FR2949968A1 - Composition injectable comprenant une dispersion vesiculaire comprenant des ceramides et de l'acide hyaluronique, utilisation et procede - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique, comprenant une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et au moins un céramide, et encapsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant dans la phase aqueuse externe et/ou la phase aqueuse interne, de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés; ladite composition étant sous une forme adaptée à l'administration par la voie injectable. L'invention concerne également l'utilisation de la dispersion pour la préparation d'une composition injectable destinée au comblement des dépressions de la surface de la peau, ainsi qu'un procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, et/ou redonner au visage ou au corps son volume, ou pour augmenter le volume des lèvres, dans lequel on injecte dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané une composition comprenant la dispersion.

Description

La présente invention se rapporte au domaine des produits de comblements, utiles notamment dans le domaine de la cosmétique et de la dermatologie esthétique. Elle concerne des compositions ayant une efficacité améliorée, comprenant de l'acide hyaluronique et ses dérivés, ainsi qu'à leur utilisation.

La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment superficiel, l'épiderme, et un compartiment profond, le derme. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une subs- tance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il est également traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. Ce sont les fibres de collagène qui assurent la solidité du derme. Les fibres de col- lagène sont constituées de fibrilles scellées les unes aux autres, formant ainsi plus de dix types de structures différentes. La solidité du derme est en grande partie due à l'enchevêtrement des fibres de collagène tassées les unes contre les autres en tous sens. Les fibres de collagène participent à l'élasticité et à la tonicité de la peau et/ou des muqueuses. Les fibres de collagènes sont constamment renouve- Zées mais ce renouvellement diminue avec l'âge ce qui entraîne un amincissement du derme. En outre, divers facteurs entraînent la dégradation du collagène, avec toutes les conséquences que l'on peut envisager sur la structure et/ou la fermeté de la peau et/ou des muqueuses.

Au cours du processus de vieillissement, il apparaît différents signes caractéristiques sur la peau, se traduisant notamment par une modification de la structure et des fonctions cutanées. Les principaux signes cliniques du vieillissement cutané sont notamment l'apparition de ridules et/ou de rides, en augmentation avec l'âge. Ces rides peuvent être profondes, moyennes ou superficielles, et touchent en par- ticulier les sillons nasogéniens, la zone périorbitaire, le contour des lèvres, le front (ride du lion); ces rides et ridules se traduisent par une dépression ou des sillons à la surface de la peau. De plus, on constate une perte de volume de la partie supérieure du visage, notamment au niveau des pommettes et des joues. La population souhaitant conserver une apparence jeune, cherche à lutter, dans un but es- thétique, contre ces modifications physiologiques. Par ailleurs, il existe différentes situations où il est souhaitable de remédier à la perte de tissus et de combler des dépressions cutanées telles que des déplétions fibroblastiques, les blessures, l'ablation chirurgicale partielle de tissus (par exem- ple dans les cas de tumeur), y compris le comblement des "dépressions" cutanées secondaires à la prise d'un traitement entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par une lipoatrophie faciale et pour favoriser la cicatrisation.

Différentes méthodes ont été proposées pour lutter contre les rides et/ou la perte de volume des tissus mous. En particulier, l'une des solutions retenues est l'utilisation de produits de comble-ment (ou "filler"). Ce comblement peut être réalisé par l'utilisation de produits non résorbables, tels que des gels de polyacrylamide ou des particules de polymé- thylméthacrylate (PMMA) Néanmoins, ces composés peuvent entrainer des réactions d'intolérance du type inflammation ou hypersensibilité. On privilégie l'utilisation de composants résorbables, tels que les protéines, les graisses le collagène ou l'acide hyaluronique. Mais ces composés sont dégradés assez rapidement dans l'organisme, ce qui réduit leur efficacité. Pour y remédier il faut donc procé- der à une réticulation plus ou moins poussée de ces composants, ce qui nuit à leur tolérance et peut rendre leur formulation plus délicate en modifiant leur état physique. A ce jour, l'acide hyaluronique utilisé dans des formes pharmaceutiques ou des dispositifs médicaux se présente sous la forme d'un gel de hyaluronate de sodium.

II est très utilisé grâce à sa facilité d'injection et sa sécurité d'emploi, et il présente une bonne alternative de par sa biocompatibilité et son absence de toxicité. Ces gels de hyaluronate de sodium sont par ailleurs largement utilisés en chirurgie oculaire. Cependant, leur biorésorbabilité rapide, variant typiquement entre 4 et 6 mois, peut décevoir certains utilisateurs dans le domaine du comblement des rides ou des dépressions cutanées, car les injections doivent être répétées à intervalles proches et réguliers.

L'un des buts de la présente invention est donc de remédier à la trop rapide dégradabilité des produits connus pour le comblement, d'optimiser la biodistribution de l'acide hyaluronique, de proposer des produits de comblement qui soient bien tolérés et qui présentent une durée d'action ne nécessitant pas des applications répétées.

La présente invention a donc pour objet une composition cosmétique ou pharma- ceutique, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et au moins un céramide de formule (I), tel que défini ci-après, seul ou en mélange; et encapsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant dans la phase aqueuse externe et/ou la phase aqueuse interne, de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés; ladite composition étant sous une forme adaptée à l'administration par la voie injectable.

