EP2155186A2 - Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations - Google Patents

Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations

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EP2155186A2
EP2155186A2 EP08788214A EP08788214A EP2155186A2 EP 2155186 A2 EP2155186 A2 EP 2155186A2 EP 08788214 A EP08788214 A EP 08788214A EP 08788214 A EP08788214 A EP 08788214A EP 2155186 A2 EP2155186 A2 EP 2155186A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hyaluronic acid
derivatives
acid
inhibitor
degradation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08788214A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marc Moutet
Jean-Claude Yadan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP2155186A2 publication Critical patent/EP2155186A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • compositions for topical and / or parenteral application comprising, in a physiologically acceptable medium, a retinoid and / or its salts and / or derivatives, and an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • Said compositions are intended for the treatment of dermatological conditions, in particular, the filling treatment of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and any scarring.
  • the aging of the skin is one of the most visible changes in the senescence process.
  • the skin is exposed to many factors that can accelerate this physiological process.
  • intrinsic aging which is easier to evaluate in areas that are normally not exposed to the sun and, on the other hand, extrinsic aging, caused by the interaction of environmental factors, in particular UV rays. These environmental factors have a much greater effect on sun-exposed body parts, especially in light-skinned people.
  • actinic aging Other factors such as eating habits, smoking, excessive alcohol consumption, Chronic diseases and dysfunctions of the endocrine glands also contribute to this aging.
  • the stratum corneum is little modified.
  • the epidermis is atrophic and the dermal-epidermal junction is flattened, so that adhesion to the dermis is less good, facilitating the formation of bubbles.
  • the thickness of the dermis is significantly reduced; there are fewer blood vessels. There are also fewer fibroblasts and their biosynthesis and proliferation abilities are diminished.
  • the elastic fibers undergo modifications first, and then disappear.
  • Wrinkles are the most visible signs of aging. We can distinguish it from several natures, in particular superficial and deep wrinkles. Deep wrinkles may be due to dermo-hypodermic changes, while superficial wrinkles could be explained by dermal and possibly epidermal changes. Wrinkles are mainly due to the loss of elasticity of the skin. The reaching of the network elastic subepidermal gives rise to a superficial laxity of the aged skin and a fold of its surface. The destruction of elastic fibers in the reticular dermis is responsible for the loss of elasticity and the ability of the skin to regain its shape after stretching. Depending on the type, intensity and topography, a suitable treatment will be possible.
  • dermal implants that is to say as substances injected directly into the skin, in order to remedy the skin changes resulting from aging. , trauma or disease.
  • Botulinum toxin inactivated Botox ®
  • laser techniques These different types of treatment are not exclusive and their combination has even been recommended.
  • collagen and hyaluronic acid are the ones that are at the origin of the majority of the products available on the market.
  • Hyaluronic acid is a ubiquitous natural polysaccharide that exists in the same form from the simplest bacterium to humans. It is a polysaccharide composed alternately of D-glucuronic acid and N- acetylglucosamine, linked together by alternating glycosidic bonds beta-1,4 and beta-1,3. According to Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on a native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 (1993): 403-415, the polymers of this repeating unit can have a size between 10 2 and 10 4 kDa in vivo, the hyaluronic acid taken from the umbilical cord having a weight of 2500 kDa.
  • Hyaluronic acid is a natural component of the dermis where it plays an important role in the hydration and elasticity of the skin. However, it decreases in quantity and quality with age, resulting in drying of the skin that wrinkles. It is highly water soluble and forms high viscosity solutions in water. Because of these particular properties, hyaluronic acid is one of the most widely used pharmaceutical products.
  • hyaluronic acid is very quickly eliminated from the plasma by degradation. Its plasma half-life after intravenous injection is very short, between 2.5 and 5.5 minutes, while in the skin, its half-life is 0.5 to 2 days depending on its concentration. Urinary excretion is low, less than 1% of total clearance. In rabbits, the rate of elimination in the skin was measured (Reed RK, Laurent UB, JR Fraser, Laurent TC., Removal rate of [3H] hyaluronan injected subcutaneously in rabbits.) Am J Physiol 1990 Aug; 259 (2Pt 2): H532-5). It is non-exponential with a half-life of 0.5 to 1 day when its concentration is 5 mg / ml. The tolerance of hyaluronic acid is very good and no immunogenicity has been associated with this substance. This has a very low incidence of side effects.
