ES2281265B1 - Composiciones para el tratamiento de la artrosis. - Google Patents
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Abstract
Composiciones para el tratamiento de la artrosis. La presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden ácido hialurónico y sulfato de dermatano para la preparación de medicamentos para administración oral para el tratamiento de la artrosis y del dolor articular asociado a la artrosis. Preferentemente las composiciones contienen además hidrolizado de colágeno y ácidos nucleicos.
Description
Composiciones para el tratamiento de la
artrosis.
La presente invención se refiere al uso de
composiciones para administración oral para el tratamiento de la
artrosis y del dolor asociado a la artrosis.
La artrosis es una enfermedad degenerativa
articular que afecta a la mayoría de las personas a partir de los
65 años de edad.
La artrosis se puede definir como la
degeneración del cartílago hialino articular. Secundario a este
efecto se produce la afectación de la membrana sinovial y el hueso
subcondral (hueso en contacto con el cartílago), así como la
formación de hueso nuevo en los márgenes de las superficies de la
articulación.
El cartílago permite que los huesos se muevan
deslizándose unos sobre otros. También absorbe la tensión que
produce el movimiento físico. En la artrosis, la superficie del
cartílago se rompe y desgasta causando que los huesos se muevan
unos contra otros, produciendo fricción, dolor, hinchazón y pérdida
de movimiento en la articulación. Con el paso del tiempo la
articulación puede deformarse.
En condiciones normales, la renovación del
cartílago es un proceso muy lento que consiste en una constante
síntesis (anabolismo) y degradación (catabolismo) de los
componentes de la matriz extracelular. El condrocito es la célula
responsable de este metabolismo, proceso que debe estar
perfectamente coordinado.
Aunque se desconoce todavía la etiología de la
artrosis, actualmente se acepta como cierto que las primeras
alteraciones se producen a nivel de condrocito, alteraciones que
posteriormente darán origen a la aparición de una articulación
artrósica.
Se han descrito una serie de factores de riesgo
para la aparición de la enfermedad, entre estos se encuentran: el
envejecimiento, la herencia, la obesidad, los trastornos por
sobrecarga, los sobreesfuerzos físicos en deportistas, las lesiones
o traumatismos, la actividad laboral y la densidad mineral
ósea.
La artrosis es una enfermedad que no tiene un
tratamiento definitivo. Resaltaremos las siguientes posibilidades
terapéuticas actuales:
Los fármacos de acción sintomática que actúan de
forma rápida. Entre estos se encuentran: los analgésicos, los
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los corticoides y los
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2
(COX-2). El uso de algunos de ellos conlleva un alto riesgo de efectos secundarios potencialmente graves, como son los problemas gastrointestinales en el caso de los AINEs.
(COX-2). El uso de algunos de ellos conlleva un alto riesgo de efectos secundarios potencialmente graves, como son los problemas gastrointestinales en el caso de los AINEs.
Los fármacos de acción sintomática que actúan de
forma algo más lenta. Son conocidos como SYSADOA ((Symptomatic Slow
Acting Drug for Osteoarthritis (Fármacos con acción sintomática
lenta para el tratamiento de la artrosis) (M.G. Lequesne, Rev.
Rhum. (Eng./Ed.), 61, 69-73 (1994); B.F.
Leeb et al., J. Rheumatol., 27,
205-211 (2000)). Entre estas sustancias se
encuentran: el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina, el
clorhidrato de glucosamina y el llamado sulfato de glucosamina.
Este grupo se caracteriza por presentar una eficacia global similar
a los AINEs y, además, como ventajas adicionales, una mayor
seguridad y una acción más prolongada, incluso durante algunos meses
después de la supresión del tratamiento (efecto carry over o
remanente). Algunos ensayos clínicos realizados con ácido
hialurónico (M. Dougados Semin. Artritis. Rheum., 30
(2 Suppl 1), 19-25 (2000)) y sulfato de condroitina
(D. Uebelhart et al., Osteoarthritis Cart., 12,
269-276 (2004)). han puesto en evidencia la
posibilidad de que ambos compuestos, además de actuar como SYSADOA,
puedan influir en el curso de la enfermedad artrósica, frenando o
retrasando la enfermedad como fármacos S/DMOAD (Structure/Disease
Modifying anti-Osteoarthritis Drug).
