FR2796838A1

FR2796838A1 - Composition a base de vesicules lamellaires lipidiques incorporant un derive d'amino-phenol, procede de preparation et utilisations

Info

Publication number: FR2796838A1
Application number: FR9909663A
Authority: FR
Inventors: Veronique Chevalier; Jean Thierry Simonnet; Verge Danielle Le
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1999-07-26
Filing date: 1999-07-26
Publication date: 2001-02-02
Anticipated expiration: 2019-07-26
Also published as: FR2796838B1

Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant des vésicules formées de phases lamellaires lipidiques dispersées dans une phase aqueuse, lesquelles phases lamellaires incorporent au moins un dérivé d'aminophénol comprenant une chaîne grasse à tête polaire liée à l'atome d'azote dudit dérivé d'aminophénol. Les vésicules peuvent être à coeur huileux (oléosomes) ou aqueux (niosomes, liposomes). Le dérivé d'aminophénol préféré est le N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol. L'incorporation du dérivé d'aminophénol dans les phases lamellaires desdites vésicules permet de surmonter les difficultés liées à son insolubilité dans les huiles et à sa cristallisation en phase aqueuse, de façon à permettre sa formulation dans des compositions, notamment cosmétiques.

Description

L'invention concerne une composition comprenant des vésicules formées de phases lamellaires lipidiques renfermant un dérivé d'aminophénol. Elle concerne également un procédé de préparation de cette composition, ainsi que ses utilisations.

Depuis plusieurs années, des efforts importants ont été déployés en vue de proposer des substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité.

Ces substances sont particulièrement recherchées en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations ou dépigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation postlésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc et les leucodermies), à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.

Divers agents dépigmentants ont ainsi été proposés dans l'art antérieur. En particulier, il a été démontré par la Demanderesse que certains dérivés d'aminophénol avaient la propriété d'inhiber la mélanogénèse même à faibles concentrations, sans faire preuve de cytotoxicité. Ces composés sont décrits dans la demande de brevet WO 99/10318, dans laquelle il est prévu qu'ils puissent être incoporés dans le coeur de vésicules de type ionique ou non ionique.

Parmi ces composés, ceux dont le radical lié à l'atome d'azote comporte une chaîne grasse à tête polaire présentent toutefois le double inconvénient d'être insolubles dans les huiles, en raison de la présence du groupement aminophénol, et de cristalliser en milieu aqueux, en raison de la présence de la chaîne grasse précitée. Tel est en particulier le cas du N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol, qui s'est avéré être, par ailleurs, un dépigmentant de choix.

Ces composés sont par conséquent difficiles à formuler, sauf à les solubiliser dans des solvants tels que le DMSO, qui ne sont pas appropriés à une utilisation dans des compositions pour application topique, notamment des compositions cosmétiques.

Il s'ensuit une perte d'efficacité plus ou moins importante de ces compositions, selon le degré de cristallisation, ce qui va à l'encontre de l'objectif recherché. En outre, cette cristallisation peut modifier la stabilité globale de ces compositions ainsi que leur aspect, ce qui peut détourner l'utilisateur de celles-ci.

Il subsiste donc le besoin de stabiliser ces composés dans un véhicule physiologiquement acceptable.

Or, la Demanderesse a maintenant découvert que ces composés pouvaient être introduits dans des compositions en tant que constituants des phases lamellaires lipidiques de vésicules, garantissant ainsi à la fois leur stabilité dans la composition et leur biodisponibilité au contact de la peau.

La présente invention a donc pour objet une composition comprenant des vésicules formées de phases lamellaires lipidiques dispersées dans une phase aqueuse, et au moins un dérivé d'aminophénol de formule :

dans laquelle R est choisi parmi un radical de formules (a), (b) ou (c) suivantes : (a) -CO-NR1R2 (b) -CO-O-R3 (c) -S02-R3 où :
R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement hydroxylé,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi un radical alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, cyclique ou ramifié, en C12 à C30, éventuellement hydroxylé, et
R3 représente un radical choisi parmi un radical alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, cyclique ou ramifié, en C12 à C30, éventuellement hydroxylé, caractérisée en ce que ledit dérivé d'aminophénol est inclus dans lesdites phases lamellaires.

Les dérivés de formule (I) ci-dessus, ainsi que leur procédé de préparation, sont décrits dans la demande de brevet WO 99/10318 dont l'enseignement est incorporé ici par référence. Ils comprennent en particulier les dérivés de para-aminophénol, dont un exemple préféré est le N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol.

L'incorporation de ces composés dans les phases lamellaires lipidiques de vésicules permet de les stabiliser efficacement. En outre, alors que les propriétés physicochimiques de ces composés sont défavorables à un passage transcutané, on a montré que les vésicules selon l'invention favorisaient la biodisponibilité de ces composés jusque dans l'épiderme malpighien où se déroule la mélanogénèse, sans favoriser le stockage de ces composés dans le stratum corneum. De plus, la dégradation progressive des vésicules selon l'invention permet une libération contrôlée des dérivés d'aminophénol qu'elles renferment.