  • hyaluronic acid alone or in combination
  • injectable compositions such as, for example, hyaluronic acid alone, collagen alone or the combination "hyaluronic acid and collagen" have already been used in reconstructive surgery, in the context of treatment by filling wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars.
  • hyaluronic acid because of its low bioavailability after injection and its too high injection frequency, can not be used as such.
  • compositions based on hyaluronic acid having a very good bioavailability and likely to better withstand the action of degradation enzymes. This allows, in particular, to space interventions and reduce their number.
  • compositions used as a dermal implant are all composed of stabilized hyaluronic acid and many of them comprise hyaluronic acid chemically modified for this purpose.
  • hyaluronic acid included in these products is predominantly of non-human origin such as for example of avian or bacterial origin.
  • compositions there are thus in these compositions numerous hyaluronic acid derivatives chemically modified in the form, in particular of esters, of amides, as well as derivatives having "intra and / or interchain bridges"
  • a problem to be solved by the invention is to provide compositions which make it possible to ensure that hyaluronic acid has a better bioavailability while retaining its physico-chemical characteristics and its biological properties, as well as a method of manufacturing such compositions.
  • the solution of the invention to this problem has as its first object a pharmaceutical or cosmetic composition, especially for topical and / or parenteral application comprising, as sole active ingredients, in a physiologically acceptable medium:
  • At least one compound chosen from retinoids, their salts and derivatives, and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid at least one compound chosen from retinoids, their salts and derivatives, and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • the composition does not comprise an oligosaccharide.
  • composition according to the invention indeed contains as active ingredients only the retinoid (s) and the (s) inhibitor (s) of the degradation of hyaluronic acid; any other active ingredient is excluded.
  • Its second object is a process for the manufacture of such a pharmaceutical or cosmetic composition, comprising a step of mixing at least one compound chosen from retinoids, their salts and derivatives, and at least one degradation inhibitor. hyaluronic acid with a physiologically acceptable medium.
  • the method according to the invention also comprises a step of preparing a physiologically acceptable medium, in which the active ingredients are mixed.
  • its third object is the use of at least one compound chosen from retinoids, their salts and derivatives, and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, or a composition according to the invention, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of dermatological conditions.
  • a pharmaceutical or cosmetic composition according to the invention significantly increases the bioavailability of a hyaluronic acid, which is further included in said composition, or which is administered separately.
  • the composition according to the invention makes it possible to space the applications of hyaluronic acid and to reduce the number thereof and it has a significant effectiveness in the filling of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars.
  • the Applicant has demonstrated a decrease in the catabolism of hyaluronic acid in human keratinocytes in vivo on which hyaluronic acid, an inhibitor of hyaluronic acid degradation and a retinoid, are applied in the absence of oligosaccharide.
  • the absence of oligosaccharide in a composition comprising a hyaluronic acid degradation inhibitor and a retinoid confers on hyaluronic acid also applied a better stability and a better bioavailability.
  • compositions of the prior art are more effective than the compositions of the prior art, and in particular compositions comprising oligosaccharides, in the filling of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars, as well as in the hydration of the skin.
  • composition according to the invention comprises, in a physiologically acceptable medium, at least one retinoid and / or its salts and / or derivatives and an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • a physiologically acceptable medium at least one retinoid and / or its salts and / or derivatives and an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • it does not include an oligosaccharide.
  • composition according to the invention may further comprise hyaluronic acid.
  • the composition according to the invention may be administered to a subject to whom hyaluronic acid is independently administered.
  • the hyaluronic acid may be included in a separate composition, which may be administered simultaneously or in a different time from that of the administration of the composition according to the invention.
  • the distinct composition comprising hyaluronic acid can be administered topically, orally or parenterally, for example by injection.
  • Physiologically acceptable medium means a medium compatible with the skin and optionally with its integuments (eyelashes, nails, hair) and / or mucous membranes.
