the effects thereof.
  • the treatment of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars is done by filling.
  • composition according to the invention can be applied to the areas of the face or forehead marked by expression lines.
  • the invention also relates to the use of hyaluronic acid and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, preferably of a composition as described above or of a combination product, for the manufacture a cosmetic or pharmaceutical composition for use in reconstructive surgery.
  • hyaluronic acid and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, preferably of a composition as described above or of a combination product, for the manufacture a cosmetic or pharmaceutical composition for use in reconstructive surgery.
  • composition is prepared in a conventional manner for the person skilled in the art:
  • Example 2 Composition No. 2
  • Stearic acid 3.00% mixture of glyceryl monostearate and PEG stearate (100 EO) 2.5%

Abstract

L'invention concerne une association d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour une utilisation en particulier en dermatologie humaine ou en chirurgie réparatrice.

Description

PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES POUR
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, des procédés de fabrication de telles compositions, et leurs utilisations en tant que composition pharmaceutique, notamment médicament ou cosmétiques. Lesdites compositions sont destinées au traitement des affections dermatologiques, en particulier, au traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique. D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les maladies chroniques et les dysfonctionnements des glandes endocrines contribuent également à ce vieillissement.
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue. Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo- hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques . Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau élastique sous-épidermique donne lieu à une laxité superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D'autres alternatives thérapeutiques pour ces applications sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (Botox®) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents types de traitement ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont celles qui sont à l'origine de la majorité des produits disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N- acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 ( 1993 ): 403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
L'acide hyaluronique représente notamment un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés particulières, l'acide hyaluronique fait partie des produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa concentration. Son excrétion urinaire est faible, inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H] hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa concentration est de 5 mg/ml . La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets secondaires très faible.
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en association, a ainsi été décrite pour plusieurs applications médicales, telles que par exemple le traitement de l 'ostéoarthrite ainsi que l'arthrite rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou l'association « acide hyaluronique et collagène » ont déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le cadre de traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine (Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct; 40 (10) : 609-21) .
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa biodisponibilité trop faible après injection et sa fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet, notamment, d'espacer les interventions et d'en réduire le nombre .
Ces compositions utilisées en tant qu'implant dermique sont toutes composées d'acide hyaluronique stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est majoritairement d'origine non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des dérivés possédant des « ponts intra et/ou interchaînes » (cross-linked) .
Cependant, ces modifications affectent les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité potentielle ainsi que son devenir après administration. Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmie plastic and reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) : 151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles compositions . La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, notamment pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs, de l'acide hyaluronique et au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. La composition selon l'invention ne comprend que l'acide hyaluronique et au moins un inhibiteur de sa dégradation comme principes actifs ; tout autre principe actif est exclu.
Ainsi, la composition ne comprend pas d ' oligosaccharide distinct de l'acide hyaluronique ni de rétinoïde ni ses sels ni ses dérivés. De préférence, l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique est différent de la glycyrrhizine, de l'acide glycyrrhizinique et ses sels, d'un composé polyphénol dérivé de primevère, d'un dérivé d'acide ascorbique et d'une GOD-type ellagitannin .
L'invention a également pour objet un produit consistant en :
- une composition A comprenant à titre de seul principe actif de l'acide hyaluronique, et une composition B contenant à titre de seul principe actif au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement du vieillissement cutané.
Elle a également pour objet un procédé de fabrication d'un produit de combinaison pour application topique et/ou parentérale telle que défini ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : mélange de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable, afin d'obtenir une solution injectable,
- mélange d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable, afin d'obtenir une composition adaptée à la voie topique et/ou parentérale.
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Une composition selon l'invention augmente nettement la biodisponibilité d'un acide hyaluronique, qui est compris en outre dans ladite composition, ou bien qui est administré séparément. La composition selon l'invention permet d'espacer les applications d'acide hyaluronique et d'en réduire le nombre et elle présente une efficacité importante dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi que dans l'hydratation de la peau.
Aujourd'hui, la Demanderesse a mis en évidence une diminution du catabolisme de l'acide hyaluronique dans des kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués de l'acide hyaluronique et un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique, en l'absence d'oligosaccharide et de rétinoïde. Ainsi, de manière surprenante, l'absence d'oligosaccharide et de rétinoïde dans une composition comprenant un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique confère à l'acide hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité et une meilleure biodisponibilité. Une telle composition est plus efficace que les compositions de l'art antérieur, et notamment des compositions comprenant des oligosaccharides et des rétinoïdes, dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices .
Des compositions sont décrites comprenant, en tant qu'inhibiteur de hyaluronidase, un composé polyphénol dérivé de primevère, pour prévenir le vieillissement cutané (JP2003128511 ) , un sel de zinc d'un dérivé d'acide ascorbique, pour traiter l'acné (EP1023897), un GOD-type ellagitannine (EP727218 jamais d'ac hyaluronique), de l'acide glycyrrhizinique, pour le traitement de la dermatite atopique (Saeedi M., et al., J Dermatolog Treat. 2003 Sep ; 14(3) :153-7). Cependant, ces documents ne décrivent ni ne suggèrent une composition selon l'invention ni ses effets avantageux.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre.
