CN102114031A - 使用于炎症性肠疾病治疗和预防的透明质酸混合物 - Google Patents
使用于炎症性肠疾病治疗和预防的透明质酸混合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102114031A CN102114031A CN2010105131364A CN201010513136A CN102114031A CN 102114031 A CN102114031 A CN 102114031A CN 2010105131364 A CN2010105131364 A CN 2010105131364A CN 201010513136 A CN201010513136 A CN 201010513136A CN 102114031 A CN102114031 A CN 102114031A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- prevention
- inflammatory bowel
- average molecular
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 138
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 132
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 48
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 31
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 4
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000012876 acute enteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021735 chronic enteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 abstract 2
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 abstract 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 abstract 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 67
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 22
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 22
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 21
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 21
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 11
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 9
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 9
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 3
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241001428166 Eucheuma Species 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- LIEVTTYXDCZXRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O LIEVTTYXDCZXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000835 hypertrophic cicatrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种使用于炎症性肠疾病治疗和预防的透明质酸混合物，其中至少包含有两种或两种以上的透明质酸所混合，该两种或两种以上的透明质酸主要在于具有不同的重量平均分子量，即两种或两种以上的透明质酸具有不同的流变，兼具组织支架与隔绝功能和在溶液中的降解性，所得的透明质酸混合物具有较佳的疗效与时效性，用以针对在炎症性肠疾病，如：溃疡性结肠炎、急性肠炎、慢性肠炎、克隆氏症、肠躁症或肠胃的伤口愈合的治疗与预防，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。
Description
技术领域
本发明提供一种使用于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，简称IBD)治疗和预防的透明质酸混合物，尤其指利用至少两种或两种以上具不同的重量平均分子量(Mw)及具不同的流变的透明质酸所混合，所得的透明质酸混合物具合适的黏附力、隔绝力、组织支架功能和疗效时间，用以针对炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎、克隆氏症，Crohn’s disease)的治疗与预防，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。
背景技术
高分子透明质酸(hyaluronan)又称″玻尿酸″，涵盖透明质酸(hyaluronic acid)、其药理可接受的盐(hyaluronate)或泛称的为″透明质酸″，并简称为″HA″，以下统称的为透明质酸，是一种天然葡糖胺聚醣(glycosaminoglycan)，包含交替的N-乙酰-D-葡萄糖胺基(N-acetyl-D-glucosamine)及D-葡萄糖醛酸基(glucuronic acid moiety)。
通常以其钠盐形态存在的透明质酸巨分子是已知超过50年的化合物。首先，据「Meyer and etal[J.Biol.Chem.107，629(1934年)]」所载透明质酸本质上是包含交替β1-3尿甘酸及β1-4葡萄糖胺部份的高黏度聚葡萄糖胺，其重量平均分子量(Mw)介于50,000道尔顿(Dalton，简称Da)与几百万道尔顿(Da)之间。