Les vésicules selon l'invention sont formées par, ou comprennent, de un à cinq feuillets ou phases lamellaires sensiblement concentriques comportant chacun une ou plusieurs couches multimoléculaires, généralement bimoléculaires.

Ces feuillets sont obtenus à partir de lipides qui ont à la fois la propriété de former des phases mésomorphes, dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide, et de gonfler en présence d'une solution aqueuse pour former lesdites phases lamellaires qui donneront, sous agitation, les vésicules dispersées dans la phase aqueuse.

Les vésicules selon l'invention peuvent être soit des vésicules lamellaires lipidiques à c#ur huileux, soit des vésicules lamellaires lipidiques à c#ur aqueux.

Selon une première forme d'exécution préférée de la présente invention, on utilise des vésicules encapsulant un globule huileux. Ces vésicules, encore appelées oléosomes, sont par exemple décrites dans les demandes de brevet EP 0 641 557 et EP 0 705 593, dont l'enseignement est incorporé ici par référence. Il s'agit en fait de vésicules comprenant une monocouche de tensioactif au contact du globule huileux, sur laquelle sont déposés concentriquement de un à cinq feuillets bimoléculaires. La vésicule obtenue a généralement une taille inférieure à 500 nm.

Les phases lamellaires de ces vésicules peuvent être formées, dans une première variante de cette forme d'exécution, à partir d'au moins un agent tensioactif lipophile, d'au moins un agent tensioactif hydrophile et d'au moins un lipide amphiphile ionique.

Avantageusement, l'agent tensioactif lipophile et l'agent tensioactif hydrophile comportent chacun au moins une chaine grasse saturée ayant plus de 12 atomes de carbone environ, de préférence entre 16 et 22 atomes de carbone.

L'agent tensioactif lipophile peut notamment être choisi dans le groupe comprenant les tensioactifs ayant un HLB compris entre 2 et 5, tels que le distéarate de sucrose, le distéarate de diglycéryle, le tristéarate de tétraglycéryle, le décastéarate de décaglycéryle, le monostéarate de diglycérol, le tristéarate d'hexaglycéryle, le pentastéarate de décaglycéryle, le monostéarate de sorbitane, le tristéarate de sorbitane, le monostéarate de diéthylène glycol, l'ester de glycérol et d'acides palmitique et stéarique, le monostéarate polyoxyéthyléné 2 OE (comprenant 2 motifs d'oxyde d'éthylène), le mono et dibéhénate de glycéryle et le tétrastéarate de pentaérythritol.

De son côté, l'agent tensioactif hydrophile peut notamment être choisi dans le groupe comprenant les tensioactifs ayant un HLB compris entre 8 et 12, tels que le monostéarate de sorbitane polyoxyéthyléné 4 OE, le tristéarate de sorbitane polyoxyéthyléné 20 OE, le monostéarate polyoxyéthyléné 8 OE, le monostéarate d'hexaglycéryle, le monostéarate polyoxyéthyléné 10 OE, le distéarate polyoxyéthyléné 12 OE et le distéarate de méthylglucose polyoxyéthyléné 20 OE.

Le lipide amphiphile ionique est de préférence choisi dans le groupe comprenant les lipides anioniques neutralisés, les lipides amphotères et les dérivés alkylsulfoniques. En

particulier, le lipide amphiphile ionique peut être choisi dans le groupe comprenant les sels alcalins du dicétylphosphate, les sels alcalins du dimyristylphosphate, les sels alcalins du cholestérol sulfate, les sels alcalins du cholestérol phosphate, les sels mono et disodiques des acides acylglutamiques, les phospholipides et les dérivés alkylsulfoniques de formule :

dans laquelle R représente les radicaux C16H33 et C18H37 pris en mélange ou séparément et M est un métal alcalin.

Les phases lamellaires peuvent par exemple renfermer : de 35 à 55% en poids de tensioactif lipophile ; de 25 à 40% en poids de tensioactif hydrophile ; de 15 à 35% en poids de lipide amphiphile ionique ;et de 2 à 50% en poids de dérivé d'aminophénol.

Selon une seconde variante de cette première forme d'exécution de l'invention, les phases lamellaires des vésicules à c#ur huileux peuvent être formées à partir d'au moins un tensioactif hydrophile, d'au moins un tensioactif lipophile et d'au moins un acide gras. Dans ce cas, la phase aqueuse comprend, à l'état dissous, au moins un agent basique en une quantité au moins égale à la quantité nécessaire à la neutralisation de l'acide gras.

Les tensioactifs hydrophile et lipophile utilisés peuvent être tels que décrits précédemment.

L'acide gras est avantageusement choisi dans le groupe comprenant l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique et l'acide béhénique.

L'agent basique est de préférence choisi dans le groupe comprenant la soude, la triéthanolamine, la lysine et l'arginine.