  • the retinoid and / or its salts and / or its derivatives, and the inhibitor of the degradation of hyaluronic acid and, where appropriate, hyaluronic acid are present in proportions that can go from 0.0000001% to 10%, preferably from 0.00001% to 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • intervals of concentrations are given, they include the upper and lower bounds of that range.
  • compositions according to the invention may comprise hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid is meant a ubiquitous natural polysaccharide existing in the same form from the simplest bacterium to humans. It is a polysaccharide composed alternately of D-glucuronic acid and N-acetylglucosamine, linked together by alternating glycoside bonds beta-1,4 and beta-1,3.
  • the polymers of this repeating unit can have a size between 10 2 and 10 4 kDa in vivo, the hyaluronic acid taken from the umbilical cord having a weight of 2500 kDa.
  • hyaluronic acid is natural.
  • natural hyaluronic acid is meant an unstabilized hyaluronic acid, not chemically modified in the form, in particular of esters, amides, or in the form of derivatives having "intra and / or interchain bridges"
  • compositions according to the invention comprise a retinoid and / or its salts and / or its derivatives, taken alone or as a mixture.
  • retinoids that may be used in the compositions according to the invention, retinol, retinal, retinoic acid (or tretinoin), adapalene or their salts and derivatives, taken alone or as a mixture, more preferably, will be chosen more preferentially. retinol.
  • retinoid salt is meant in particular an alkali metal salt, or an alkaline earth salt, or an organic amine salt.
  • retinoid derivative is meant in particular the esters, such as retinyl palmitate, retinyl acetate, retinyl stearate, retinyl oleate, retinyl propionate or retinyl linoleate.
  • the retinoids used in the compositions according to the invention are retinoids naturally occurring in the human body.
  • compositions according to the invention do not comprise in particular any oligosaccharide.
  • oligosaccharide polymers formed of a number n (with n less than or equal to 100) of monosaccharides by glycosidic bonding, in particular any oligosaccharide limiting the penetration of hyaluronic acid into skin cells, in particular keratinocytes and fibroblasts.
  • oligosaccharides mention may be made of the oligomers of hyaluronic acid, such as di- to dodecamers of the acid hyaluronic acid, said dimer comprising a disaccharide unit component of hyaluronic acid, and the dodecamer comprising six of these disaccharide units, in particular the tetra-to-hexamers of hyaluronic acid, in particular the pentamer of hyaluronic acid.
  • the molecular weight of a disaccharide unit of hyaluronic acid is about 400 Da.
  • An oligomer of one to six disaccharide units of hyaluronic acid therefore has a molecular weight of between 400 and 2400 Da.
  • Oligomer means, according to IUPAC in Pure Appl. Chem., Vol. 68, No.12, pp. 2287-2311, 1996, a molecule of intermediate molecular weight, the structure of which comprises a small amount of molecules having a lower molecular weight.
  • a molecule having an intermediate molecular mass we will speak of a molecule having an intermediate molecular mass, when the removal of one or a few constituent units will significantly modify the properties of the molecule.
  • compositions according to the invention further comprise an inhibitor of the degradation of hyaluronic acid.
  • inhibitor of the degradation of hyaluronic acid is meant a compound capable of reducing, or even blocking, the catabolism either extracellular or intracellular of hyaluronic acid, preferably a compound capable of reducing or even blocking the extracellular catabolism of hyaluronic acid, more preferably a compound capable of inhibiting the extracellular hyaluronidase present in the skin.
  • 1,2,3,4,6-penta-O-galloylglucose will be chosen in particular.
  • TDSS a C14: 1 to C24: 1 unsaturated fatty acid with a double bond
  • urinary trypsin inhibitor a C14: 1 to C24: 1 unsaturated fatty acid with a double bond
  • the inhibitors of the degradation of hyaluronic acid used in the compositions according to the invention are natural.
  • the inhibitor is used at concentrations of between 10 -9 M and 10 -2 M, preferentially between 10 -6 M and 10 -3 M.
  • derivatives of glycyrrhizin or of glycyrrhetinic acid is meant in particular the salts, substituted derivatives, enantiomers and racemates of said compounds.