透明质酸存在于哺乳类动物体的软结缔组织中；而其中又以皮肤、眼睛的玻璃状体、关节液、脐带以及软骨组织具有较高含量的透明质酸。
透明质酸水溶液为黏弹性流体，填充于细胞与胶原纤维空间的中且覆盖在某些表皮组织上。在动物体，其主要功能乃保护及润滑细胞，调节细胞在此黏弹性基质上的移动，稳定胶原网状结构及保护它免于受到机械性的破坏。因为透明质酸为天然性润滑以及吸震高分子，在肌腱、肌腱鞘及黏滑膜表面可作为润滑剂。另外，透明质酸也有助于组织流体力学，运动和细胞的增殖，(参照Delpech，B.，Girard，N.，Bert rand，P.，Courel，M.-N.，Chauzy，C.，Delpech，A.，1997年.Hyaluronan：fundamental principles and applications in cancer.J.Intern.Med.242，41-48，Rooney，P.，Kumar，S.，Ponting，J.，Wang，M.，1995.The role of hyaluronan intumour neovascularization.Int.J.Cancer 60，632-36，Entwistle J，Hall CL，Turley EA.Receptors：regulatorsof signaling to the cytoskeleton.J Cell Biochem1996年；61：569-77)并参加了一些细胞表面受体相互作用，特别是其中包含主要受体-CD44。CD44的向上调控本身已被广泛接受为一种淋巴球细胞活化的标记，(参照Teder P，Vandivier RW，JiangD，Liang J，Cohn L，Pure E，Henson PM，Noble PW.Resolution of lung inflammation by CD44.Science2002年；296：155-158，Sheehan KM，DeLottLB，DaySM，DeHeer DH，Hyalgan hasa dose-dependent differential effect on macrophage proliferationand cell death.J Orthop Res2003年；21：744-51)。
透明质酸由细胞外基质的组织和修改而有创造和填补空间的能力，广泛用于软组织填充而能抑制与年龄有关的与光致性的皮肤老化，而且还可用于矫正睑部脂肪代谢障碍，并防止再次发生增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。
此外透明质酸可用为眼科手术助剂或使骨关节炎患者减少膝盖和关节活动的疼痛。
近几年来，透明质酸以其钠盐形态应用于临床治疗中，主要范围于眼科、皮肤科、外科、动脉治疗及化妆品中。透明质酸与碱金属离子、碱土金属离子(例如镁)、铝离子、铵离子及经取代铵离子形成的盐类可充作促进药物吸收的载体(参阅比利时专利第904,547号)。在透明质酸的重金属盐类中，银盐被用为杀霉菌剂；而金盐可用以治疗类风湿性关节炎(参阅世界智能财产权组织(WIPO)专利WO87/05517)。
特别是对股溃疡、褥疮等具有治病作用的去质子透明质酸与周期表第4族金属离子的复合体(错合物)，诸如透明质酸锌及钴盐，论述于匈牙利专利申请第203,372号中，并由外界使用已证实其疗效。
加拿大Bioniche公司莫拉莱斯等氏美国专利第5,888,986号披露使用有效浓度透明质酸治疗膀胱炎的方法及相关结构，其中透明质酸具有重量平均分子量(Mw)不少于20万道尔顿(Da)。在例子中，只使用特定重量平均分子量(Mw)的透明质酸，例如，采用重量平均分子量(Mw)650仟道尔顿(kDa)或1,900仟道尔顿(kDa)的透明质酸治疗膀胱炎，但单一剂量的透明质酸无法兼顾治疗速效及持久效果。
加拿大的彼得雷拉罗伯特约翰于美国专利申请案第2005/0080037(A1)披露用透明质酸治疗急性和过度扭伤和应变，其中透明质酸的重量平均分子量(Mw)仅介于90万道尔顿(Da)～120万道尔顿(Da)，相同单一剂量的透明质酸无法兼顾治疗速效及持久效果。
在2008年4月8日日本Seikagaku Kogyo株式会社提出的美国专利第7,354,910号-发明名称：「炎症性肠病的治疗药剂」(Agent for treating inflammatory bowel diseases)，揭示重量平均分子量(Mw)在600仟道尔顿(kDa)至1,200仟道尔顿(kDa)的透明质酸或其盐可治疗炎症性肠病。其中只用重量平均分子量(Mw)在60～120万道尔顿(D a)的透明质酸或其盐，虽然拥有迅速蔓延以治疗炎症性肠病的特点，但植入体内后其降解速度怏，(参照Thorn-ton MH，Johns DB，Campeau JD，Hoehler F，diZerega GS.Human Reproduction 1998年；13：1480-85.)，而不能保持足够时间的疗效，在临床上，对于患者的使用是很不方便。
发明内容
发明人有鉴于上述的问题与缺失，乃搜集相关数据，经由多方评估及考虑，并利用从事于此行业的多年研发经验，经由不断尝试与修改，始设计出使用于炎症性肠病(IBD)治疗和预防的透明质酸的混合物。
本发明的目的在于利用至少两种或两种以上具不同的重量平均分子量(Mw)药理许可盐形式透明质酸的生物活性治疗消化性溃疡。由低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(简称LMWHA)和高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(简称为HMWHA)，分别具有不同的降解率，其中令重量平均分子量(Mw)为50万～150万道尔顿(Da)为低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)；而重量平均分子量(Mw)为150万～500万道尔顿(Da)为高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)，达到具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的混合物，利用低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)可迅速覆盖性以治疗炎症性肠疾病(如：溃疡性结肠炎、急性肠炎、慢性肠炎、克隆氏症、肠躁症(IBS)或肠胃的伤口愈合)的特点，和高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)具持久的降解可保持长时间的药效，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。