Les phases lamellaires peuvent par exemple renfermer : de 35 à 55% en poids de tensioactif lipophile ; de 25 à 40% en poids de tensioactif hydrophile ; de 15 à 35% en poids d'acide gras ; et de 2 à 50% en poids de dérivé d'aminophénol.

Dans cette première forme d'exécution de l'invention, les globules huileux encapsulés dans les vésicules peuvent renfermer au moins un actif lipophile, qui peut par exemple être choisi parmi : les agents antioxydants, anti-radicaux libres, hydratants, dépigmentants, amincissants, anti-acnéiques, antiséborrhéiques, anti-vieillissement, antirides, anti-UV, kératolytiques, anti-inflammatoires, rafraichissants, cicatrisants, antibactériens, antifongiques, antiperspirants, déodorants, conditionneurs de la peau, et nourrissants.

Dans une seconde forme d'exécution de l'invention, on utilise des vésicules lamellaires lipidiques encapsulant une phase aqueuse. Ces vésicules peuvent être soit des niosomes du type de ceux décrits dans la demande EP 0 582 503, dont l'enseignement est incorporé ici par référence, ou similaires, soit des liposomes de type classique.

Dans le cas des niosomes, les phases lamellaires peuvent être formées à partir d'au moins un lipide amphiphile non ionique et d'au moins un lipide amphiphile ionique, ledit lipide amphiphile non ionique étant choisi parmi les alkyl- ou polyalkylesters de polyol, éventuellement oxyalkylénés, et les éthers de polyol, éventuellement oxyalkylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40 C.

La Demanderesse a découvert que les lipides amphiphiles non ioniques ayant un point de fusion inférieur à 40 limitaient la quantité de dérivé d'aminophénol pouvant être incorporée dans ces vésicules.

Des lipides amphiphiles non ioniques convenant à une mise en oeuvre dans la présente invention sont notamment les mélanges d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone, ainsi que les éthers de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.

Par "mélange d'esters", on entend non seulement les mélanges d'esters purs de familles chimiques différentes, mais également tout produit contenant plusieurs esters de polyol

chimiquement purs de la même famille dans des proportions variables, tels que les esters de polyglycérol comprenant un nombre statistique de motifs glycérol.

Le lipide amphiphile non ionique peut ainsi être constitué par un mélange d'esters d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylène, le sorbitane, le sorbitane portant 2 à 60 unités oxyde d'éthylène, le glycérol portant 2 à 30 unités oxyde d'éthylène, les polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses portant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylène, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne hydrocarbonée en C14-C20, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée.

Comme éthers de polyol utilisables selon l'invention, on peut citer : - les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives

où n est un entier compris entre 1 et 6, de préférence égal à 2, et R est un radical choisi parmi : (a) une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 14 à 30 atomes de carbone, telle qu'un radical tétradécyle, hexadécyle ou le radical alkyle de l'alcool oléique ou de l'alcool isostéarylique ; (b) un radical hydrocarboné d'alcool de lanoline ; (c) un reste hydroxy-2-alkyle d'un a-diol dont la chaîne hydrocarbonée comprend au moins 14 atomes de carbone ; et- les alcools gras polyoxyéthylénés, tels que l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles (produit "Brij 96" commercialisé par la société ICI Atlas).

De son côté, le lipide amphiphile ionique peut être choisi dans le groupe formé par le dicétyl et le dimyristylphosphate et leurs sels alcalins ; les sels alcalins du cholestérol

sulfate ; les sels alcalins du cholestérol phosphate ; les acylglutamates mono- et disodiques ; le sel de sodium de l'acide phosphatidique ; les phospholipides ; et les dérivés alkylsulfoniques.

Outre les lipides amphiphiles non ionique et ionique, les phases lamellaires des vésicules de type niosomes peuvent également contenir au moins un additif choisi parmi les stérols, les alcools et diols à chaîne grasse, les amines à chaîne grasse et leurs dérivés ammonium quaternaire.

On préfère utiliser le cholestérol qui, outre son activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique liée à sa capacité à reconstituer les lipides de la peau, permet d'améliorer la stabilité des vésicules en évitant la cristallisation des tensioactifs auxquels il est associé. En améliorant l'imperméabilité des phases lamellaires des vésicules, le cholestérol permet également d'augmenter le pouvoir de rétention des actifs hydrosolubles éventuellement contenus dans la phase aqueuse encapsulée par les niosomes.

Les phases lamellaires des vésicules de type niosomes peuvent par exemple renfermer : de 35 à 70% en poids de lipide amphiphile non ionique ; 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique ; de 10 à 50% en poids de cholestérol ; de 2 à 35% en poids de dérivé d'aminophénol.

Comme indiqué précédemment, les vésicules à c#ur aqueux selon l'invention peuvent comprendre non seulement les vésicules de type non ionique tels que les niosomes, mais également les liposomes classiques, comprenant un lipide amphiphile ionique tel qu'un phospholipide, en particulier de la lécithine, de préférence hydrogénée, associé soit à du cholestérol et éventuellement à un tensioactif ionique, soit à un phytostérol oxyéthyléné comprenant de 2 à 50 motifs oxyde d'éthylène.