  • salts of said compounds mention may be made of the salts obtained by addition of said compounds with an inorganic base, chosen in particular from the hydroxides of sodium, lithium, calcium, potassium, magnesium, ammonium or zinc, the carbonates of alkali or alkaline earth metals such as carbonates and bicarbonates of sodium, lithium, calcium, potassium, magnesium, ammonium or zinc, or with an organic base, chosen in particular from methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, procein, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine or even phosphonium salts such as alkylphosphonium salts, arylphosphonium salts, alkylarylphosphonium salts, alkenylarylphosphonium salts or quaternary ammonium
  • Such salts are in particular the potassium salt of glycyrrhetinic acid, the sodium salt of glycyrrhetinic acid, or the salt monoammonium of glycyrrhetinic acid (ammonium glycyrrhetinate).
  • Analogous is understood to mean, in particular, the enzymatic or biomimetic analogs of said compounds, capable of binding to the catalytic or non-catalytic site of hyaluronidases and of thus inhibiting their activation. Such analogs can be selected in vitro by hyaluronidase binding or inhibition tests according to conventionally used techniques.
  • the derivatives and / or analogues must be of natural origin.
  • the compounds and their derivatives and / or analogues of natural origin are compounds in the pure state or in solution at different concentrations, obtained by various methods of extraction or hydrolysis of biological material of natural origin.
  • compositions according to the invention may also contain the usual adjuvants well known to those skilled in the art.
  • compositions according to the invention may be formulated for topical and / or parenteral application.
  • compositions may be in any dosage form normally used for topical administration.
  • topical compositions mention may be made of compositions in liquid form, pasty, or solid and, more particularly, in the form of ointments, aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, dispersions of the lotion type which may be biphasic, serum, aqueous, anhydrous or lipophilic gels, powders, soaked swabs, syndets, wipes, sprays, foams, sticks, shampoos, compresses, washing bases, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), a microemulsion, suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency of the white or colored cream, gel or ointment type, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles,
  • compositions according to the invention can be applied subcutaneously or intradermally.
  • parenteral compositions mention may be made of compositions in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • hyaluronic acid may be administered in the form of an injectable aqueous solution, a composition according to the invention.
  • invention comprising retinol, and glycyrrhizin being administered as a cream.
  • the administration frequencies may be identical or different.
  • the frequency of administration of hyaluronic acid injected in the form of an aqueous solution for injection may vary from 4 to 24 months, preferably from 4 to 16 months, while those of composition according to the invention, administered topically, for example in cream form, may vary from 1 to 7 days, preferably from 1 to 3 days.
  • the method of manufacturing a composition comprises the steps of preparing a physiologically acceptable medium and mixing an effective amount of retinol, and glycyrrhizin and / or its derivatives and / or like.
  • the invention also relates to the use of at least one compound chosen from retinoids, their salts and derivatives, and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, or a composition such as previously described for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment, improvement and / or prevention of dermatological conditions.
  • the invention relates to the use of at least one compound chosen from retinoids, their salts and their derivatives, and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, or of a composition as described above for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition for the treatment, improvement and / or prevention of skin aging.
  • Skin aging is understood to mean wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and scars.
  • Such a medicine is adapted to the treatment of wrinkled and / or aged skin, and aims in particular to prevent and / or reduce the effects.
  • the treatment of wrinkles, fine lines, fibroblastic depletions and all scars is done by filling.
  • composition according to the invention can be applied to the areas of the face or forehead marked by expression lines.
  • the invention also relates to the use of at least one compound chosen from retinoids, their salts and derivatives, and at least one inhibitor of the degradation of hyaluronic acid, or a composition such as previously described for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition for use in reconstructive surgery.
  • IC50 of GLZ Determination of IC50 of GLZ, with or without pre-incubation at 37 ° C: The GLZ, at different concentrations, is preincubated or not 20 minutes at 37 ° C in the presence of the enzyme. The enzymatic reaction is triggered by adding the hyaluronic acid solution (TO time). After 20 minutes of incubation, the unhydrolysed hyaluronic acid is precipitated by adding the acid solution of bovine albumin.
  • the turbidimetry of the solutions is determined spectrophotometrically at a wavelength of 600 nm.
  • the optical density (OD) of these solutions is deduced from the OD of a control solution of hyaluronic acid (of the same concentration) not hydrolyzed by the enzyme. This difference in OD, which is inversely proportional to the concentration of hyaluronic acid, is used to measure the activity of hyaluronidase.
