WO2008148966A2 - Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations - Google Patents

Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations Download PDF

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pharmaceutical
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Jean-Claude Yadan
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    • A61K2800/91—Injection

Definitions

  • compositions for topical and / or parenteral application comprising, in a physiologically acceptable medium, a hyaluronic acid oligomer consisting of 1 to 6 disaccharide units, methods of making such compositions, and uses thereof as than pharmaceutical compositions, in particular of pharmaceutical, or cosmetic.
  • Said compositions are intended for the treatment of dermatological conditions, in particular, the filling treatment of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and any scarring.
  • the aging of the skin is one of the most visible changes in the senescence process.
  • the skin is exposed to many factors that can accelerate this physiological process.
  • intrinsic aging which is easier to evaluate in areas that are normally not exposed to the sun and, on the other hand, extrinsic aging, caused by the interaction of environmental factors, in particular UV rays. These environmental factors have a much greater effect on sun-exposed body parts, especially in light-skinned people.
  • actinic aging Other factors such as eating habits, smoking, excessive alcohol consumption, Chronic diseases and dysfunctions of the endocrine glands also contribute to this aging.
  • the stratum corneum is little modified.
  • the epidermis is atrophic and the dermal-epidermal junction is flattened, so that adhesion to the dermis is less good, facilitating the formation of bubbles.
  • the thickness of the dermis is significantly reduced; there are fewer blood vessels. There are also fewer fibroblasts and their biosynthesis and proliferation abilities are diminished.
  • the elastic fibers undergo modifications first, and then disappear.
  • Wrinkles are the most visible signs of aging. We can distinguish it from several natures, in particular superficial and deep wrinkles. Deep wrinkles may be due to dermo-hypodermic changes, while superficial wrinkles could be explained by dermal and possibly epidermal changes. Wrinkles are mainly due to the loss of elasticity of the skin. The reaching of the network elastic subepidermal gives rise to a superficial laxity of the aged skin and a fold of its surface. The destruction of elastic fibers in the reticular dermis is responsible for the loss of elasticity and the ability of the skin to regain its shape after stretching. Depending on the type, intensity and topography, a suitable treatment will be possible.
  • dermal implants that is to say as substances injected directly into the skin, in order to remedy the skin changes resulting from aging. , trauma or disease.
  • Botulinum toxin inactivated (Botox®) or the use of laser techniques. These different types of treatment are not exclusive and their combination has even been recommended.
  • collagen and hyaluronic acid are the ones that are at the origin of the majority of the products available on the market.
  • Hyaluronic acid is a ubiquitous natural polysaccharide that exists in the same form from the simplest bacterium to humans. It is a polysaccharide composed alternately of D-glucuronic acid and N- acetylglucosamine, linked together by alternating glycosidic bonds beta-1,4 and beta-1,3. According to Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on a native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 (1993): 403-415, the polymers of this repeating unit can have a size between 10 2 and 10 4 kDa in vivo, the hyaluronic acid taken from the umbilical cord having a weight of 2500 kDa.
  • Hyaluronic acid is a natural component of the dermis where it plays an important role in the hydration and elasticity of the skin. However, it decreases in quantity and quality with age, resulting in drying of the skin that wrinkles. It is highly water soluble and forms high viscosity solutions in water. Because of these particular properties, hyaluronic acid is one of the most widely used pharmaceutical products.
  • hyaluronic acid is very quickly eliminated from the plasma by degradation. Its plasma half-life after intravenous injection is very short, between 2.5 and 5.5 minutes, while in the skin, its half-life is 0.5 to 2 days depending on its concentration. Urinary excretion is low, less than 1% of total clearance. In rabbits, the rate of elimination in the skin was measured (Reed RK, Laurent UB, JR Fraser, Laurent TC., Removal rate of [3H] hyaluronan injected subcutaneously in rabbits.) Am J Physiol 1990 Aug; 259 (2Pt 2): H532-5). It is non-exponential with a half-life of 0.5 to 1 day when its concentration is 5 mg / ml. The tolerance of hyaluronic acid is very good and no immunogenicity has been associated with this substance. This has a very low incidence of side effects.
  • hyaluronic acid alone or in combination
  • injectable compositions such as, for example, hyaluronic acid alone, collagen alone or the combination "hyaluronic acid and collagen" have already been used in reconstructive surgery, in the context of treatment by filling wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars.