Dans cette variante de la seconde forme d'exécution de l'invention, les vésicules peuvent comprendre : de 50 à 70% en poids de lécithine ; de 40 à 10% en poids de mélange de cholestérol et de dérivé d'aminophénol ; et de 0 à 20% en poids de tensioactif ionique.

En variante, elles peuvent comprendre : de 40 à 80% en poids de lécithine ; et de 20 à 60% en poids de mélange de phytostérol oxyéthyléné et de dérivé d'aminophénol. Dans

les deux cas, la quantité de dérivé d'aminophénol représente généralement de 2 à 35% du poids total des lipides constitutifs des vésicules.

Contrairement aux procédés de préparation de niosomes et liposomes connus, comprenant une étape de fusion à une température proche de 110 C des lipides pulvérulents destinés à former les vésicules, la Demanderesse a découvert que la composition selon la seconde forme d'exécution de l'invention pouvait être simplement préparée suivant un procédé comprenant les étapes suivantes : (a) le mélange des composés lipidiques sous forme de poudre destinés à former les phases lamellaires desdites vésicules, pour obtenir un mélange pulvérulent ; (b) le chauffage de la phase aqueuse à une température comprise entre 60 et 95 C ; (c) l'introduction dudit mélange pulvérulent dans ladite phase aqueuse, sous agitation vive ; (d) le maintien des conditions de température et d'agitation des étapes (b) et (c) pendant 5 à 120 minutes, pour permettre l'hydratation des composés lipidiques ; et (e) l'homogénéisation haute pression de la dispersion ainsi obtenue.

L'omission d'une étape de fusion des lipides constitutifs des vésicules est avantageuse dans le cas où on utilise des lipides, tels que certains dérivés d'aminophénol, sensibles à la chaleur. La Demanderesse a en outre constaté que, de manière surprenante, l'étape (c) d'hydratation des lipides n'entraînait pas de recristallisation des dérivés d'aminophénol.

L'invention concerne donc également un procédé de préparation de la composition selon l'invention, comprenant les étapes (a) à (d) ci-dessus.

Quelle que soit la forme d'exécution de l'invention mise en oeuvre, les lipides constitutifs des vésicules représentent habituellement de 1 à 20%, et de préférence de 1 à 5%, du poids total de la composition.

Dans la composition selon l'invention, les vésicules à c#ur huileux ou aqueux décrites précédemment sont dispersées dans une phase aqueuse de dispersion comprenant un

milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau ou ses phanères, et éventuellement avec les muqueuses et/ou semi-muqueuses.

La phase aqueuse de dispersion peut être gélifiée. Des gélifiants utilisables sont par exemple les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles.

En variante, la phase aqueuse de dispersion peut comprendre une phase huileuse dispersée dans ladite phase aqueuse (émulsion huile-dans-eau), ou encore être dispersée elle-même dans une phase huileuse (émulsion eau-dans-huile). Comme huiles utilisables, on peut citer les huiles animales ou végétales, les huiles essentielles naturelles ou synthétiques, les hydrocarbures tels que l'isohexadécane et l'huile de paraffine, les fluorocarbures et les huiles siliconées.

Dans le cas où les vésicules selon l'invention sont dispersées dans la phase aqueuse d'une émulsion huile-dans-eau, ladite émulsion peut comprendre des tensioactifs autres que ceux constituant les vésicules, pour autant que ces tensioactifs ne solubilisent pas les vésicules en formant des micelles.

Selon une autre possibilité, toutefois, la composition selon l'invention, lorsqu'elle est sous la forme d'émulsion huile-dans-eau, peut ne pas renfermer d'autre tensioactif que ceux formant les vésicules lamellaires lipidiques. Les vésicules selon l'invention peuvent en effet être aptes à stabiliser une dispersion de gouttelettes d'huile dans la phase aqueuse de dispersion, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un tensioactif à ladite phase aqueuse.

Bien entendu, la composition selon l'invention pourra en variante se présenter sous la forme d'une émulsion multiple eau-dans-huile-dans-eau ou huile-dans-eau-dans-huile dont les phases aqueuses et huileuses sont telles que définies ci-dessus.

La phase aqueuse et la phase huileuse de la composition selon l'invention peuvent en outre renfermer, respectivement, au moins un actif hydrophile et/ou au moins un actif lipophile.

De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que des conservateurs, des antioxydants, des solvants, des parfums, des charges, des filtres solaires et des matières colorantes.

Les quantités des différents constituants de la composition selon l'invention sont celles classiquement utilisées en cosmétique. L'homme du métier veillera toutefois à introduire dans cette composition des composés de nature et en quantité ne venant pas interférer avec les objectifs de la présente invention.