  • the inhibitory effect of GLZ on bovine hyaluronidase is illustrated in Figure 1 (semi-logarithmic representation).
  • the IC50 is 350 ⁇ M.
  • composition is prepared in a conventional manner for the person skilled in the art:
  • Example 3 Composition No. 2
  • Stearic acid 3.00% mixture of glyceryl monostearate and PEG stearate (100 EO) 2.5%

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Abstract

L' invention concerne une composition pharmaceutique ou cosmétique pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoïde ou ses sels et dérivés, et au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. L'invention s'applique en particulier en dermatologie humaine ou en chirurgie réparatrice.

Description

PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES POUR
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, des procédés de fabrication de telles compositions, et leurs utilisations en tant que composition pharmaceutiques, notamment de médicament, ou cosmétiques. Lesdites compositions sont destinées au traitement des affections dermatologiques, en particulier, au traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique. D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les maladies chroniques et les dysfonctionnements des glandes endocrines contribuent également à ce vieillissement.
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue. Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo- hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques . Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau élastique sous-épidermique donne lieu à une laxité superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D' autres alternatives thérapeutiques pour ces applications sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (Botox®) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents types de traitement ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont celles qui sont à l'origine de la majorité des produits disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N- acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 (1993) : 403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
L'acide hyaluronique représente notamment un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés particulières, l'acide hyaluronique fait partie des produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa concentration. Son excrétion urinaire est faible, inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H] hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa concentration est de 5 mg/ml . La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets secondaires très faible.
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en association, a ainsi été décrite pour plusieurs applications médicales, telles que par exemple le traitement de l' ostéoarthrite ainsi que l'arthrite rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou l'association « acide hyaluronique et collagène » ont déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le cadre de traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine
(Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct; 40 (10) : 609-21) .
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa biodisponibilité trop faible après injection et sa fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet, notamment, d'espacer les interventions et d'en réduire le nombre .
Ces compositions utilisées en tant qu' implant dermique sont toutes composées d' acide hyaluronique stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est majoritairement d'origine non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des dérivés possédant des « ponts intra et/ou interchaînes »
(cross-linked) .
Cependant, ces modifications affectent les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité potentielle ainsi que son devenir après administration. Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmie plastic and reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) : 151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles compositions . La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, notamment pour application topique et/ou parentérale comprenant, à titre de seuls principes actifs, dans un milieu physiologiquement acceptable :
- au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique .
De préférence, la composition ne comprend pas d' oligosaccharide .
La composition selon l'invention contient en effet comme principes actifs uniquement le (s) rétinoïde(s) et l' (es) inhibiteur (s) de la dégradation de l'acide hyaluronique ; tout autre principe actif est exclu.
Elle a pour deuxième objet un procédé de fabrication d'une telle composition pharmaceutique ou cosmétique, comprenant une étape de mélange d' au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable. De préférence, le procédé selon l'invention comprend également une étape de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable, dans lequel les actifs sont mélangés .
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, ou d'une une composition selon l'invention, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Une composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention augmente nettement la biodisponibilité d'un acide hyaluronique, qui est compris en outre dans ladite composition, ou bien qui est administré séparément. La composition selon l'invention permet d'espacer les applications d'acide hyaluronique et d'en réduire le nombre et elle présente une efficacité importante dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
La Demanderesse a mis en évidence une diminution du catabolisme de l'acide hyaluronique dans des kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués de l'acide hyaluronique, un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique et un rétinoïde, en l'absence d' oligosaccharide . Ainsi, de manière surprenante, l'absence d' oligosaccharide dans une composition comprenant un inhibiteur de la dégradation d' acide hyaluronique et un rétinoïde confère à l'acide hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité et une meilleure biodisponibilité. Une telle composition est plus efficace que les compositions de l'art antérieur, et notamment des compositions comprenant des oligosaccharides, dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi que dans l'hydratation de la peau.
L' invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre. La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés et un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique . En particulier, elle ne comprend pas d' oligosaccharide .