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no
sulfatado de origen natural, con una estructura polimérica
constituida por disacáridos de
N-acetil-D-glucosamina y
ácido D-glucurónico. Se extrae principalmente de
órganos o tejidos de aves y mamíferos. Es uno de los principales
componentes del cartílago, de la membrana sinovial y del líquido
sinovial. El ácido hialurónico endógeno es sintetizado
principalmente por los sinoviocitos, además de, en menor grado, por
los condrocitos. En los pacientes que padecen artrosis, el líquido
sinovial presenta una menor concentración de ácido hialurónico
endógeno, en consecuencia, el efecto lubricante y las propiedades
viscoelásticas del líquido sinovial se hallan disminuidas, ya que
el líquido sinovial, que es un líquido viscoso que está presente en
la cavidad articular, lubrica y nutre el cartílago articular,
reduciendo la fricción entre las superficies articulares, con lo
que facilita el movimiento de la articulación. La vía de
administración más extendida del ácido hialurónico en el tratamiento
de la artrosis es la intraarticular. La acción del ácido
hialurónico intraarticular radica en mejorar la movilidad de las
articulaciones con superficie del cartílago degenerativa y
alteraciones en el líquido sinovial.
\newpage
El ácido hialurónico también se utiliza en el
campo de los implantes intraarticulares, en oftalmología, para
acelerar la cicatrización de las heridas y en cosmética.
El sulfato de dermatano, también denominado
sulfato de condroitina B, es un glicosaminoglicano de origen
natural, con una estructura polimérica constituida mayoritariamente
por disacáridos de
N-acetil-D-galactosamina
sulfatada y ácido L-idurónico. Algunas unidades de
disacáridos contienen
N-acetil-D-galactosamina sin
grupos sulfatos o ácido D-glucurónico en vez de
ácido L-idurónico. Se extrae de órganos o tejidos
de aves y mamíferos.
El sulfato de dermatano se utiliza, mezclado con
otros glicosaminoglicanos, como antitrombótico por vía subcutánea y
en la fabricación de cosméticos.
El hidrolizado de colágeno está constituido por
una mezcla de aminoácidos y péptidos de peso molecular bajo. Se
obtiene por hidrólisis enzimática controlada de la proteína
colagenosa contenida en la piel y en otros tejidos conjuntivos. Se
utiliza mayoritariamente en cosmética.
En US 2002068718 se describe el uso del ácido
hialurónico por vía oral para tratar la artrosis. También se
describen composiciones condroprotectoras que contienen ácido
hialurónico. Además de ácido hialurónico, las composiciones pueden
contener sulfato de glucosamina y/o sulfato de condroitina.
El problema a solucionar por la presente
invención es conseguir una composición más eficaz que el ácido
hialurónico para el tratamiento de la artrosis y del dolor asociado
a la artrosis.
Hasta el momento no se ha encontrado descrito el
uso de una composición que comprenda ácido hialurónico y sulfato de
dermatano en el tratamiento, prevención o profilaxis de la artrosis
o del dolor articular asociado a la artrosis.
La presente invención se refiere al uso de
composiciones que comprenden ácido hialurónico y sulfato de
dermatano para la preparación de un medicamento para administración
oral para el tratamiento, prevención o profilaxis de la artrosis en
un mamífero.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de composiciones que comprenden ácido hialurónico y sulfato de
dermatano para la preparación de un medicamento para administración
oral para el tratamiento, prevención o profilaxis del dolor
articular asociado a la artrosis.
En una realización preferida el sulfato de
dermatano está presente en una cantidad eficaz para potenciar la
actividad antiartrósica del ácido hialurónico.
En una realización más preferida la relación en
peso entre el ácido hialurónico y el sulfato de dermatano está
comprendida entre 1:0,05 y 1:0,7. La relación en peso especialmente
preferida está comprendida entre 1:0,1 y 1:0,5.
En una realización igualmente preferida las
composiciones contienen además hidrolizado de colágeno. La relación
en peso preferida entre el ácido hialurónico, sulfato de dermatano
e hidrolizado de colágeno está comprendida entre 1:0,05:0,05 y
1:0,7:0,7. La relación en peso especialmente preferida está
comprendida entre 1:0,1:0,1 y 1:0,5:0,5.