本发明所使用的高重量平均分子量(Mw)透明质酸较佳地为150万～350万道尔顿(Da)的透明质酸(HMWHA)；最佳地为200万道尔顿(Da)的高重量平均分子量(Mw)透明质酸(HMWHA)。本发明所使用的低重量平均分子量(Mw)透明质酸较佳地为50万～150万道尔顿(Da)的透明质酸(LMWHA)；最佳地为100万道尔顿(Da)的低重量平均分子量(Mw)透明质酸(LMWHA)。
本发明的再一目的在于该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物可并用类固醇、免疫抑制剂或抗发炎药品以增加疗效。
本发明的另一目的在于以低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物为主成分，依一般制药流程制作，并配合适当的赋型剂制剂成口服锭(如肠溶锭)、肛门栓剂(直肠栓剂)或灌注液(如直肠或结肠灌注液)。前述药品制剂是使用一般制剂技术予以完成。
本发明的又一目的在于该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物或其药理可接受的盐的浓度可为0.5毫克/毫升至50毫克/毫升，较佳浓度可为0.5毫克/毫升至5毫克/毫升。但液剂形式浓度为从0.05至5％(重量/体积)，较佳浓度为从0.05至0.5％(重量/体积)。
本发明治疗或预防制药的口服用量较佳为每次至少10～1,000毫克，尤其最佳地为每次至少约10至500毫克。
附图说明
图1为治疗组大鼠结肠道临床病变与对照组临床病变平均值比较的相对恢复比率程度(％)。
具体实施方式
本发明所采用的技术手段及其功效，就本发明的最佳实施例详加说明其步骤与功能如下，以利完全了解。
本发明的使用于炎症性肠疾病(IBD)治疗和预防的透明质酸混合物，为包括有至少两种或两种以上具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和具高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸所混合，该高重量平均分子量及低重量平均分子量的透明质酸可形成线状(linear HA)、交链状(cross linked HA)、上述至少其中之一或其组合，且该两种或两种以上具低重量平均分子量(Mw)及高重量平均分子量(Mw)的透明质酸，主要在于利用不同的重量平均分子量(Mw)及于是有不同的流变，组织支架与隔绝功能和在溶液中的降解性，所得的透明质酸混合物具较佳的的粘附力、隔绝力，组织支架功能及针对在炎症性肠疾病(如：溃疡性结肠炎、急性肠炎、慢性肠炎、肠躁症、克隆氏症或肠胃的伤口愈合)的治疗与预防，于是兼顾治疗速効及持久的药效时间。
且重量平均分子量(Mw)低于150万道尔顿(Da)为低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)，而较佳低重量平均分子量(Mw)范围可为50万至150万道尔顿(Da)；另重量平均分子量(Mw)高于150万道尔顿(Da)为高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)，而高重量平均分子量(Mw)范围可为150万至500万道尔顿(Da)，达到利用低重量平均分子量(Mw)的透明质酸与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸的混合物配方，将通过具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸，可迅速蔓延以治疗炎症性肠病的特点，同时通过具高重量平均分子量(Mw)的透明质酸可持久的降解性，以保持较长时间的药効，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。
本发明所使用的高重量平均分子量(Mw)透明质酸较佳地为150万～350万道尔顿(Da)的透明质酸(HMWHA)；最佳地为200万道尔顿(Da)的高重量平均分子量(Mw)透明质酸(HMWHA)。本发明所使用的低重量平均分子量(Mw)透明质酸较佳地为50万～150万道尔顿(Da)的透明质酸(LMWHA)；最佳地为100万道尔顿(Da)的低重量平均分子量(Mw)透明质酸(LMWHA)。
本发明一较佳实施例，该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)其混合比例可为1∶1.但可依实际病况，在20∶80至80∶20的范围内调整低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)或其盐形式混合比例；达到具比例较高的低重量平均分子量(Mw)透明质酸的透明质酸混合物，意谓着偏重治疗时间速効，而具比例较高的高重量平均分子量(Mw)透明质酸的透明质酸混合物，意味着偏重降解性持久功效。
本发明另一较佳实施例，该具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与具高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物可并用类固醇、免疫抑制剂或抗发炎药品以增加疗效。
本发明又一较佳实施例，是以低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物为主成分，再依一般制药流程制作，并配合适当的赋型剂调剂成口服锭(如：肠溶锭)、肛门栓剂(直肠栓剂)或灌注液(如：直肠或结肠灌注液)。此赋型剂包括但不限于明胶(gelatin)、胶原蛋白(collagen)、软骨素(chondroitin)、卡波树脂(carbopol)、洋菜(Agar)、羧甲基纤维素(CMC)、磷酸缓冲盐生理食盐水(phosphate buffer solution简称PBS)。
当本发明给药途径以口服[如：口服肠溶锭(enteric coating tablet)]时，通过肠溶锭在胃中较不被强酸溶解与消化，会到达肠的部位才会逐渐被溶解与释出上述透明质酸混合物，并在发炎的结肠(如约在上升(结肠)与横结肠位置)形成保护膜，达到加速发炎部位的愈合以及兼顾治疗缓效的作用。
当本发明给药途径以肛门栓剂(suppository)时，经由肛门栓塞入上述透明质酸混合物，使上述透明质酸混合物会在直肠位置溶解后，扩散到其它结肠位置(如约在下降结肠位置)，并在发炎的结肠形成保护膜，达到加速发炎部位的愈合以及兼顾治疗缓效的作用。
