IT201800007683A1 - Composizioni cooperative sinergiche utili per aumento del tessuto molle, rilascio di farmaco e campi correlati - Google Patents

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Assunta Borzacchiello
Maurizio Pagliuca
Nicola Solimando
Luigi Nicolais
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Altergon Sa
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Description

DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione concerne il campo di prodotti e composizioni con proprietà viscoelastiche facoltativamente caricati con ingredienti attivi come sistemi di erogazione di farmaco, utili nell’area medica, chirurgica e dermoestetica, così come metodi per aumentare e stabilizzare tali proprietà viscoelastiche.
STATO DELL’ARTE DELL’INVENZIONE
Le giunture sinoviali sono le giunture più numerose, in particolare negli arti. In queste giunture, le ossa sono unite attraverso una cavità riempita con un liquido sia viscoso sia elastico chiamato liquido sinoviale. Il liquido sinoviale è responsabile del funzionamento e della protezione delle giunture. Nel liquido sinoviale c’è un’alta concentrazione di glicosaminoglicani ad alto peso molecolare come l’acido ialuronico, condroitina solfato ecc. In particolare, l’acido ialuronico (HA) funge da ammortizzatore e fornisce lubrificazione necessaria alle giunture e riduce l’attrito delle ossa che si muovono, riducendo quindi il logoramento. In condizioni di infiammazione, come osteoartrite o artrite reumatoide, HA ad alto MW (“molecular weight”, peso molecolare) è degradato da specie reattive dell’ossigeno (ROS), che riducono la sua viscosità e le sue proprietà lubrificanti e ammortizzanti, portando a un movimento delle giunture deteriorato e a dolore cosicché l’imbottitura naturale tra la cartilagine delle giunture si erode. Quando ciò accade, le ossa delle giunture sfregano più vicine l’una all’altra con meno benefici ammortizzatori della cartilagine. Lo sfregamento causa dolore, gonfiore, rigidità, capacità ridotta di muoversi e, a volte, la formazione di protuberanze ossee. L’osteoartrite al ginocchio è spesso un processo progressivo e irreversibilmente degenerativo, ma il miglioramento funzionale e il controllo del dolore sono scopi ragionevoli del trattamento. L’iniezione intra-articolare di acido ialuronico o di suo derivato (prodotti di viscosupplementazione) è una delle terapie più usate per il trattamento dell’osteoartrite al ginocchio, il suo obiettivo essendo quello di ristabilire le proprietà elastiche e viscose del liquido sinoviale (“synovial fluid”, SF). I miglioramenti vantaggiosi delle proprietà viscoelastiche di SF e delle funzioni di giuntura derivano sia dalle proprietà viscoelastiche intrinseche di HA sia dal suo potenziale effetto stimolante sulla sintesi di HA ad alto peso molecolare (“high-molecular weight”, HMW) da parte di sinoviociti. Inoltre, per stimolare la produzione di HA sano e facilitare l’omeostasi nella regione di giuntura, è spesso necessaria somministrazione orale di farmaci antinfiammatori in combinazione, o come alternativa alla viscosupplementazione di HA. Tuttavia, l’uso prolungato di tali farmaci causa importanti effetti avversi sistemici. Uno dei maggiori temi che riguardano l’uso di agenti di viscosupplementazione è la riduzione del numero di iniezioni aumentando il tempo di residenza di HA. A questo scopo sono state effettuate modifiche chimiche o reticolazione chimica intra- o inter— molecolare per stabilizzare la rete di HA e migliorare le proprietà viscoelastiche. Questi metodi possono spesso compromettere le proprietà biologiche di HA.
Per quel che concerne la pelle, l’organo umano più esteso, HA svolge una serie di funzioni importanti: può immobilizzare l’acqua nel tessuto e in tal modo cambiare il volume e la compressibilità dermici; agire come uno spazzino (“scavenger”) di radicali liberi generati dai raggi ultravioletti della luce solare; influenzare la proliferazione e differenziazione cellulare e la riparazione dei tessuti. I cambiamenti di HA osservati con l'invecchiamento, la cicatrizzazione e le malattie degenerative evidenziano ulteriormente la sua importanza nella pelle. Ad esempio, la concentrazione di HA nel derma diminuisce con l’età promuovendo la formazione di rughe. Soluzioni o idrogel di acido ialuronico, negli ultimi anni, hanno sollevato grande interesse nell’area della chirurgia cosmetica per il ringiovanimento del derma.