  • hyaluronic acid because of its low bioavailability after injection and its too high injection frequency, can not be used as such.
  • compositions based on hyaluronic acid having a very good bioavailability and likely to better withstand the action of degradation enzymes. This allows, in particular, to space interventions and reduce their number.
  • compositions used as a dermal implant are all composed of stabilized hyaluronic acid and many of them comprise chemically modified hyaluronic acid for this purpose.
  • the hyaluronic acid included in these products is predominantly of non-human origin such as for example of avian or bacterial origin.
  • compositions there are thus in these compositions numerous hyaluronic acid derivatives chemically modified in the form, in particular of esters, of amides, as well as derivatives having "intra and / or interchain bridges"
  • a problem to be solved by the invention is to provide compositions which make it possible to ensure that hyaluronic acid has a better bioavailability while retaining its physico-chemical characteristics and its biological properties, as well as a method of manufacturing such compositions.
  • the solution of the invention to this problem has as its first object a pharmaceutical or cosmetic composition, especially for topical and / or parenteral application comprising, in a physiologically acceptable medium, as sole active ingredients, hyaluronic acid and at least one oligosaccharide chosen from hyaluronic acid oligomers chosen from compounds containing from 1 to 6 disaccharide units.
  • the composition does not comprise a retinoid nor its salts or derivatives, nor an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • composition contains no active ingredient distinct from oligomers containing from 1 to 6 disaccharide units.
  • oligosaccharide polymers formed of a number n (with n less than or equal to 100) of monosaccharides by glycosidic bonding, especially any oligosaccharide limiting the penetration of hyaluronic acid into the cells of the skin, which are especially the keratinocytes and fibroblasts.
  • the oligomers of hyaluronic acid preferentially the di- to dodecamers of hyaluronic acid, will be chosen, said dimer comprising a disaccharide unit. component of hyaluronic acid, and the dodecamer comprising six of these disaccharide units, more preferably the tetra-hexamers of hyaluronic acid, more preferably the pentamer of hyaluronic acid.
  • the molecular weight of a unit Disaccharide hyaluronic acid is about 400 Da.
  • An oligomer of one to six disaccharide units of hyaluronic acid therefore has a molecular weight of between 400 and 2400 Da.
  • oligomer means, according to IUPAC in Pure Appl. Chem. , Flight. 68, No.12, pp.
  • the subject of the invention is also a product consisting of: a composition A comprising as sole active ingredient hyaluronic acid, and a composition B containing as sole active ingredient at least one oligomer of the chosen hyaluronic acid among the compounds containing from 1 to 6 disaccharide units, as a combination product for simultaneous, separate or spread over time use in the treatment of cutaneous aging.
  • composition which comprises a step of mixing an effective amount of hyaluronic acid and an effective amount of a hyaluronic acid oligomer with a physiologically acceptable medium.
  • the method according to the invention comprises also a step of preparing a physiologically acceptable medium, in which the assets are mixed.
  • hyaluronic acid and at least one hyaluronic acid oligomer chosen from compounds containing from 1 to 6 disaccharide units for the manufacture of a medicament intended for the treatment and / or the prevention of dermatological conditions.
  • a pharmaceutical or cosmetic composition according to the invention significantly increases the bioavailability of hyaluronic acid, it makes it possible to space the applications and to reduce their number and it has a significant efficiency in the filling of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars.
  • the Applicant has also demonstrated a decrease in the catabolism of hyaluronic acid in human keratinocytes in vivo, to which hyaluronic acid and an oligosaccharide are applied, in the absence of a retinoid and a degradation inhibitor.
  • hyaluronic acid a retinoid and an inhibitor of hyaluronic acid degradation in a composition comprising a hyaluronic acid oligomer consisting of 1 to 6 disaccharide units, confers on hyaluronic acid also applied a better stability and better bioavailability.
  • Such a composition is more effective than the compositions of the prior art, and in particular compositions comprising retinoids, in the filling of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars, as well as in the hydration of the skin.
  • compositions comprising hyaluronic acid fragments.
  • hyaluronic acid oligomer consisting of 1 to 6 disaccharide units in a composition according to the invention.
  • composition according to the invention comprises, in a physiologically acceptable medium, as active principle, at least one oligomer of hyaluronic acid consisting of 1 to 6 disaccharide units.