当本发明给药途径以灌注液[如：结肠灌注液(enema)]时，以上述透明质酸混合物为主成分，而配合适当的赋型剂，此赋型剂包括但不限于明胶(gelatin)、胶原蛋白(collagen)、软骨素(chondroitin)、卡波树脂(carbopol)、洋菜(Agar)、羧甲基纤维素(CMC)、磷酸缓冲盐生理食盐水(phosphate buffer solution简称PBS)，上述至少其中之一，或者是上述相互结合所形成的组合物，或含淀粉的悬浮液，通过直接或利用辅助软管，将上述透明质酸混合物的组合液灌入结肠位置，并扩散到其它结肠位置(如约在下降结肠位置)，并在发炎的结肠形成保护膜，达到加速发炎部位的愈合以及兼顾治疗缓效的作用。
上述该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物或其药理可接受的盐的较佳浓度可为0.5毫克/毫升至5毫克/毫升；而液剂形式较佳地为从0.05至0.5％(重量/体积)，其药理可接受的盐的浓度可为0.5毫克/毫升至50毫克/毫升，较佳浓度可为0.5毫克/毫升至5毫克/毫升；液剂形式为从0.05至5％(重量/体积)；而液剂形式较佳为从0.05至0.5％(重量/体积)；此外，口服时(如调配成肠溶锭)，本发明治疗或预防药剂的用量较佳为每次至少10～500毫克，而药学许可盐形式透明质酸例如：透明质酸钠及透明质酸锌等。
而且，本发明低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物可并用类固醇、免疫抑制剂或抗发炎药品以增加疗效。
为证明本发明透明质酸混合物的功効。此动物实验委托中国台湾动物科技研究所执行动物实验，其实验报告结果如下。
功效实施例1：
1-1：摘要
本测试利用发炎性肠炎动物模式评估样本IBD98在动物体的功效，预防组大鼠先经肛门给予IBD98后，再投与三硝基苯磺酸(TNBS)诱发肠炎病变，然后连续3日经由肛门给予样本IBD98，对照组仅给与TNBS诱发肠炎病变，观察3日，所有大鼠于给与TNBS后第4日牺牲检视临床病变，给药前与牺牲时采集血液检测发炎指标。结果显示，预防组与对照组的结肠发炎范围平均值各为3.9公分和4.3公分，两者间无显著差异。预防组与对照组大鼠于给药前与牺牲时的TNF-α(Tumor NecrosisFactor-alfa)和IL-1β(Interleukin-1β)浓度均有显著性差异，显示大鼠确实被诱发产生发炎现象；在牺牲时的TNF-α浓度，预防组大鼠明显低于对照组大鼠，具有显著性差异，但IL-1β浓度则无显著性差异。本测试确认此模式可诱发动物肠炎病变，在临床病变无明显差异，因此可由投与IBD98样本的恢复情形评估样本功效。实验结果，TNF-α在预防组与对照组之间具有显著差异，如此可推论样本IBD98对于IBD的预防，确有降低发炎反应的效果。
1-2：测试程序
A.测试目的：
利用TNBS诱发大鼠发炎性肠炎，评估IBD98是否具有治疗或预防大鼠发炎性肠炎或降低发炎的效果。
B.测试物质：
IBD98，由禾伸堂生技股份有限公司提供。此IBD98为包括有高重量平均分子量及低重量平均分子量的透明质酸，其中透明质酸的高重量平均分子量为200万道尔顿，而透明质酸的低重量平均分子量为100万道尔顿，其混合比例为1∶1，并溶解于PBS溶液到0.5％浓度。
C.试验方法：
1.实验动物：
选取30头8周龄SPF等级Sprague-Dawley雄性大鼠，分成两组，每组15头大鼠，每两头一笼饲养于台湾动物科技研究所啮齿类动物房。
2.动物试验：
预防组大鼠于试验前先禁食24小时以上，试验第1日，将大鼠麻醉后，经由肛门投与1毫升IBD-98，1小时后，再由肛门投与1毫升TNBS(50mg/mL)，第2日到第4日每日由肛门投与1毫升IBD98，第5日牺牲所有大鼠，取结直肠部位观察临床病变。
对照组大鼠于试验前先禁食24小时以上，试验第1日，将大鼠麻醉后，经由肛门投与1毫升TNBS(50mg/mL)，第2日到第4日每日由肛门投与1毫升PBS，第5日牺牲所有大鼠，取结直肠部位观察临床病变。
3.发炎指标检测：
预防组与对照组大鼠于第1日试验前自尾静脉采血，第5日牺牲时自心脏采血，离心后收集血清，分别以酵素连结免疫吸附法(ELISA)检测血清中TNF-α及IL-1β的变化。
1-3：测试数据
表1.预防组与对照组的大鼠的结直肠临床病变
表2.预防组与诱发肠炎组(对照组)给药前(D1)与给药四日后(D5)大鼠血清中TNF-α及IL-1β的变化
＊＊：预防组大鼠D5与D1的血清中TNF-α浓度具有极显著差异(P＜0.01)，诱发肠炎组亦同(P＜0.01)。
＊：预防组大鼠D5与D1的血清中IL-1β浓度具有显著差异(P＜0.05)，诱发肠炎组亦同(P＜0.05)。
#：预防组与对照组D5的TNF-α浓度具有显著差异(P＜0.05)。
1-4：测试结果
本次取30头大鼠进行测试，分成预防组与对照组两组，每组15头大鼠，试验前大鼠禁食超过24小时，给药前先以浣肠剂排空粪便，第一天(D1)对照组给予1mL TNBS，随后连续三天(D2-D4)投与PBS；预防组第一天(D1)先给与1mL TNBS后1小时，再投与1m L IBD98，随后连续三天(D2-D4)投与IBD98。两组进行至第五天D5，大鼠牺牲解剖检视肠道病变与发炎范围。试验中途死亡大鼠不列入计算，试验结束时，预防组有13头，对照组有12头大鼠可进行分析。预防组与对照组的发炎范围平均值分别为3.9公分与4.3公分，但无明显差异(参照表1)。
发炎指针TNF-α平均浓度(pg/mL)于试验前(D1)与牺牲时(D5)，预防组自21.3升高到759.3，对照组自12.3升高到1349.6，两组TNF-α平均浓度升高情形均有极显著差异(P＜0.01)；IL-1β平均浓度(pg/mL)于试验前(D1)与牺牲时(D5)，预防组自3.3升高到275.8，对照组自14.1升高到469.4，两组IL-1β平均浓度升高情形也有显著差异(P＜0.05)。显示在TNBS诱发的下，本试验的大鼠确实出现发炎反应。比较两组连续处理3日后(D5)的发炎指针，TNF-α平均浓度在预防组为759.3，对照组为1349.6，两组之间具有显著差异(P＜0.05)，即预防组大鼠血清中的TNF-α平均浓度明显低于对照组，亦即经过IBD98处理过的大鼠，发炎情形较未处理者为低(参照表2)。
1-5.结论
对照组诱发肠道发炎后不使用药物治疗，预防组在使用TNBS的前先以IBD98处理，随后连续治疗3日，对照组和预防组的发炎指标TNF-α与IL-1β浓度均有明显上升，确认大鼠被诱发炎症反应。预防组的TNF-α浓度明显低于对照组，显示使用IBD98处理大鼠发炎性肠炎，确有降低发炎反应的效果。