La composition selon l'invention peut constituer notamment des produits de protection, de soin ou de maquillage pour le visage, pour le cou, pour les mains ou pour le corps.

Cette composition est particulièrement bien adaptée à une utilisation par voie topique, en vue de blanchir et/ou dépigmenter la peau, les poils et/ou les cheveux.

La présente invention concerne donc également un procédé cosmétique de dépigmentation et/ou blanchiment de la peau humaine, des poils et/ou des cheveux, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur la peau, les poils et/ou les cheveux une composition telle que décrite précédemment.

La présente invention concerne enfin l'utilisation de la composition définie précédemment pour la fabrication d'une préparation destinée à dépigmenter et/ou blanchir la peau, les poils et/ou les cheveux.

L'invention sera maintenant illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1 : Crème dépigmentante à base d'oléosomes Phase A - Distéarate de sucrose 2 % - Stéarate de sorbitane oxyéthyléné (4 OE) 1,35 % - Acide stéarique 1 % - Triglycérides capryliques/capriques 7 % - Octyldodécanol 2 % - Huile d'amandes d'abricot 7 %

- Cyclohexasiloxane 6 % - Octyl méthoxycinnamate 2 % - Acide n-octanoyl-5-salicylique 0,25 % - N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,5 % Phase B - Glycérine 5 % - Propylène glycol 1 % - EDTA 0,05 % - Triéthanolamine 0,46 % - Conservateurs 1,1 % - Eau déminéralisée 48,39 % Phase C - Carbomer 0,3 % - Eau déminéralisée 14,6 % Mode opératoire : La phase huileuse A et la phase aqueuse B sont chauffées séparément à la température de 80 C. La phase B est versée sur la phase A sous l'agitation d'un homogénéisateur, puis le mélange est transféré dans un homogénéisateur haute pression (500b, 3 passages). Après refroidissement à température ambiante, la phase C est ajoutée à l'émulsion huile-dans-eau obtenue.

La composition ci-dessus est stable chimiquement et physiquement pendant deux mois à 4 C, 25 C, 37 C et 45 C. En particulier, on n'observe pas de variation de la taille des vésicules, qui reste constante à 210 nm. De plus, la couleur et l'odeur de la composition ne varient pas, son pH reste constant et sa viscosité également. En outre, on n'observe pas de variation de la concentration en dérivé d'aminophénol, telle que déterminée par chromatographie liquide haute pression, ce qui permet d'affirmer que ce composé ne se dégrade pas dans la formulation réalisée. Enfin, une observation au microscope, en lumière polarisée, de la composition ne révèle pas de cristaux de dérivé d'aminophénol, ce qui traduit son maintien dans la bicouche des vésicules lipidiques.

Exemple 2 : Crème anti-taches pour peaux sèches à base d'oléosomes
Phase A1 : - Distéarate de sucrose 2 % - Stéarate de sorbitane oxyéthyléné à 4 moles d'oxyde d'éthylène 1,4 % - Acide stéarique 0,75 % - Stearyl heptanoate 5,50 % - Vaseline 2,10 % - Huile d'avocat 4,50 % - Huile de jojoba 4,10 % - Huile de silicone volatile 3,70 % - Acétate de Vitamine E 0,50 % - D a tocophérol 0,30 % - N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,30 %
Phase A2 : - Gomme de silicone commercialisée par la Société DOW CORNING sous le nom "Q2-1403 Fluid" 4,00 % - Parfum 0,3 % - Conservateur 0,1 %
Phase B : - Glycérine 5,00 % - Conservateur 0,3 % - Triéthanolamine 0,40 % - Eau déminéraliséeq. s.p. 100, %
Phase C : - Mélange de polymères carboxyvinyliques commercialisé sous le nom de "CARBOPOL 940" par la Société GOODRICH 0,30 % -Eau déminéralisée 9,70 %
On prépare cette composition de la même manière que celle de l'Exemple 1, excepté que la phase A2 est ajoutée au mélange A1 + B refroidi, le mélange A1 + A2 + C étant

ensuite passé à l'homogénéisateur haute pression puis refroidi avant ajout de la phase C. Les vésicules ont un diamètre de 197 nm.

Exemple 3 : Crème de protection solaire aux oléosomes Phase A1 : - Distéarate de sucrose 1,5 % - Stéarate de sorbitane oxyéthyléné à 4 moles d'oxyde d'éthylène 1 % - Sel disodique de l'acide N-stéaroyl glutamique commercialisé par la société Ajinomoto sous le nom de ACYLGLUTAMATE HS 21 0,85 % - Stearyl heptanoate 5,5 % -Vaseline 2,1 % - Huile d'avocat 4 % - Huile de jojoba 4 % - Acétate de DL a tocophérol 0,5 % - Octyl méthoxycinnamate commercialisé par la Société Givaudan Roure sous le nom "PARSOL MCX" 2 % - Butylméthoxydibenzoylméthane commercialisé par la Société Givaudan Roure sous le nom de "PARSOL 1789" 0,5 % - Ethoxyquine 0,03 % - N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,2 % Phase A2 : - Dioxyde de titane nanométrique 10 % - Dodécaméthyl cyclohexasiloxane 10 % - Gomme de silicone commercialisée par la Société Dow Corning sous le nom "Q2-1403 Fluid" 4 % Phase B : - Conservateurs 0,4 % - Sequestrant 0,05 %

- Glycérine 3,0 % - Eau déminéralisée 42,67 % Phase C : - Mélange de polymères carboxyvinyliques commercialisé par la Société Goodrich sous le nom "CARBOPOL 940" 0,3 % -Triéthanolamine 0,1 % - Eau déminéralisée qsp 100 % On prépare cette composition de la même manière que celle de l'Exemple 2 ci-dessus.