La composition selon l'invention peut comprendre en outre de l'acide hyaluronique. Ou bien, la composition selon l'invention peut être administrée chez un sujet auquel de l'acide hyaluronique est administré de manière indépendante. Dans ce cas, l'acide hyaluronique peut être compris dans une composition distincte, qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition selon l'invention. La composition distincte comprenant de l'acide hyaluronique peut être administrée de façon topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Par milieu physiologiquement acceptable selon l'invention, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Dans les compositions selon l'invention, le rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%, préférentiellement de 0,00001% à 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans la présente description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de l'acide hyaluronique .
Par acide hyaluronique, on entend un polysaccharide naturel ubiquitaire existant sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N- acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17 (1993) : 403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est naturel .
Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de dérivés possédant des « ponts intra et/ou interchaines »
(cross linked) , de telles modifications affectant les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques dudit acide hyaluronique, ainsi que son devenir après administration. Les compositions selon l'invention comprennent un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, pris seuls ou en mélange.
Parmi les rétinoïdes susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira préférentiellement le rétinol, le rétinal, l'acide rétinoïque (ou trétinoïne) , l'adapalène ou leurs sels et dérivés, pris seuls ou en mélange, plus préférentiellement le rétinol.
Par sel de rétinoïde, on entend notamment un sel de métal alcalin, ou un sel alcalino-terreux, ou un sel d'aminé organique. Par dérivé de rétinoïde, on entend notamment les esters, tels que le rétinyl palmitate, le rétinyl acétate, le rétinyl stéarate, le rétinyl oléate, le rétinyl propionate ou encore le rétinyl linoléate.
De façon avantageuse, les rétinoïdes utilisés dans les compositions selon l'invention sont des rétinoïdes existant naturellement dans l'organisme humain.
Les compositions selon l'invention ne comprennent en particulier pas d' oligosaccharide .
Par oligosaccharide, on entend des polymères formés d'un nombre n (avec n inférieur ou égal à 100) de monosaccharides par liaison glycosidique notamment tout oligosaccharide limitant la pénétration de l'acide hyaluronique dans les cellules de la peau, notamment les kératinocytes et les fibroblastes . Parmi les oligosaccharides, on peut citer les oligomères de l'acide hyaluronique, comme les di- à dodécamères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le dodécamère comprenant six de ces unités disaccharidiques, notamment les tétra- à hexamères de l'acide hyaluronique, notamment le pentamère de l'acide hyaluronique. Le poids moléculaire d'une unité disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère de une à six unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire compris entre 400 à 2400 Da. Par oligomère on entend, selon l' IUPAC dans Pure Appl . Chem., Vol. 68, No.12, pp. 2287-2311, 1996, une molécule de masse moléculaire intermédiaire, dont la structure comprend une petite quantité de molécules ayant une masse moléculaire plus faible. On parlera de molécule ayant une masse moléculaire intermédiaire, lorsque le retrait d'une ou de quelques unités constituantes modifiera significativement les propriétés de la molécule.
Les compositions selon l'invention comprennent en outre un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique .
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire soit intracellulaire de l'acide hyaluronique, préférentiellement un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable d' inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans la peau. Parmi les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira notamment le 1, 2, 3, 4, 6-Penta-O-galloylglucose, l'apigénine, la beta-escin, la caltrin, le cis- Hinokiresinol (CHR), l'echinacin, l'acide eicosatrienoïque (C20:3), le fenoprofen, , le GoId sodium thiomalate, le gossypol, l'héparine, l' Hesperidine phosphate, l' Indométhacine, l'acide L-ascorbique, l'acide L-ascorbique 6-hexadecanoate, la L-carnitine, la L-aminocarnitine, la myocrisine (sodium aurothiomalate) , la N-tosyl-L-phenyl-alanine-chloromethyl ketone (TPCK) et la cétone N-alpha-p-tosyl-L-lysine chlorométhyle (TLCK) , l' hesperidine phosphorylée, le poly(sodium 4- styrenesulfonate) (T-PSS) , le polyestradiol phosphate, le Polyphloretine phosphate, le PS53 (un polymère hydroquinone-acide suifonique-formaldéhyde) , le sodium polystyrène sulfonate (N-PSS) , le 2-hydroxyphényl monolactobioside sulphaté, l' hydroquinone digalactoside sulphaté, les oligosaccharides sulphatés verbascose, plantéose et néomycine, le tétradecyl sodium sulfate
(TDSS), un acide gras insaturé C14:l à C24:l avec une double liaison, l'inhibiteur urinaire de la trypsine
(UTI), l'urolithine B, la WSG, la glycyrrhizine ou l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés et/ou analogues. La glycyrrhizine, l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés et/ou analogues sont préférés.