On a constaté que l'incorporation de l'acide hyaluronique dans les phases lamellaires des vésicules permet de le rendre disponible de façon homogène et d'en améliorer la distribution. Les vésicules favorisent la biodisponibilité de l'acide hyaluronique dans la peau. Par biodisponibilité, on entend au sens de la demande la pénétration de l'actif dans la peau pour que celui-ci soit biologiquement disponible pour les éléments vivants de la peau, et en particulier l'épiderme. En outre, la dégradation progressive des vésicules selon l'invention permet une libération contrôlée de l'acide hyaluronique. De plus, la distribution tissulaire ainsi favorisée peut conduire à une diminution de la quantité de gel injecté ce qui réduit les risques d'accumulation intratissulaire. L'invention permet ainsi d'améliorer la biodisponibilité de l'acide hyaluronique ou de ses dérivés, en particulier lorsqu'ils sont appliqués par voie injectable, et donc de diminuer la fréquence des injections. Par améliorer la biodisponibilité on entend en particulier diminuer la vitesse de dégradation et/ou augmenter la concentration au site d'action.

Avantageusement, l'ensemble des constituants de la composition sont sous une forme adaptée à la voie injectable. La composition est à visée esthétique et/ou réparatrice. Un composé ou une com- position injectable, ou adaptée à l'administration par la voie injectable est généralement stérile. Avantageusement encore, la composition ou implant selon l'invention est un implant injectable par voie sous-cutanée ou intradermique.

La composition selon l'invention comprend donc une dispersion vésiculaire, c'est-à-dire une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de lipides amphiphiles formant au contact de l'eau ou d'un milieu hydrophile, des vésicules dont le coeur est hydrophile (eau ou phase hydrophile) et dont la paroi est constituée de bicouches de type cristal liquide lamellaire.

Les vésicules selon l'invention sont de préférence formées par, ou comprennent, de un à vingt-cinq feuillets de phases lamellaires sensiblement concentriques de type bimoléculaire. Ces feuillets sont obtenus à partir de lipides qui ont à la fois la propriété de former des phases mésomorphes, dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide, et de gonfler en présence d'une solution aqueuse pour former lesdites phases lamellaires qui donneront, sous agitation, les vésicules dispersées dans la phase aqueuse.

Les vésicules selon l'invention sont des vésicules lamellaires lipidiques à coeur aqueux, c'est-à-dire encapsulant une phase hydrophile, qui est la phase hydrophile interne. Ces vésicules peuvent être soit des niosômes du type de ceux décrits dans les demandes EP958 856, EP582 503, EP455 528, EPO43 327, constitués de tensioactifs non ioniques, éventuellement associés à du cholestérol et/ou un tensioactif ionique; soit des liposomes de type classique, principalement constitués de phospholipides, naturels ou synthétiques, hydrogénés ou non.

Les lipides amphiphiles constitutifs des dispersions vésiculaires suivant l'invention 5 sont bien connus de l'homme du métier. De façon connue, on peut utiliser pour la fabrication des dispersions vésiculaires selon l'invention, des mélanges de lipides amphiphiles ioniques, des mélanges de lipides amphiphiles non ioniques et des mélanges de ces deux types de lipides. Les lipides amphiphiles ioniques, cationiques ou anioniques, ou non ioniques pré- 10 férés selon l'invention sont notamment choisis parmi ceux décrits dans EP582503, FR2485921 et FR2315991.

Les lipides amphiphiles non ioniques susceptibles de former la membrane des vésicules suivant l'invention sont de préférence choisis parmi, seul ou en mélange: 15 - les esters de polyol et d'acide gras, notamment en C5-C22, polyoxyéthylénés ou non; - les esters et éthers d'acide gras, notamment en C5-C22, d'a-butylglycoside ; - les phospholipides synthétiques ou naturels, hydrogénés ou non; - les éthers de polyol, polyoxyéthylénés ou non ; 20 - les alcools gras, notamment en C5-C22.

Dans le cas des niosômes, les phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile non ionique, qui peut être choisi parmi les alkyl- ou polyalkyl-esters de polyol, éventuellement oxyéthylénés, et les éthers de polyol, éventuellement 25 oxyéthylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40°C. Des lipides amphiphiles non ioniques convenant à une mise en oeuvre dans la présente invention sont notamment les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique (par exemple les cérébrosides), ou les mélanges d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant notamment au 30 moins 14 atomes de carbone, ainsi que les éthers de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone. Par "mélange d'esters", on entend non seulement les mélanges d'esters purs de familles chimiques différentes, mais également tout produit contenant plusieurs esters de polyol chimiquement purs de la même famille dans des 35 proportions variables, tels que les esters de polyglycérol comprenant un nombre statistique de motifs glycérol. Le lipide amphiphile non ionique peut ainsi être constitué par un mélange d'esters ou d'éthers d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylène, le sorbitane, le 40 sorbitane portant 2 à 60 unités oxyde d'éthylène, le glycérol portant 2 à 30 unités oxyde d'éthylène, les polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses portant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylène, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne hydrocarbonée en C5-C22, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée. Les esters de polyol et d'acides gras en C5-C22 particulièrement préférés sont ceux répondant à la formule suivante : R CO O CH2 ù CHOH ù CH2 OH L n où n est une valeur statistique et qui peut contenir des proportions diverses d'esters pour lesquels n=1, 2, 3 ou 4, etc.; c'est aussi le cas des esters comportant plusieurs chaînes alkyle dans leur partie lipophile, tels que les cocoates, qui contiennent des chaînes alkyles en C5-C22 ou les isostéarates où les chaînes al- kyle en C17 sont un mélange complexe de formes isomères; c'est également le cas des produits constitués par des mélanges de mono-, di-, tri- ou polyesters d'un même polyol. Parmi les produits ayant la structure d'un mélange d'esters de polyol et d'acide gras en C5-C22 tel que défini ci-dessus, on peut citer: - les esters partiels de sorbitane (ou anhydride de sorbitol) et d'acide gras, notamment les SPAN 20, 40, 60 et 80 de ICI; - l'isostéarate de sorbitane, notamment le SI 10 R NIKKOL de NIKKO; - le stéarate de sorbitane portant 4 unités oxyde d'éthylène, notamment le TWEEN 61 de ICI; - le stéarate de polyéthylèneglycol à 8 unités oxyde d'éthylène, notamment le MYR J 45 de ICI; - le monostéarate du polyéthylène glycol de formule HOCH2-(CH2OCH2)nCH2OH avec n=4, notamment le MYS 4 de NIKKO; - le stéarate de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400, notamment de UNI-25 CHEMA; - le stéarate de diglycéryle portant 4 unités d'oxyde d'éthylène, notamment l'HOSTACERINE DGS de HOESCHT; - le stéarate de tétraglycérol, notamment le TETRAGLYN 1S de NIKKO; - l'isostéarate de diglycéryle ou le distéarate de diglycéryle, notamment le 30 EMALEX DSG 2 de NIHON; - les mono-, di- et tri-palmitostéarate de sucrose, notamment les F50, F70, F110 et F160 CRODESTA de CRODA; - le mélange de mono- et di-palmitostéarate de sucrose, notamment le GRILLOTEN PSE 141 G de GRILLO; 35 - le mélange de stéarate de sucrose et de cocoate de sucrose, notamment l'ARLATONE 2121 de ICI ; - le distéarate de méthylglucose portant 20 unités oxyde d'éthylène, notamment le GLUCAM E20 DISTEARATE d'AMERCHOL.