  • a physiologically acceptable medium as active principle, at least one oligomer of hyaluronic acid consisting of 1 to 6 disaccharide units.
  • it does not comprise a retinoid nor its salts or its derivatives, nor an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • said hyaluronic acid oligomer is unsulfated and unsubstituted by a monosaccharide residue.
  • composition according to the invention may further comprise hyaluronic acid.
  • the composition according to the invention may be administered to a subject to whom hyaluronic acid is independently administered.
  • the hyaluronic acid may be included in a separate composition, which may be administered simultaneously or in a different time from that of the administration of the composition according to the invention.
  • the distinct composition comprising of hyaluronic acid may be administered topically, orally or parenterally, for example by injection.
  • the oligomer of hyaluronic acid and, where appropriate, hyaluronic acid are present in proportions ranging from 0.0000001% to 10%, preferably from 0.00001% to 1%. by weight, relative to the total weight of the composition.
  • compositions according to the invention may comprise hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid is meant a ubiquitous natural polysaccharide existing in the same form from the simplest bacterium to humans. It is a polysaccharide composed alternately of D-glucuronic acid and N-acetylglucosamine, linked together by alternating glycoside bonds beta-1,4 and beta-1,3.
  • the polymers of this repeating unit can have a size between 10 2 and 10 4 kDa in vivo, the hyaluronic acid taken from the umbilical cord having a weight of 2500 kDa.
  • hyaluronic acid is natural.
  • natural hyaluronic acid is meant an unstabilized hyaluronic acid, not chemically modified in the form, especially of esters, amides, or in the form of derivatives having "intra and / or interchain bridges" (cross linked), such modifications affecting the physico-chemical characteristics and the biological properties of said hyaluronic acid, as well as its fate after administration.
  • compositions according to the invention comprise an oligomer of hyaluronic acid.
  • This oligomer of hyaluronic acid makes it possible to limit the penetration of hyaluronic acid into the cells of the skin, in particular keratinocytes and fibroblasts.
  • hyaluronic acid oligomer is understood to mean a compound consisting of a small number of disaccharide units. Preferably the number of units is between 1 and 6 units.
  • the units constituting the dissacharide are a D-glucuronic acid and an N-acetylglucosamine.
  • the oligomers of hyaluronic acid taken alone or as a mixture, which can be used in the compositions according to the invention, are the dimers and four-mers of hyaluronic acid, said dimer comprising a disaccharide unit component of hyaluronic acid. , and the four-mer comprising two of these disaccharide units.
  • the molecular weight of a disaccharide unit of hyaluronic acid is about 400 Da.
  • An oligomer of one or two disaccharide units Hyaluronic acid therefore has a molecular weight of 400 to 800 Da, respectively.
  • the oligomers used in the compositions according to the invention are compounds naturally occurring in the human body.
  • one oligomer is used at concentrations of between 10 -9 M and 10 -3 M, preferably between 10 -8 M and 10 -5 M.
  • compositions according to the invention preferably do not comprise an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • inhibitor of the degradation of hyaluronic acid is meant a compound capable of reducing, or even blocking, the catabolism either extracellular or intracellular of hyaluronic acid, preferably a compound capable of reducing or even blocking the extracellular catabolism of hyaluronic acid, more preferably a compound capable of inhibiting extracellular hyaluronidase present in the skin.
  • compositions according to the invention may also contain the usual adjuvants well known to those skilled in the art.
  • compositions especially the composition B of the combination product according to the invention may be formulated for topical and / or parenteral application.
  • composition A of the combination product according to the invention is in the form of an injectable solution.
  • compositions according to the invention are formulated for topical and / or parenteral application.
  • topical means an external application on the skin or mucous membranes.
  • the compositions may be in any dosage form normally used for topical administration.
  • topical compositions mention may be made of compositions in liquid, pasty or solid form and, more particularly, in the form of ointments, aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, and optionally two-phase lotion-type dispersions.
  • parenteral means subcutaneous or intradermal application.
  • parenteral compositions mention may be made of compositions in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • hyaluronic acid may be administered in the form of an injectable aqueous solution and a composition according to the invention.
  • invention comprising a dimer of hyaluronic acid is administered in the form of a cream.
  • the administration frequencies may be identical or different.