L’acido ialuronico (HA) o ialuronano è un polisaccaride lineare presente in natura che è ampiamente usato per applicazioni biomediche. Negli ultimi anni è stata prestata maggiore attenzione all’uso di HA nel campo dei biomateriali grazie alle sue caratteristiche significative come idrofilia, viscoelasticità e biocompatibilità, capacità di riassorbimento e capacità di essere modificato chimicamente. HA un glicosaminoglicano costituito da unità disaccaridiche ripetitive di acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina legati da legami glicosidici β-1-3 e β-1-4. L’HA è un componente primario della matrice extracellulare dei tessuti connettivi dei mammiferi, un importante elemento strutturale nella pelle ed è presente in elevata concentrazione nei liquidi delle giunture sinoviali, umor vitreo degli occhi, cartilagine ialina, nucleo del disco e cordone ombelicale. L’HA svolge un ruolo primario in varie funzioni in vivo come lubrificazione di giunture artritiche, proprietà viscoelastiche di tessuto molle e svolge un ruolo fondamentale in molte funzioni biologiche come motilità cellulare, adesione alla matrice cellulare e organizzazione cellulare. L'ΉΑ interagisce con specifici recettori cellulari come CD44 e RHAMM. Le molecole di HA in soluzione si comportano come spirali casuali espanse che possono sovrapporsi l’una all’altra e interagire attraverso legami secondari dando luogo a una rete che esibisce proprietà viscoelastiche. Questa rete può essere ulteriormente stabilizzata mediante molecole ospiti che possono interagire sinergicamente con HA, migliorando le proprietà viscoelastiche e la stabilità delle soluzioni di HA.
Le ciclodestrine sono oligo saccaridi ciclici in grado di formare complessi di inclusione con una varietà di farmaci e sono note migliorare la solubilità di farmaci idrofobici, come il Diclofenac (DF), che sono usati come farmaci antinfiammatori, e proteggono dalla degradazione fisicochimica ed enzimatica. Le ciclodestrine (CD) sono oligosaccaridi ciclici disponibili naturalmente e hanno buona biocompatibilità e biodegradabilità. Le CD e i loro derivati (α, β e γ-CD) sono oligo saccaridi ciclici naturali e sono costituiti da unità di α-D-glucopiranosio legate (α-1, 4). Le a-, β-, e γ-CD sono fatte rispettivamente di 6, 7, e 8 unità di glucosio. Le CD hanno la forma di un tronco di cono avente una cavità idrofobica interna, che è circondata da una superficie esterna idrofila. Le CD sono state ampiamente usate per formare complessi di inclusione con una varietà di molecole lipofile di farmaco, composti aromatici, ioni, polimeri o qualsiasi molecola adeguata per via della sua bassa tossicità, eccellente biocompatibilità e non immunogenicità. Durante la formazione di un complesso di inclusione, le molecole (ospiti) di farmaco sono parzialmente o completamente intrappolate dentro alla sua cavità idrofobica senza legami covalenti. La maggior parte degli studi si è focalizzata sulla formazione di complessi di inclusione per la terapia del cancro.
Tra gli acidi grassi, sono gli acidi grassi poiinsaturi (“polyunsaturated fatty acids”, PUFA) omega-3 che posseggono attività immunomodulatrici, essi hanno un doppio legame (C=C) al terzo atomo di carbonio dall’estremità della catena di carbonio. I tre tipi di acidi grassi omega-3 implicati nella fisiologia umana sono l’acido α-linolenico (ALA), acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA). Gli acidi grassi poiinsaturi (PUFA) omega-3 svolgono un ruolo determinante nell’attività cerebrale, così come per la crescita e sviluppo normali. Essi sono anche diventati diffusi perché possono ridurre il rischio di malattie cardiache. Gli acidi grassi omega-3 riducono infiammazione e possono aiutare ad abbassare il rischio di malattie croniche come malattie cardiache, cancro e artrite.
Vitamina E (VE) è un termine generale che si riferisce a un gruppo di composti bioattivi liposolubili tra cui tocoferoli (α-, β-, γ-, e δtocoferolo) e tocotrienoli (a-, β-, γ-, e δ-tocotrienolo) . La vitamina E e i suoi derivati sono potenti antiossidanti, poiché ripuliscono dai radicali perossilici lipidici donando idrogeno dal gruppo fenolico sull’anello cromanolico. Poiché posseggono componenti fenoliche simili, tutte le forme di vitamina E sono ritenute avere potenti attività antiossidanti.