40 Les esters et les éthers d'acide gras d'a-butylglucoside utilisables selon l'invention sont de préférence, soit des mélanges d'esters et/ou des mélanges d'éthers de différents acides gras d'a-butylglucoside dont les différentes chaînes grasses 5 comportent, l'une par rapport à l'autre, un nombre d'atomes de carbone voisin (par exemple différent de 1 ou 2) soit des mélanges de mono-, di- tri- ou polyesters et/ou des mélanges de mono-, di-, tri-polyéthers d'un même acide gras d'abutylglucoside. Ils comportent de préférence une chaîne grasse ayant de 8 à 24 atomes de carbone, plus préférentiellement de 12 à 22 atomes de carbone et plus particulièrement de 14 à 18 atomes de carbone. On peut citer par exemple, les esters et les éthers d'acide laurique, myristique, palmitique, stéarique, béhénique d'a-butylglucoside. On peut plus particulièrement citer le mélange de mono- et de diester d'acide palmitique d'a-butylglucoside.

Parmi les phospholipides synthétiques ou naturels, hydrogénés ou non, utilisables selon l'invention, on peut citer la lécithine, de préférence hydrogénée, associée notamment soit à du cholestérol et éventuellement à un tensioactif ionique, et un phytostérol oxyéthyléné comprenant de 2 à 50 motifs oxyde d'éthylène.

Comme éthers de polyol utilisables selon l'invention, on peut citer les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives : R-(OCH2-CH(OH)-CH2)n-OH et R-(O-CH2-CH(CH2OH))n-OH où n est un entier compris entre 1 et 6, de préférence égal à 2, et R est un radical 20 choisi parmi : - une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 14 à 30 atomes de carbone, telle qu'un radical tétradécyle, hexadécyle ou le radical alkyle de l'alcool oléique ou de l'alcool isostéarylique ; - un radical hydrocarboné d'alcool de lanoline ; 25 - un reste hydroxy-2-alkyle d'un alpha-diol dont la chaîne hydrocarbonée comprend au moins 14 atomes de carbone.

Comme lipide amphiphile non ionique, on peut encore citer les alcools gras polyoxyéthylénés, tels que l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles (produit "Brij 30 96" commercialisé par la société ICI Atlas); et les stérols polyoxyéthylénés.