La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de principe actif, au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. De préférence, elle ne comprend pas d 'oligosaccharide ni de rétinoïde ni ses sels ni ses dérivés ; de préférence l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique est différent de l'acide glycyrrhizinique et ses sels, d'un composé polyphénol dérivé de primevère, d'un dérivé d'acide ascorbique, et d'une GOD-type ellagitannin .
La composition selon l'invention comprend en outre à titre de principe actif de l'acide hyaluronique . Alternativement, l'acide hyaluronique peut être administré chez un sujet de manière indépendante, comme cela est le cas pour la composition A du produit de combinaison. Dans ce cas, l'acide hyaluronique est compris dans une composition distincte, qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition comprenant l'inhibiteur (composition B du produit de combinaison). La composition A comprenant de l'acide hyaluronique peut être administrée de façon topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Dans les compositions selon l'invention, l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%, préférentiellement de 0,00001% à 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans la présente description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
Par acide hyaluronique on entend le composé constitué par l'enchaînement d'acide glucuronique et de N-acétyl-glucosamine, de préférence de poids moléculaire compris entre 102 et 104 kDa. De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est naturel .
Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de dérivés possédant des « ponts intra et/ou interchaines » (cross linked) , de telles modifications affectant les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques dudit acide hyaluronique, ainsi que son devenir après administration.
Les compositions selon l'invention comprennent au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. De préférence, ce dernier est différent de l'acide glycyrrhizinique et ses sels, d'un composé polyphénol dérivé de primevère, d'un dérivé d'acide ascorbique, et d'une GOD-type ellagitannin .
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire soit intracellulaire de l'acide hyaluronique, préférentiellement un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable d'inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans la peau.
Parmi les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira notamment le 1, 2, 3, 4, 6-Penta-O-galloylglucose, l'apigénine, la beta-escin, la caltrin, le cis- Hinokiresinol (CHR), l'echinacin, l'acide eicosatrienoïque (C20:3), le fenoprofen, le GoId sodium thiomalate, le gossypol, l'héparine, l 'Hesperidine phosphate, 1 ' Indométhacine, l'acide L-ascorbique, la L- carnitine, la L-aminocarnitine, la myocrisine (sodium aurothiomalate) , la N-tosyl-L-phenyl-alanine-chloromethyl ketone (TPCK) et la cétone N-alpha-p-tosyl-L-lysine chlorométhyle (TLCK), l 'hesperidine phosphorylée, le poly(sodium 4-styrenesulfonate) (T-PSS), le polyestradiol phosphate, le Polyphloretine phosphate, le PS53 (un polymère hydroquinone-acide suifonique-formaldéhyde) , le sodium polystyrène sulfonate (N-PSS), le 2-hydroxyphényl monolactobioside sulphaté, l 'hydroquinone digalactoside sulphaté, les oligosaccharides sulphatés verbascose, plantéose et néomycine, le tétradecyl sodium sulfate (TDSS), un acide gras insaturé C14:l à C24:l avec une double liaison, l'inhibiteur urinaire de la trypsine (UTI), l'urolithine B, la WSG, ou l'acide glycyrrhétinique, et/ou leurs dérivés. L'acide glycyrrhétinique, et/ou ses dérivés ainsi que sont préférés .
De façon avantageuse, les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique utilisés dans les compositions selon l'invention sont naturels.
Dans les compositions selon l'invention, l'inhibiteur est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M et 10-2 M, préférentiellement entre 10-6 M et 10-3 M. Par dérivés de l'acide glycyrrhétinique, on entend notamment les sels, les dérivés substitués, les énantiomères et les racémates desdits composés.
Comme sels desdits composés, on peut citer les sels obtenus par addition desdits composés avec une base inorganique, choisie notamment parmi les hydroxydes de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les carbonates et bicarbonates de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc, ou avec une base organique, choisie notamment parmi la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N, N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) - aminométhane, 1 'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la proceïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine ou encore les sels de phosphonium tels que les sels d'alkyl- phosphonium, les sels d'aryl-phosphonium, les sels d 'alkyl-arylphosphonium, les alkènyl-arylphosphonium ou les sels d'ammonium quaternaires tels que les sels de tétra-n-butyl-ammonium. De tels sels sont notamment le sel de potassium de l'acide glycyrrhétinique, le sel de sodium de l'acide glycyrrhétinique, ou encore le sel monoammonium de l'acide glycyrrhétinique (ammonium glycyrrhétinate) .
De façon avantageuse, les dérivés doivent être d'origine naturelle. Les composés et/ou leurs dérivés d'origine naturelle sont des composés à l'état pur ou en solution à différentes concentrations, obtenus par différents procédés d'extraction ou d'hydrolyse de matériel biologique d'origine naturelle.
De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien connus de l'homme de l'art.
Les compositions, notamment la composition B du produit de combinaison selon l'invention peuvent être formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale .
De préférence, la composition A du produit de combinaison selon l'invention se présente sous forme de solution injectable.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) , d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi- liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée .
Par voie parentérale, on entend une application par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à titre d'illustration et qui ne saurait en aucune façon limiter la portée de l'invention, de l'acide hyaluronique peut être administré sous forme d'une solution aqueuse injectable, et une composition selon l'invention comprenant l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique est administrée sous forme d'une crème.
Dans le cadre d'une administration combinée d'acide hyaluronique et d'une composition selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes .
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention, la fréquence d'administration de l'acide hyaluronique injecté sous forme d'une solution aqueuse injectable peut varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois, alors que celles de la composition selon l'invention, administrée topiquement, par exemple sous forme de crème, peut varier de 1 à 7 jours, préférentiellement de 1 à 3 jours .
Le procédé de fabrication d'un produit de combinaison selon l'invention comprend les étapes suivantes :
- mélange de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable afin d'obtenir une solution injectable,
- mélange d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable, afin d'obtenir une composition adaptée à la voie topique et/ou parentérale.
De même, le procédé de fabrication d'une composition selon l'invention comprend une étape de mélange de l'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de sa dégradation avec un milieu physiologiquement acceptable.
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de fabrication d'une composition comprend les étapes de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et de mélange d'une quantité efficace d'acide hyaluronique, et d'acide glycyrrhétinique et/ou ses dérivés.
Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique, de préférence d'une composition telle que décrite précédemment ou d'un produit de combinaison, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention du vieillissement cutané.
Par vieillissement cutané, on entend en particulier les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Une telle composition pharmaceutique ou cosmétique est adaptée au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait notamment par comblement.
En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique, de préférence d'une composition telle que décrite précédemment ou d'un produit de combinaison, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être utilisé en chirurgie réparatrice. La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants.
Exemple 1 : Composition n°l
Solution injectable n°l
Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier:
Acide Glycyrrhétinique 0,02%
Eau qsp 100%
Solution injectable Acide hyaluronique 2% Eau qsp 100%
Exemple 2 : Composition n°2
Solution injectable d'acide hyaluronique couplée à une crème selon l'invention
Solution injectable
Acide hyaluronique 2%
Eau qsp 100%
Crème
Acide Glycyrrhétinique 0,02%
Acide stéarique 3,00% mélange de monostéarate de glycéryle et de stéarate de PEG (100 OE) 2,5%
Stéarate de PEG (20 OE) 1,0% Cyclopentadiméthylsiloxane 10, 00%
Huiles végétales 7,00%
Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20%
Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit consistant en :
- une composition A comprenant à titre de seul principe actif de l'acide hyaluronique, et une composition B contenant à titre de seul principe actif au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement du vieillissement cutané.
2. Produit de combinaison selon la revendication 1, caractérisé en que l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique est choisi parmi le 1, 2, 3, 4, 6-Penta- O-galloylglucose, l'apigénine, la beta-escin, la caltrin, le cis-Hinokiresinol, l'echinacin, l'acide eicosatrienoïque, le fenoprofen, le GoId sodium thiomalate, le gossypol, l'héparine, l 'Hesperidine phosphate, 1 ' Indométhacine, l'acide L-ascorbique , la L- carnitine, la L-aminocarnitine, la myocrisine, la N- tosyl-L-phenyl-alanine-chloromethyl ketone et la cétone N-alpha-p-tosyl-L-lysine chlorométhyle, 1 'hesperidine phosphorylée, le poly (sodium 4-styrenesulfonate) , le polyestradiol phosphate, le Polyphloretine phosphate, le PS53, le sodium polystyrène sulfonate, le 2-hydroxyphényl monolactobioside sulphaté, 1 'hydroquinone digalactoside sulphaté, les oligosaccharides sulphatés verbascose, plantéose et néomycine, le tétradecyl sodium sulfate, un acide gras insaturé C14:l à C24:l avec une double liaison, l'inhibiteur urinaire de la trypsine, l'urolithine B, la WSG et l'acide glycyrrhétinique, et/ou leurs dérivés , pris seuls ou en mélange.
3. Produit de combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la composition A se présente sous forme de solution injectable et la composition B est adaptée pour une application par voie topique.
4. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la composition A se présente sous forme de solution injectable et la composition B est adaptée pour une application par voie parentérale.
5. Produit de combinaison selon la revendication 4, caractérisé en ce que la composition B se présente sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection .
6. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs, de l'acide hyaluronique et au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
7. Procédé de fabrication d'un produit de combinaison selon la revendication 3, comprenant les étapes suivantes : mélange de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable afin d'obtenir une solution injectable,
- mélange d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable afin d'obtenir une composition adaptée à la voie topique.
8. Procédé de fabrication d'un produit de combinaison selon la revendication 4, comprenant les étapes suivantes: mélange de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable afin d'obtenir une solution injectable, mélange d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable afin d'obtenir une composition adaptée à la voie parentérale.
9. Utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement ou à la prévention du vieillissement cutané.
10. Utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement par comblement des rides, des ridules, des déplétions fibroblastiques et des cicatrices .
11. Utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à être utilisée en chirurgie réparatrice .
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