De façon avantageuse, les inhibiteurs de la dégradation de l'acide hyaluronique utilisés dans les compositions selon l'invention sont naturels. Dans les compositions selon l'invention, l'inhibiteur est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M et 10-2 M, préférentiellement entre 10-6 M et 10-3 M.
Par dérivés de la glycyrrhizine ou de l'acide glycyrrhétinique, on entend notamment les sels, les dérivés substitués, les énantiomères et les racémates desdits composés.
Comme sels desdits composés, on peut citer les sels obtenus par addition desdits composés avec une base inorganique, choisie notamment parmi les hydroxydes de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les carbonates et bicarbonates de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc, ou avec une base organique, choisie notamment parmi la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N, N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) - aminométhane, l' éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la proceïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine ou encore les sels de phosphonium tels que les sels d'alkyl- phosphonium, les sels d' aryl-phosphonium, les sels d' alkyl-arylphosphonium, les alkènyl-arylphosphonium ou les sels d'ammonium quaternaires tels que les sels de tétra-n-butyl-ammonium. De tels sels sont notamment le sel de potassium de l'acide glycyrrhétinique, le sel de sodium de l'acide glycyrrhétinique, ou encore le sel monoammonium de l'acide glycyrrhétinique (ammonium glycyrrhétinate) .
Par analogue, on entend notamment les analogues enzymatiques ou biomimétiques desdits composés, capables de se fixer au site catalytique ou non des hyaluronidases et d'inhiber ainsi leur activation. De tels analogues peuvent être sélectionnés in vitro par des tests de liaison ou d' inhibition des hyaluronidases selon les techniques classiquement utilisées.
De façon avantageuse, les dérivés et/ou analogues doivent être d'origine naturelle.
Les composés et leurs dérivés et/ou analogues d'origine naturelle sont des composés à l'état pur ou en solution à différentes concentrations, obtenus par différents procédés d'extraction ou d'hydrolyse de matériel biologique d'origine naturelle.
De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien connus de l'homme de l'art.
Les compositions selon l'invention peuvent être formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale .
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) , d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi- liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée .
Par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à titre d' illustration et qui ne saurait en aucune façon limiter la portée de l'invention, de l'acide hyaluronique peut être administré sous forme d'une solution aqueuse injectable, une composition selon l'invention comprenant le rétinol, et la glycyrrhizine étant administrée sous forme d'une crème. Dans le cadre d'une administration combinée d'acide hyaluronique et d'une composition selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes .
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention, la fréquence d'administration de l'acide hyaluronique injecté sous forme d'une solution aqueuse injectable peut varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois, alors que celles de la composition selon l'invention, administrée topiquement, par exemple sous forme de crème, peut varier de 1 à 7 jours, préférentiellement de 1 à 3 jours .
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de fabrication d'une composition comprend les étapes de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et de mélange d'une quantité efficace de rétinol, et de glycyrrhizine et/ou ses dérivés et/ou analogues.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention du vieillissement cutané. Par vieillissement cutané, on entend les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Un tel médicament est adapté au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait notamment par comblement.
En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, ou d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être utilisé en chirurgie réparatrice.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants.
Exemple 1 : Effet inhibiteur de la glycyrrhizine (GLZ) sur l'activité hyaluronidase d'origine bovine
Détermination de la CI50 de GLZ, avec ou sans pré- incubation à 37°C : La GLZ, à différentes concentrations, est préincubée ou non 20 minutes à 37°C en présence de l'enzyme. La réaction enzymatique est déclenchée par ajout de la solution d'acide hyaluronique (temps TO). Après 20 minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non hydrolyse est précipité par ajout de la solution acide d'albumine bovine .