Les phases lamellaires peuvent également comprendre des lipides amphiphiles ioniques, seuls ou en combinaison avec des lipides non ioniques; ils peuvent être choisis parmi les lipides anioniques et les lipides cationiques, et leurs mélanges. 35 Parmi les lipides amphiphiles ioniques, on peut citer : - (i) des lipides anioniques neutralisés, de préférence choisis parmi les sels alcalins du dicétylphosphate et du dimyristylphosphate, en particulier les sels de sodium et potassium; les sels alcalins de l'acide phosphatidique, en particulier le sel de so- 40 dium; les sels alcalins du cholestérolsulfate, en particulier le sel de sodium; les sels alcalins du cholestérolphosphate, en particulier le sel de sodium; les sels de lipoaminoacides tels que les acylglutamates mono- et disodiques, plus particulièrement les sels mono- et disodique de l'acide N-stéaroyl L-glutamique, notamment commercialisé sous la dénomination Acylglutamate HS21 par la société AJ I NOMOTO; - (ii) des lipides amphotères, de préférence des phospholipides naturels ou des phosphoaminolipides, en particulier la phosphatidyléthanolamine de soja pure; la lécithine de soja ou d'oeuf, la phosphatidylséine, les lécithines hydrogénées; - (iii) des dérivés alkylsulfoniques, en particulier les composés de formule : R\ 0 \ r l /CHù CO CH2CH2O J CH3 SO3M 2 dans laquelle R représente un radical alkyle en C12-C22, en particulier les radicaux C16H33 et C18H37, pris en mélange ou séparément, et M est un métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence le sodium. - (iv) les sels d'ammonium quaternaire, les amines grasses et leurs sels. Parmi les sels d'ammonium, on peut citer ceux de formule : + R1\ R3 ''2 N\ R4 15 dans laquelle les radicaux R1 à R4, identiques ou différents, représentent un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 30 atomes de carbone, ou un radical aromatique tel que aryle ou alkylaryle. Les radicaux aliphatiques peu-vent comporter des hétéroatomes tels que notamment l'oxygène, l'azote, le soufre, 20 les halogènes. Les radicaux aliphatiques sont par exemple choisis parmi les radi- caux alkyle, alkoxy, polyoxyalkylène(C2-C6), alkylamide, alkyl(C12-C22)amidoalkyle(C2-C6), alkyl(C12-C22)acétate, hydroxyalkyle comportant environ de 1 à 30 atomes de carbone; X est un anion choisi parmi les halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkyl(C2-C6)sulfates, alkylsulfonates et alkylarylsulfona- 25 tes. On peut tout particulièrement citer les chlorures de tétraalkylammonium, tels que les chlorures de dialkyldiméthylammonium ou d'alkyltriméthylammonium, dans lesquels le radical alkyle comporte environ de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier les chlorures de béhényltriméthylammonium, de distéaryldiméthyl- 30 ammonium, de cétyltriméthyl-ammonium, de benzyldiméthylstéarylammonium ou encore, le chlorure de stéaramidopropyldiméthyl (myristyl acetate) ammonium, notamment celui vendu sous la dénomination Ceraphyl 70 par la société Van Dyk. On peut également citer les sels d'ammonium quaternaire de l'imidazolinium, par 35 exemple de formule : X + R CH2-CH2 N(R$)-CO-R5

N " NK \ / R7

dans laquelle R5 représente un radical alcényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone, par exemple dérivé des acides gras du suif; R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical alcényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone; R7 représente un radical alkyle en C1-C4; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4; X est un anion choisi parmi les halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkylsulfates, alkylsulfonates et alkylarylsulfonates. De préférence, R5 et R6 désignent un mélange de radicaux alcényle ou alkyle comportant de 12 à 21 atomes de carbone, par exemple dérivés des acides gras du suif, R7 désigne un radical méthyle, R8 désigne l'hydrogène. Un tel produit est par exemple vendu sous la dénomination «REWOQUAT W 75» par la société REWO. On peut encore citer les sels de diammonium quaternaire de formule : ++

R10 R12

R9Nù(CH2)3 Nù R14 2X R11 R13 dans laquelle R9 désigne un radical aliphatique comportant 16 à 30 atomes de carbone; R1o, R11, R12, R13 et R14, identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone; et X est un anion choisi parmi les halogénures, acétates, phosphates, nitrates et méthyl- sulfates. De tels sels de diammonium quaternaire comprennent notamment le di-chlorure de propanesuif diammonium. On peut, de façon connue, incorporer dans la phase lipidique constituant la membrane lipidique des vésicules selon l'invention, au moins un additif qui a pour fonc- tion principale de diminuer la perméabilité des vésicules, de prévenir leur floculation et leur fusion et d'augmenter le taux d'encapsulation. Cet additif peut être choisi, de préférence, parmi : - les stérols et notamment les phytostérols et le cholestérol, - les alcools et diols à longue chaîne, notamment en C8-C32, tels que le phytane-30 triol; - les amines à longue chaîne, notamment en C8-C32, et leurs dérivés ammonium quaternaire. Un additif particulièrement préféré le cholestérol qui, outre son activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique liée à sa capacité à reconstituer les lipides de la 35 peau, permet d'améliorer la stabilité des vésicules en évitant la cristallisation des 8 X- tensioactifs auxquels il est associé. En améliorant l'imperméabilité des phases lamellaires des vésicules, le cholestérol permet également d'augmenter le pouvoir de rétention des actifs hydrosolubles éventuellement contenus dans la phase hydrophile encapsulée par les vésicules.

Les additifs peuvent être présents à raison de 0,1 à 50% en poids, par rapport au poids total des lipides constituant les vésicules à coeur aqueux.

Selon l'invention, la dispersion vésiculaire comprend en outre au moins un céramide de formule (I), seul ou en mélange : OH 1 R1ùCHùCHùR4 1 NR3 CùR2 O dans laquelle : - R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire ou rami-fié, saturé ou insaturé, en C1-C21, notamment en C11-C21, éventuellement mono 15 ou polyhydroxylé; - R2 désigne soit (i) un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé (alkyle ou alcène) en C1-C30, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle (OH), notamment en alpha du carbonyle, ou hydroxyle es- 20 térifié par un acide gras saturé ou insaturé en C16-C30 (OCORa avec Ra = C16-C30); (ii) un radical R"-NR-CO-R'-, R désignant H ou un radical hydrocarboné en C1-C10, éventuellement mono ou polyhydroxylé, préférentiellement monohydroxylé, R' et R" étant des radicaux hydrocarbonés, linéaires ou ramifiés, dont la somme des atomes de carbone est comprise entre 9 et 30, R' étant un radical di- 25 valent; de préférence R2 est un radical alkyle saturé ou insaturé en C11-C22, notamment en C16-C22; - R3 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné linéaire ou rami-fié, en C16-C27, saturé ou insaturé, ou un radical -CH2-CHOH-CH2-OR6 avec R6 30 désignant un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé, en C10-C26; de préférence R3=H; - R4 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire ou rami-fié, saturé ou insaturé, en C14-C42; ou un radical alpha-hydroxyalkyle en C1-C26, 35 le groupement hydroxyle étant éventuellement estérifié par un alpha-hydroxyacide en C16-C30; de préférence R4=H ou un radical alkyle linéaire en C14-C18 ou un radical alpha-hydroxyalkyle en C1-C4. En particulier, le céramide peut répondre à la formule (I') : (I) R'1-CHOH-CH(NH-COR'2)-CH2OH (I') dans laquelle : - R'l désigne un radical alkyle ou alkényle (saturé ou insaturé), linéaire ou ramifié, en C11-C21, et - R'2 désigne un radical alkyle ou alkényle (saturé ou insaturé), linéaire ou ramifié, en C1-C29, éventuellement hydroxylé (OH). De préférence, R'l désigne un radical alkyle, linéaire ou ramifié; de préférence, R'l est en C11-C19, voire en C13-C17. De préférence, R'2 désigne un radical alkyle ou alkényle linéaire; de préférence, R'2 est en C11-C19, voire en C13-C19. Lorsque R'2 comprend au moins un groupe hydroxyle, ce dernier est de préférence en position alpha du carbonyle. Lorsque R'2 est insaturé, il peut comporter une ou plusieurs insaturations éthyléniques, notamment une ou deux insaturations éthyléniques.