En una realización igualmente preferida las
composiciones contienen además hidrolizado de colágeno y ácidos
nucleicos.
Cuando se habla de tratamiento de la artrosis se
incluye al mismo tiempo el tratamiento sintomático de la artrosis
(dolor e incapacidad funcional).
El ácido hialurónico y el sulfato de dermatano
para ser utilizados en la presente invención pueden ser de origen
natural obtenidos a partir de aves y mamíferos, productos
semisintéticos o bien productos obtenidos por biotecnología, los
cuales, cuando sea necesario, pueden ser transformados mediante
métodos químicos.
Cuando se habla de producto semisintético se
refiere al que se obtiene llevando a cabo modificaciones
estructurales mediante reacciones químicas a partir del extracto
natural.
El ácido hialurónico de origen natural se puede
obtener, mediante extracción, a partir de tejidos de aves o de
mamíferos, por ejemplo a partir de humor vítreo, piel de mamífero,
cordón umbilical, crestas de aves y por fermentación de
microorganismos, por ejemplo Streptococcus, siguiendo procedimientos
descritos en la literatura (D.A. Swann, Biochim. Biophys.
Acta 156, 17-30 (1968); H. Akasaka et
al. Prepints of the XIVth I.F.S.C.C. Congress, Barcelona,
1, 265-281 (1986); US 4780414).
El sulfato de dermatano se puede obtener a
partir de tejidos de aves o de mamíferos, por ejemplo a partir de
mucosa porcina o bovina y crestas de aves, siguiendo procedimientos
descritos en la literatura ((N. Volpi, Anal. Biochem. 218,
382-391 (1994); R. Del Bono et al. US
5,116,963)).
El hidrolizado de colágeno se puede obtener de
piel de mamífero o de crestas de gallo, siguiendo procedimientos
descritos en la literatura ("Final Report on the Safety
Assessment of Hydrolyzed Collagen", Journal of the American
College of Toxicology 4, nº5, 199-221, Mary Ann
Liebert, Inc., Publishers, (1985)).
El hidrolizado de colágeno de la presente
invención presenta un contenido en prolina mayor del 9%.
Los pesos moleculares medios del ácido
hialurónico y del sulfato de dermatano utilizados en la presente
invención pueden variar dependiendo del procedimiento de obtención.
Preferentemente el peso molecular medio del ácido hialurónico está
comprendido entre 300.000 y 2.000.000 daltons, más preferentemente
entre 500.000 y 1.000.000 daltons y el del sulfato de dematano
entre 10.000 y 35.000 daltons, más preferentemente entre 15.000 y
25.000 daltons.
Las composiciones de la presente invención se
pueden obtener directamente como extractos naturales a partir de
tejidos de aves o de mamíferos. Así, por ejemplo, se puede partir
de crestas de gallo congeladas, las cuales una vez picadas se
digieren con un enzima proteolítico. Posteriormente se desactiva el
enzima mediante calentamiento, se filtra y se precipita con
disolventes. A continuación se filtra, se lava y se seca.
Finalmente se puede proceder al molturado. El producto obtenido
contiene ácido hialurónico, sulfato de dermatano, hidrolizado de
colágeno (en forma de aminoácidos y péptidos de bajo peso molecular)
y ácidos nucleicos, o bien una parte de esos componentes. La
presencia de todos o de parte de los componentes y la proporción
entre ellos dependerá del procedimiento de obtención (tipo de
enzima, temperatura, tiempo de reacción y proceso de
purificación).
Si se desea, se pueden preparar las
composiciones de la presente invención mezclando los diversos
componentes, obtenidos por separado, en las proporciones deseadas.
Así, se pueden preparar composiciones que contengan ácido
hialurónico y sulfato de dermatano, o bien ácido hialurónico,
sulfato de dermatano e hidrolizado de colágeno (aminoácidos y
péptidos de bajo peso molecular), o bien ácido hialurónico, sulfato
de dermatano, hidrolizado de colágeno y ácidos nucleicos.
