FR2939317A1 - Systeme de delivrance trans(epi)dermique comprenant une dispersion vesiculaire, procede de traitement cosmetique et utilisation cosmetique - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un système de délivrance trans(épi)dermique comprenant une dispersion de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et encapsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés. L'invention concerne aussi un procédé de traitement cosmétique pour prévenir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, employant un tel système de délivrance trans(épi)dermique. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique d'une telle dispersion vésiculaire dans un système de délivrance trans(épi)dermique, comme agent pour prévenir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement d'une zone de la peau et/ou des muqueuses.

Description

La présente invention concerne un système de délivrance transdermique et/ou transépidermique, ou patch cutané, permettant la libération contrôlée sur la sur-face de la peau d'acide hyaluronique ou d'un dérivé, susceptible d'être utilisé en cosmétique ou dermatologie, notamment pour le comblement des rides, des ridu- les, des dépressions cutanées et/ou des cicatrices. L'invention concerne égale-ment un procédé de traitement cosmétique employant ledit patch, notamment pour prévenir ou diminuer les signes du vieillissement.

La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un comparti- ment superficiel, l'épiderme, et un compartiment profond, le derme. L'épiderme est en contact avec l'environnement extérieur. Son rôle consiste à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures, qu'elles soient chimiques, mécaniques, physiques ou infectieuses. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est égale-ment son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il est également traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. Ce sont les fibres de collagène qui assurent la solidité du derme. Les fibres de collagène sont constituées de fibrilles scellées les unes aux autres, formant ainsi plus de dix types de structures différentes. La solidité du derme est en grande partie due à l'enchevêtrement des fibres de collagène tassées les unes contre les autres en tous sens. Les fibres de collagène participent à l'élasticité et à la tonicité de la peau et/ou des muqueuses. Les fibres de collagènes sont constamment renouvelées mais ce renouvellement diminue avec l'âge ce qui entraîne un amincissement du derme. En outre, divers facteurs peuvent entraîner la dégradation du collagène, avec toutes les conséquences que l'on peut envisager sur la structure et/ou la fermeté de la peau et/ou des muqueuses.

Au cours du processus de vieillissement, il apparaît différents signes caractéristiques sur la peau, se traduisant notamment par une modification de la structure et des fonctions cutanées. Les principaux signes cliniques du vieillissement cutané sont notamment l'apparition de ridules et/ou de rides, en augmentation avec l'âge. Ces rides peuvent être profondes, moyennes ou superficielles, et touchent en particulier les sillons nasogéniens, la zone périorbitaire, le contour des lèvres, le front (ride du lion); ces rides et ridules se traduisent par une dépression ou des sillons à la surface de la peau. Par ailleurs, il existe différentes situations où il est souhaitable de remédier à la perte de tissus et de combler des dépressions cutanées telles que des déplétions fibroblastiques, les cicatrices, les blessures, l'ablation chirurgicale partielle de tissus (par exemple dans les cas de tumeur), y compris le comblement des "dépressions" cutanées secondaires à la prise d'un trai- terrent entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par une lipoatrophie faciale et pour favoriser la cicatrisation.

Différentes méthodes ont été proposées pour lutter contre les rides et les ridules, par lesquelles l'utilisation de produits de comblement (ou "filler"). Ce comblement peut être réalisé par l'utilisation de produits non résorbables, tels que des gels de polyacrylamide ou des particules de poly(méthacrylate de méthyle). Néanmoins, ces composés peuvent entraîner des réactions d'intolérance du type inflammation ou hypersensibilité. On privilégie donc l'utilisation de composants résorbables, tels que les protéines, les graisses, le collagène ou l'acide hyaluronique.

Mais ces composés sont dégradés assez rapidement dans l'organisme, ce qui réduit leur efficacité. A ce jour, l'acide hyaluronique utilisé dans des formulations pharmaceutiques ou des dispositifs médicaux se présente généralement sous la forme d'un gel de hyaluronate de sodium. Il est très utilisé grâce à sa facilité d'injection et à sa sé- curité d'emploi, et présente une bonne alternative de par sa biocompatibilité et son absence de toxicité. Les gels de hyaluronate de sodium sont par ailleurs largement utilisés en chirurgie oculaire. Cependant, leur biorésorbabilité rapide (va-riant typiquement entre 4 et 6 mois) peut décevoir certains utilisateurs dans le domaine du comblement des rides et/ou des dépressions cutanées, car les injec- tions doivent être répétées à intervalles proches et réguliers.

La présente invention a pour but de remédier aux contraintes des formes injectables, et propose un système de délivrance transdermique et/ou transépidermique, aussi appelé patch, susceptible de délivrer et diffuser l'acide hyaluronique, ou ses dérivés, de manière adéquate, à travers les couches lipidiques de l'épi-derme.

Un objet de la présente invention est donc un système de délivrance transdermique et/ou transépidermique, comprenant une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et encapsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant en outre, dans la phase aqueuse externe et/ou la phase aqueuse interne, de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés.

Un autre objet de l'invention est un procédé de traitement cosmétique pour pré-venir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, caractérisé en ce qu'on applique sur une zone de la peau et/ou des muqueuses, un système de délivrance trans(épi)dermique (ou patch) tel que défini ci-après.

Un autre objet de l'invention est l'utilisation cosmétique d'une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et encapsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant en outre, dans la phase aqueuse externe et/ou la phase aqueuse interne, de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés; dans un système de délivrance trans(épi)dermique, comme agent pour prévenir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement d'une zone de la peau et/ou des muqueuses.

On a constaté que le fait que l'acide hyaluronique, ou ses dérivés, soit solubilisé notamment dans la phase aqueuse interne de vésicules, elles-mêmes introduites dans la matrice d'un patch, pouvait optimiser le passage transépidermique desdites vésicules, en vue de la distribution in situ de l'acide hyaluronique L'incorporation de l'acide hyaluronique dans les phases lamellaires des vésicules permet de le rendre disponible de façon homogène et d'en améliorer la distribution transcutanée.

En outre, les vésicules selon l'invention favorisent la biodisponibilité de l'acide hyaluronique dans la peau. Par biodisponibilité, on entend au sens de la de-mande la pénétration de l'actif dans la peau pour que celui-ci soit biologiquement disponible pour les éléments vivants de la peau, et en particulier l'épiderme. Enfin, la dégradation progressive des vésicules selon l'invention permet une libé- ration contrôlée de l'acide hyaluronique.

La dispersion vésiculaire employée dans le cadre de l'invention est une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de lipides amphiphiles formant au contact de l'eau ou d'un milieu hydrophile, des vésicules dont le coeur est hydro- phile (eau ou phase hydrophile) et dont la paroi est constituée de bicouches de type cristal liquide lamellaire.

Les vésicules selon l'invention sont de préférence formées par, ou comprennent, de un à vingt-cinq feuillets de phases lamellaires sensiblement concentriques de type bimoléculaire. Ces feuillets sont obtenus à partir de lipides qui ont à la fois la propriété de former des phases mésomorphes, dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide, et de gonfler en présence d'une solution aqueuse pour former lesdites phases lamellaires qui donneront, sous agitation, les vésicules dispersées dans la phase aqueuse.

Les vésicules selon l'invention sont des vésicules lamellaires lipidiques à coeur aqueux, c'est-à-dire encapsulant une phase hydrophile, qui est la phase hydro- phile interne. Ces vésicules peuvent être soit des niosômes du type de ceux décrits dans les demandes EP958 856, EP582 503, EP455 528, EPO43 327, constitués de tensioactifs non ioniques, éventuellement associés à du cholestérol et/ou un tensioactif ionique; soit des liposomes de type classique, principalement cons- titués de phospholipides, naturels ou synthétiques, hydrogénés ou non.