Les vésicules ont un diamètre de 170 nm.

Exemple 4 : Crème dépigmentante de jour pour peaux sèches à base de niosomes Phase A1 (phase vésiculaire) - Palmitate de sorbitane 2,7 % - Cholestérol 1,7 % - Sel monosodique de l'acide N-stéaroyl glutamique commercialisé par la société AJINOMOTO sous la dénomination "ACYLGLUTAMATE HS 11" 0,6 % - N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 1 % Phase A2 (phase aqueuse de dispersion) - Glycérine 5 % - Conservateurs 0,3 % - Eau déminéralisée 35,1 % Phase B (dispersion d'huile) - Huile de macadamia 16,0 % - Parfum 0,2 %

Phase C - Mélange d'acides polycarboxyvinyliques commercialisé par la société GODDRICH sous la dénomination "CARBOPOL 940" 0,42 % - Triéthanolamine qsp. pH 6 - Eau déminéralisée qsp. 100 % On prépare la composition ci-dessus en mélangeant à l'état pulvérulent les lipides constitutifs de la phase A1, puis en les introduisant sous agitation vive, à une température d'environ 85 C, dans la phase A2. On soumet alors le mélange des phases A1 et A2 à une agitation énergique pour obtenir une dispersion de vésicules lipidiques qui est ensuite passée deux fois à l'homogénéisateur haute pression à 50 C (600b). Cette phase vésiculaire est ensuite émulsionnée avec la phase huileuse B. On la soumet ensuite à nouveau à l'homogénéisation haute pression (600b, 2 passages) à température ambiante. A cette dispersion est ajoutée la phase C sous agitation de type défloculeuse, jusqu'à parfaite dispersion du gel et obtention d'une crème lisse, blanche et brillante.

Exemple 5 : lotion dépigmentante à base de niosomes Phase A1 - Hexadécyl éther de polyglycérol () - Cholestérol 0,85 % - Dicéthyl phosphate 0,3 % - N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,5 % Phase A2 - Glycérine 5 % - Conservateurs 0,3 % - Eau déminéralisée 25 % Phase B - Eau déminéralisée qsp 100 %

On prépare la phase vésiculaire, constituée des deux phases A1 et A2, de la même manière que dans l'Exemple 4, avant de la diluer dans la phase B. On obtient une suspension très fraîche, légère et opalescente.

Exemple 6 : Test de biodisponibilité La composition de l'Exemple 1, dans laquelle le dérivé d'aminophénol a été remplacé par du N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol marqué au carbone 14, a été appliquée à raison de 5 mg/cm2 sur les échantillons de peau humaine dermatomée isolée. Ces échantillons sont montés en cellules de diffusion en mode dynamique, c'est- à-dire que le liquide de diffusion est régulièrement collecté pour mimer le flux sanguin.

Seize heures après l'application, les échantillons sont lavés et la distribution cutanée du dérivé d'aminophénol a été déterminée dans les différents compartiments cutanés, en g équivalent d'actif par cm2 et en pourcentage de la dose appliquée, et comparée avec la composition témoin ci-dessous : Composition témoin (émulsion H/E) : - Eau déminéralisée 62,35 % - Cyclohexasiloxane 10 % - Glycérine 5 % - Huile d'amandes d'abricot 5 % - Aluminium starch octenylsuccinate 3 % - Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (60 OE) 2,5 % - Sesquistéarate de méthyl glucose 2 % - Menthol 2 % - Octyldodécanol 2 % - Octyl méthoxycinnamate 2 % - Alcool stéarylique 1,3 % - Alcool cétéarylique oxyéthyléné (20 OE) 0,7 % - Mélange de polyacrylamide, d'isoparaffine en C13-C14 et de laureth-7 commercialisé sous la dénomination Sepigel 305 par la société SEPPIC 0,7 % - Acide n-octanoyl-5-salicylique 0,25 %

- N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,5 % - Gomme de xanthane 0,25 % - EDTA disodique 0,05 % - Conservateurs 0,4 % Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous : TABLEAU 1