功效实施例2：
2-1：摘要
本测试利用发炎性肠炎动物模式评估样本IBD98在动物体的功效，实验用大鼠先以三硝基苯磺酸(TNBS)经肛门给药诱发肠炎病变，三日后再经由肛门分别投予样本IBD98(治疗组)与缓冲磷酸生理食盐水(PBS)(对照组)，连续处理七天，再牺牲大鼠检视临床病变，结果显示治疗组投予样本IBD98的大鼠结肠发炎范围平均约为1.25公分，对照组投予缓冲磷酸生理食盐水的大鼠结肠发炎范围平均约为1.875公分，比对治疗组与对照组的相对恢复程度为33％，显示使用IBD98处理大鼠发炎性肠炎(IBD)具有促进肠道组织恢复的趋势。
2-2：测试程序
A.测试目的：
利用TNBS诱发大鼠发炎性肠炎，评估IBD98是否具有治疗或预防大鼠发炎性肠炎或降低发炎的效果。
B.测试物质：
IBD98，由禾伸堂生技股份有限公司提供。高平均重量分子量及低平均重量分子量的透明质酸，其中透明质酸的高重量平均分子量为200万道尔顿，而透明质酸的低重量平均分子量为100万道尔顿，其混合比例为7∶3，并溶解于磷酸缓冲盐生理食盐水到0.5％的浓度。
C.试验方法
1.实验动物：
选取36头8周龄SPF等级Sprague-Dawley雄性大鼠，分成两组，每组18头大鼠，每两头一笼饲养于中国台湾动物科技研究所啮齿类动物房。
2.动物试验：
大鼠于动物试验前先禁食24小时以上，动物试验第1日，将大鼠麻醉后经由肛门投与1毫升tri-nitrobenzene sulphonic acid(TNBS，50mg/mL)，观察3天，选取第3日仍然出现软便与水样便的大鼠进行后续试验。
治疗组于动物试验第4日到第10日，麻醉后投与1毫升IBD98(5mg/mL)；对照组于动物试验第4日到第10日，麻醉后投与1毫升PBS，所有大鼠于动物试验第11日牺牲，取结直肠部位观察临床病变。
2-3：测试数据
表A.对照组大鼠肠道临床病变
表B.治疗组大鼠肠道临床病变与相对恢复比率
＊相对恢复比率(％)＝(治疗组大鼠肠道发炎范围-对照组大鼠发炎范围平均值)/对照组大鼠发炎范围平均值
2-4：测试结果
本次取36头大鼠进行测试，分成治疗组与对照组两组，每组18头大鼠，测试前大鼠禁食超过24小时，给药前先以浣肠剂排空粪便，再投与TNBS，随后观察三天，观察期间有2头大鼠死亡，解剖5头大鼠确认肠道病变，并剔除排便正常的大鼠，选取第4日仍出现软便与水样便的大鼠，治疗组(10头大鼠)连续七天(第4日-第10日)自肛门投与IBD98；对照组(7头大鼠)则连续七天投与PBS，试验期间治疗组与对照组各死亡一头，试验第11日牺牲全部大鼠，解剖检视肠道病变与发炎范围。
对照组有1头大鼠无病变，3头大鼠出现约0.3-1公分局部发炎与1级病变，2头大鼠出现2-2.5公分局部发炎与2级病变(参照表A)；治疗组大鼠有7头出现约0.3-1.5公分的局部发炎与1级病变，2头大鼠出现约2公分的发炎与2级病变(参照表B)。统计后发现，对照组大鼠肠道发炎范围平均约为1.875公分，治疗组肠道发炎范围平均为1.25公分，治疗组大鼠对照组大鼠的相对愈合程度为33％(参照表B、图1)。
综上所述，本发明为主要利用至少两种或两种以上具不同重量平均分子量(Mw)的药理许可盐形式透明质酸所组成透明质酸混合物，藉由低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和高重量平均分子量(Mw)的透明质(HMWHA)，分别具有不同的降解率，达到低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)可迅速蔓延特点和高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)具持久的降解可保持长时间的药效，达到兼顾治疗速效及缓效的作用，惟，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，自不能以此而局限本发明的专利范围，因此运用本发明说明书及附图内容所为的简易修饰及等效结构变化，仍应同理包含于本发明申请的权利要求范围内。
Claims (12)
1.一种使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，包括有至少两种或两种以上具低重量平均分子量的透明质酸及具高重量平均分子量的透明质酸所形成的透明质酸混合物，其中，该低重量平均分子量的透明质酸的重量平均分子量为50万至150万道尔顿，而该高重量平均分子量的透明质酸的重量平均分子量为150万至500万道尔顿，且低重量平均分子量的透明质酸和高重量平均分子量的透明质酸的混合重量比例为20∶80至80∶20。
2.如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该高重量平均分子量的透明质酸为150万至350万道尔顿高重量平均分子量的透明质酸。
3.如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该高重量平均分子量的透明质酸为200万道尔顿高重量平均分子量的透明质酸。
4.如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该低重量平均分子量的透明质酸为100万道尔顿低重量平均分子量的透明质酸。
5.如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该低重量平均分子量的透明质酸和高重量平均分子量的透明质酸的混合重量比例可为1∶1。
6.如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该透明质酸混合物浓度为0.5毫克/毫升至50毫克/毫升。
7.如权利要求6所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该透明质酸混合物浓度为0.5毫克/毫升至5毫克/毫升。
8.一种如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该透明质酸混合物可配合适当的赋型剂调剂成口服锭。
9.一种如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，该透明质酸混合物可配合适当的赋型剂调剂成肛门栓剂、直肠栓剂或灌注液。
10.如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物，其中，进一步并用类固醇、免疫抑制剂或抗发炎药品。