Avantageusement, R'2 désigne soit un radical alkyle linéaire en C13-C19, soit un radical alkényle linéaire en C13-C19, comportant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, soit un radical alkyle linéaire en C13-C19, portant un groupe hydroxyle en position alpha du carbonyle.

On peut également citer les céramides décrits par DOWNING dans Arch. Dermatol, Vol. 123, 1381-1384, 1987; les céramides de types 1 à 6 ayant les structures suivantes : On peut encore citer les céramides suivants, seuls ou en mélange: la N-25 linoléoyldihydrosphingosine, la N-oléoyldihydrosphingosine, la N-2- hydroxypalmitoyldihydrosphingosine, la N-palmitoyldihydrosphingosine, la N-stéaroyldihydrosphingosine, la N-béhénoyldihydrosphingosine, le N-docosanoyl N-méthyl-D-glucamine ainsi que le bis-(N-hydroxyéthyl N-cétyl)malonamide et le N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-cétyloxy, 2-hydroxypropyl)amide d'acide cétylique, notam- ment proposés par la société QUEST sous le nom QUESTAMIDE H.

De par sa nature lipophile, le céramide est généralement présent dans la phase lamellaire lipidique. II peut notamment être présent à raison de 0,00001 à 5% en poids, notamment 10 0,0001 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Une autre caractéristique de l'invention est la présence, dans la phase aqueuse interne des vésicules, d'acide hyaluronique et/ou d'un de ses dérivés. L'acide hyaluronique et ses dérivés, adaptés à la mise en oeuvre de l'invention, 15 sont de préférence compatibles avec les formulations des compositions ou implant injectable. La concentration en acide hyaluronique et/ou ses dérivés dans la composition peut être adaptée par l'homme du métier en fonction du poids moléculaire dudit acide et/ou de l'effet recherché. Elle est de préférence comprise entre 0,001 à 20 30% en poids, notamment 0,01 à 20% en poids, encore mieux de 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la dispersion.

L'acide hyaluronique selon la présente invention est formé par la répétition d'une unité disaccharidique hydrophile, dans laquelle le D-glucuronate de sodium et/ou 25 l'acide D-glucuronique est relié à la N-acétylglucosamine par des liaisons glycosidiques alternées 131-4 et 131-3 ou beta 1-4 seules. Sa structure chimique est simple, linéaire et uniforme, sans spécificité d'espèce. En condition physiologique, le polysaccharide se trouve non sous forme acide mais sous la forme d'un sel sodique, le hyaluronate de sodium, molécule polyanionique. 30 Par acide hyaluronique, on entend dans la présente description l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, en particulier ses sels de sodium, potassium, magnésium et calcium. Sa masse moléculaire peut varier et est généralement supérieure à 106 daltons, de préférence comprise entre 2.106 daltons et 15.106 daltons. Au sens de l'invention, on entend également désigner par acide hyaluronique, un mélange de 35 molécules de différentes masse moléculaire, correspondant à des répétitions plus ou moins nombreuses de l'unité disaccharide de base. Au niveau industriel, l'acide hyaluronique peut être obtenu par extraction des tissus (par exemple de crêtes de coq) ou par fermentation bactérienne (tel que Streptococcus equi) 40 La dégradation de l'acide hyaluronique se fait grâce à l'action combinée de 3 différentes hyaluronidase. La contribution relative des réactions d'endo et d'exo-clivage varie d'un tissu à l'autre. La demi-vie de l'acide hyaluronique, due au catabolisme très rapide de la molécule, varie aussi d'un tissu à l'autre. A titre indicatif, elle est d'environ un jour au niveau dermique et épidermique. Du fait de sa courte demi-vie, l'acide hyaluronique peut, de préférence, subir une réticulation, pour son utilisation optimale dans le cadre de l'invention. La réticulation peut se faire essentiellement en milieu alcalin, utilisant les sites carboxyliques et hydroxyles de la molécule. Mais cette réticulation peut également être réalisée en milieu acide, bien que les liaisons créées dans ce milieu soient nettement moins résistantes que celles créées en milieu alcalin. Le procédé de réticulation ne change pas le caractère polyanionique du polysaccharide, mais diminue sensiblement la miscibilité à l'eau du gel obtenu.