  • the frequency of administration of hyaluronic acid injected in the form of an aqueous solution for injection may vary from 4 to 24 months, preferably from 4 to 16 months, while those of composition according to the invention, administered topically, for example in cream form, may vary from 1 to 7 days, preferably from 1 to 3 days.
  • the method of manufacturing a composition comprises the steps of preparing a physiologically acceptable medium and mixing an effective amount of a four-mer of hyaluronic acid.
  • the invention also relates to the use of hyaluronic acid and at least one oligomer of hyaluronic acid chosen from compounds containing from 1 to 6 disaccharide units, preferably of a composition as described above for the manufacture of a medicament for the treatment, improvement and / or prevention of dermatological conditions.
  • the invention relates to the use of hyaluronic acid and at least one oligomer of hyaluronic acid chosen from compounds containing from 1 to 6 disaccharide units, preferably of a composition as described above.
  • a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment, improvement and / or prevention of skin aging.
  • Skin aging is understood to mean, in particular, wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and scars.
  • Such a composition is adapted to the treatment of wrinkled and / or aged skin, and is intended in particular to prevent and / or reduce the effects thereof.
  • the treatment of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars is done by filling.
  • composition according to the invention can be applied to the areas of the face or forehead marked by expression lines.
  • the invention also relates to the use of hyaluronic acid and at least one oligomer of hyaluronic acid chosen from compounds containing from 1 to 6 disaccharide units, preferably of a composition as described above for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition intended for use in reconstructive surgery.
  • composition B of the combination product according to the invention composition B of the combination product according to the invention
  • composition is prepared in a conventional manner for the person skilled in the art:
  • Example 2 Composition No. 2
  • Pdimer cream (NAC-Glucuronic acid) 1 0.002% Stearic acid 3.00% blend of glyceryl monostearate and PEG stearate (100 EO) 2.5% PEG stearate (20 EO) 1.0%

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Abstract

L'invention concerne une association d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique consistant en 1 à 2 unités disaccharidiques. L'invention s'applique en particulier en dermatologie humaine ou en chirurgie réparatrice.

Description

PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES POUR
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un oligomère d'acide hyaluronique consistant en 1 à 6 unités disaccharidiques, des procédés de fabrication de telles compositions, et leurs utilisations en tant que compositions pharmaceutiques, notamment de médicament, ou cosmétiques. Lesdites compositions sont destinées au traitement des affections dermatologiques, en particulier, au traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique. D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les maladies chroniques et les dysfonctionnements des glandes endocrines contribuent également à ce vieillissement.
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue. Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo- hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques . Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau élastique sous-épidermique donne lieu à une laxité superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D'autres alternatives thérapeutiques pour ces applications sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (Botox®) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents types de traitement ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont celles qui sont à l'origine de la majorité des produits disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N- acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 ( 1993 ): 403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
L'acide hyaluronique représente notamment un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés particulières, l'acide hyaluronique fait partie des produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa concentration. Son excrétion urinaire est faible, inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H] hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa concentration est de 5 mg/ml . La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets secondaires très faible.
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en association, a ainsi été décrite pour plusieurs applications médicales, telles que par exemple le traitement de l 'ostéoarthrite ainsi que l'arthrite rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou l'association « acide hyaluronique et collagène » ont déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le cadre de traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine
(Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct; 40 (10) : 609-21) .
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa biodisponibilité trop faible après injection et sa fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet, notamment, d'espacer les interventions et d'en réduire le nombre .
Ces compositions utilisées en tant qu'implant dermique sont toutes composées d'acide hyaluronique stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est majoritairement d'origine non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des dérivés possédant des « ponts intra et/ou interchaînes »
(cross-linked) .
Cependant, ces modifications affectent les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité potentielle ainsi que son devenir après administration. Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmie plastic and reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) : 151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles compositions . La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, notamment pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs, de l'acide hyaluronique et au moins un oligosaccharide choisi parmi les oligomères d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques . De préférence, la composition ne comprend pas de rétinoïde ni ses sels ni ses dérivés, ni d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
La composition ne contient aucun principe actif distinct des oligomères contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques.
Par oligosaccharide, on entend des polymères formés d'un nombre n (avec n inférieur ou égal à 100) de monosaccharides par liaison glycosidique, notamment tout oligosaccharide limitant la pénétration de l'acide hyaluronique dans les cellules de la peau, qui sont notamment les kératinocytes et les fibroblastes .