11.一种使用如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物于制造供预防或治疗溃疡性结肠炎、急性肠炎、慢性肠炎、肠躁症或克隆氏症的药品的用途。
12.一种使用如权利要求1所述的使用于炎症性肠病治疗和预防的透明质酸混合物于制造供肠胃的伤口愈合的药品的用途。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/651,712 US20110166098A1 (en) | 2010-01-04 | 2010-01-04 | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US12/651,712 | 2010-01-04 | ||
| US12/851,031 US8575130B2 (en) | 2010-01-04 | 2010-08-05 | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US12/851,031 | 2010-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102114031A true CN102114031A (zh) | 2011-07-06 |
| CN102114031B CN102114031B (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=44213031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105131364A Active CN102114031B (zh) | 2010-01-04 | 2010-10-15 | 使用于炎症性肠疾病治疗和预防的透明质酸混合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8575130B2 (zh) |
| CN (1) | CN102114031B (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103191461A (zh) * | 2013-04-26 | 2013-07-10 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种含透明质酸的伤口护理用敷料 |
| CN103260629A (zh) * | 2011-07-07 | 2013-08-21 | 爱禾公司 | 用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物 |
| CN103702671A (zh) * | 2011-07-12 | 2014-04-02 | 爱禾公司 | 用于治疗或预防粘膜相关疾病的材料 |
| TWI446915B (zh) * | 2011-07-12 | 2014-08-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | 玻尿酸混合物用於製造治療或預防黏膜相關病變或疾病之組成物的用途 |
| CN113041213A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-06-29 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种含透明质酸和四氢嘧啶的直肠栓剂及其制备方法 |
| CN114099696A (zh) * | 2021-11-13 | 2022-03-01 | 广东暨创硒源纳米研究院有限公司 | 纳米硒海藻酸钠复合凝胶及制备方法和应用 |
| CN115487310A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-12-20 | 中南大学湘雅医院 | 一种靶向药物及其制备方法和应用 |
| WO2023078378A1 (zh) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 华熙生物科技股份有限公司 | 提高机体免疫力、促进胃肠道健康的含透明质酸或其盐的组合物及其应用 |
| WO2023082218A1 (zh) * | 2021-11-13 | 2023-05-19 | 广东暨创硒源纳米研究院有限公司 | 纳米硒海藻酸钠复合凝胶及制备方法和应用 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20131467A1 (it) | 2013-09-06 | 2015-03-07 | Sofar Spa | Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico |
| MA39710A (fr) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Sofar Spa | Composition topique destinée à être utilisée dans le traitement d'une maladie inflammatoire de l'intestin |
| MA45327A (fr) | 2016-05-13 | 2019-03-20 | Sofar Spa | Utilisation de probiotiques pour améliorer l'absorption des protéines |
| MA45288A (fr) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | Sofar Spa | Nouvelle utilisation médicale de probiotiques |
| IT201600122724A1 (it) | 2016-12-02 | 2018-06-02 | Sofar Spa | Exopolysaccharides and uses thereof |
| IT201600127498A1 (it) | 2016-12-16 | 2018-06-16 | Sofar Spa | Probiotici per uso nella diverticolosi e malattia diverticolare |