Dans les procédés de réticulation, l'acide hyaluronique utilisé est de qualité pharmaceutique. La technique de réticulation classique comporte généralement trois étapes: une étape de préparation d'un acide hyaluronique de qualité pharmaceutique, suivie d'un séchage, laissant l'hyaluronane sous forme de fibres; l'écheveau de fibres d'hyaluronane obtenu est ensuite remis en solution dans une solution tampon. Par exemple, un acide hyaluronique de faible masse moléculaire peut être mélangé à un acide de forte masse moléculaire. A ce stade, le réticulant est ajouté, en milieu alcalin pour donner une masse gélifiée. Parmi les différents réticulants susceptibles d'être utilisés pour réaliser les gels disponibles en chirurgie esthétique, on peut citer la divinyl sulfone; le 1,2,7,8 diépoxyoctane; et le 1,4 buta- nediol diglycidyl éther (BDDE). Dans certains cas, une 4ème étape soit d'addition d'acide hyaluronique, soit de réticulation en milieu acide, peut être ajoutée. Au sens de l'invention, on entend par dérivés de l'acide hyaluronique, les dérivés modifiés chimiquement et/ou réticulés (présentant des ponts intra- ou inter-chaînes). De préférence, les dérivés réticulés sont choisis parmi les dérivés réticu- lés de poids moléculaire supérieur ou égal à 106 daltons, et notamment compris entre 2.106 daltons et 15.106 daltons. L'acide hyaluronique est soluble dans l'eau, sa vitesse de dissolution étant masse moléculaire dépendante (plus la masse moléculaire est élevée, plus lentement il sera soluble), le processus pouvant être accéléré par agitation. Par soluble, on en- tend qu'il forme une solution limpide et homogène, à 1% en poids dans l'eau, à 25°C, 1 atm. L'acide hyaluronique et/ou ses dérivés, peut être présent dans la phase aqueuse interne des vésicules lipidiques en dispersion et/ou dans la phase aqueuse ex-terne de la dispersion.

En particulier, les phases lamellaires des vésicules de type niosômes peuvent par exemple renfermer, outre les céramides, de 30 à 98% en poids de lipide amphiphile non ionique, de 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique et éventuellement de 0,1 à 60% en poids d'additif, notamment de cholestérol, par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire. Les phases lamellaires des vésicules de type liposomes classiques peuvent par exemple renfermer, outre les céramides, de 30 à 100% en poids de lipide amphiphile ionique et éventuellement de 0,1 à 40% en poids d'additif, notamment de cholestérol, et/ou 0,1 à 20% en poids de tensioactif ionique, par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

Avantageusement, la dispersion vésiculaire selon l'invention peut également com- prendre au moins un actif additionnel. Si les actifs sont hydrosolubles, on les introduit dans la phase hydrophile encapsulée des vésicules. Si les actifs sont liposolubles, on les introduit dans la phase lipidique constituant la membrane. Si les actifs sont amphiphiles, ils se répartissent entre la phase lipidique et la phase hydrophile encapsulée avec un coefficient de partage qui varie selon la nature de l'actif amphiphile et les compositions respectives de la phase lipidique et de la phase hydrophile encapsulée. Comme actif, on peut utiliser au moins un composé choisi parmi les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épi- dermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.

Les méthodes de fabrication des vésicules selon l'invention sont connues de l'homme de l'art, mais les méthodes préférées sont les suivantes : - Méthode dite de Bangham: les lipides vésiculaires sont solubilisés dans un mélange de solvants organiques. Ce mélange est ensuite placé dans un ballon puis les solvants sont évaporés dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Un film lipidique se forme alors. Après évaporation complète des solvants, le film est hydraté avec la solution aqueuse comprenant l'acide hyaluronique, sous agitation vive. La température est adaptée à la température de fusion des lipides. Une suspension de liposomes est alors obtenue. Il est possible de l'homogénéiser en utilisant des ultrasons. - Méthode par hydratation directe des lipides: les lipides peuvent avoir été préassociés ou non (par fusion ou par solvant). Le mélange lipidique est alors introduit sous vive agitation (rotor stator par exemple) dans la solution aqueuse comprenant l'acide hyaluronique, à une température adaptée. Après quelques minutes, généralement 5 à 90 minutes, on obtient une suspension de liposomes.

Quelle que soit la forme d'exécution de l'invention mise en oeuvre (niosômes ou liposomes), les lipides constitutifs des vésicules représentent généralement de 1 à 20% en poids, de préférence de 1 à 10% en poids, du poids total de la composition.

La taille des vésicules en dispersion peut éventuellement être homogénéisée, par exemple en faisant passer la dispersion vésiculaire dans un homogénéisateur haute pression, à température ambiante, ou dans un dispositif à ultrasons. De préférence, la taille moyenne des vésicules en dispersion est comprise entre 10 et 5000 nm, et de préférence entre 50 et 1000 nm. Le rapport en poids entre la quantité de phase lipidique et la quantité de phase 5 aqueuse de la dispersion est compris généralement compris entre 1/1000 et 300/1000. De préférence, le rapport en poids entre la quantité de lipide amphiphile non ionique et la quantité de lipide amphiphile ionique est compris entre 50/1 et 50/25. La concentration des vésicules ou "concentration vésiculaire" dans la dispersion 10 est exprimée en pourcentage en poids de phase lipidique par rapport au poids total de la dispersion. De préférence, cette concentration vésiculaire est comprise entre 0,1 et 30% et encore de préférence entre 0,5 et 10%.