<tb>
<tb> Compartiment <SEP> cutané <SEP> Composition <SEP> de <SEP> Composition
<tb> l'Exemple <SEP> 1 <SEP> témoin
<tb> (moyenne <SEP>
<tb> écart-type)
<tb> Excès <SEP> de <SEP> surface <SEP> géqu./cm2 <SEP> 21,52 <SEP> 1,96 <SEP> 25,76 <SEP> 4,18 <SEP>
<tb> % <SEP> dose <SEP> appliquée <SEP> 90,26 <SEP> 5,72 <SEP> 90,98 <SEP> 3,01 <SEP>
<tb> Stratum <SEP> corneum <SEP> géqu./cm2 <SEP> 0,26 <SEP> ~ <SEP> 0,15 <SEP> 0,33 <SEP> ~ <SEP> 0,12
<tb> % <SEP> dose <SEP> appliquée <SEP> 1,05 <SEP> 0,53 <SEP> 1,22 <SEP> 0,53
<tb> Epiderme <SEP> malpighien <SEP> géqu./cm2 <SEP> 0,26 <SEP> 0,26 <SEP> 0,15 <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> % <SEP> dose <SEP> appliquée <SEP> 1,05 <SEP> 0,47 <SEP> 0,55 <SEP> 0,21
<tb> Derme <SEP> géqu./cm2 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02 <SEP>
<tb> % <SEP> dose <SEP> appliquée <SEP> 0,09 <SEP> 0,07 <SEP> 0,14 <SEP> 0,08 <SEP>
<tb> Liquide <SEP> récepteur <SEP> géqu./cm2 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02 <SEP>
<tb> % <SEP> dose <SEP> appliquée <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,15 <SEP> 0,05
<tb> Bilan <SEP> % <SEP> dose <SEP> appliquée <SEP> 92,51 <SEP> 5,15 <SEP> 93,04 <SEP> 2,82
<tb>
Il apparaît ainsi que la composition de l'Exemple 1 permet l'absorption cutanée du dérivé d'aminophénol en privilégiant le ciblage vers l'épiderme malpighien où se trouvent les mélanocytes responsables de la pigmentation de la peau, sans favoriser le stockage dans le stratum corneum ni une pénétration transépidermique.

Au contraire, la composition témoin a privilégié le stockage du dérivé d'aminophénol dans le stratum corneum sans faciliter le passage vers l'épiderme malpighien.

Par conséquent, la formulation du dérivé d'aminophénol dans des oléosomes permet de véhiculer cet actif, de façon optimale, jusqu'à son site d'action.

Claims

R3 représente un radical choisi parmi un radical alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, cyclique ou ramifié, en C12 à C30, éventuellement hydroxylé, caractérisée en ce que ledit dérivé d'aminophénol est inclus dans lesdites phases lamellaires.

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi un radical alkyle, saturé ou insaturé, linéaire, cyclique ou ramifié, en C12 à C30, éventuellement hydroxylé, et

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement hydroxylé,

dans laquelle R est choisi parmi un radical de formules (a), (b) ou (c) suivantes : (a) -CO-NR1R2 (b) -CO-O-R3 (c) -S02-R3 où :

REVENDICATIONS 1. Composition comprenant des vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques dispersées dans une phase aqueuse, et au moins un dérivé d'aminophénol de formule :
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit dérivé d'aminophénol est un dérivé de para-aminophénol.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit dérivé d'aminophénol est le N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol.
4. Composition selon la revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdites vésicules encapsulent un globule huileux.

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5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en que lesdites phases lamellaires sont formées à partir d'au moins un agent tensioactif lipophile, d'au moins un agent tensioactif hydrophile et d'au moins un lipide amphiphile ionique.
6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires sont formées à partir d'au moins un tensioactif hydrophile, d'au moins un tensioactif lipophile et d'au moins un acide gras et en ce que ladite phase aqueuse comprend, à l'état dissous, au moins un agent basique en une quantité au moins égale à la quantité nécessaire à la neutralisation de l'acide gras.
7. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'agent tensioactif lipophile et l'agent tensioactif hydrophile comportent chacun au moins une chaîne grasse saturée ayant plus de 12 atomes de carbone environ, de préférence entre 16 et 22 atomes de carbone.
8. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'agent tensioactif lipophile est choisi dans le groupe comprenant le distéarate de sucrose, le distéarate de diglycéryle, le tristéarate de tétraglycéryle, le décastéarate de décaglycéryle, le monostéarate de diglycérol, le tristéarate d'hexaglycéryle, le pentastéarate de décaglycéryle, le monostéarate de sorbitane, le tristéarate de sorbitane, le monostéarate de diéthylène glycol, l'ester de glycérol et d'acides palmitique et stéarique, le monostéarate polyoxyéthyléné 2 OE (comprenant 2 motifs d'oxyde d'éthylène), le mono et dibéhénate de glycéryle et le tétrastéarate de pentaérythritol.
9. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'agent tensioactif hydrophile est choisi dans le groupe comprenant le monostéarate de sorbitane polyoxyéthyléné 4 OE, le tristéarate de sorbitane polyoxyéthyléné 20 OE, le monostéarate polyoxyéthyléné 8 OE, le monostéarate d'hexaglycéryle, le monostéarate polyoxyéthyléné 10 OE, le distéarate polyoxyéthyléné 12 OE et le distéarate de méthylglucose polyoxyéthyléné 20 OE.
10. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le lipide amphiphile ionique est choisi dans le groupe comprenant les lipides anioniques neutralisés, les lipides amphotères et les dérivés alkylsulfoniques.