Afin de vérifier que l'étape de pré-incubation n'influe pas sur la stabilité de la hyaluronidase, une aliquote d'une solution de l'enzyme est placée à 37°C pendant 20 minutes. Une autre aliquote est conservée dans un bain de glace pendant 19 minutes, puis est incubée à
370C pendant 1 minute. Une solution d'acide hyaluronique est alors ajoutée dans chaque aliquote (TO) . Après 15, 30 ou 45 minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non hydrolyse est précipité par ajout de la solution acide d'albumine bovine.
Mesure de l'activité hyaluronidase d'origine bovine :
Après l'étape de précipitation, la turbidimétrie des solutions est déterminée au spectrophotomètre à une longueur d'onde de 600 nm. La densité optique (DO) de ces solutions est retranchée de la DO d'une solution témoin d'acide hyaluronique (de même concentration) non hydrolyse par l'enzyme. Cette différence de DO, qui est inversement proportionnelle à la concentration d'acide hyaluronique, est utilisée pour mesurer l'activité de la hyaluronidase . L'effet inhibiteur de la GLZ sur la hyaluronidase bovine est illustré sur la figure 1 (représentation semi- logarithmique) .
Les résultats obtenus montrent que cet effet est dose-dépendant et que la concentration en GLZ inhibant à 50% (CI50) l'activité hyaluronidase est de 400 μM sans pré-incubation avec l'enzyme.
Lorsque la GLZ est pré-incubée 20 minutes à 37°C en présence de l'enzyme, la CI50 est de 350 μM.
Exemple 2 : Composition n°l
Solution injectable n°l
Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier:
Glycyrrhizine 0,02%
Rétinol 0,00001%
Eau qsp 100%
Exemple 3 : Composition n°2
Solution injectable n°2 d'acide hyaluronique couplée à une crème selon l'invention
Solution injectable Acide hyaluronique 2%
Eau qsp 100%
Crème Glycyrrhizine 0,02%
Rétinol 0,00001%
Acide stéarique 3,00% mélange de mono- stéarate de glycéryle et de stéarate de PEG (100 OE) 2,5%
Stéarate de PEG (20 OE) 1,0%
Cyclopentadiméthylsiloxane 10, 00%
Huiles végétales 7,00% Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20%
Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs :
- au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et
- au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique choisi parmi le 1, 2, 3, 4, 6-Penta-O- galloylglucose, l'apigénine, la beta-escin, la caltrin, le cis-Hinokiresinol) , l'echinacin, l'acide eicosatrienoïque, le fenoprofen, , le GoId sodium thiomalate, le gossypol, l'héparine, l' Hesperidine phosphate, l'acide L-ascorbique, l'acide L-ascorbique 6- hexadecanoate, la L-carnitine, la L-aminocarnitine, la myocrisine (sodium aurothiomalate) , la N-tosyl-L-phenyl- alanine-chloromethyl ketone et la cétone N-alpha-p- tosyl-L-lysine chlorométhyle, l' hesperidine phosphorylée, le poly (sodium 4-styrenesulfonate) ) , le polyestradiol phosphate, le Polyphloretine phosphate, le PS53, le sodium polystyrène sulfonate, le 2-hydroxyphényl monolactobioside sulphaté, l' hydroquinone digalactoside sulphaté, les oligosaccharides sulphatés verbascose, plantéose et néomycine, le tétradecyl sodium sulfate, un acide gras insaturé C14:l à C24:l avec une double liaison, l'inhibiteur urinaire de la trypsine, l'urolithine B, la WSG, la glycyrrhizine, l'acide glycyrrhétinique et leurs dérivés et analogues.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rétinoïde est choisi parmi le rétinol, la tretinoine et l'adapalene.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en que l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique est choisi parmi la glycyrrhizine, l'acide glycyrrhétinique et leurs dérivés et analogues.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application par voie topique.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application par voie parentérale.
6. Composition parentérale selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection .
7. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une des revendications 1 à 6, comprenant une étape de mélange d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable.
8. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement, à la prévention ou à l'amélioration du vieillissement cutané.
9. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement par comblement des rides, des ridules, des déplétions fibroblastiques et des cicatrices .
10. Utilisation d' au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à être utilisé en chirurgie réparatrice.
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