| US11751597B2 (en) | 2019-11-05 | 2023-09-12 | Alfasigma S.P.A. | Compositions comprising bacterial strains for use in increasing the bioavailability of amino acids derived from proteins, and related food product methods and systems |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1444983A1 (en) * | 2001-10-18 | 2004-08-11 | Seikagaku Corporation | Agents for treating inflammatory bowel diseases |
| US20060194758A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-08-31 | Pierre Lebreton | Cross-linking of low and high molecular weight polysaccharides preparation of injectable monophase hydrogels and polysaccharides and dydrogels thus obtained |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| EP0259485A4 (en) | 1986-03-14 | 1988-07-29 | Bio Technology General Corp | HEAVY METAL SALTS OF HYALURONIC ACID FOR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT. |
| IN181358B (zh) | 1995-02-14 | 1998-05-30 | Bioniche Inc | |
| DK1677806T3 (da) | 2003-10-09 | 2009-02-23 | Robert John Petrella | Sammensætninger til behandling af akut og overbelastningsforårsaget forstuvning og forstrækning ved anvendelse af hyaluronsyre |
-
2010
- 2010-08-05 US US12/851,031 patent/US8575130B2/en active Active
- 2010-10-15 CN CN2010105131364A patent/CN102114031B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1444983A1 (en) * | 2001-10-18 | 2004-08-11 | Seikagaku Corporation | Agents for treating inflammatory bowel diseases |
| US20060194758A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-08-31 | Pierre Lebreton | Cross-linking of low and high molecular weight polysaccharides preparation of injectable monophase hydrogels and polysaccharides and dydrogels thus obtained |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9370575B2 (en) | 2011-07-07 | 2016-06-21 | Aihol Corporation | Composition for use in treating and preventing inflammation related disorder |
| CN103260629A (zh) * | 2011-07-07 | 2013-08-21 | 爱禾公司 | 用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物 |
| CN107551273A (zh) * | 2011-07-07 | 2018-01-09 | 爱禾公司 | 用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物 |
| US10709731B2 (en) | 2011-07-12 | 2020-07-14 | Aihol Corporation | Materials for treating and preventing mucosa related disease |
| TWI446915B (zh) * | 2011-07-12 | 2014-08-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | 玻尿酸混合物用於製造治療或預防黏膜相關病變或疾病之組成物的用途 |
| CN103702671A (zh) * | 2011-07-12 | 2014-04-02 | 爱禾公司 | 用于治疗或预防粘膜相关疾病的材料 |
| CN103191461A (zh) * | 2013-04-26 | 2013-07-10 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种含透明质酸的伤口护理用敷料 |
| CN113041213A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-06-29 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种含透明质酸和四氢嘧啶的直肠栓剂及其制备方法 |
| CN113041213B (zh) * | 2021-03-22 | 2022-11-01 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种含透明质酸和四氢嘧啶的直肠栓剂及其制备方法 |
| WO2023078378A1 (zh) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 华熙生物科技股份有限公司 | 提高机体免疫力、促进胃肠道健康的含透明质酸或其盐的组合物及其应用 |