Nello stato dell’arte sono descritti vari prodotti a base di glicosaminoglicano, generalmente per uso come supporti (ausili) per la viscosupplementazione.
Ad esempio, il brevetto US9138405B2 divulga metodi per produrre formulazioni di HA nella forma di gel con facoltativamente uno o più altri polisaccaridi presenti in natura, e uno o più polioli tra cui sorbitolo, mannitolo o una loro miscela per usare la formulazione per iniezione intra-articolare nel trattamento di degenerazione delle giunture.
Il brevetto US9138405B2 descrive una composizione comprendente acido ialuronico, un composto di oro e un polimero, in cui il composto di oro inibisce la degradazione dell’acido ialuronico. L’invenzione riguarda l’aumentare la durata e l’attività di materiali di acido ialuronico impiantati.
La domanda di brevetto US20090143348A1 divulga composizioni di gel e metodi per erogazione prolungata di farmaci, la composizione includendo almeno un soluto obiettivo (“target”) graffato su un HA attraverso legame covalente. La composizione è utile per applicazioni cosmetiche e mediche, e prodotti e metodi correlati per usare e realizzare le stesse.
La domanda di brevetto US20030008817A1 domanda descrive composizioni in grado di restituire le normali proprietà meccaniche al tessuto collagenoso danneggiato attraverso il processo di invecchiamento naturale, che contengono HA e tiazolio (o suoi sali, o loro combinazioni). La formulazione può aumentare la lubrificazione all’interno di una giuntura, e rafforzare detto tessuto con materiali strutturali e di supporto danneggiati o distrutti risultato del processo di invecchiamento.
Composizioni per uso terapeutico o cosmetico comprendenti un acido ialuronico ad elevato peso molecolare e uno o più agenti attivi sono ampiamente divulgate. Si vedano ad es. le domande di brevetto statunitense Ser. Nr. 11/039,192; 11/695,527; 11/742,350; 10/966,764; 11/354,415, e; 11/741,366.
La domanda di brevetto US20 1400389 17A1 divulga formulazioni acquose sterili e iniettabili per la somministrazione nello spazio intra-articolare di una giuntura intra-articolare di un soggetto, nella forma di un gel comprendente HA e un poliolo in cui il rapporto tra le concentrazioni di poliolo e acido ialuronico, o uno dei suoi sali, è compreso tra circa 0, 155 e 14, e in cui detta formulazione acquosa sterile e iniettabile è adatta alla somministrazione mediante iniezione di una singola dose e ha una viscosità a velocità di taglio tendente a zero η0 uguale o maggiore di 15 Pa-s.
La domanda di brevetto US20060140988A1 divulga una composizione comprendente HA con un tensioattivo, in cui il tensioattivo è una composizione contenente polio ssietilene sorbitano, un copolimero a blocchi di ossido di propilene e ossido di etilene, un copolimero a blocchi derivato dall’aggiunta di ossido di etilene e ossido di propilene a etilene diammina, polietilenglicole o ossido di polietilene. L’invenzione riguarda metodi e composizioni di emulsione di stoccaggio per l’erogazione di viscosupplementazione.
La domanda di brevetto US20040076680 descrive la preparazione di derivati di HA in cui lΉΑ è modificato chimicamente mediante reticolazione chimica dello stesso con un polimero diverso da HA, ad es. una ciclodestrina, e il loro uso come medicine.
La domanda US 20150151005A1 descrive la modifica di HA con acido grasso in combinazione con α-CD. Il polisaccaride idrofobicizzato essendo ottenuto graffando catene alchiliche derivate da acidi grassi, mediante una reazione di acilazione.
Per le composizioni e le soluzioni usate nel campo della viscosupplementazione è fondamentale la loro capacità di mimare il comportamento viscoelastico del liquido sinoviale, così da fungere da appropriata sostituzione/ integrazione dello stesso. Le proprietà viscoelastiche dell’obiettivo possono essere ottenute intervenendo adeguatamente sui parametri del biopolimero scelto (ad es. peso molecolare, distribuzione del peso molecolare, concentrazione nella soluzione, uso di sali o derivati, ecc.); tuttavia il raggiungimento del profilo viscoelastico desiderato può richiedere elevate quantità di biopolimero e di conseguenza alti costi di produzione. Inoltre, per questi prodotti è difficile mantenere nel tempo il comportamento viscoelastico desiderato , in particolare durante la fabbricazione che spesso implica sottoporre la soluzione di biopolimero a trattamenti di sterilizzazione a impatto elevato a temperature e pressioni elevate (autoclavaggio) : questi trattamenti sono notoriamente dannosi per la stabilità del biopolimero, causando una variazione indesiderata delle proprietà viscoelastiche, difficilmente correggibile a una tale fase avanzata di fabbricazione.
Si sente quindi la necessità di nuovi prodotti biopolimerici migliorati, utili per la viscosupplementazione e campi correlati, che superino una o più delle limitazioni sopra discusse.
SOMMARIO
È stato ora scoperto che composizioni a base di: (a) un glico samino glicano o sue miscele, (b) vitamina E o suoi derivati e (c) uno stabilizzatore, danno luogo a un sistema cooperativo (complesso) in cui tre entità (a)-(c) cooperano sinergicamente una con l’altra nel raggiungimento di un profilo viscoelastico aumentato e un grado di protezione elevato dello stesso, ottenendo un prodotto adatto a resistere a trattamenti a impatto elevato come ad es. la sterilizzazione termica. La composizione della presente invenzione è fornita in forma di soluzione acquosa, con gli agenti (a), (b), (c) presenti entro specifici intervalli di concentrazione. Il glico saminoglicano può ad esempio essere acido ialuronico (HA) o un suo sale; lo stabilizzatore può essere un clatrato di polietere o una combinazione di un acido grasso con un emulsionante; il derivato della vitamina E può essere scelto ad esempio tra tocoferoli (α-, β-, γ-, e δ-tocoferolo) o tocotrienoli a-, β-, γ-, e δ -tocotrienolo) e loro miscele. Le presenti composizioni, facoltativamente caricate come sistemi di erogazione di farmaco con uno o più agenti attivi da un punto di vista farmaceutico e/o cosmetico, sono utili nei campi dermo-cosmetico, estetico, medico ortopedico e chirurgico per accrescimento di tessuto molle, viscosupplementazione, riempitori dermici (“dermal-filler”) e per trattamenti rigeneranti.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 confronta gli spettri meccanici di Esempio 2 (invenzione) e 5 (riferimento), registrati prima/ dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig. 1A, 1B) o 37°C (Fig.1C, D).
Figura 2 confronta gli spettri meccanici di Esempio 4 (invenzione) e 5 (riferimento), registrati prima/ dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig.2A, 2B) o 37°C (Fig.2C, 2D).
Figura 3 confronta gli spettri meccanici di Esempio 2 (invenzione) e 1 (riferimento), registrati prima/ dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig.3A, 3B) o 37°C (Fig.3C, 3D).
Figura 4 confronta gli spettri meccanici di Esempio 4 (invenzione) e 3 (riferimento), registrati prima/ dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig.4A, 4B) o 37°C (Fig.4C, 4D).
Figura 5 La cinetica di rilascio di farmaco di Es. 2 (A) ed Es. 4 (B) caricati con Diclofenac sodico (DF-Na).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Con il termine “sinergicamente cooperative”, usato qui relativamente a una composizione o prodotto si intende una composizione o prodotto in cui i suoi componenti interagiscono l’uno con l’altro in modo tale che un componente aumenta la prestazione viscoelastica di un prodotto fatto dagli altri componenti.
Il termine “acquoso”, riferito a una soluzione, indica una soluzione contenente acqua per più del 50%, preferibilmente più dell’85%, più preferibilmente più del 95% del suo peso, in associazione con un solvente miscibile con acqua, ad es. etanolo, n-propanolo, ipropanolo, ecc.; in modo massimamente preferito con il termine “acquoso” si intende acqua come il solo solvente; la soluzione acquosa può anche essere una soluzione acquosa tamponata, ad esempio una soluzione tampone di fosfato (PBS), ad es. tamponata a un pH fisiologicamente compatibile. Dal punto di vista fisico, il termine “soluzione” è qui ampiamente usato per indicare un sistema liquido omogeneo i cui componenti sono in esso solubilizzati e/o finemente dispersi, ad es emulsionati.
Il termine “concentrazione” è qui ampiamente usato per indicare una quantità di soluto per volume di sistema liquido, indipendentemente da se detto soluto è presente in forma solubilizzata o dispersa.
Con il termine “composizione” qui usato, si intende il risultato di una miscelazione fisica dei suoi componenti (glicosaminoglicano, vitamina E e stabilizzatore) in cui ciascuno di essi mantiene la sua individualità come singola molecola. Di conseguenza, il termine “composizione” esclude prodotti caratterizzati da un legame chimico formale tra i componenti di cui sopra, come realizzato mediante legame covalente; il termine “composizione” rimane ancora compatibile con prodotti in cui detti componenti sono allo stato libero o sono coordinati attraverso forze elettrostatiche, ed es. legami a idrogeno, interazioni idrofobiche, interazioni di Van der Waals, forze di solvatazione, ecc.; essi possono anche essere coinvolti attraverso altre forme di legame fisico, ad es. mediante incorporazione, inclusione, emulsione, ecc. Le stesse condizioni si applicano anche agli ingredienti attivi da un punto di vista farmaceutico o cosmetico (facoltativamente) presenti nelle composizioni.
Le presenti composizioni sono anche qui descritte come “complessi”, in cui questo termine include complessi di coordinazione e si estende a complessi funzionali, ossia qualsiasi sistema in cui i singoli componenti, conservando il loro carattere molecolare individuale, cooperano sinergicamente per migliorare le proprietà viscoelastiche della composizione.
Con il termine “glicosaminoglicano” si intende qui, in accordo con la letteratura tecnica, un polisaccaride contenente un’unità disaccaridica ripetitiva, detta unità ripetitiva contenente un aminozucchero (ad es. N-acetilglucosamina o N-acetilgalattosamina) insieme a uno zucchero uronico (ad es. acido glucuronico o acido iduronico) o galattosio. I glicosaminoglicani sono molto polari e attraggono l’acqua. Sono utili al corpo come lubrificanti o come ammortizzatori. Esempi di glicosaminoglicani utili agli scopi della presente invenzione sono l’acido ialuronico e i suoi sali, così come condroitina solfato, sali di condroitina (ad es. condroitina sodica), dermatan solfato, eparan solfato, ecc. Possono anche essere usate miscele di uno o più dei glicosaminoglicani nella presente invenzione; sono particolarmente preferite le miscele di acido ialuronico con uno o più glicosaminoglicani diversi dall’acido ialuronico, in particolare condroitina solfato. Il glicosaminoglicano è usato nelle presenti soluzioni a una concentrazione in peso da 0,01 a 25% in peso della soluzione, preferibilmente da 0,01 a 10%, più preferibilmente da 0,1 a 10%; quando sono usate miscele di due o più glicosaminoglicani, gli intervalli di concentrazione di cui sopra sono intesi essere riferiti al peso totale dei glicosaminoglicani sul peso della soluzione.
L’acido ialuronico è un glicosaminoglicano preferito per l’uso nella presente invenzione. Con il termine “acido ialuronico” si intende qui, in accordo con la conoscenza di base comune, un glicosaminoglicano composto da unità disaccaridiche ripetitive di N-acetilglucosamina (GlcNAc) e acido glucuronico (GlcUA) legati insieme da legami glicosidici beta- 1,4 e beta- 1,3 alternati. L’acido ialuronico è anche noto come ialuronano, ialuronato o HA. I termini ialuronano, acido ialuronico e HA sono qui usati in modo intercambiabile. L’acido ialuronico può essere usato come tale o in una forma di sale (ialuronato) ed ha peso molecolare medio preferibilmente compreso tra 40 kDa e 4000 kDa; un prodotto particolarmente preferito per l’uso nell’invenzione è lo ialuronato di sodio Ultrapuro prodotto secondo la pubblicazione di brevetto WO20 14/005822 incorporata qui per riferimento. L’HA è usato nell’invenzione entro gli intervalli di concentrazione riferiti sopra per i glicosaminoglicani. Altri glicosaminoglicani preferiti sono condroitina solfato e sali di condroitina (ad es. condroitina sodica), dermatan solfato, eparan solfato e loro derivati.
“Vitamina E” si riferisce, come ben noto nel settore, a un gruppo di composti che includono sia i tocoferoli che i tocotrienoli (in particolare, α-, β-, γ-, o δ- tocoferoli e a-, β-, γ-, o δ-tocotrienoli) . Con il termine “Vitamina E” si intende qui uno qualsiasi di questi composti preso da solo o una qualsiasi delle loro miscele, indipendentemente da se tali composti o miscele sono presenti in natura; il termine “Vitamina E” include anche tutti i possibili sali e derivati dei composti di cui sopra, ad es. esteri della Vitamina E, come tocoferolo acetato. La vitamina E è ben nota come uno scavenger di radicali perossilici, disattivando la produzione di radicali liberi dannosi nei tessuti reagendo con essi per formare un radicale tocoferile che sarà quindi ridotto da un donatore di idrogeno e pertanto ritornerà al suo stato ridotto. Poiché è liposolubile, essa è incorporata nelle membrane cellulari, il che le protegge da danno ossidativo. Nella presente invenzione la Vitamina E è usata a una concentrazione in peso da 0,0001 a 15%, preferibilmente da 0,1 a 15%, più preferibilmente da 0,1 a 10%, in peso della soluzione.
Lo stabilizzatore è usato nella presente invenzione in un intervallo di concentrazione in peso da 0,01 a 25%, preferibilmente da 0,01 a 10%, più preferibilmente da 0,1 a 10% in peso della soluzione. Il termine “stabilizzatore” si riferisce qui in generale a prodotti in grado di aumentare / stabilizzare la prestazione viscoelastica di una miscela fisica di glicosaminoglicano e vitamina E. Stabilizzatori preferiti secondo la presente invenzione sono scelti tra clatrati di polietere o una miscela di acido grasso con un emulsionante.
”Clatrati di polietere” sono qui definiti come strutture che comprendono uno o più anelli macrociclici (ossia contenenti almeno 12 atomi) detti anelli comprendendo, separati l’uno dall’altro, due o più eteroatomi di ossigeno (ossia l’anello comprende almeno due legami eterei). Dal punto di vista funzionale, come noto nel settore, i clatrati formano una gabbia molecolare in grado di ospitare molecole estranee, compatibilmente con le reciproche dimensioni. Esempi preferiti di clatrati di polietere per l’uso nella presente invenzione sono le ciclodestrine. Le ciclodestrine sono idrofobiche internamente e idrofile esternamente, possono formare complessi con composti idrofobici; possono aumentare la solubilità e biodisponibilità di tali composti. Le ciclodestrine sono in grado di formare complessi ospitante-ospite con molecole idrofobiche data la natura impartita dalla loro struttura. Questo è di grande interesse per le applicazioni farmaceutiche così come per quelle di integratore dietetico in cui devono essere erogati i composti idrofobici. Esempi di ciclodestrine sono α-, β-, o γ-ciclodestrina (in cui lanello macrociclico come descritto sopra contiene, rispettivamente, 30, 35 o 40 atomi). Particolarmente preferite per l’uso nella presente invenzione sono ciclodestrine derivatizzate, come propil-β -ciclodestrina, solfobutil-βciclode strina, solfobutil eter 4β-ciclodestrina, idrossipropil-βciclodestrina, idrossipropil-Y-ciclodestrina; dallinvenzione sono anche contemplate miscele di ciclodestrine. Altri esempi di clatrati di polietere, diversi dalle ciclodestrine, sono eteri corona, ad esempio etere 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6.
Un altro stabilizzatore che può essere usato nella presente invenzione è una combinazione di acido grasso con un emulsionante: questi due ingredienti sono qui considerati come un unico componente (“stabilizzatore”), anche quando sono aggiunti alla composizione separatamente. In tutti questi casi, gli intervalli di concentrazione dati sopra per lo stabilizzatore (da 0,01 a 25%, preferibilmente da 0,01 a 15%, più preferibilmente da 0,1 a 10%) si intendono riferiti al peso totale di acido grasso ed emulsionante, in peso della soluzione; la totalità di acido grasso ed emulsionante generalmente contiene da 0,0995 a 9,5% in peso di acido grasso, il restante essendo emulsionante. La combinazione di acido grasso e emulsionanti può essere preparata a parte e aggiunta agli altri componenti della composizione cooperativa o, in alternativa, l’acido grasso e l’emulsionante possono esservi aggiunti separatamente; in entrambi i casi l’acido grasso e l’emulsionante sono in grado di interagire e formare un’emulsione, per mezzo della quale l’acido grasso è omogeneamente disperso dentro le presenti soluzioni.