On obtient donc au final une dispersion dans laquelle les vésicules à coeur aqueux 15 (niosômes ou liposomes) sont dispersées dans une phase aqueuse de dispersion, ou phase aqueuse externe.

La dispersion peut être présente à raison de 0,1 à 20% en poids dans la composition selon l'invention, notamment 0,5 à 10% en poids, voire 1 à 5% en poids, par 20 rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention est en particulier une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique. Elle se présente préférentiellement sous une forme adaptée à une administration par la voie injectable. 25 De préférence, l'acide hyaluronique ou ses dérivés sont dans la composition sous une forme adaptée à une administration par la voie injectable.

La composition selon l'invention forme ainsi un implant injectable par voie sous-cutanée ou intradermique, en particulier un implant dermique, c'est-à-dire des 30 substances injectées directement dans la peau en vue de remédier aux désordres intervenant aux différents niveaux cutanés ou sous-cutanés (derme, hypoderme, etc.) décrits précédemment. Ainsi, la composition est avantageusement utilisée dans le traitement des pertes de volumes du derme et/ou de l'épiderme. Elle peut être utile pour le traitement 35 des rides profondes du front, des rides naso-labiales ou des rides autour de la bouche, mais aussi sur les mains et pour modeler le volume du visage ou de toute zone du corps. Elle peut également être utile pour masquer les cicatrices d'acné, ou au niveau mammaire. La composition selon l'invention est notamment destinée à être utilisée chez 40 l'homme ou l'animal en chirurgie réparatrice ou plastique, ou en dermatologie es-thétique pour le comblement des rides, ridules, dépressions cutanées et cicatrices, y compris le comblement des "dépressions" cutanées secondaires à la prise d'un traitement entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par une lipoatrophie faciale.

Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion ou sérum, de gels anhydres ou huileux, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), de suspensions ou d'émulsions de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème, gel, de microémulsions, ou encore de micro- capsules, de microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. De préférence, les compositions injectables sont des compositions stériles. Elles seront formulées de manière à maintenir la stérilité et à exclure la présence d'endotoxines et/ou d'agents pyrogènes. L'osmolarité sera également contrôlée pour être compatible avec la voie d'administration. Une composition convenant à l'invention peut comprendre tout véhicule physiologiquement acceptable pour une administration sous-cutanée et/ou intradermique, tel que de l'eau ou une solution saline isotonique. Une composition selon l'invention peut être préparée sous forme d'une solution isotonique stérile aqueuse ou non-aqueuse, sous forme de disper- sion, de suspension ou d'émulsion ou de poudre stérile, par exemple lyophilisée, qui peut être reconstituée sous la forme d'une solution stérile injectable ou d'une dispersion au moment de son utilisation. A titre de véhicule aqueux convenant à l'invention, on peut par exemple mentionner l'eau, l'éthanol, des polyols, tels que le glycérol, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, et des mélanges de ceux-ci.

Le milieu physiologiquement acceptable peut ainsi être essentiellement constitué d'eau, ou d'une solution aqueuse isotonique. Il peut contenir en outre des agents tampons, des agents de viscosité et/ou des antioxydants. La composition ou l'implant injectable peut également comprendre un autre agent de comblement, en particulier du collagène ou ses dérivés réticulés tels que dé- crits par exemple dans WO 01/79342, de l'élastine et/ou l'acide polylactique. La composition peut contenir optionnellement d'autres actifs anti-âge, par exemple de l'acide ascorbique ou ses dérivés.

Un autre objet de l'invention est l'utilisation de la dispersion selon l'invention pour la préparation d'une composition injectable destinée au comblement des dépressions de la surface de la peau. Lesdites compositions peuvent notamment être destinées à remédier à la perte de tissus; elles peuvent avantageusement être destinées à traiter et/ou diminuer les rides et/ou les ridules et/ou à redonner du volume au visage, en particulier dans le cadre des modifications liées à l'âge.

Un autre objet de l'invention est un procédé de traitement cosmétique pour diminuer les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, en particulier pour diminuer les rides et les ridules et/ou redonner au visage ou au corps son vo- fume, ou pour augmenter le volume des lèvres, dans lequel on injecte dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané une composition comprenant une dispersion selon l'invention. Le procédé de traitement cosmétique selon l'invention peut permettre d'effacer ou d'atténuer les marques cicatricielles inesthétiques, par exemple résultant de l'acné; il peut permettre également de restaurer le contour du corps, par exemple dans le cadre d'implant mammaire, ou le contour du visage, modifié au cours du vieillissement. Le procédé selon l'invention comprend de préférence une injection en un site uni-que, ou dans un nombre de points limité des tissus cutanés ou sous-cutanés. On réalise alors un nappage sous-cutané, sous-dermique et/ou intradermique de la-dite composition, précisément au niveau de la zone corporelle à traiter. L'injection pourra être répétée dans le temps, notamment à des intervalles de temps semestriels.

L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent, dans lesquels les % sont donnés en poids. 25 On chauffe la phase A à 90°C, on homogénéise et on ramène à 60°C. On ajoute 30 la phase B, préalablement chauffée à 60°C, sous vive agitation. On obtient une dispersion vésiculaire concentrée, aisément détectable en microscopie optique en lumière polarisée. Les vésicules ont une structure multi-feuillet de type oignons. La dispersion est laissée à refroidir jusqu'à température ambiante. On obtient une suspension aqueuse de liposomes comprenant un céramide, et encapsulant dans 35 leur coeur aqueux et dans les couches hydrophiles entre les feuillets lipidiques, de l'acide hyaluronique. Cette suspension aqueuse peut être employée pour la préparation ultérieure d'implant injectable.