Para utilizar en el tratamiento, prevención o
profilaxis de la artrosis y en el tratamiento, prevención o
profilaxis del dolor asociado a la artrosis, las composiciones de
la invención se formulan en preparaciones farmacéuticas adecuadas
(medicamentos) recurriendo a técnicas y excipientes o vehículos
convencionales, como los descritos en Remington's Pharmaceutical
Sciences Handboock, Mack Pub. Co., N.Y., USA.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse por vía oral al paciente en dosis requeridas.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención incluyen una
cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la presente
invención, dependiendo dicha cantidad de muchos factores, como por
ejemplo, el estado físico del paciente, edad, sexo, composición
particular y de otros factores bien conocidos en la técnica.
Además, se entenderá que dicha dosificación de la composición
activa puede administrarse en unidades de dosis única o múltiple
para proporcionar los efectos terapéuticos deseados.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención
generalmente estarán en forma sólida, líquida o como gel. Entre las
preparaciones farmacéuticas en forma sólida que pueden prepararse
de acuerdo con la presente invención se incluyen polvos,
minigránulos (pellets), comprimidos, gránulos dispersables,
cápsulas, sellos y otras formas galénicas sólidas. Entre las
preparaciones en forma líquida se incluyen soluciones,
suspensiones, emulsiones y microesferas. Se contemplan también las
preparaciones de formas sólidas que se desean convertir,
inmediatamente antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma
líquida para la administración por vía oral. Dichas formas líquidas
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
En la Figura 1 se representa el efecto a las 12
horas de una composición de la invención (55% de ácido hialurónico,
15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado de colágeno y 4% de
ácidos nucleicos), de ácido hialurónico obtenido a partir de
tejidos de aves (AH extracción) y de ácido hialurónico obtenido por
fermentación de un microorganismo (AH fermentación) sobre los
niveles extracelulares de ácido hialurónico endógeno sintetizado
por los sinoviocitos artrósicos humanos.
En la Figura 2 se representa el efecto a las 24
horas de una composición de la invención (55% de ácido hialurónico,
15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado de colágeno y 4% de
ácidos nucleicos), de ácido hialurónico obtenido a partir de
tejidos de aves (AH extracción) y de ácido hialurónico obtenido por
fermentación de un microorganismo (AH fermentación) sobre los
niveles extracelulares de ácido hialurónico endógeno sintetizado
por los sinoviocitos artrósicos humanos.
Los siguientes ejemplos son meramente
ilustrativos y no representan una limitación del alcance de la
presente invención.
El siguiente procedimiento se puede aplicar a la
evaluación de la eficacia de cualquiera de las composiciones de la
presente invención.
El objetivo era estudiar el efecto de una
composición de la invención y también el de dos ácidos hialurónicos
sobre la síntesis de ácido hialurónico endógeno por los
sinoviocitos, determinando si existían diferencias entre
ellos.
ellos.
Se utilizó una composición que contenía 55% de
ácido hialurónico, 15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado
de colágeno y 4% de ácidos nucleicos (relación en peso:
1:0,27:0,27:0,07).
Uno de los ácidos hialurónicos utilizados se
obtuvo a partir de tejidos de aves (AH extracción), y tenía un peso
molecular medio de 1.000.000 daltons (producto comercial disponible
en Bioibérica, S.A., www.bioiberica.com).
El otro ácido hialurónico utilizado provenía de
la fermentación de un microorganismo (AH fermentación) y tenía un
peso molecular medio de 1.000.000 daltons (producto comercial
disponible en IBC como sodium hyaluronate powder).
Se incubaron por separado la composición de la
invención, el AH extracción y el AH fermentación con los
sinoviocitos durante 12 y 24 horas. Se utilizaron los siguientes
concentraciones tanto de la composición de la invención como de los
ácidos hialurónicos: 10 \mug/ml, 100 \mug/ml y 200
\mug/ml.
Los tejidos sinoviales se obtuvieron de los
recambios de tres articulaciones artrósicas.