Les lipides amphiphiles constitutifs des dispersions vésiculaires suivant l'invention sont bien connus de l'homme du métier. De façon connue, on peut utiliser pour la fabrication des dispersions vésiculaires selon l'invention, des mélanges de lipides amphiphiles ioniques, des mélanges de lipides amphiphiles non ioniques et des mélanges de ces deux types de lipides. Les lipides amphiphiles ioniques, cationiques ou anioniques, ou non ioniques préférés selon l'invention sont notamment choisis parmi ceux décrits dans EP582503, FR2485921 et FR2315991.

Les lipides amphiphiles non ioniques susceptibles de former la membrane des vésicules suivant l'invention sont de préférence choisis parmi, seul ou en mélange: - les esters de polyol et d'acide gras, notamment en C5-C22, polyoxyéthylénés 20 ou non ; - les esters et éthers d'acide gras, notamment en C5-C22, d'a-butylglycoside ; - les phospholipides synthétiques ou naturels, hydrogénés ou non; - les éthers de polyol, polyoxyéthylénés ou non ; - les alcools gras, notamment en C5-C22,. 25 Dans le cas des niosômes, les phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile non ionique, qui peut être choisi parmi les alkyl- ou polyalkylesters de polyol, éventuellement oxyéthylénés, et les éthers de polyol, éventuellement oxyéthylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40°C. 30 Des lipides amphiphiles non ioniques convenant à une mise en oeuvre dans la présente invention sont notamment les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique (par exemple les cérébrosides), ou les mélanges d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant notamment au moins 14 atomes de carbone, ainsi que les éthers de polyol et d'au moins un 35 alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone. Par "mélange d'esters", on entend non seulement les mélanges d'esters purs de familles chimiques différentes, mais également tout produit contenant plusieurs esters de polyol chimiquement purs de la même famille dans des proportions variables, tels que les esters de polyglycérol comprenant un nombre 40 statistique de motifs glycérol. Le lipide amphiphile non ionique peut ainsi être constitué par un mélange d'esters ou d'éthers d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylène, le sorbitane, le sorbitane portant 2 à 60 unités oxyde d'éthylène, le glycérol portant 2 à 30 unités oxyde d'éthylène, les polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses portant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylène, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne hydrocarbonée en C5-C22, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée.

Les esters de polyol et d'acides gras en C5-C22 particulièrement préférés sont ceux répondant à la formule suivante : R CO r O CH2 ù CHOH ù CH21 OH n où n est une valeur statistique et qui peut contenir des proportions diverses d'esters pour lesquels n=1, 2, 3 ou 4, etc.; c'est aussi le cas des esters comportant plusieurs chaînes alkyle dans leur partie lipophile, tels que les cocoates, qui contiennent des chaînes alkyles en C5-C22 ou les isostéarates où les chaînes al- 15 kyle en C17 sont un mélange complexe de formes isomères; c'est également le cas des produits constitués par des mélanges de mono-, di-, tri- ou polyesters d'un même polyol. Parmi les produits ayant la structure d'un mélange d'esters de polyol et d'acide gras en C5-C22 tel que défini ci-dessus, on peut citer: 20 - les esters partiels de sorbitane (ou anhydride de sorbitol) et d'acide gras, notamment les SPAN 20, 40, 60 et 80 de ICI; - l'isostéarate de sorbitane, notamment le SI 10 R NIKKOL de NIKKO; - le stéarate de sorbitane portant 4 unités oxyde d'éthylène, notamment le TWEEN 61 de ICI; 25 - le stéarate de polyéthylèneglycol à 8 unités oxyde d'éthylène, notamment le MYR J 45 de ICI; - le monostéarate du polyéthylène glycol de formule HOCH2-(CH2OCH2)nCH2OH avec n=4, notamment le MYS 4 de NIKKO; - le stéarate de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400, notamment de UNI-30 CHEMA; - le stéarate de diglycéryle portant 4 unités d'oxyde d'éthylène, notamment l'HOSTACERINE DGS de HOESCHT; - le stéarate de tétraglycérol, notamment le TETRAGLYN 1S de NIKKO; - l'isostéarate de diglycéryle ou le distéarate de diglycéryle, notamment le 35 EMALEX DSG 2 de NIHON; - les mono-, di- et tri-palmitostéarate de sucrose, notamment les F50, F70, F110 et F160 CRODESTA de CRODA; - le mélange de mono- et di-palmitostéarate de sucrose, notamment le GRILLOTEN PSE 141 G de GRILLO; 40 - le mélange de stéarate de sucrose et de cocoate de sucrose, notamment l'AR-10 LATONE 2121 de ICI ; - le distéarate de méthylglucose portant 20 unités oxyde d'éthylène, notamment le GLUCAM E20 DISTEARATE d'AMERCHOL.

Les esters et les éthers d'acide gras d'a-butylglucoside utilisables selon l'invention sont de préférence, soit des mélanges d'esters et/ou des mélanges d'éthers de différents acides gras d'a-butylglucoside dont les différentes chaînes grasses comportent, l'une par rapport à l'autre, un nombre d'atomes de carbone voisin (par exemple différent de 1 ou 2) soit des mélanges de mono-, di- tri- ou polyes- ters et/ou des mélanges de mono-, di- tri- polyéthers d'un même acide gras d'abutylglucoside. Ils comportent de préférence une chaîne grasse ayant de 8 à 24 atomes de carbone, plus préférentiellement de 12 à 22 atomes de carbone et plus particulièrement de 14 à 18 atomes de carbone. On peut citer par exemple, les esters et les éthers d'acide laurique, myristique, palmitique, stéarique, béhé- nique d'a-butylglucoside. On peut plus particulièrement citer le mélange de mono- et de diester d'acide palmitique d'a-butylglucoside.

Parmi les phospholipides synthétiques ou naturels, hydrogénés ou non, utilisables selon l'invention, on peut citer la lécithine, de préférence hydrogénée, asso- ciée notamment soit à du cholestérol et éventuellement à un tensioactif ionique, et un phytostérol oxyéthyléné comprenant de 2 à 50 motifs oxyde d'éthylène.

Comme éthers de polyol utilisables selon l'invention, on peut citer les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives R-(OCH2-CH(OH)-CH2)n-OH et R-(O-CH2-CH(CH2OH))n-OH où n est un entier compris entre 1 et 6, de préférence égal à 2, et R est un radical choisi parmi : - une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 14 à 30 atomes de carbone, telle qu'un radical tétradécyle, hexadécyle ou le radical alkyle de l'alcool oléique ou de l'alcool isostéarylique ; - un radical hydrocarboné d'alcool de lanoline ; - un reste hydroxy-2-alkyle d'un alpha-diol dont la chaîne hydrocarbonée comprend au moins 14 atomes de carbone; et Comme lipide amphiphile non ionique, on peut encore citer les alcools gras polyoxyéthylénés, tels que l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles (produit "Brij 96" commercialisé par la société ICI Atlas); et les stérols polyoxyéthylénés.

Les phases lamellaires peuvent également comprendre des lipides amphiphiles ioniques, seuls ou en combinaison avec des lipides non ioniques; ils peuvent être choisis parmi les lipides anioniques et les lipides cationiques, et leurs mélanges.

Parmi les lipides amphiphiles ioniques, on peut citer : - (i) des lipides anioniques neutralisés, de préférence choisis parmi les sels alcalins du dicétylphosphate et du dimyristylphosphate, en particulier les sels de sodium et potassium; les sels alcalins de l'acide phosphatidique, en particulier le sel de sodium; les sels alcalins du cholestérolsulfate, en particulier le sel de sodium; les sels alcalins du cholestérolphosphate, en particulier le sel de sodium; les sels de lipoaminoacides tels que les acylglutamates mono- et disodiques, plus particulièrement les sels mono- et disodique de l'acide N-stéaroyl L-glutamique, notamment commercialisé sous la dénomination Acylglutamate HS21 par la société AJINOMOTO; - (ii) des lipides amphotères, de préférence des phospholipides naturels ou des phosphoaminolipides, en particulier la phosphatidyléthanolamine de soja pure; la lécithine de soja ou d'oeuf, la phosphatidylséine, les lécithines hydrogénées; - (iii) des dérivés alkylsulfoniques, en particulier les composés de formule : R\ O ~CHù CO _ CH2CH2O CH3 SO3M 2 dans laquelle R représente un radical alkyle en C12 à C22, en particulier les radicaux C16H33 et C18H37, pris en mélange ou séparément, et M est un métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence le sodium. -(iv) les sels d'ammonium quaternaire, les amines grasses et leurs sels.

Parmi les sels d'ammonium, on peut citer ceux de formule : + X dans laquelle les radicaux R1 à R4, identiques ou différents, représentent un radi- cal aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 30 atomes de carbone, ou un radical aromatique tel que aryle ou alkylaryle. Les radicaux aliphatiques peu-vent comporter des hétéroatomes tels que notamment l'oxygène, l'azote, le soufre, les halogènes. Les radicaux aliphatiques sont par exemple choisis parmi les radicaux alkyle, alkoxy, polyoxyalkylène(C2-C6), alkylamide, alkyl(C12- C22)amidoalkyle(C2-C6), alkyl(C12-C22)acétate, hydroxyalkyle comportant environ de 1 à 30 atomes de carbone; X est un anion choisi parmi les halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkyl(C2-C6)sulfates, alkylsulfonates et alkylarylsulfonates. On peut tout particulièrement citer les chlorures de tétraalkylammonium, tels que les chlorures de dialkyldiméthylammonium ou d'alkyltriméthylammonium, dans lesquels le radical alkyle comporte environ de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier les chlorures de béhényltriméthylammonium, de distéaryldiméthyl- ammonium, de cétyltriméthyl-ammonium, de benzyldiméthylstéarylammonium ou encore, le chlorure de stéaramidopropyldiméthyl (myristyl acetate) ammonium, notamment celui vendu sous la dénomination Ceraphyl 70 par la société Van Dyk. On peut également citer les sels d'ammonium quaternaire de l'imidazolinium, par exemple de formule : R6 I CH2-CH2-N(R$)-CO-R5 N N X- \_/ R7 dans laquelle R5 représente un radical alcényle ou alkyle comportant de 8 à 30 10 atomes de carbone, par exemple dérivé des acides gras du suif; R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical alcényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone; R7 représente un radical alkyle en C1-C4; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4; X est un anion choisi parmi les halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkylsulfates, 15 alkylsulfonates et alkylarylsulfonates. De préférence, R5 et R6 désignent un mélange de radicaux alcényle ou alkyle comportant de 12 à 21 atomes de carbone, par exemple dérivés des acides gras du suif, R7 désigne un radical méthyle, R8 désigne l'hydrogène. Un tel produit est par exemple vendu sous la dénomination REWOQUAT W 75 par la société REWO. 20 On peut encore citer les sels de diammonium quaternaire de formule : ++ 710 R12 R9ùNù(CH2)3 Nù R14 1 R11 R13 dans laquelle R9 désigne un radical aliphatique comportant 16 à 30 atomes de carbone; Rio, R11, R12, R13 et R14, identiques ou différents sont choisis parmi 25 l'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone; et X est un anion choisi parmi les halogénures, acétates, phosphates, nitrates et méthylsulfates. De tels sels de diammonium quaternaire comprennent notamment le di-chlorure de propanesuif diammonium. 30 On peut, de façon connue, incorporer dans la phase lipidique constituant la membrane lipidique des vésicules selon l'invention, au moins un additif qui a pour fonction principale de diminuer la perméabilité des vésicules, de prévenir leur floculation et leur fusion et d'augmenter le taux d'encapsulation. 2X Cet additif peut être choisi, de préférence, parmi : - les stérols et notamment les phytostérols et le cholestérol, - les alcools et diols à longue chaîne, notamment en C8-C32, tels que le phytanetriol, - les amines à longue chaîne, notamment en C8-C32, et leurs dérivés ammonium quaternaire. Un additif particulièrement préféré le cholestérol qui, outre son activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique liée à sa capacité à reconstituer les lipides de la peau, permet d'améliorer la stabilité des vésicules en évitant la cristallisation des tensioactifs auxquels il est associé. En améliorant l'imperméabilité des phases lamellaires des vésicules, le cholestérol permet également d'augmenter le pou-voir de rétention des actifs hydrosolubles éventuellement contenus dans la phase hydrophile encapsulée par les vésicules. Les additifs peuvent être présents à raison de 0,1 à 50% en poids, par rapport au 15 poids total des lipides constituant les vésicules à coeur aqueux.

En particulier, les phases lamellaires des vésicules de type niosômes peuvent par exemple renfermer de 30 à 98% en poids de lipide amphiphile non ionique, de 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique et éventuellement de 0,1 à 60% 20 en poids d'additif, notamment de cholestérol, par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

Les phases lamellaires des vésicules de type liposomes classiques peuvent par exemple renfermer de 30 à 100% en poids de lipide amphiphile ionique et 25 éventuellement de 0,1 à 40% en poids d'additif, notamment de cholestérol, et/ou 0,1 à 20% en poids de tensioactif ionique, par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

Avantageusement, la dispersion vésiculaire selon l'invention peut également 30 comprendre au moins un actif additionnel. Si les actifs sont hydrosolubles, on les introduit dans la phase hydrophile encapsulée des vésicules. Si les actifs sont liposolubles, on les introduit dans la phase lipidique constituant la membrane. Si les actifs sont amphiphiles, ils se répartissent entre la phase lipidique et la phase hydrophile encapsulée avec un coefficient de partage qui varie selon la nature de 35 l'actif amphiphile et les compositions respectives de la phase lipidique et de la phase hydrophile encapsulée. Comme actif, on peut utiliser au moins un composé choisi parmi les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dé-pigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou 40 épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants; les agents tenseurs; les agents anti- pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.

Les méthodes de fabrication des vésicules selon l'invention sont connues de l'homme de l'art, mais les méthodes préférées sont les suivantes : - Méthode dite de Bangham: les lipides vésiculaires sont solubilisés dans un mélange de solvants organiques. Ce mélange est ensuite placé dans un ballon puis les solvants sont évaporés dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Un film lipidique se forme alors. Après évaporation complète des solvants, le film est hydraté avec la solution aqueuse comprenant l'acide hyaluronique, sous agitation vive. La température est adaptée à la température de fusion des lipides. Une suspension de liposomes est alors obtenue. Il est possible de l'homogénéiser en utilisant des ultrasons. - Méthode par hydratation directe des lipides: les lipides peuvent avoir été préassociés ou non (par fusion ou par solvant). Le mélange lipidique est alors introduit sous vive agitation (rotor stator par exemple) dans la solution aqueuse comprenant l'acide hyaluronique, à une température adaptée. Après quelques minutes, généralement 5 à 90 minutes, on obtient une suspension de liposomes.

Quelle que soit la forme d'exécution de l'invention mise en oeuvre (niosômes ou liposomes), les lipides constitutifs des vésicules représentent généralement de 1 à 20% en poids, de préférence de 1 à 10% en poids, du poids total de la composition.

La taille des vésicules en dispersion peut éventuellement être homogénéisée, par exemple en faisant passer la dispersion vésiculaire dans un homogénéisateur haute pression, à température ambiante, ou dans un dispositif à ultrasons. De préférence, la taille moyenne des vésicules en dispersion est comprise entre 10 et 5000 nm, et de préférence entre 50 et 1000 nm.

Le rapport en poids entre la quantité de phase lipidique et la quantité de phase aqueuse de la dispersion est compris généralement compris entre 1/1000 et 300/1000. De préférence, le rapport en poids entre la quantité de lipide amphiphile non ionique et la quantité de lipide amphiphile ionique est compris entre 50/1 et 50/25.

La concentration des vésicules ou "concentration vésiculaire" dans la dispersion est exprimée en pourcentage en poids de phase lipidique par rapport au poids total de la dispersion. De préférence, cette concentration vésiculaire est comprise entre 0,1 et 30% et encore de préférence entre 0,5 et 10%.

On obtient donc au final une dispersion dans laquelle les vésicules à coeur aqueux (niosômes ou liposomes) sont dispersées dans une phase aqueuse de dispersion, ou phase aqueuse externe.

Une des caractéristiques essentielles de l'invention est la présence, dans la phase aqueuse interne desdites vésicules, d'acide hyaluronique et/ou d'un de ses dérivés.

L'acide hyaluronique et ses dérivés, adaptés à la mise en oeuvre de l'invention, sont de préférence compatibles avec les formulations des systèmes de délivrance transdermique.

La concentration en acide hyaluronique et/ou ses dérivés dans la composition peut être adaptée par l'homme du métier en fonction du poids moléculaire dudit acide et/ou de l'effet recherché. Elle est de préférence comprise entre 0,1 à 30% en poids, notamment 5 à 15% en poids, par rapport au poids total de la dispersion.

L'acide hyaluronique selon la présente invention est formé par la répétition d'une unité disaccharidique hydrophile, dans laquelle le D-glucuronate de sodium et/ou l'acide D-glucuronique est relié à la N-acétylglucosamine par des liaisons glycosidiques alternées 1:31-4 et 1:31-3 ou beta 1-4 seules. Sa structure chimique est simple, linéaire et uniforme, sans spécificité d'espèce. En condition physiologi- que, le polysaccharide se trouve non sous forme acide mais sous la forme d'un sel sodique, le hyaluronate de sodium, molécule polyanionique.

Par acide hyaluronique, on entend dans la présente description l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, en particulier ses sels de sodium, potassium, magnésium et calcium. Sa masse moléculaire peut varier et est généralement supérieure à 106 daltons, de préférence comprise entre 2.106 daltons et 15.106 daltons. Au sens de l'invention, on entend également désigner par acide hyaluronique, un mélange de molécules de différentes masse moléculaire, correspondant à des répétitions plus ou moins nombreuses de l'unité disaccharide de base.

Au niveau industriel, l'acide hyaluronique peut être obtenu par extraction des tissus (par exemple de crêtes de coq) ou par fermentation bactérienne (tel que Streptococcus equi) La dégradation de l'acide hyaluronique se fait grâce à l'action combinée de 3 différentes hyaluronidase. La contribution relative des réactions d'endo et d'exo- clivage varie d'un tissu à l'autre. La demi-vie de l'acide hyaluronique, due au catabolisme très rapide de la molécule, varie aussi d'un tissu à l'autre. A titre indicatif, elle est d'environ un jour au niveau dermique et épidermique. Du fait de sa courte demi-vie, l'acide hyaluronique peut, de préférence, subir une réticulation, pour son utilisation optimale dans le cadre de l'invention. La réticula- tion peut se faire essentiellement en milieu alcalin, utilisant les sites carboxyliques et hydroxyles de la molécule. Mais cette réticulation peut également être réalisée en milieu acide, bien que les liaisons créées dans ce milieu soient net- tement moins résistantes que celles créées en milieu alcalin. Le procédé de réticulation ne change pas le caractère polyanionique du polysaccharide, mais diminue sensiblement la miscibilité à l'eau du gel obtenu. Dans les procédés de réticulation, l'acide hyaluronique utilisé est de qualité pharmaceutique. La technique de réticulation classique comporte généralement trois étapes: une étape de préparation d'un acide hyaluronique de qualité pharmaceutique, suivie d'un séchage, laissant l'hyaluronane sous forme de fibres; l'écheveau de fibres d'hyaluronane obtenu est ensuite remis en solution dans une solution tampon. Par exemple, un acide hyaluronique de faible masse molécu- faire peut être mélangé à un acide de forte masse moléculaire. A ce stade, le réticulant est ajouté, en milieu alcalin pour donner une masse gélifiée. Parmi les différents réticulants susceptibles d'être utilisés pour réaliser les gels disponibles en chirurgie esthétique, on peut citer la divinyl sulfone; le 1,2,7,8 diépoxyoctane; et le 1,4 butanediol diglycidyl éther (BDDE). Dans certains cas, une 4ème étape soit d'addition d'acide hyaluronique, soit de réticulation en milieu acide, peut être ajoutée.

Au sens de l'invention, on entend par dérivés de l'acide hyaluronique, les dérivés modifiés chimiquement et/ou réticulés (présentant des ponts intra- ou inter- chaînes). De préférence, les dérivés réticulés sont choisis parmi les dérivés réticulés de poids moléculaire supérieur ou égal à 106 daltons, et notamment compris entre 2.106 daltons et 15.106 daltons.

L'acide hyaluronique est soluble dans l'eau, sa vitesse de dissolution étant masse moléculaire dépendante (plus la masse moléculaire est élevée, plus lentement il sera soluble), le processus pouvant être accéléré par agitation. Par soluble, on entend qu'il forme une solution limpide et homogène, à 1% en poids dans l'eau, à 25°C, 1 atm.

L'acide hyaluronique et/ou ses dérivés, est présent dans la phase aqueuse in-terne des vésicules lipidiques en dispersion, ladite dispersion étant comprise dans un système de délivrance trans(épi)dermique, aussi appelé patch, notamment patch cutané.

Par `système de délivrance transdermique ou transépidermique' au sens de l'invention, on entend tout système permettant une libération active ou passive de la substance active par transdermie ou transépidermie, c'est-à-dire permettant son transfert à travers la peau notamment jusqu'à la circulation générale systémique. Parmi les systèmes de délivrance trans(épi)dermiques susceptibles d'être em- ployés dans le cadre de l'invention, on peut citer par exemple : -(i) les patchs, c'est-à-dire tout système de délivrance d'actif présentant une structure composite sous forme de couches qui, par application sur la peau, as- sure la libération du produit actif notamment par transdermie. On peut citer par exemple - des patchs à libération contrôlée avec une matrice adhésive, de préférence polymérique hydrophobe tels que décrits par exemple dans FR 2 738 744 ; - des patchs de type réservoir contenant un réservoir de substance active, une membrane de diffusion et une couche adhésive, - des patchs à effet de champ magnétique favorisant la pénétration des actifs dans la peau tels que décrits par exemple dans FR 2 791 750 ; - des patchs à adhérence optimisée, comportant une couche de polymère hydro- phobe fixée sur une couche support et contenant des particules de composé actif, des particules d'huile et des particules d'un agent hydro-absorbant tels que décrits par exemple dans FR2 761 889 ; - des gels patchs à forte teneur en eau, de type hydrogel, notamment à base d'au moins un hydrocolloïde et/ou de polysaccharides, de protéines, de polyacryla- mide, d'acide polyacrylique, de copolymères d'acide acrylique et d'amidon, de polyvinylpyrrolidone ou de dérivés d'acide polyvinylique, et présentant une adhésion de contact, similaire à celle résultant d'un effet ventouse. - des gels patchs hydrophobes ou huileux, aussi appelés organogels ou oléogels à base de polyéthylène, de silicones ou de copolymère de styrène et d'isoprène 20 ou de copolymères de styrène et butadiène; - des gels patchs à base de polyuréthanes segmentés (SPUG) dont le caractère lipophile ou hydrophile peut être modifié par modification des chaînes polyoxyéthylénées (Y. Shikinami, Adhesive polymer gels for medical uses, Kagaku To Tokyo, 67 (4), 141-150, 1993); 25 - (ii) des feuilles ou pastilles de types pastilles anti-rides telles que celles décrites dans FR2512651 ou FR2538247;

- (iii) des films composites tels que ceux décrits dans EP-A- 0 285 563; avanta- 30 geusement, on peut utiliser un film composite comportant une couche réservoir constituée par une matrice formée d'un polymère de silicone à l'intérieur de la-quelle sont disposées des inclusions constituées par la phase aqueuse active gélifiée grâce à au moins un agent gélifiant, tel que décrit dans FR2650747;

35 -(iv) des films fins solides à base de polymères naturels ou synthétiques qui appliqués sur la peau préalablement mouillée se dissolvent in situ; de tels films sont notamment décrits dans les demande de brevet WO 02/053197 et WO 02/05789;

- (v) des films contenant un agent filmogène et un polymère adhésif hydrophile, 40 aussi appelés, patch-non-patch, tels que ceux décrits dans WO 02/30402;

- (vi) des films obtenus à partir de pulvérisation de poudres filmogènes, tels que ceux décrits dans FR0115069,

-(vii) des compositions à base de polymères ayant des propriétés adhésives capables de former un film que l'on retire après séchage telles que décrites dans EP514760 ou EP826364; ou une couche solide élastique et pliable retirée en appliquant un tissu ou un plastique adhésif (WO93/05893); ou des gels ou pâtes (`masques de beauté') qui, après application sur le visage, sèchent pour donner un film que l'on retire par lavage, nettoyage ou arrachage; on parlera générale-ment de `vernis-patch' ou 'peel-patch'.

De préférence, le système de délivrance transdermique selon l'invention est un patch choisi parmi les patchs à libération contrôlée, les patchs réservoirs, les patchs à effet de champ magnétique, les gels patchs à base d'hydrocolloïde, les gels patchs huileux et les films composites de type réservoir. Les systèmes de délivrance trans(épi)dermique seront formulés selon les techniques connues de l'homme du métier pour assurer le taux et la vitesse de diffusion adaptée aux actifs présents dans la composition.

20 De préférence, les systèmes de délivrance trans(épi)dermique utiles pour la mise en oeuvre de l'invention sont des patchs, favorisant le transport actif des molécules, par opposition aux systèmes ne reposant que sur la diffusion passive des molécules.

25 En particulier, lesdits systèmes peuvent comprendre, outre la dispersion vésiculaire, des accélérateurs de pénétration, notamment choisis parmi les mono- et di-alcools non cycliques, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le myristate d'isopropyle, les acides gras, les phospholipides, les terpènes, l'azone et dérivés, le propylène glycol et dérivés glycoliques, les cyclodextrines, l'octylsalicylate, le cyclo- 30 pentadecanolide, les polysorbates, la polyvinylpyrrolidone et dérivés, cette liste n'étant pas limitative.

On peut également associer aux systèmes de délivrance trans(épi)dermique selon l'invention, un moyen pour augmenter le transport de l'actif à travers l'épi-35 derme pour atteindre la microcirculation, et en particulier : - un système d'injection sous pression ou sans-aiguille (Burkoth T.L. et al., Transdermal and transmucosal powdered drug delivery., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999;16(4):331-84; Il s'agit de dispositifs capables de faire pénétrer dans la peau de fines particules accélérées sous un flux de gaz sous pression. 40 - l'utilisation d'ultra-sons : Sonophorèse et phonophorèse (Joshi A. and Raje J., Sonicated transdermal drug transport, J. Control. Release, 83 (1), 13-22, 2002). Utilisent des ultrasons de basse fréquence pour augmenter de façon transitoire la 1415 perméabilité cutanée (US 6234990, US 6190315). - l'utilisation de courants électriques : Iontophorèse, electroporation, courant microfréquence (Riviere J.E. and Heit M.C., Electrically-assisted transdermal drug delivery, Pharm. Res. 14 (6), 687-697, 1997) (brevets US 6,148,232, WO 03/035167). Ces techniques ont en commun de générer un courant électrique qui va augmenter le passage transdermique d'entités chimiques chargées ou neutres. L'iontophorèse pourra être réalisée avec un courant de faible intensité (< 2 mA). - l'utilisation d'ondes magnétiques : magnétophorèse (Murthy S.N., Magnetopho-10 resis: an approach to enhance transdermal drug diffusion., Pharmazie. 1999 May;54(5):377-9); - l'utilisation de micro-aiguilles (Mc Allister D.V. et al., Microfabricated microneedies for gene and drug delivery, Annu. Rev. Biomed. Eng., 2, 289-313, 2000) (brevet US 6,451,240). Les micro-aiguilles permettent de créer réversiblement 15 dans la barrière cutanée des micro-trous à travers lesquels les ingrédients actifs vont pénétrer de façon optimale. Les micro-aiguilles seront choisies préférentiellement d'une taille inférieure à 200 p et seront constituées de silicium ou de sucres.

20 Il est possible de favoriser le transport de l'actif par une étape de prétraitement permettant de préparer la peau à l'activité du système de délivrance transdermique. Cette étape de prétraitement peut consister à appliquer un traitement choisi parmi le peeling, la dermabrasion et/ou le dégraissage de la peau. On peut aussi effectuer de façon successive ces différents types de traitement, sur la zone du 25 corps où le système transdermique sera ensuite appliqué. Le peeling sera de préférence un peeling par action chimique ou mécanique. Il peut ainsi être effectué par application d'une composition de peeling comportant un au moins un agent desquamant. De tels agents sont connus de l'homme du métier, il s'agit notamment des a-hydroxyacides, comme l'acide lactique ou 30 l'acide glycolique, des R-hydroxyacides, de l'urée ou de l'HEPES. Les concentrations seront adaptées par l'homme du métier selon les actifs et le type de système transdermique utilisé dans les étapes ultérieures. Un peeling superficiel peut être réalisé par pulvérisation sous haute vélocité de nanogoutelettes d'eau ou d'une solution aqueuse mélangées ou non à un gaz, tel que l'oxygène. La 35 dermabrasion, ou microdermabrasion, est une exfoliation qui peut notamment être réalisée par application d'une composition contenant des particules d'oxyde métallique, en particulier d'un oxyde de magnésium ou d'aluminium, qui est appliquée par massage sur la peau, de préférence préalablement mouillée, puis éliminée par lavage. Le dégraissage de la peau peut être réalisé par application 40 de produits détergents doux qui éliminent ou diminuent le sébum naturellement présent à sa surface.

Un système de délivrance trans(épi)dermique particulièrement préféré est le patch, c'est-à-dire une structure composite sous forme de couches qui, par application sur la peau, assure la libération d'un produit actif à sa surface. De préférence, ces patchs présentent en général une structure comportant plu- sieurs couches successives dans l'ordre suivant : - une première couche, dite couche support, formée du support non soluble, généralement occlusive, c'est-à-dire constituée d'une matière imperméable au composé actif de façon à empêcher l'évaporation de ce dernier et faciliter la transdermie; - une seconde couche, dite couche réservoir, fixée sur la couche support et comprenant la dispersion vésiculaire, cette couche pouvant venir directement au contact de la peau; éventuellement, pour faciliter la fixation du patch sur la peau, une couche d'une matière adhésive perméable au composé actif peut être appliquée à la surface de la couche réservoir; dans un mode particulier de réalisation, ladite matière adhésive peut être incluse dans ladite couche réservoir et non pas former une couche distincte; - enfin, éventuellement, une couche détachable de protection, recouvrant de façon hermétique la couche réservoir, de façon à la protéger de toute contamination extérieure pendant le temps de stockage préalable à l'utilisation du patch.

On connaît en particulier selon EP412869 une structure de patch constituée d'une couche support occlusive et comprenant, fixée sur cette dernière, une couche réservoir en une matrice d'un polymère de silicone incluant, à l'état dispersé, des particules de gel aqueux contenant au moins un composé actif. Il a également été décrit dans la demande EP190814 un pansement occlusif es- sentiellement constitué d'une couche flexible en mousse de polyuréthanne à cellules fermées contenant, dans le réseau de la mousse, environ 5 à 50 % en poids par rapport à la mousse d'au moins un agent dispersible dans l'eau, gonflable dans l'eau et/ou hydro-absorbant et éventuellement en une proportion inférieure à 5 % en poids d'au moins un composé actif.

Il a par ailleurs été décrit dans la demande EP196769 un patch transdermique comprenant une couche support, une couche réservoir constituée d'une matrice polymérique solide sous forme de disque dans laquelle est dispersée une quanti-té appropriée d'un composé actif et sur laquelle est appliquée une couche adhésive, celle-ci contenant une quantité efficace d'au moins un agent permettant d'augmenter la transdermie du composé pharmaceutique.

La couche support a non seulement pour fonction de supporter la couche réservoir et/ou adhésive, mais également de servir de revêtement protecteur de celle-ci. Elle peut être de même dimension que la couche réservoir ou s'étendre au- delà, vers l'extérieur, de manière à pouvoir éventuellement recevoir des moyens adhésifs disposés à la périphérie de la couche réservoir.

Les systèmes de délivrance trans(épi)dermique peuvent comprendre les excipients adaptés à leur formulation, connus de l'homme du métier et notamment au moins un composé choisi parmi les gélifiants, les polymères adhésifs, les stabilisants, les colorants, les pigments, les charges, les solvants, les ions. Ils peuvent également comprendre des agents apaisants, en particulier dans le cas où un prétraitement de la peau est effectué avant leur application.

Les systèmes de délivrance trans(épi)dermique comprennent de préférence une matrice adhésive, qui peut notamment comporter un ou plusieurs polymères, na- turels ou synthétiques, généralement hydrophiles et/ou amphiphiles, et/ou un ou plusieurs hydrocolloides, ou leurs mélanges, capables de gélifier en présence d'eau et de présenter un pouvoir adhésif. Les polymères hydrophiles sont préférentiellement choisis parmi les polymères comprenant de l'acide acrylique et/ou un de ses dérivés, homo- et copolymères; ils peuvent être présents dans une proportion comprise entre 5 et 60% en poids de la matrice adhésive, de préférence entre 10 et 40% en poids. Parmi les polymères synthétiques amphiphiles, on peut citer par exemple les copolymères acrylique/vinylique, méthacrylique/vinylique, les acrylamides substituées, les copolymères de styrène et d'isoprène, les copolymères de styrène et butadiène, les polyuréthanes segmentés ou encore les polydiméthylsiloxanes (BIO-PSA de la société DOW-CORNING). Parmi les hydrocolloïdes, on peut citer, seul ou en mélange : - la gomme de gellane ; - la cellulose ou ses dérivés comme la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropyl- cellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose; ainsi que les celluloses modifiées notamment par greffage de groupe-ment alkyle ; - les extraits d'algue tels que l'agar-agar, les carraghénanes, les alginates ; - les extraits de graines tels que la gomme de caroube, la gomme de guar, les gommes de guar modifiées notamment par greffage de groupement alkyle ; - les exsudats de plantes tels que la gomme arabique, la gomme karaya, la gomme adragante, la gomme de gatty ; - les exsudats de micro-organismes tels que la gomme de xanthane ; - les extraits de fruits tels que les pectines ; - les dérivés du silicium tels que les hectorites synthétiques comme les produits "Laponite RD et RDS" vendus par la société WAVERLY, les silicates d'aluminium et de magnésium comme le produit "Veegum" vendu par la société VANDERBILT, - les produits du type POLYCARE , commercialisé par la société Rhône- Poulenc. La composition exacte de la matrice adhésive et les polymères seront choisis selon leurs propriétés propres afin de moduler l'adhésion et la viscosité de la ma- trice adhésive, ainsi qu'en fonction de la cinétique de diffusion recherchée..

La matrice adhésive peut être laminée sur un support plus ou moins souple, non soluble consistant en un support tissé ou non-tissé ou encore un support en ma- tériau plastique choisi préférentiellement parmi le polyuréthane (commercialisé par exemple sous les marques BAYDUR , DALTOFLEX , UROFLEX , HYPERLAST ), polyuréthane élastomère thermoplastique (DESMOPAN , ESTANE , LASTANE , TEXIN ), élastomère thermoplastique SBS (styrènebutadiène-styrène) (CARIFLEX , KRATON (D, SOLPRENE ), élastomère ther- moplastique SEBS (Styrène-ethylène-butylène-styrène) (KRATON ), EVA (Ethylène-Vinyl acétate) (ELVAX , ESCORENE , OPTENE ), élastomère thermoplastique coether ester (CEE TPE) (ARNITEL , HYTREL , RITEFLEX ), polyéthylenes, polypropylènes, silicones. La structure du support non soluble peut soit être respirante, soit être générale- ment occlusive, c'est-à-dire constituée d'une matière imperméable à l'air et/ou la vapeur d'eau, de façon à faciliter la pénétration de l'actif dans l'épiderme.

La matrice adhésive et/ou la couche réservoir peut comporter en outre un ou plu-sieurs additifs, notamment choisis parmi les conservateurs, les parfums, les sta- bilisants, les initiateurs de polymérisation; la laponite, les tensioactifs, le colla-gène, l'acide salicylique, les huiles essentielles aromatiques, les colorants, les antioxydants, les anti-radicaux libres, les hydratants notamment le glycérol; les dépigmentants, les liporégulateurs, les anti-acnéiques, les anti-séborrhéiques, les antivieillissement, les adoucissants, les anti-rides, les agents kératolytiques, les anti-inflammatoires, les rafraîchissants, les cicatrisants, les antibactériens, les antifongiques, les antiperspirants, les déodorants, les conditionneurs de la peau, les insensibilisants, les immunomodulateurs, les nourrissants.

Dans un mode de réalisation préféré, le patch présente une structure comportant au moins les couches successives suivantes : - une première couche, dite couche support, formée du support non soluble; - une seconde couche, dite couche réservoir, fixée sur la couche support, comprenant la dispersion vésiculaire, cette couche pouvant venir directement au contact de la peau; - éventuellement, une couche détachable de protection, recouvrant de façon hermétique la couche réservoir, de façon à la protéger de toute contamination extérieure pendant le temps de stockage préalable à l'utilisation du patch. Le patch peut éventuellement une couche d'une matière adhésive perméable au composé actif, appliquée à la surface de la couche réservoir. La seconde couche, ou couche réservoir, peut également éventuellement comprendre, au moins une matière adhésive.

A titre indicatif, le patch pourra comprendre par exemple des copolymères éthylène vinylacétate à des concentrations variant de 50 à 80%, un polyisobutylène adhésif à des concentrations variant de 1 à 10%, du polyacrylate de sodium à des concentrations de 5 à 15%, de 5 à 10% d'acide polyacrylique, de 1 à 2% d'acide tartarique, de 2 à 3% de Tween 80, de 5 à 10% de carboxyméthyl cellulose et/ou de 10 à 30% de glycérine; l'ensemble de ces pourcentages est exprimé par rapport au poids total de la couche réservoir.

La taille et la forme du système de délivrance transdermique selon l'invention se- ront adaptés par l'homme du métier mais à titre indicatif, ledit système, solide ou semi-solide, peut avoir une surface comprise entre 0,25 et 25 cm2, notamment de 3 à 20 cm2, de préférence de 5 à 15 cm2.

Dans un mode de réalisation particulier, le système de délivrance peut être 15 chauffant, par exemple entre 37°C et 55°C, de manière à optimiser l'absorption des vésicules comprenant l'acide hyaluronique ou ses dérivés.

Ledit système de délivrance peut être employé de manière usuelle; par exemple, il peut être laissé en contact de la peau et/ou des muqueuses pendant une durée 20 comprise entre 5 minutes et 60 minutes.

Le système de délivrance trans(épi)dermique selon l'invention trouve une application toute particulière dans le traitement cosmétique des signes du vieillisse-ment de la peau et/ou des muqueuses, notamment pour prévenir, retarder, dimi- 25 nuer et/ou limiter lesdits signes du vieillissement, qu'il soit chronobiologique ou induit, notamment photoinduit ou dû par exemple aux agressions oxydatives in-duites par l'environnement, le tabagisme ou le stress. Par signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses, on entend toute modification de l'aspect extérieur de la peau et/ou des muqueuses due au vieillisse-30 ment, qu'il soit chronobiologique ou induit. Ledit système de délivrance trans(épi)dermique peut être utilisé pour le comble-ment des rides, des ridules, des dépressions cutanées et/ou des cicatrices, y compris le comblement des dépressions cutanées secondaires à la prise d'un traitement entraînant une lipodystrophie qui se caractérise le plus souvent par 35 une lipoatrophie faciale. Le procédé de traitement cosmétique selon l'invention peut être appliqué de manière préventive ou curative.

Le système trans(épi)dermique peut être appliqué conformément à l'invention sur 40 une zone du revêtement cutané qui n'est pas, au moins en partie, identique à la région où les effets sont recherchés. Cela constitue une différence essentielle avec les procédés mettant en oeuvre des systèmes de délivrance transdermique utilisés jusqu'à présent, qui visent uniquement une activité au point d'application. Le système trans(épi)dermique peut ainsi être appliqué sur toute zone présentant une vascularisation suffisante, notamment sur des parties du visage, derrière l'oreille, sur l'épaule, sur la région abdominale ou sur les bras. L'application peut être renouvelée, en laissant éventuellement une fenêtre sans application de système trans(épi)dermique. Le procédé sera bien entendu adapté par l'homme du métier en fonction des composés actifs présents dans la composition, de leur vitesse de diffusion et du type de système de délivrance utilisé, ainsi que des taux tissulaires (intra-épidermique et/ou intradermique, voire mieux hypodermique) correspondant à une activité optimale dans les zones corporelles visées.

Un autre objet de l'invention est un procédé de traitement cosmétique pour pré-venir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, caractérisé en ce qu'on applique sur une zone de la peau et/ou des muqueuses, un système de délivrance trans(épi)dermique (ou patch) tel que défini précédemment. Notamment ledit procédé peut comprendre (i) au moins une première étape de prétraitement d'une zone de la peau ou des muqueuses, notamment par peeling, microdermabrasion et/ou dégraissage, et (ii) une étape ultérieure dans laquelle on applique sur ladite zone de peau et/ou de muqueuse soumise au prétraitement un système de délivrance trans(épi)dermique tel que défini précédemment.

L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins une dispersion vésiculaire telle que définie précédemment, dans un système de délivrance trans(épi)dermique, comme agent pour prévenir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement d'une zone de la peau et/ou des muqueuses. Ladite zone peut être au moins partiellement distincte de celle où le système de délivrance trans(épi)dermique est appliqué. Elle peut également être identique.

L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent, dans les-quels les % sont donnés en poids.

Exemple 1 : Patch comprenant des niosômes 1/ préparation des niosômes Phase A - hexadécyléther de triglycéryle 4,5% - cholestérol 4,5% - acétate de vitamine E 0,5% - dicéthylphosphate 0,5% Phase B - acide hyaluronique 10% - eau qsp 100% On chauffe la phase A à 90°C, on homogénéise et on ramène à 60°C. On ajoute la phase B, préalablement chauffée à 60°C, sous vive agitation. On obtient une dispersion vésiculaire concentrée, aisément détectable en microscopie optique en lumière polarisée. Les vésicules ont une structure multi-feuillet de type oignons. La dispersion est laissée à refroidir jusqu'à température ambiante. On obtient une suspension aqueuse de liposomes encapsulant dans leur coeur aqueux et dans les couches hydrophiles entre les feuillets lipidiques, de l'acide hyaluronique. 2/ préparation du patch (hydrogel) (1) Dispersion préparée ci-dessus 0,1 - 1% (2) Polyacrylate de sodium 5 - 10 0/0 (3) Ethyl Parahydroxybenzoate 0,05 - 0,15 % (4) Propyl Parahydroxybenzoate 0/0 0,05 0, 15 - (5) Propylene Glycol 0,2 - 2 0/0 (6) Copolymère Amidon de sodium Acrylate 1 - 2 0/0 (7) Acide Tartrique 0,2 - 1 0/0 (8) Glycérine 10 - 25 0/0 (9) Eau 60 - 75 % Le mode de préparation est le suivant : les composés (3), (4) et (5) sont mélangés ensemble et solubilisés par chauffage au besoin. Le composé (8) est ensuite ajouté, puis les composés (1), (2) et (6). Dans une autre cuve, le composé (7) est 25 solubilisé dans (9) par agitation pendant 3 heures L'ensemble est alors ajouté au mélange précédent. Ce mélange est ensuite déposé sur un support non-tissé (polyester 65 g/m2) pour former le patch.

Exemple 2 : Patch comprenant des niosômes 30 1/ préparation des niosômes Phase A - palmitate de sorbitan 4,5% - cholestérol 4,5% 35 - acylglutamate monosodique 1% Phase B - acide hyaluronique 15% - glycérol 12,5% - dipropylène glycol 17% 40 - eau 7,5% Phase C - Carbomer 0,3% 22 - triéthanolamine 0,3% - eau qsp 100% On chauffe la phase A à 90°C, on homogénéise et on ramène à 60°C. On ajoute la phase B, préalablement chauffée à 60°C, sous vive agitation. On obtient une dispersion vésiculaire concentrée, aisément détectable en microscopie optique en lumière polarisée. Les vésicules ont une structure multi-feuillet de type oignons. La dispersion est laissée à refroidir jusqu'à température ambiante puis on la disperse dans la phase C. On obtient une suspension aqueuse de niosômes encapsulant dans leur coeur aqueux et dans les couches hydrophiles entre les feuillets lipidiques, de l'acide hyaluronique. 2/ préparation du patch (hydroqel) (1) Dispersion préparée ci-dessus 0,1 - 1% (2) Polyacrylate de sodium 5 - 10 0/0 (3) Ethyl Parahydroxybenzoate 0,05 - 0,15 % (4) Propyl Parahydroxybenzoate 0,05 - 0, 15 % (5) Propylene Glycol 0,2 - 2 0/0 (6) Copolymère Amidon de sodium Acrylate 1 - 2 0/0 (7) Acide Tartrique 0,2 - 1 0/0 (8) Glycérine 10 - 25 0/0 (9) Eau 60 - 75 % Le mode de préparation est le suivant : les composés (3), (4) et (5) sont mélangés ensemble et solubilisés par chauffage au besoin. Le composé (8) est ensuite 25 ajouté, puis les composés (1), (2) et (6). Dans une autre cuve, le composé (7) est solubilisé dans (9) par agitation pendant 3 heures L'ensemble est alors ajouté au mélange précédent. Ce mélange est ensuite déposé sur un support non-tissé (polyester 65 g/m2) pour former le patch.

Claims (13)

1. REVENDICATIONS1. Système de délivrance transdermique et/ou transépidermique, comprenant une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et en-capsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant en outre, dans la phase aqueuse externe et/ou la phase aqueuse interne, de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés.
2. 2. Système selon la revendication 1, dans lequel le lipide amphiphile est non ionique et choisi parmi, seul ou en mélange, : - les esters de polyol et d'acide gras, notamment en C5-C22, polyoxyéthylénés ou non ; - les esters et éthers d'acide gras, notamment en C5-C22, d'a-butylglycoside ; - les phospholipides synthétiques ou naturels, hydrogénés ou non; - les éthers de polyol, polyoxyéthylénés ou non ; - les alcools gras, notamment en C5-C22, polyoxyéthylénés; - les alkyl- ou polyalkyl-esters de polyol, éventuellement oxyéthylénés; 20 - les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique ; - les mélanges d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant notamment au moins 14 atomes de carbone; - les éthers de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone. 25
3. 3. Système selon la revendication 1, dans lequel le lipide amphiphile est ionique et choisi parmi, seul ou en mélange, - (i) des lipides anioniques neutralisés, de préférence choisis parmi les sels alcalins du dicétylphosphate et du dimyristylphosphate; les sels alcalins de l'acide 30 phosphatidique; les sels alcalins du cholestérolsulfate; les sels alcalins du cholestérolphosphate; les sels de lipoaminoacides; - (ii) des lipides amphotères, de préférence des phospholipides naturels ou des phosphoaminolipides, en particulier la phosphatidyléthanolamine de soja pure; la lécithine de soja ou d'oeuf, la phosphatidylséine, les lécithines hydrogénées; 35 -(iii) des dérivés alkylsulfoniques, en particulier les composés de formule : R\ O ~CHù CO L CH2CH20 + CH3 SO3M 2 dans laquelle R représente un radical alkyle en C12 à C22, en particulier les radicaux C16H33 et C18H37, pris en mélange ou séparément, et M est un métalalcalin ou alcalino-terreux, de préférence le sodium. - (iv) les sels d'ammonium quaternaire, les amines grasses et leurs sels.
4. 4. Système selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la dispersion vésiculaire comprend en outre au moins un actif additionnel, notamment choisi parmi les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibro- blastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou antiradicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
5. 5. Système selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la concentration en acide hyaluronique et/ou ses dérivés dans la composition est comprise entre 0,1 à 30% en poids, notamment 5 à 15% en poids, par rapport au poids total de la dispersion.
6. 6. Système selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le système est choisi parmi : - (i) les patchs, c'est-à-dire tout système de délivrance d'actif présentant une structure composite sous forme de couches qui, par application sur la peau, as-sure la libération du produit actif notamment par transdermie; -(ii) des feuilles ou pastilles de types pastilles antirides; - (iii) des films composites; - (iv) des films fins solides à base de polymères naturels ou synthétiques qui appliqués sur la peau préalablement mouillée se dissolvent in situ; - (v) des films contenant un agent filmogène et un polymère adhésif hydrophile, aussi appelés, patch-non-patch; - (vi) des films obtenus à partir de pulvérisation de poudres filmogènes, - (vii) des compositions à base de polymères ayant des propriétés adhésives capables de former un film que l'on retire après séchage; ou une couche solide élastique et pliable retirée en appliquant un tissu ou un plastique adhésif; ou des gels ou pâtes qui, après application sur le visage, sèchent pour donner un film que l'on retire par lavage, nettoyage ou arrachage.
7. 7. Système selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le système est choisi parmi : - les patchs à libération contrôlée avec une matrice adhésive, de préférence polymérique hydrophobe; - les patchs de type réservoir contenant un réservoir de substance active, unemembrane de diffusion et une couche adhésive, - les patchs à effet de champ magnétique favorisant la pénétration des actifs dans la peau; - les patchs à adhérence optimisée, comportant une couche de polymère hydro- phobe fixée sur une couche support et contenant des particules de composé actif, des particules d'huile et des particules d'un agent hydro-absorbant; - les gels patchs à forte teneur en eau, de type hydrogel, notamment à base d'au moins un hydrocolloïde et/ou de polysaccharides, de protéines, de polyacrylamide, d'acide polyacrylique, de copolymères d'acide acrylique et d'amidon, de po- lyvinylpyrrolidone ou de dérivés d'acide polyvinylique, et présentant une adhésion de contact, similaire à celle résultant d'un effet ventouse. - les gels patchs hydrophobes ou huileux, aussi appelés organogels ou oléogels à base de polyéthylène, de silicones ou de copolymère de styrène et d'isoprène ou de copolymères de styrène et butadiène; - les gels patchs à base de polyuréthanes segmentés dont le caractère lipophile ou hydrophile peut être modifié par modification des chaînes polyoxyéthylénées.
8. 8. Système selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le système est un patch favorisant le transport actif des molécules.
9. 9. Système selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le système comprend en outre des accélérateurs de pénétration, notamment choisis parmi les mono- et di-alcools non cycliques, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le myristate d'isopropyle, les acides gras, les phospholipides, les terpènes, l'azone et dérivés, le propylène glycol et dérivés glycoliques, les cyclodextrines, l'octylsalicylate, le cyclopentadecanolide, les polysorbates, la polyvinylpyrrolidone et dérivés.
10. 10. Système selon l'une des revendications précédentes, présentant une struc-30 ture comportant au moins les couches successives suivantes : - une première couche, dite couche support, formée du support non soluble; - une seconde couche, dite couche réservoir, fixée sur la couche support, comprenant la dispersion vésiculaire, et éventuellement une matière adhésive, cette couche pouvant venir directement au contact de la peau; 35 - éventuellement une couche d'une matière adhésive perméable au composé actif, appliquée à la surface de la couche réservoir; - éventuellement, une couche détachable de protection, recouvrant de façon hermétique la couche réservoir, de façon à la protéger de toute contamination extérieure pendant le temps de stockage préalable à l'utilisation du patch. 40
11. 11. Procédé de traitement cosmétique pour prévenir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, caractérisé ence qu'on applique sur une zone de la peau et/ou des muqueuses, un système de délivrance trans(épi)dermique (ou patch) tel que défini à l'une des revendications 1 à 10.
12. 12. Procédé selon la revendication 11, comprenant (i) au moins une première étape de prétraitement d'une zone de la peau ou des muqueuses, notamment par peeling, microdermabrasion et/ou dégraissage, et (ii) une étape ultérieure dans laquelle on applique sur ladite zone de peau et/ou de muqueuse soumise au prétraitement un système de délivrance trans(épi)dermique tel que défini pré- cédemment.
13. 13. Utilisation cosmétique d'une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques comprenant au moins un lipide amphiphile et encapsulant une phase aqueuse interne, ladite dispersion comprenant en outre, dans la phase aqueuse externe et/ou la phase aqueuse interne, de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses dérivés; dans un système de délivrance trans(épi)dermique, comme agent pour prévenir, retarder, diminuer et/ou limiter les signes du vieillissement d'une zone de la peau et/ou des muqueuses.