40 Exemple 2

Phase A - palmitate de sorbitan 4,5% Exemple 1 Phase A - hexadécyléther de triglycéryle 4,5% - cholestérol 4,5% - acétate de vitamine E 0,5% - dicéthylphosphate 0,5% -céramide 0,1% Phase B - acide hyaluronique 10% - eau qsp 100% 17 - cholestérol 4,5% - acylglutamate monosodique Io/o - céramide 0,05% Phase B - acide hyaluronique 15% - glycérol 12,5% - dipropylène glycol 17% - eau 7,5% Phase C - Carbomer 0,3% - triéthanolamine 0,3% - eau qsp 100% 10

On chauffe la phase A à 90°C, on homogénéise et on ramène à 60°C. On ajoute la phase B, préalablement chauffée à 60°C, sous vive agitation. On obtient une 15 dispersion vésiculaire concentrée, aisément détectable en microscopie optique en lumière polarisée. Les vésicules ont une structure multi-feuillet de type oignons. La dispersion est laissée à refroidir jusqu'à température ambiante puis on la disperse dans la phase C. On obtient une suspension aqueuse de niosômes encapsulant dans leur coeur aqueux et dans les couches hydrophiles entre les feuillets lipidi- 20 ques, de l'acide hyaluronique. Cette suspension aqueuse peut être employée pour la préparation ultérieure d'implant injectable.

Claims (9)

1. REVENDICATIONS1. Composition cosmétique ou pharmaceutique, comprenant dans un milieu phy- siologiquement acceptable, une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et au moins un céramide de formule (I), seul ou en mélange : OH 1 R1ùCHùCHùR4 1 NR3 CùR2 O dans laquelle : - R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire ou rami-fié, saturé ou insaturé, en C1-C21, éventuellement mono ou polyhydroxylé; - R2 désigne soit (i) un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé en C1-C30, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hy- droxyle (OH), ou hydroxyle estérifié par un acide gras saturé ou insaturé en C16-C30 (OCORa avec Ra = C16-C30); (ii) un radical R"-NR-CO-R'-, R désignant H ou un radical hydrocarboné en C1-C10, éventuellement mono ou polyhydroxylé, R' et R" étant des radicaux hydrocarbonés, linéaires ou ramifiés, dont la somme des atomes de carbone est comprise entre 9 et 30, R' étant un radical divalent; - R3 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné linéaire ou rami-fié, en C16-C27, saturé ou insaturé, ou un radical -CH2-CHOH-CH2-OR6 avec R6 désignant un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé, en C10-C26; - R4 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire ou rami-fié, saturé ou insaturé, en C14-C42; ou un radical alpha-hydroxyalkyle en C1-C26, le groupement hydroxyle étant éventuellement estérifié par un alpha-hydroxyacide en C16-C30; et encapsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant dans la phase aqueuse externe et/ou la phase aqueuse interne, de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés; ladite composition étant sous une forme adaptée à l'administration par la voie injectable.
2. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle les lipides amphiphiles susceptibles de former la membrane des vésicules sont choisis parmi, seul ou en mé- lange: - les esters de polyol et d'acide gras, notamment en C5-C22, polyoxyéthylénés ou non; - les esters et éthers d'acide gras, notamment en C5-C22, d'a-butylglycoside ; - les phospholipides synthétiques ou naturels, hydrogénés ou non; (I)- les éthers de polyol, polyoxyéthylénés ou non ; - les alcools gras, notamment en C5-C22; - les alkyl- ou polyalkyl-esters de polyol, éventuellement oxyéthylénés, - les éthers de polyol, éventuellement oxyéthylénés, ayant un point de fusion d'au 5 moins 40°C.
3. 3. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le céramide est de formule (I') : R'1-CHOH-CH(NH-COR'2)-CH2OH dans laquelle : 10 - R'1 désigne un radical alkyle ou alkényle (saturé ou insaturé), linéaire ou ramifié, en C11-C21, - R'2 désigne un radical alkyle ou alkényle (saturé ou insaturé), linéaire ou ramifié, en C1-C29, éventuellement hydroxylé (OH). 15
4. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le céramide est choisi parmi les céramides de types 1 à 6 ayant les structures suivantes : et la N-linoléoyldihydrosphingosine, la N-oléoyldihydrosphingosine, la N-2- 20 hydroxypalmitoyldihydrosphingosine, la N-palmitoyldihydrosphingosine, la N-stéaroyldihydrosphingosine, la N-béhénoyldihydrosphingosine, le N-docosanoyl N-méthyl-D-glucamine ainsi que le bis-(N-hydroxyéthyl N-cétyl)malonamide et le N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-cétyloxy, 2-hydroxypropyl)amide d'acide cétylique, et leurs mélanges. 25
5. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le céramide, seul ou en mélange, est présent à raison de 0,00001 à 5% en poids, notamment 0,0001 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.
6. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle la concentration en acide hyaluronique et/ou ses dérivés est comprise entre 0,001 à 30% en poids, notamment 0,01 à 20% en poids, encore mieux de 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la dispersion.
7. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle la dispersion est présente à raison de 0,1 à 20% en poids, notamment 0,5 à 10% en poids, voire 1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
8. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, comprenant en outre 15 un agent de comblement choisi parmi le collagène et ses dérivés réticulés, !tétas-fine et/ou l'acide polylactique.
9. 9. Utilisation de la dispersion telle que définie à l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation d'une composition injectable destinée au comblement des dé-20 pressions de la surface de la peau.