Parmi les oligosaccharides, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira les oligomères de l'acide hyaluronique, préférentiellement les di- à dodécamères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le dodécamère comprenant six de ces unités disaccharidiques, plus préférentiellement les tétra- à hexamères de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement le pentamère de l'acide hyaluronique. Le poids moléculaire d'une unité disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère de une à six unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire compris entre 400 à 2400 Da.
Dans la présente invention, par oligomère on entend, selon l' IUPAC dans Pure Appl . Chem. , Vol. 68, No.12, pp.
2287-2311, 1996, une molécule de masse moléculaire intermédiaire, dont la structure comprend une petite quantité de molécules ayant une masse moléculaire plus faible. On parlera de molécule ayant une masse moléculaire intermédiaire, lorsque le retrait d'une ou de quelques unités constituantes modifiera significativement les propriétés de la molécule.
L'invention a également pour objet un produit consistant en : une composition A comprenant à titre de seul principe actif de l'acide hyaluronique, et - une composition B contenant à titre de seul principe actif au moins un oligomère de l'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement du vieillissement cutané.
Elle a également pour objet un procédé de fabrication d'une composition, qui comprend une étape de mélange d'une quantité efficace d'acide hyaluronique et d'une quantité efficace d'un oligomère d'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable. De préférence, le procédé selon l'invention comprend également une étape de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable, dans lequel les actifs sont mélangés .
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Une composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention augmente nettement la biodisponibilité de l'acide hyaluronique, elle permet d'espacer les applications et d'en réduire le nombre et elle présente une efficacité importante dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
La Demanderesse a également mis en évidence une diminution du catabolisme de l'acide hyaluronique dans des kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués de l'acide hyaluronique et un oligosaccharide, en l'absence de rétinoïde et d'inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique. Ainsi, de manière surprenante, l'absence de rétinoïde et d'inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique dans une composition comprenant un oligomère d'acide hyaluronique consistant en 1 à 6 unités disaccharidiques, confère à l'acide hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité et une meilleure biodisponibilité. Une telle composition est plus efficace que les compositions de l'art antérieur, et notamment des compositions comprenant des rétinoïdes, dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi que dans l'hydratation de la peau.
Plusieurs documents antérieurs décrivent des compositions cosmétiques ou dermatologiques comprenant des fragments d'acide hyaluronique . Cependant, aucun ne décrit ni ne suggère les effets avantageux d'un oligomère d'acide hyaluronique consistant en 1 à 6 unités disaccharidiques dans une composition selon l'invention.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre
La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de principe actif, au moins un oligomère d'acide hyaluronique consistant en 1 à 6 unités disaccharidiques. De préférence, elle ne comprend pas de rétinoïde ni ses sels ni ses dérivés, ni d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. De façon préférée, ledit oligomère d'acide hyaluronique est non sulfaté et non substitué par un résidu monosaccharidique .
La composition selon l'invention peut comprendre en outre de l'acide hyaluronique. Ou bien, la composition selon l'invention peut être administrée chez un sujet auquel de l'acide hyaluronique est administré de manière indépendante. Dans ce cas, l'acide hyaluronique peut être compris dans une composition distincte, qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition selon l'invention. La composition distincte comprenant de l'acide hyaluronique peut être administrée de façon topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Dans les compositions selon l'invention, 1 'oligomère d'acide hyaluronique et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%, préférentiellement de 0,00001% à 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans la présente description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de l'acide hyaluronique.
Par acide hyaluronique, on entend un polysaccharide naturel ubiquitaire existant sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N- acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 ( 1993 ): 403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est naturel . Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de dérivés possédant des « ponts intra et/ou interchaines » (cross linked) , de telles modifications affectant les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques dudit acide hyaluronique, ainsi que son devenir après administration.
Les compositions selon l'invention comprennent un oligomère d'acide hyaluronique.
Cet oligomère d'acide hyaluronique permet de limiter la pénétration de l'acide hyaluronique dans les cellules de la peau, notamment les kératinocytes et les fibroblastes .
Au vu de la définition de l' IUPAC donnée ci-dessus, on entend par oligomère d'acide hyaluronique un composé constitué d'un faible nombre d'unités disaccharidiques . Préférentiellement le nombre d'unités est compris entre 1 et 6 unités. Les unités constituant le dissacharide sont un acide D-glucuronique et une N-acétylglucosamine .