| CN114099696A (zh) * | 2021-11-13 | 2022-03-01 | 广东暨创硒源纳米研究院有限公司 | 纳米硒海藻酸钠复合凝胶及制备方法和应用 |
| WO2023082218A1 (zh) * | 2021-11-13 | 2023-05-19 | 广东暨创硒源纳米研究院有限公司 | 纳米硒海藻酸钠复合凝胶及制备方法和应用 |
| CN114099696B (zh) * | 2021-11-13 | 2024-03-26 | 广东暨创硒源纳米研究院有限公司 | 纳米硒海藻酸钠复合凝胶及制备方法和应用 |
| CN115487310A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-12-20 | 中南大学湘雅医院 | 一种靶向药物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110166100A1 (en) | 2011-07-07 |
| US8575130B2 (en) | 2013-11-05 |
| CN102114031B (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102114031B (zh) | 使用于炎症性肠疾病治疗和预防的透明质酸混合物 | |
| Irhimeh et al. | A quantitative method to detect fucoidan in human plasma using a novel antibody. | |
| AU2005323095B2 (en) | Regiments for intra-articular viscosupplementation | |
| AU2010212350B2 (en) | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease | |
| Oprea et al. | Cellulose/chondroitin sulfate hydrogels: Synthesis, drug loading/release properties and biocompatibility | |
| ITMI20120880A1 (it) | Condroitin 6-solfato biotecnologico a basso peso molecolare dotato di attivita' antiinfiammatoria e antiartritica e suo uso nel trattamento e nella prevenzione dell'osteoartrite | |
| TWI383796B (zh) | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer | |
| US20220257639A1 (en) | Treatment of patients under antiplatelet medication experiencing acute bleeding complications during/after surgery | |
| WO2005102362A1 (en) | Use of chondroitin sulphate e (cs-e ) for the treatment diseases or conditions related to collagen fibril formation. | |
| PL206458B1 (pl) | Zastosowanie siarczanowanych glikozoaminoglikanów w położnictwie | |
| JP2006298791A (ja) | グリコサミノグリカン又はその塩を含む経口投与用医薬品、健康食品又は栄養薬品組成物。 | |
| US9029347B2 (en) | Method and mixture for treating and preventing inflammatory bowel disease | |
| CN105148328A (zh) | 一种医用组织防护清洗液及其制备方法和应用 | |
| EP3142749B1 (en) | Viscosupplement composition comprising ulvan for treating arthritis | |
| US20110166098A1 (en) | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease | |
| CN102114030A (zh) | 用于胃溃疡和肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物 | |
| Van Ryn-McKenna et al. | The effects of sulfated polysaccharides on inhibition of thrombosis induced by different stimuli | |
| GARG et al. | Hyaluronan in Ventilator-Induced Lung Injury | |
| TIOZZO et al. | Institute of General Pathology, University of Modena, via Campi 287, 41100 Modena, Italy | |
| Dawes et al. | A COMPARISON OF THE BINDING OF ANTITHROMBIN III AND HEPARIN COFACTOR II TO HEPARINS, NATURALLY OCCURRING GLYCOSAMINOGLYCANS AND OTHER SULPHATED POLYMERS | |
| AU2002312564A1 (en) | Composition comprising glycosaminogycans and hyaluronidase inhibitors for the treatment of arthritic joints | |
| JP2007137815A (ja) | 抗炎症作用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |