CN103260629A - 用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一种用于治疗及预防发炎相关疾病的组合物，该组合物包含一药物及透明质酸(hyaluronic acid,HA)或透明质酸混合物。该透明质酸或透明质酸混合物是做为运输载体而能成为一包含至少两个具有不同平均分子量的透明质酸的剂型。该组合物已被证实在治疗及预防发炎相关疾病上能减少药物的使用剂量。该疾病包括急性发炎疾病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、牙龈炎、口腔溃疡、支气管炎、胃食管逆流症（GERD）、食道炎、胃炎、肠炎、消化性溃疡、炎症性肠疾病（IBD）、克罗恩病、肠易激综合症（IBS）、肠道发炎或过敏、尿道炎、膀胱炎、阴道炎、直肠炎、嗜酸性肠胃炎或类风湿性关节炎。

Description

用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物
技术领域
本发明提供一种用于治疗及预防发炎相关疾病的组合物，尤指发生于粘膜组织的疾病。
背景技术
透明质酸具有不同的英文名词(hyaluronic acid、hyaluronan、hyaluronate及sodiumhyaluronate)，可简称为HA，是一种天然的糖胺聚多糖(glycosaminoglycan)，其是由交替的N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)及D-葡萄糖醛酸(glucuronic acid)组成，此双糖由交替的β-1,3及β-1,4糖苷键链结。天然的透明质酸通常具有高粘滞度，其分子量介于5万道尔顿(Dalton，Da)至数百万道尔顿之间。
天然的透明质酸为具有粘弹性质的细胞外间质，分布于细胞与胶原蛋白纤维空隙之中且覆盖在某些表皮组织上。主要用来保护及润滑细胞，提供一平台来运输调节性T细胞，稳定胶原蛋白网状结构，以及保护它免于受到机械性的伤害。透明质酸在肌腱、肌腱鞘及粘滑膜表面也是一种主要的润滑剂，此是借由其润滑特性及高吸震能力。透明质酸也有助于组织流变力学(tissue rheological mechanics)、运动和细胞增殖(参照Delpech,B.et al.,1997.Hyaluronan:fundamental principles and applications in cancer.J.Intern.Med.242,41-48)并参与一些细胞表面的受体相互作用(receptor interaction)，特别指主要的受体-CD44。CD44已被广泛接受为一种淋巴球细胞活化的标记(参照Teder P,et al.,2002,Resolution of lung inflammation by CD44.Science)。
近来透明质酸常以其钠盐形态应用于临床治疗中，主要用于眼科、皮肤科、整形外科、一般外科、关节炎、动脉治疗及化妆品中。含碱金属离子、碱土金属离子(例如镁)、铝离子、铵离子及经取代铵离子的盐类的透明质酸可充作辅助药物吸收的载体(参照比利时专利第904,547号)。在含有重金属盐类的透明质酸中，其中银盐被用为杀真菌剂；而金盐可用以治疗类风湿性关节炎(参阅PCT专利WO87/05517)。
抗炎是指可以降低炎症的物质或治疗的性质。抗炎药物有约一半是由止痛药所组成，此药物会影响中枢神经系统，借降低发炎来减轻疼痛。相关的药物如：
1.类固醇，特别指糖皮质激素(glucocorticoids)，可与糖皮质类固醇受体(receptor)结合减轻发炎或肿涨。这些药物常被归类为皮质类固醇(corticosteroids)。
2.非类固醇抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs.NSAIDs)可借由抑制环加氧酶(cyclooxygenase,COX)的作用来减轻疼痛。就其本身而言，环氧合酶会合成前列腺素(prostaglandins)而发炎。整体而言，非类固醇抗炎药物可抑制前列腺素合成而减轻或消除疼痛。非类固醇抗炎药物的一般例子如：阿斯匹林、异丁苯丙酸(ibuprofen)和萘普生(naproxen)。较新的专一性环加氧酶抑制剂，虽然只是假设其有相似的作用模式，但并未被归类为传统的非类固醇抗炎药物。
3.免疫选择性抗炎衍生物(Immune Selective Anti-Inflammatory Derivatives,ImSAIDs)被发现具有不同的生物特性，包括抗炎特性。免疫选择性抗炎衍生物会改变发炎细胞的活化及移动，这些是负责放大免疫反应的免疫细胞[参照Bao F,John SM,Chen Y,MathisonRD,Weaver LC.The tripeptide phenylalanine-(D)glutamate-(D)glycine modulates leukocyteinfiltration and oxidative damage in rat injured spinal cord.Neuroscience.,2006,140(3):1011-22;Epub on2006Apr3]。免疫选择性抗炎衍生物代表一种新的抗炎药物的类别，其与固醇类荷尔蒙或非固醇类抗炎药物无关。
美国专利第6,159,955号公开一种治疗口腔溃疡的方法，包含给予一有效剂量的组合物，其是由非类固醇抗炎药物及一选自透明质酸、其药学上可接受盐类、其片段及/或其次单位的透明质酸剂型。然而，本专利并未强调减少使用的非类固醇抗炎药物剂量，而且5-氨基水杨酸(mesalamine)也并不属于非类固醇抗炎药物。
黏膜(mucous membrane,mucosa)覆盖在大部分的内皮表面，表皮表面，并具有吸收(肠胃道)及分泌(肠胃道及呼吸道)功能。粘膜覆盖在对外部环境曝露及内部器官的腔洞表面，及伴随着皮肤覆盖在身体的一部份：鼻孔、嘴、嘴唇、眼睑、耳朵、生殖道及肛门。由粘膜及腺体分泌具有粘性的浓厚液体称为粘液(mucus)，而依据粘膜在身体的不同部份有不同的称呼，同时粘膜未必皆会分泌粘液。
结膜炎(conjunctivitis)是指眼结膜的发炎(结膜是眼睛的最外层及眼睑的内部表面)。
耳炎(otitis)是人类及其他动物耳朵发炎或感染的一般名词。
鼻炎(rhinitis)是鼻粘膜发炎，其特征为复合性症状包括以下任一种的结合：打喷嚏、鼻塞、发痒及流鼻水。眼睛、耳朵、鼻窦及喉咙皆包括在内。美国专利申请案第2005/0107330号公开一种用来局部治疗鼻炎的药物组合物，其包含至少一个酸性糖胺聚多糖(acidicglycosaminoglycan)。该发明亦包含至少一个适宜局部施用的拟交感药物或生理上可接受的盐类或衍生物，其具有对粘膜血管收缩或消肿的作用。但本专利申请案并未公开与透明质酸结合可减少药物剂量的技术概念。
口腔粘膜位于口腔的表皮。口腔溃疡是口腔内部的开放性溃疡，或在少数例子中，会造成嘴唇上或口腔周围的粘膜或表皮的裂开。一旦形成，溃疡可能因发炎及/或第二次感染而持续。
支气管炎为支气管的粘膜发炎，可分为两种：急性及慢性。每一种都有独特的病因、病征及疗法。美国专利申请案第2003/0171332号公开一种多糖体借由结合CD44的性质来治疗呼吸道疾病的方法，但只利用单一种透明质酸，而且现有技术并未公开透明质酸与药物的结合，亦未提及可减少使用药物剂量。
肠胃道的最内层是包覆消化腔或管道内开放空间的粘膜。此层是直接与食物团接触，并负责吸收、消化及分泌等消化食物的重要过程。
消化性溃疡(peptic ulcer)是一种肠胃道的溃疡，其定义为粘膜糜烂等于或大于0.5公分，该区域通常是酸性的，而因此导致特别疼痛。溃疡也会因药物而产生或恶化，例如阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel,Plavix)、异丁苯丙酸(ibuprofen)及其他的非类固醇抗炎药物。
5-氨基水杨酸(mesalamine,又称为美沙拉嗪(mesalazine)或5-aminosalicylic acid)是一种用来治疗消化道的溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)及轻微至中度的克罗恩病(Crohn'sdisease)的药物。5-氨基水杨酸是一种肠道专一的氨基水杨酸药物，其局部作用于肠道，同时具有其优势作用，因此而有少许系统性副作用。以一水杨酸的衍生物来说，5-氨基水杨酸也被认为是一种到捕捉自由基的抗氧化剂，而会潜在的伤害代谢的副产品。5-氨基水杨酸被认为是柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)的活性基团，柳氮磺胺吡啶会代谢成磺胺吡啶(sulfapyridine)及5-氨基水杨酸(参照Lippencott's Illustrated Reviews:Pharmacology,4th Ed.Finkel,Cubeddu and Clark)。5-氨基水杨酸的口服剂型有片剂(tablet)或颗粒(granule)，及用于直肠的剂型有直肠栓剂、悬浮液或灌肠剂。5-氨基水杨酸的三种商业药物的有效治疗剂量在此做一简介。有溃疡性直肠炎的成人用的留滞直肠的灌肠剂(活动性，慢性)及直肠乙状结肠炎(proctosigmoiditis)(活动性，溃疡性)：4毫克留滞直肠的灌肠剂睡前一天一次(可留滞8小时)，持续3至6周
Figure BDA00003362054600031
治疗轻微至中度活动性溃疡性结肠炎：成人一般剂量是一天三次，每次两颗400毫克片剂，在治疗的6周期间每日全部剂量为2.4克
Figure BDA00003362054600032
诱导缓解及对症治疗轻微至中度活动性溃疡性结肠炎的建议剂量为1克(4颗250毫克PENTASA胶囊或2颗500毫克PENTASA胶囊)，一天四次，每日剂量为4克。对照试验的治疗期间可长达八周
Figure BDA00003362054600033
在一较优选实施例中，此药物为类固醇，去氢皮质醇(prednisolone)。去氢皮质醇的初始剂量会随着治疗状态及病人年龄而改变。初始剂量可以每日5至60毫克，同时亦可经常依照治疗状态的反应做调整
Figure BDA00003362054600041
在一较优选实施例中，此药物为非类固醇抗炎药物，萘普生(naproxen)。用于治疗过敏性鼻炎、骨性关节炎(osteoarthritis)及关节粘连性脊椎炎(ankylosing spondylitis)：每日口服250至500毫克萘普生，同时可以在限定时间周期内增加至每日1.5克
Figure BDA00003362054600042
关于分子间的相互作用，分子间作用力可先被分类为氢键及非共价键。氢键是自然界必须的静电力，虽然氢键的能量能被分解成从极化、相互排斥、电荷移转、以及混合而来的额外助力。氢键是氢原子与负电性原子，例如氮、氧或氟之间的吸引力。氢键经常被描述为是一种强而有力的静电偶极－偶极相互作用。生物系统中最常见的氢键涉及氧及氮原子。
另一种分子间的相互作用，非共价键是超分子间最常见的相互作用。非共价键是维持超分子三维空间结构的关键，同时包含在许多生物运作流程中，其中超分子会特定但短暂地相互结合。这些作用力有4种形态：(1)偶极－偶极作用力；(2)离子－偶极作用力；(3)偶极－诱导偶极作用力或德拜力(Debye forces)；(4)瞬时偶极－诱导偶极作用力或伦敦分散力(London dispersion)。分子间相互作用是自然界的静电基础，可称之为库伦定律(Coulomb’s Law)。库伦定律正确地描述下列作用力：1.原子内将电子结合至核心；2.分子内原子结合至原子；3.液态与固态内分子结合至分子。这些分子作用力的详细叙述是属于一般科学知识，因此在此省略。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗或预防发炎相关疾病的组合物，而且当施用本发明的组合物于罹患发炎相关疾病的目标身上时，仅需比一般抗炎药物使用剂量还低的剂量，因此也可减少一些副作用。
为达上述目的，本发明提供一种用于治疗及预防发炎相关疾病的组合物，其接受治疗及预防的个体是哺乳动物或人，且该组合物包含适用于治疗及预防发炎相关疾病的药物，所需的剂量低于一般有效治疗剂量及透明质酸或透明质酸混合物；当该组合物给予至罹患发炎相关疾病的哺乳动物或人身上时，透明质酸或透明质酸混合物是用来作为传递载体，特别输送该药物至发炎组织。
本发明的整体概念是基于发明人的先前实验成果，其中透明质酸结合在发炎组织表面的量高过未发炎部位。进一步言，本发明的结果显示透明质酸能做为一运载用来治疗发炎及/或过敏药物的传递载体，在一较优选实施例中，此药物是指5-氨基水杨酸氨基水杨酸(mesalamine)。尽管透明质酸与5-氨基水杨酸之间的详细机制仍不清楚，但本发明的结果证实了含有透明质酸及5-氨基水杨酸氨基水杨酸的组合物能维持结肠中5-氨基水杨酸氨基水杨酸的浓度。以下将详细描述本发明的概念。
透明质酸基于其重复的双糖单元而形成线状结构(图1)。然而，在高重量平均分子量透明质酸中，借由与胺反应，线状透明质酸超分子的羧基(carboxylic group)会与同一或其他透明质酸超分子的二/三/聚胺反应形成酰胺键，同时形成分子间或分子内桥(inter-orintra-molecular bridge)。基于此反应，开始缠绕的透明质酸结构会转形成球状纳米粒子(参照美国专利第7,879,818号)。本发明的一较优选实施例是结合两个具有不同重量平均分子量的透明质酸混合物(LMWHA，低重量平均分子量透明质酸；HMWHA，高重量平均分子量透明质酸)。透明质酸不同的分子量有不同的流变、粘附、组织支架的功能及在水溶液中的降解性。
一般认为借由透明质酸水解酶催化的透明质酸水解是用来控制较长链与较短链透明质酸间的平衡。较短链透明质酸似乎因太短而无法形成一个稳定的复合物，而较长链透明质酸也在形成复合物上遭遇困难，这可能是因为立体构造上的阻碍(steric hindrance)。
依据本发明的定义，相对于传统技术只利用单一透明质酸于简单及通常的状态，本发明的一较优选实施例是利用特定地透明质酸混合物。其是由至少一低重量平均分子量透明质酸及一高重量平均分子量透明质酸所组成。具有重量平均分子量低于150万道尔顿的透明质酸被归类为低重量平均分子量透明质酸，其较优选的平均分子量范围是介于5万至150万道尔顿之间，更优选的平均分子量范围是介于10万至150万道尔顿之间。最优选的平均分子量范围是介于10万至50万道尔顿之间。具有重量平均分子量高于150万道尔顿的透明质酸被归类为高重量平均分子量透明质酸，其较优选的平均分子量范围是介于150万至500万道尔顿之间，最优选的平均分子量范围是介于150万至250万道尔顿之间。在一较优选实施例中，低重量平均分子量透明质酸与高重量平均分子量透明质酸的分子量差距至少50万道尔顿。透明质酸的一般化学结构式如图1所示。
本发明组合物的另一个较优选的实施例包含，但不限于依重量比1：1(w/w)混合高低重量平均分子量透明质酸，混合比例的较优选实施例可以依据临床需求调整为重量比20：80至80：20之间。具有较高比例低重量平均分子量透明质酸的透明质酸混合物对于加速治疗更有帮助。相反地，较高比例高重量平均分子量透明质酸的透明质酸混合物能提供较长的降解时间而因此延长一次投药所需的治疗效果。
本发明的粘膜的定义为，但不限于眼睛的粘膜、耳朵的粘膜、鼻子的粘膜、口腔的粘膜、呼吸道的粘膜、肠胃道的粘膜、尿道的粘膜及生殖道的粘膜。本发明发炎相关疾病的较优选实施例包括，但不限于急性发炎疾病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、牙龈炎、口腔溃疡、支气管炎、胃食管逆流症(gastroesophageal refluxdisease,GERD)、食道炎、胃炎、肠炎、消化性溃疡、炎症性肠疾病(inflammatory boweldisease,IBD)、克罗恩病、肠易激综合症(irritable bowel syndrome,IBS)、肠道发炎或过敏、尿道炎、膀胱炎、阴道炎、直肠炎、嗜酸性肠胃炎或类风湿性关节炎。消化性溃疡的更优选实施例包括但不限于胃溃疡、十二指肠溃疡、食道溃疡及麦克尔憩室(Meckel'sDiverticulum)溃疡。炎症性肠疾病的更优选实施例包括但不限于克罗恩病(Crohn's disease)及溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)。肠易激综合症的更优选实施例包括但不限于乳糜泻(coeliac disease)、果糖不耐受症(fructose malabsorption)、温和感染、寄生虫感染例如梨形鞭毛虫症(giardiasis)、慢性官能性便秘及慢性官能性腹痛。本发明结果显示，相同重量平均分子量的透明质酸在受伤的结肠组织中被吸收的程度明显高于在正常的结肠组织(P<0.01，图2)。比较三种不同重量平均分子量的透明质酸在受伤的结肠组织中被吸收的程度，其中由荧光指数显示的35万道尔顿透明质酸被受伤结肠组织所吸收的量，明显高于另外二个重量平均分子量透明质酸(100万及200万道尔顿)。进一步而言，100万道尔顿透明质酸被正常或受伤结肠组织所吸收的荧光指数高于200万道尔顿透明质酸。此结果解释了低重量平均分子量透明质酸快速散布及覆盖的效果，其提供快速的伤口愈合及保护组织免于进一步受伤。
本发明组合物的另一个较优选实施例包括加入赋形剂(excipient)使之形成下列适用于各部位或方式的剂型：眼睛、耳朵、口腔、鼻子、呼吸道、肠胃道或局部使用。本发明口服剂型的更优选实施例是选自下列由固态剂型、溶液包括但不限于悬浮液、片剂包括但不限于缓释型片剂、及胶囊包括但不限于肠溶性胶囊所组成的群组。肠胃道剂型的更优选实施例是选自下列由固态剂型、灌注液(perfusion)、灌肠剂(enema)、栓剂及溶液包括但不限于悬浮液所组成的群组。局部使用剂型的更优选实施例是选自下列由灌注液、灌肠剂、喷剂、吸入剂及滴剂所组成的群组。依据本发明，适合用于治疗发炎的药物包含类固醇、非类固醇抗炎药物、5-氨基水杨酸氨基水杨酸及其衍生物。
本发明的用于治疗过敏性鼻炎或支气管炎的较优选实施例是借由给予本发明组合物至需治疗的目标来进行，其中药物包括抗组胺药、抗过敏药、抗充血药、类固醇或抗气喘药。
本发明的用于治疗肠炎的较优选实施例是借由给予本发明组合物至需治疗的目标来进行，其中药物包括抗生素或镇痉剂(antispasmodic)。
本发明的用于治疗消化性溃疡组合物的较优选实施例，是借由给予本发明组合物至需治疗的目标来进行，其中药物包括凝血药(coagulant)、抗生素、制酸剂(antacid)、H2阻断剂(H2blocker)、钾氢离子泵阻断剂(potassium hydrogen ion pump blocker,PPI)、细胞或粘膜保护剂。
本发明的用于治疗炎症性肠疾病的较优选实施例是借由给予本发明组合物至需治疗的目标来进行，其中包括类固醇、免疫抑制剂、抗生素、5-氨基水杨酸及其衍生物、或抗炎药。
本发明的用于治疗肠易激综合症的较优选实施例是借由给予本发明组合物至需治疗的目标来进行，其中包括过敏药、镇痉药、止泻剂、神经舒缓剂、镇定剂、麻醉镇痛剂(narcotic analgesic)、抗忧郁剂(antidepressant)或血清素拮抗剂(serotonin antagonist)。
口服剂型的较优选实施例中，诸如肠溶包衣片(enteric coating tablet)提供在胃里具有较佳的抗溶性(resistance dissolution)及抗消化的能力。直到抵达肠道及结肠时，肠溶包衣才会溶解使得透明质酸释放出来形成结肠发炎部位(升结肠或横结肠的部位)的保护膜。此目的是为了加速治愈发炎部位，并借由长降解速率(长时间的长链透明质酸降解成短链透明质酸)来延长可治疗时间，而毋须一再给予透明质酸。
栓剂的较优选实施例中，栓剂内含透明质酸组合物而可给予至肛门，使得组合物将可在直肠溶解并散布至结肠的其他部位(例如降结肠)，以便在结肠发炎部位形成保护膜，而能同时达到加速治疗及持续释放的效果。
灌注液的较优选实施例中，透明质酸或透明质酸混合物在此是为主要的活性成份而与赋形剂混合诸如磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline,PBS)，可直接使用或置于软管中注射上述透明质酸混合物入结肠。透明质酸组合物将会灌注入结肠并扩散至结肠的其他部位(例如降结肠)，以便形成一在结肠发炎部位的保护膜，而得以加速发炎部位的治疗，并同时达成持续释放的效果。
本发明接受治疗的个体的较优选的实施例为哺乳动物，更优选的实施例为人类。
本发明的组合物是借由天然的物理或化学力量所结合。在本发明透明质酸及药物之间的分子间作用力最可能者为螯合(chelation)、静电作用力(electrostatic interaction)或吸附力(adhesion)。螯合是形成或存在位于多齿配体（多重键）（polydentate ligand）和单一中心原子之间的两个或两个以上的独立配位键。这些配体通常是有机化合物。虽然所有的分子间作用力其特性本质上都是静电作用力，但是静电作用力通常会特别表现在任何原子及/或原子基团及/或分子间的吸引力或排斥力，其是因为离子化学个体(ionized chemicalentities)的存在，及基于这些原子、基团或分子的负电及正电特性。吸附力是存在于不同的分子种类间的任何吸引过程，其能潜在地促使它们直接接触(direct contact)。吸附力是不同粒子及/或表面互相靠拢的趋势。
本发明的一较优选实施例，该药物可被前述的透明质酸或透明质酸混合物包封(enclosed)或包覆(coated)，而封入(enclosure)形成一聚合物(polymer)或球状物(globular)。在此状态下，无论是透明质酸本身或是加入的赋形剂皆能保持一特定量的药物及使得药物有效率的在发炎部位发挥作用。
本发明的最大贡献在于提供一种可明显降低药物治疗所需剂量的透明质酸配方(HAformulation)。因为不同药物的剂量是依照各个病人的不同状态而定，故本发明仅提供较优选实施例做为代表。本发明药物的较优选实施例是5-氨基水杨酸，这是一种用来治疗炎症性肠病的药物。本发明在人工诱发产生炎症性肠病的大鼠上的结果显示药物只需要一般有效治疗剂量的四分之一，却几乎有相同改善发炎的功效。在一较优选实施例中，本发明的组合物仅需一般治疗剂量的八分之一。本发明的另一较优选实施例是透明质酸会特别辨识及附着至发炎部位上(图2)。在一较优选实施例中，当只有单一种透明质酸代替前述至少两种的透明质酸混合物时，其重量平均分子量是在5万至5百万道尔顿之间。虽然透明质酸与药物间的分子间作用力的真实的机理尚不清楚，但是本发明提供了数个将透明质酸与5-氨基水杨酸混合后能增进两者原有的功效，此可由实施例2的结果图3，及实施例3的结果图4及图5所证实。结合透明质酸(作为一传递载体)所具有的特殊吸附至发炎部位的能力与一减少一般使用剂量的药物，在本发明之前并未被公开，特别是透明质酸本身即具有治疗发炎的功效。因此，本发明提供一个聪明、方便、简易的方法来节省药物剂量及集中药物至发炎部位，以增进药物治疗的效果。本发明的一较优选实施例是利用透明质酸的特性作用在粘膜组织上。因此较优选地，本发明可减少药物剂量及/或药物需求的量，并因此降低药物的治疗成本。
较优选实施例中，本发明提供一种用于治疗及预防发炎及/或过敏相关疾病的组合物，其包含给予哺乳动物或人一低于一般有效治疗剂量及透明质酸的组合物；其中透明质酸是用来作为传递载体，特别输送该药物至发炎组织。依据本发明，适用于治疗发炎及/或过敏的药物为类固醇、非类固醇抗炎药物、免疫选择性抗炎衍生物或5-氨基水杨酸。
更优选地，本发明适用于治疗发炎及/或过敏的药物为，例如但不限于5-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸盐(5-aminosalicylate)、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪(olsalazine)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、乙酰胺苯酚(acetaminophen)、醋氨沙罗(acetaminosalol)、乙酰水杨酸(acetyl-salicylic acid)、乙酰水杨酸-2-氨基-4-甲基吡啶酸(acetyl-salicylic-2-amino-4-picoline-acid)、5-氨基乙酰水杨酸(5–aminoacetylsalicylic acid)、阿氯芬酸(alclofenac)、氨布洛芬(aminoprofen)、氨芬酸钠(amfenac)、4-胺安替比林(ampyrone)、安吡昔康(ampiroxicam)、阿尼利定(anileridine)、芐达(bendazac)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、柏莫洛芬(bermoprofen)、α-甜没药醇(α-bisabolol)、溴芬酸钠(bromfenac)、5-溴水杨酸醋酸(5-bromosalicylic acid acetate)、溴水杨醇(bromosaligenin)、布氯酸(bucloxicacid)、布替布芬(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、塞来昔布(celexocib)、色甘酸(chromoglycate)、桂美辛(cinmetacin)、clindanac、氯吡酸(clopirac)、钠双氯芬酸(sodiumdiclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地他唑(ditazol)、屈恶昔康(droxicam)、恩芬那酸(enfenamicacid)、艾特多雷克(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、联苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬克洛酸(fenclozic acid)、苯吲柳酸(fendosal)、芬诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普地醇(fepradinol)、氟噻草胺(flufenac)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼辛(flunixin)、氟诺洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、glutametacin、乙二醇水杨酸(glycol salicylate)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、异丁普生(ibuproxam)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、凯妥普洛芬(ketoprofen)、克妥洛(ketorolac)、氯诺昔康(lornoxicam)，洛索洛芬(loxoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、迈菲那密酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、美沙拉明(mesalamine)、甲噻酸(metiazinic acid)、莫苯唑酸(mofezolac)、孟鲁司特(montelukast)、萘布敉痛(nabumetone)、那普洛(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美苏来(nimesulide)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙西罗(oxaceprol)、奥沙普秦(oxaprozin)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、乙酰胺苯酚(paracetamol)、帕沙米特(parsalmide)、哌立索唑(perisoxal)、乙酰水杨酸苯酯(phenyl-acethyl-salicylate)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、柳酸苯醚(phenylsalicylate)、pyrazolac，匹若卡(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、去氢皮质醇(prednisolone)、丙替嗪酸(protizinic acid)、白藜芦醇(reserveratol)、醋水杨胺(salacetamide)、柳酰胺(salicylamide)、柳酰胺-O-乙酰(salicylamide-O-acetyl acid)、salicylsulphuric acid、柳苷(salicin)、柳酰胺(salicylamide)、双柳酸(salsalate)、舒林达酸(sulindac)、苏普芬(suprofen)、琥布宗(suxibutazone)、它莫西芬(tamoxifen)、天诺西坎(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氯噻哌醇(tiaramide)、噻氯匹啶(ticlopridine)、替诺立定(tinoridine)、邻甲氯灭(tolfenamic)、妥美丁钠(tolmetin)、吲哚美辛托品(tropesin)、联苯丁酸(xenbucin)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托布洛芬(zaltoprofen)、佐美酸(zomepirac)、托莫普罗(tomoxiprol)、扎鲁司特(zafirlukast)及环孢素(cyclosporin)。
本发明的一较优选实施例包含一或多的独立剂量单位（discrete dose units），每一个均包含适用于治疗发炎的药物，其剂量为低于250毫克。
根据本发明，适用于治疗发炎的药物的有效治疗剂量为本领域熟知的技术。例如，5-氨基水杨酸的有效治疗剂量为每日4克。因此依据本发明适用于治疗发炎的组合物，其中的药物剂量为低于每日4克；更优选的，每日250毫克至4克；最优选的实施例，每日250毫克至1克。
本发明所提供者仅为最优选实施例，本技术领域具有通常知识者一般而言皆可运用本发明的构想对本发明做出转换、修饰及变化。然这些动作的核心概念应已由本发明所公开。
附图说明
图1是透明质酸的一般化学结构。
图2为借由荧光指数展现的透明质酸在正常及受伤结肠组织的附着力(*p<0.05)。
图3显示结肠组织的活体检验期间，以20mg/mL
Figure BDA00003362054600101
或透明质酸-5-氨基水杨酸组合物给予后，灌注时间与5-氨基水杨酸的浓度曲线图。
图4为利用5-氨基水杨酸与透明质酸-5-氨基水杨酸组合物与对照组分别治疗炎症性肠病的效果比较，结果是以第1至14天的大鼠平均体重变化展示[平均数±标准差(SD)](*p<0.05vs.对照组)。
图5为利用5-氨基水杨酸与透明质酸-5-氨基水杨酸组合物与对照组分别治疗炎症性肠病在第9与第14天之间的大鼠恢复速率比较(平均值±SD，*p<0.05vs.对照组)。
具体实施方式
实施例1透明质酸在结肠组织的粘附(透过第三版IVIS图像系统)
步骤：
1.将0.25克高重量平均分子量透明质酸钠粉末(标示为HHA，高重量平均分子量，分子量：2百万道尔顿，购自Freda)及0.25克低重量平均分子量透明质酸钠粉末(标示为LHA，低重量平均分子量，分子量：35万道尔顿，购自Freda)分别加进50毫升(mL)磷酸盐缓冲液(phosphate buffered saline,PBS)中，以形成浓度为0.5%的溶液，接着搅拌6小时直到粉末完全溶解。
将0.05克低重量平均分子量透明质酸钠粉末(LHA)及0.2克高重量平均分子量透明质酸钠粉末(HHA)[比例：2：8；重量平均分子量透明质酸钠粉末(medium molecular weightsodium hyaluronate powder,LHA)]中分别加进50毫升(mL)磷酸盐缓冲液中，接着搅拌6小时直到粉末完全溶解。
2.荧光透明质酸(fluorescent HA,HA-f)是由下列方式制备：(1)将0.39克MES游离酸[2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid,购自Calbiochem]溶解于100毫升双蒸水（dd water）中。(2)A溶液：将65毫克(mg)的氨基荧光粉(fluoresceinamine powder)(异构体I，由Fluka公司提供)溶于9mg的95%酒精溶液中，然后在避光下搅拌10分钟。(3)B溶液：将359mg EDC粉末[N-(3-Dimethylamino propyl)-N-ethyl carbodiimide hydrochloride,购自Sigma]溶于9mL MES缓冲液，然后搅拌10分钟。(3)C溶液：216mg NHS粉末（N-Hydroxysuccinimde,购自Sigma）溶于9mL MES缓冲液中，然后搅拌10分钟。(4)将3mL A溶液缓慢地滴入50mL0.5%的透明质酸溶液中，然后在避光下搅拌10分钟。(5)将3mL B溶液及5mL C溶液分别滴入步骤(4)的溶液中，然后在避光下搅拌10分钟。(6)将0.02M MES缓冲液缓慢地滴入步骤(5)的溶液中直到体积达到100毫升，然后在室温并避光下搅拌24小时。(7)将反应后的产物倒入透析管中(分子量：12000-14000)，以5公升(L)的二次水作为透析液，然后在4℃并避光下搅拌5天，期间每12小时换一次透析液，直到透析液中没有荧光为止。(8)透析后的液体以50mL塑胶离心管分装，接着保存在-20℃冰箱过夜。之后在避光下以冷冻干燥机干燥。(9)干燥的荧光透明质酸粉末保存在-20℃冰箱。(10)将50mg荧光透明质酸粉末缓慢地加入10mL磷酸盐缓冲液中，然后搅拌6小时，直到粉末完全溶解。
3.将7周至8周大的SD大鼠(Sprague-Dawley)的结肠组织切下后，以磷酸盐缓冲液冲洗，再切成3公分至4公分，最后浸泡在磷酸盐缓冲液中。
4.受伤的结肠组织是以牙刷纵向刷20次制备，之后浸泡在磷酸盐缓冲液中。
5.将正常与受伤的结肠组织放入12孔培养盘中，每孔分别加入1mL的0.5%荧光透明质酸溶液，然后在室温下摇晃2小时。过多的荧光透明质酸溶液在2小时后以微吸管吸除，再浸泡至磷酸盐缓冲液10分钟后，移除磷酸盐缓冲液。重复上述步骤三次。
6.将干净的结肠组织的衬膜组织(lining tissue)朝上放置在12孔培养盘中，然后放在IVIS(活体分子影像系统，in vivo image system,XENOGEN公司)的平台(dock)上。出厂参数是设定为荧光绿蛋白(green fluorescent protein,GFP)，激发(excitation)波长设定为465纳米(nm)，而发射(emission)波长设定为500nm，影像再由软件捕捉。
7.所有显示的数值是指观察的平均数。组织学指数(histological index)是利用学生t检验(Student’s t-test)分析。
结果：
图2显示荧光指数的定量及排列结果。正常结肠组织的荧光指数定义为1。其他结肠组织再依据定义的数值作校准。结果显示相同重量平均分子量的透明质酸，粘附在受伤的结肠组织明显比在正常结肠组织多(P<0.01)。比较三种不同重量平均分子量透明质酸粘附在受伤结肠组织的结果后，被吸收的35万道尔顿透明质酸的荧光指数明显高过其他二种透明质酸(2百万与1百万道尔顿)。甚者，不论在正常或受伤结肠组织中，被吸收的1百万道尔顿透明质酸的荧光指数高过2百万道尔顿透明质酸。
实施例2比较不同5-氨基水杨酸制剂对大鼠结肠组织灌注的浓度变化
步骤：
1.测试动物：八周大无特定病原(specific-pathogen-free,SPF)等级的大鼠(280克至330克重)是购于BioLASCO台湾公司。
2.测试样本：A：每毫升20毫克(mg/mL)的
Figure BDA00003362054600121
灌肠剂(购自United Biomedical)；B：0.25%(w/v)浓度的透明质酸混合物(8：2=2百万道尔顿透明质酸：35万道尔顿透明质酸)(pH7.4)置于含5mg/mL的5-氨基水杨酸的磷酸盐缓冲液中(称为HA-M)。
3.结肠腔内灌注测试样本：以舒泰全身麻醉剂(Zoletil50)轻微麻醉大鼠后，用手术刀切出腹部切口，辨识出结肠后，用棉线绑住2段结肠(每段各2公分)。将0.5mL的测试样本注射入隔离的结肠腔内，分别经过0.5小时、1小时、1.5小时、2小时后，处死大鼠并移除结肠片段。每个腔内灌注的时间点都利用三只大鼠。
4.样本制备：用磷酸盐缓冲液冲洗组织活体以便洗去表面的污染物，秤重后立即以液态氮冷冻并储存在-80℃中直到使用时。将组织压碎后加入50毫摩尔浓度(mM)的磷酸二氢钾(KH2PO4)溶液(pH7.4)。组织细胞利用微探针(microprobe)插入溶液中以25瓦(W)超声波震荡10秒钟，然后停止20秒钟，总共进行10分钟。在激烈振荡(vortex)混合后，样本静置于室温下30分钟，让蛋白质沉淀，接着以13,000g离心30分钟。
5.结肠组织：5-氨基水杨酸是利用超高效液相色层分析仪(ultra performance liquidchromatography,UPLC)测量。此方法已通过验证。使用Waters(英国公司)的ACQUITY系统及荧光检测器(激发波长是315nm；发射波长是430nm)来进行，数据则利用Empower2系统来分析。ACQUITY管柱[C18，100x2.1毫米(mm)管内直径，1.7微米(μm)的颗粒]是借由Van保护柱(购于Waters，C18，5x2.1mm管内直径，1.7μm的颗粒)所保护。移动相是由0.1M的醋酸pH4.3与三乙胺(triethylamine)与乙腈(acetonitrile)所组成(850：150)。流动速率是每分钟0.2毫升(mL/min)，并利用5400psi压力于40℃下进行分析。注射体积是5微升(μL)。样本利用丙酸酐(propionic anhydride)衍生化(derivatized)以增强5-氨基水杨酸的荧光特性。三乙胺是用作为离子配对试剂(ion-pairing agent)以改善波峰的对称性。5-氨基水杨酸分析的超高效液相色层分析方法是以测量5-氨基水杨酸的超过标称线性范围(nominal linear range)10纳克/毫升(ng/mL)至1000ng/mL来验证。此方法所用的线性相关系数(linear correlation coefficient，R2)是1.00。
结果：
在1小时的
Figure BDA00003362054600131
灌注后，结肠组织切片的5-氨基水杨酸浓度(中位数)达到高峰。之后5-氨基水杨酸的浓度快速下降。相对地，在二小时的周期中，HA-M持续释放5-氨基水杨酸，同时5-氨基水杨酸的浓度上升，并远高过灌注二小时后的浓度（图3）。本发明的结果显示HA-M可持续释放比商品
Figure BDA00003362054600133
更高浓度的5-氨基水杨酸。甚且，HA-M仅含有商品
Figure BDA00003362054600134
四分之一浓度的5-氨基水杨酸。
实施例3比较给予透明质酸及透明质酸-5-氨基水杨酸(HA-M)对降低炎症性肠病发炎现象的治疗效果
步骤：
1.测试目的：在SPF等级的SD大鼠中，以三硝基苯磺酸(trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS)诱导出炎症性肠病，以便评估给予透明质酸(HA)及透明质酸-5-氨基水杨酸(HA-M)对降低发炎现象的治疗效果。
2.测试目标：透明质酸混合物，是由高重量平均分子量(HMWHA)及低重量平均分子量(LMWHA)所组合。其中高重量平均分子量是2百万道尔顿透明质酸，低重量平均分子量是1百万道尔顿透明质酸与35万道尔顿透明质酸，混合比例为重量比8：2，并分别归类为C组与D组，且溶于磷酸盐缓冲液以产生浓度为0.0625%(w/v)的透明质酸溶液。