Les oligomère d'acide hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, sont les dimères et quatre-mères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le quatre-mère comprenant deux de ces unités disaccharidiques. Le poids moléculaire d'une unité disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère d'une ou deux unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire, respectivement, de 400 à 800 Da.
De façon avantageuse, les oligomères utilisés dans les compositions selon l'invention sont des composés existant de façon naturelle dans l'organisme humain.
Dans les compositions selon l'invention, 1 'oligomère est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M et 10-3 M, préférentiellement entre 10-8 M et 10-5 M.
Les compositions selon l'invention ne comprennent de préférence pas d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique .
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire soit intracellulaire de l'acide hyaluronique, préférentiellement un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable d'inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans la peau.
De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien connus de l'homme de l'art.
Les compositions, notamment la composition B du produit de combinaison selon l'invention peuvent être formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale . De préférence, la composition A du produit de combinaison selon l'invention se présente sous forme de solution injectable.
Les compositions selon l'invention sont formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses. Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) , d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi- liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée . Par voie parentérale, on entend une application par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à titre d'illustration et qui ne saurait en aucune façon limiter la portée de l'invention, de l'acide hyaluronique peut être administré sous forme d'une solution aqueuse injectable et une composition selon l'invention comprenant un dimère d'acide hyaluronique est administrée sous forme d'une crème.
Dans le cadre d'une administration combinée d'acide hyaluronique et d'une composition selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes .
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention, la fréquence d'administration de l'acide hyaluronique injecté sous forme d'une solution aqueuse injectable peut varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois, alors que celles de la composition selon l'invention, administrée topiquement, par exemple sous forme de crème, peut varier de 1 à 7 jours, préférentiellement de 1 à 3 jours .
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de fabrication d'une composition comprend les étapes de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et de mélange d'une quantité efficace d'un quatre-mère de l'acide hyaluronique. L'invention se rapporte également à l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère de l'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, de préférence d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention des affections dermatologiques .
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère de l'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, de préférence d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention du vieillissement cutané. Par vieillissement cutané, on entend en particulier les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Une telle composition est adaptée au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait notamment par comblement .
En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère de l'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, de préférence d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être utilisée en chirurgie réparatrice .
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants.
Exemple 1 : Composition n°l
Solution injectable n°l (composition B du produit de combinaison selon l'invention)
Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier:
quatre-mère (NAC-Glucuronic acid) 2 0,002% Eau qsp 100%
Exemple 2 : Composition n°2
Solution injectable n°2 d'acide hyaluronique couplée à une crème selon l'invention
Solution injectable Acide hyaluronique 2% Eau qsp 100%
Crème pdimère (NAC-Glucuronic acid) 1 0,002% Acide stéarique 3,00% mélange de monostéarate de glycéryle et de stéarate de PEG (100 OE) 2,5% Stéarate de PEG (20 OE) 1,0%
Cyclopentadiméthylsiloxane 10, 00%
Huiles végétales 7,00%
Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20% Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit consistant en :
- une composition A comprenant à titre de seul principe actif de l'acide hyaluronique, et une composition B contenant à titre de seul principe actif au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement du vieillissement cutané.
2. Produit de combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit oligomère d'acide hyaluronique est non sulfaté et non substitué par un résidu monosaccharidique .
3. Produit de combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition A se présente sous forme de solution injectable et la composition B est adaptée pour une application par voie topique.
4. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition A se présente sous forme de solution injectable et la composition B est adaptée pour une application par voie parentérale.
5. Produit de combinaison selon la revendication 4, caractérisée en ce que la composition B se présente sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection .
6. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs, de l'acide hyaluronique et au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques .
7. Procédé de fabrication d'une composition selon la revendication 6, comprenant une étape de mélange d'une quantité efficace d'acide hyaluronique et d'une quantité efficace d'un oligomère d'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable.
8. Utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement, à la prévention ou à l'amélioration du vieillissement cutané.
9. Utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement par comblement des rides, des ridules, des déplétions fibroblastiques et des cicatrices.
10. Utilisation d'acide hyaluronique et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à être utilisé en chirurgie réparatrice .
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