Se introdujo el tejido sinovial en un vial
(estéril) con DMEM (Dulbecco's Modification of Eagle's Medium)
(2%), penicilina (150 U/ml), estreptomicina (50 mg/ml) y
anfotericina B (2 \mug/ml) y se introdujeron en una nevera
(temperatura 0-4ºC) para su transporte hasta zona de
cultivos celulares. Se troceó el tejido sinovial en fragmentos de
aproximadamente 2x2x2 mm^{3}. Se lavaron tres veces los
fragmentos con medio de cultivo (RPMI 2% P/S/A). Se añadieron 20 ml
de medio de cultivo con 10% de tripsina y se incubó en baño de agua
a 37ºC durante 10-15 minutos. Posteriormente se
digirió el sinovium añadiendo 25 ml de solución de colagenasa
[colagenasa tipo II 2 mg/ml; suero bovino fetal 5% (FCS); P/S/A 2%;
L-glutamina 1% y deoxiribonucleasa I 0.1 mg/ml o 150
U/I en RPMI]. El vial se introdujo en un agitador giratorio a 37ºC
durante aproxidamente 2-4 horas. Las células fueron
filtradas a través de un filtro de nylon con poros de 25 pm de
diámetro. Se hizo recuento celular y se cultivaron las células a
una densidad de 5.000 a 10.000 células/cm^{2} en botellas de
cultivo de 25 ó 75 cm^{2} de superficie. El medio de cultivo
empleado fue RPMI suplementado con FCS 10%, P/S 1% y
L-glutamina 1%. Los sinoviocitos que se utilizaron
en los experimentos fueron todos del pase 2-3.
Después de 24 horas en cultivo, los sinoviocitos
(100.000 células por pocillo en una placa de
24-pocillos con
250 \mul de medio) fueron estimulados con la composición de la invención, AH extracción y AH fermentación durante 12 y 24 horas. Después de este tiempo, el sobrenadante de los diferentes pocillos fue recogido. El contenido de ácido hialurónico endógeno fue medido por ELISA (Corgenix Inc, USA).
250 \mul de medio) fueron estimulados con la composición de la invención, AH extracción y AH fermentación durante 12 y 24 horas. Después de este tiempo, el sobrenadante de los diferentes pocillos fue recogido. El contenido de ácido hialurónico endógeno fue medido por ELISA (Corgenix Inc, USA).
Los resultados se presentan como la media de 9
experimentos individuales realizados en cultivos. Los resultados se
expresan como medias \pm SD y SE. El análisis estadístico se
realizó con el test de la "t" de Student de dos colas para
datos no apareados. Se considera una diferencia estadísticamente
significativa cuando la p< 0.05.
Tanto la composición de la invención como los
ácidos hialurónicos causaron un incremento dosis dependiente en los
niveles de ácido hialurónico endógeno medidos en los sobrenadantes
de los cultivos de sinoviocitos. Se encontraron diferencias
significativas entre la composición de la invención y los ácidos
hialurónicos a la concentración de 100 y 200 \mug/ml a las 12 y
24 horas (Figuras 1 y 2).
A las 12 horas y a la concentración de 200
\mug/ml los niveles más altos medidos se obtuvieron en las
células cultivadas con la composición de la invención (89.185
ng/ml) y los niveles más bajos en las células cultivadas con el AH
fermentación (62.618 ng/ml). Este patrón de respuesta también se
observó con la dosis de 100 \mug/ml (composición de la
invención=40.814 ng/ml; AH extracción=25.762 ng/ml; AH
fermentación=9.724 ng/ml) (Figura 1).
A las 24 horas la diferencia entre la
composición de la invención y los ácidos hialurónicos fue más
acusada. A 200 \mug/ml el nivel medido en las células cultivadas
con la composición de la invención fue 131.660 ng/ml, con el AH
extracción 91.538 ng/ml y con el AH fermentación 72.594 ng/ml. Este
patrón de respuesta también se produjo a la dosis de 100 \mug/ml
(composición de la invención=81.550 ng/ml; AH extracción=27.634
ng/ml; AH fermentación=15.706 ng/ml) (Figura 2).
En relación al efecto de la composición de la
invención sobre la medición de niveles de ácido hialurónico
endógeno en los sobrenadantes de sinoviocitos en cultivo podemos
destacar que muestra un patrón dosis y tiempo dependiente.
Tanto a las 12 como a las 24 horas y a las dosis
de 100 y 200 \mug/ml, la composición de la invención estimula la
producción de ácido hialurónico endógeno por los sinoviocitos
humanos. A un tiempo de incubación de 24 horas ambas dosis muestran
un mayor efecto.