3.方法：(1)测试目标：挑选8周大的大鼠，随机分类为4组：A组以磷酸盐缓冲液测试；B组以测试(20mg/mL的5-氨基水杨酸)；C组代表高重量平均分子量：低重量平均分子量=2百万道尔顿透明质酸：1百万道尔顿透明质酸，且混合比例是8：2；D组代表高重量平均分子量：低重量平均分子量=2百万道尔顿透明质酸：35万道尔顿透明质酸，且混合比例是8：2。每组各有10只大鼠。(2)动物实验：所有实验组的大鼠(B组、C组及D组)先禁食两天。在实验的第一天，大鼠先麻醉以便从直肠投入浓度为50mg/mL的1mL的三硝基苯磺酸。从实验第5天至第8天(D5-D8)及第10天至第13天(D10-D13)，透过直肠分别于B组、C组及D组每天投予1mL不同的5-氨基水杨酸及两种HA-M。在实验第9天，处死各组一半的大鼠来观察并纪录体重及发炎面积的变化。另一半大鼠则在实验第14天时，处死来观察并纪录体重及发炎面积的变化。所有对照组（A组）的大鼠先禁食两天。在实验的第一天，大鼠先麻醉以便从直肠投入浓度为50mg/mL的1mL的三硝基苯磺酸。从实验第5天至第8天(D5-D8)及第10天至第13天(D10-D13)，透过直肠每天给予1mL磷酸盐缓冲液。在实验第9天，处死各组一半的大鼠来观察并纪录体重及发炎面积的变化。另一半大鼠则在实验第14天时，处死来观察并纪录体重及发炎面积的变化。
结果：
1.发炎改善指标：本发明利用大鼠体重及平均发炎面积的变化来做为炎症性肠病症状改善的指标。
2.B、C及D组体重的改变趋势显示其与A组比较，在实验第3至14天时，对炎症性肠病有较好的治疗效果(图4)。特别在第12至14天时，所有三组实验组比起A组的体重变化具有明显统计意义的变化。同时，发炎的恢复速率在第14天时，所有三组实验组比起A组具有较明显的变化(图5)。因为本发明HA-M剂型的5-氨基水杨酸的量比起
Figure BDA00003362054600141
的一般治疗剂量少了四倍，所以本发明的结果显示仅需有效治疗剂量(换句话说，此参考药物的通常投予剂量)四分之一的5-氨基水杨酸，就能完成与此参考药物几乎相同的治疗效果。

Claims (14)

1.一种用于治疗及预防发炎及/或过敏相关疾病的组合物，其接受治疗及预防的个体是哺乳动物或人，且该组合物包括治疗发炎及/或过敏的适当药物，该药物的剂量少于一般有效治疗剂量及透明质酸或透明质酸混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中药物是抗组胺药、抗过敏药、抗炎药、免疫抑制剂或其组合。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中抗炎药是类固醇、非类固醇抗炎药物、5-氨基水杨酸或其衍生物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中药物的剂量少于一般有效治疗剂量的八分之一。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中透明质酸的重量平均分子量介于5万道尔顿至500万道尔顿之间。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中透明质酸混合物包含至少二个透明质酸，其包括低重量平均分子量透明质酸与高重量平均分子量透明质酸，其中低重量平均分子量透明质酸分子量介于5万道尔顿至150万道尔顿之间，高重量平均分子量透明质酸分子量介于150万道尔顿至500万道尔顿之间，其中低重量平均分子量透明质酸与高重量平均分子量透明质酸的分子量相距至少50万道尔顿，同时低重量平均分子量透明质酸与高重量平均分子量透明质酸的重量混合比例是介于20：80至80：20。
7.根据权利要求1所述的组合物，该组合物是由透明质酸与药物之间的天然物理或化学作用力所连结，其中物理或化学作用力是指借由螯合、静电作用力、吸附力所形成聚合物或球状物而将药物容纳于其中。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中发炎相关疾病是发生于粘膜组织的炎症。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中发炎相关疾病是急性发炎疾病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、牙龈炎、口腔溃疡、支气管炎、胃食管逆流症、食道炎、胃炎、肠炎、消化性溃疡、炎症性肠疾病、克罗恩病、肠易激综合症、肠道发炎或过敏、尿道炎、膀胱炎、阴道炎、直肠炎、嗜酸性肠胃炎或类风湿性关节炎。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中粘膜组织是眼睛的粘膜、耳朵的粘膜、鼻子的粘膜、口腔的粘膜、呼吸道的粘膜、肠胃道的粘膜、尿道的粘膜或生殖道的粘膜。
11.根据权利要求1所述的组合物，该组合物进一步包含赋形剂可将组合物调配成适用于眼睛、耳朵、口腔、鼻子、呼吸道、肠胃道或局部使用的剂型。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中适用于口腔的剂型是选自下列由固态剂型、溶液包括悬浮液、片剂包括缓释型片剂及胶囊包括肠溶性胶囊所组成的群组。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中适用于肠胃道的剂型是选自下列由固态剂型、灌注液、灌肠剂、栓剂及溶液包括悬浮液所组成的群组。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中适用于局部使用的剂型是选自下列由灌注液、灌肠剂、喷剂、吸入剂及点滴所组成的群组。
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