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11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le lipide amphiphile ionique est choisi dans le groupe comprenant le dicétylphosphate, le dimyristylphosphate et leurs sels alcalins, les sels alcalins du cholestérol sulfate, les sels alcalins du cholestérol phosphate, les sels mono et disodiques des acides acylglutamiques, les phospholipides, les dérivés alkylsulfoniques de formule :

dans laquelle R représente les radicaux C16H33 et C18H37 pris en mélange ou séparément et M est un métal alcalin.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires renferment : de 35 à 55% en poids de tensioactif lipophile ; de 25 à 40% en poids de tensioactif hydrophile ; de 15 à 35% en poids d'acide gras ; et de 2 à 50% en poids de dérivé d'aminophénol.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9 et 12, caractérisée en ce que l'acide gras est choisi dans le groupe comprenant l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique et l'acide béhénique.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9,12 et 13, caractérisée en ce que l'agent basique est choisi dans le groupe comprenant la soude, la triéthanolamine, la lysine et l'arginine.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 et 7 à 11, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires renferment : de 35 à 55% en poids de tensioactif lipophile ; de 25 à 40% en poids de tensioactif hydrophile ; de 15 à 35% en poids de lipide amphiphile ionique ; et de 2 à 50% en poids de dérivé d'aminophénol.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 15, caractérisée en ce que lesdits globules huileux renferment au moins un actif lipophile.

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17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que lesdites vésicules encapsulent une phase aqueuse.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires sont formées à partir d'au moins un lipide amphiphile non ionique et d'au moins un lipide amphiphile ionique, ledit lipide amphiphile non ionique étant choisi parmi les mélanges d'alkyl- ou polyalkylesters de polyol, éventuellement oxyalkylénés, et les alkyl- ou polyalkyléthers de polyol, éventuellement oxyalkylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40 C.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est un mélange d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.
20. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est un éther de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est constitué par un mélange d'esters d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylène, le sorbitane, le sorbitane portant 2 à 60 unités oxyde d'éthylène, le glycérol portant 2 à 30 unités oxyde d'éthylène, les polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses portant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylène, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne hydrocarbonée en C14-C20' saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 à 21, caractérisée en ce que le lipide amphiphile ionique est choisi dans le groupe formé par les sels alcalins du dicétyl et du dimyristylphosphate ; les sels alcalins du cholestérol sulfate ; les sels alcalins du cholestérol phosphate ; les acylglutamates mono- et disodiques ; le sel de sodium de l'acide phosphatidique ; les phospholipides ; et les dérivés alkylsulfoniques.
23. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 à 22, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires contiennent au moins un additif choisi parmi les stérols,

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les alcools et diols à chaîne grasse, les amines à chaîne grasse et leurs dérivés ammonium quaternaire.
24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que ledit additif est le cholestérol.
25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires renferment : de 35 à 70% en poids de lipide amphiphile non ionique ; de 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique ; de 10 à 50% en poids de cholestérol ; et de 2 à 35% en poids de dérivé d'aminophénol.
26. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les lipides constitutifs des vésicules représentent de 1 à 20%, et de préférence de 1 à 5%, du poids total de la composition.
27. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une phase huileuse dispersée dans ladite phase aqueuse et/ou dans laquelle ladite phase aqueuse est dispersée.
28. Composition selon la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une émulsion huile-dans-eau ne renfermant pas d'autre tensioactif que ceux formant lesdites vésicules lamellaires lipidiques.
29. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite phase aqueuse renferme au moins un actif hydrophile.
30. Procédé cosmétique de dépigmentation et/ou blanchiment de la peau humaine, des poils et/ou des cheveux, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur la peau, les poils et/ou les cheveux une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 29.
31. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 29 pour la fabrication d'une préparation destinée à dépigmenter et/ou blanchir la peau, les poils et/ou les cheveux.

<Desc/Clms Page number 25>
32. Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 25, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (a) le mélange des composés lipidiques sous forme de poudre destinés à former lesdites phases lamellaires lipidiques desdites vésicules, pour obtenir un mélange pulvérulent ; (b) le chauffage de la phase aqueuse à une température comprise entre 60 et 95 C ; (c) l'introduction dudit mélange pulvérulent dans ladite phase aqueuse, sous agitation vive ; (d) le maintien des conditions de température et d'agitation des étapes (b) et (c) pendant 5 à 120 minutes, pour permettre l'hydratation des composés lipidiques ; (e) l'homogénéisation haute pression de la dispersion ainsi obtenue.