Como se puede observar tanto en la Figura 1 como
en la Figura 2, la composición de la invención ensayada es
significativamente más eficaz que cualquiera de los dos ácidos
hialurónicos.
Debido a que la composición de la invención
ensayada a una determinada concentración contiene 55% de ácido
hialurónico, y es más eficaz que el ácido hialurónico ensayado a la
misma concentración, se puede afirmar que los otros componentes que
acompañan al ácido hialurónico en la composición de la invención
potencian la acción del ácido hialurónico.
Debido a que la composición de la invención
estimula la producción de ácido hialurónico endógeno por los
sinoviocitos articulares, y teniendo en cuenta la relación entre la
disminución del contenido de ácido hialurónico endógeno en el
líquido sinovial y la presencia de la patología artrósica, se puede
afirmar que la composición de la invención es útil en el tratamiento
de la artrosis.
Los ensayos se realizaron utilizando ratas
machos de la raza OFA. Se estudiaron las siguientes partes del
intestino delgado: duodeno, yeyuno e íleon.
El duodeno es la primera parte del intestino
delgado y se localiza entre el estómago y el yeyuno. Después de que
los alimentos se combinan con el ácido estomacal, estos descienden
al duodeno en donde se mezclan con la bilis proveniente de la
vesícula biliar y los jugos digestivos del páncreas.
El yeyuno es la porción del intestino delgado de
más o menos 2,2 metros de longitud que se extiende desde el duodeno
al íleon.
El íleon es la última parte del intestino
delgado y se localiza entre el yeyuno y el ciego, que es la primera
porción del intestino grueso.
Se utilizó una composición que contenía 55% de
ácido hialurónico, 15% de sulfato de dermatano, 15% de hidrolizado
de colágeno y 4% de ácidos nucleicos (relación en peso:
1:0,27:0,27:0,07).
Para evaluar el grado de absorción se utilizó la
técnica del saco intestinal invertido (Everted Rat Intestinal
Sac).
Para analizar la cantidad de composición
absorbida se siguió la técnica descrita por Farndale et al.
(Connective Tissue Research, 9, 247-248,
(1982)) para la determinación de glicosaminoglicanos.
Se obtuvieron los siguientes valores absolutos
para cada porción del intestino delgado: 40% para el duodeno, 19%
para el yeyuno y 7% para el íleon.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos se
puede afirmar que la composición se absorbe bien en el intestino
delgado, principalmente en el duodeno.
También se puede determinar la eficacia de las
composiciones de la presente invención llevando a cabo estudios en
caballos para valorar el movimiento articular y estudios in
vitro para determinar la capacidad de las composiciones de la
presente invención para inhibir la degradación de agrecano inducida
con IL-1, realizando el ensayo sobre cultivos de
condrocitos.
Claims (9)
1. Uso de una composición que comprende ácido
hialurónico y sulfato de dermatano para la preparación de un
medicamento para administración oral para el tratamiento o
profilaxis de la artrosis en un mamífero.
2. Uso de una composición que comprende ácido
hialurónico y sulfato de dermatano para la preparación de un
medicamento para administración oral para el tratamiento o
profilaxis del dolor articular asociado a la artrosis.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
sulfato de dermatano está presente en una cantidad eficaz para
potenciar la actividad antiartrósica del ácido hialurónico.
4. Uso según la reivindicación 1 a 3, en el que
la relación en peso entre el ácido hialurónico y el sulfato de
dermatano está comprendida entre 1:0,05 y 1:0,7.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
relación en peso entre el ácido hialurónico y el sulfato de
dermatano está comprendida entre 1:0,1 y 1:0,5.
6. Uso según la reivindicación 1 a 3, en el que
la composición contiene además hidrolizado de colágeno.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
relación en peso entre el ácido hialurónico, sulfato de dermatano e
hidrolizado de colágeno está comprendida entre 1:0,05:0,05 y
1:0,7:0,7.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que la
relación en peso entre el ácido hialurónico, sulfato de dermatano e
hidrolizado de colágeno está comprendida entre 1:0,1:0,1 y
1:0,5:0,5.
9. Uso según la reivindicación 1 a 3, en el que
la composición contiene además hidrolizado de colágeno y ácidos
nucleicos.
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
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