Gli acidi grassi possono essere acidi organici, monobasici derivati da idrocarburi mediante l’equivalente dell’ossidazione di un gruppo metilico ad un alcol, aldeide e quindi acido. Gli acidi grassi possono essere saturi e insaturi. Acidi grassi preferiti sono acidi grassi ω-3. Il termine “acidi grassi” usato qui include, ad esempio, acido lipoico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido α-linolenico, acido eicosapentaenoico, acido docosaesaenoico o altri acidi grassi omega-3; il termine “acidi grassi” si estende anche a molecole che sono derivatizzate con acidi grassi, come trigliceridi, fosfolipidi ecc. Emulsionanti non ionici adeguati includono copolimeri a blocchi di poli(ossietilene)-poli(ossipropilene), noti in commercio come polossamero e pluronic; polisorbati, come Tween 20 o Tween 80. I tensioattivi anfoteri includono derivati imidazolici quaternizzati.
Le presenti composizioni possono facoltativamente includere uno o più ingredienti attivi da un punto di vista farmaceutico e/o cosmetico, dove il termine “attivo” identifica composti o entità che alterano, inibiscono, attivano o influenzano eventi biologici o chimici ottenendo, rispettivamente, un effetto farmaceutico o cosmetico. Preferibilmente, l’ingrediente attivo è un farmaco per uso umano o animale, senza limitazioni per quel che riguarda la classe farmacologica. Agenti attivi da un punto di vista farmaceutico preferiti usati neirinvenzione sono farmaci antinfiammatori: esempi di questi ultimi sono ad es. acido salicilico, aspirina, acido mefenamico, acido tolfenamico, acido flufenamico, diclofenac, diclofenac, sulindac, fenbufene, indometacina, acemetacina, amfenac, etodolac, felbinac, ibuprofene, flurbiprofene, ketoprofene, naprossene, pranoprofene, fenoprofene, acido tiaprofenico, oxaprozin, loxoprofene, alminoprofene, zaltoprofen, piroxicam, tenoxicam, lonoxicam, meloxicam, tiaramide, tolmetina, diflunisal, acetaminofene, floctafenina, tinoridina, actarit, loro sali accettabili da un punto di vista farmaceutico (ad esempio diclofenac sodico) e loro miscele. Quando presente, l’agente attivo da un punto di vista farmaceutico o cosmetico è a una concentrazione in peso preferibilmente compresa tra 0,0001 e 10% in peso della soluzione; può essere presente in forma libera o in interazione elettrostatica con uno più dei componenti principali della composizione (glicosaminoglicano, vitamina E e stabilizzatore) . Quando sono presenti più agenti attivi da un punto di vista farmaceutico e/o cosmetico, l’intervallo di concentrazione di cui sopra è da ritenersi riferito alla somma totale di tali agenti.
Ulteriori eccipienti possono essere facoltativamente presenti nelle composizioni, a seconda dello specifico tipo di formulazione considerata e del suo uso finale. Tra gli eccipienti, possono essere menzionati: conservanti, agenti che regolano la viscosità (agenti addensanti o fluidificanti), emulsionanti (se non già presenti come miscela acido grasso /emulsionante), agenti chelanti, agenti tamponanti, agenti che regolano la tonicità, co-solventi, ecc. ulteriori agenti opzionali presenti nelle composizioni sono antiossidanti come acido ascorbico, melatonina, vitamina C, proteine (ad es. inibitori di ialuronidasi del siero), ecc.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un procedimento per preparare una composizione come descritto sopra. Nel suo ambito generale, il procedimento comprende la formazione di una soluzione acquosa di: un glicosaminoglicano o sue miscele, uno stabilizzatore e vitamina E o suo derivato, in cui il glicosaminoglicano è presente a una concentrazione da 0,01 a 25%, lo stabilizzatore è presente a una concentrazione da 0,01 a 25% in peso, la vitamina E o suo derivato è presente a una concentrazione da 0,0001 a 10% in peso della soluzione. In una forma di realizzazione più dettagliata, il procedimento di cui sopra è eseguito aggiungendo in un miscelatore adeguato: lo stabilizzatore, il glicosaminoglicano e la Vitamina E; quando lo stabilizzatore è un lipide con emulsionante, essi possono essere aggiunti separatamente o in forma premiscelata; il componente acquoso può essere aggiunto in qualsiasi momento, in una volta sola o preferibilmente gradualmente, durante la procedura sopra descritta; tipicamente il componente acquoso è aggiunto (almeno in parte) insieme al primo componente che è introdotto nel contenitore e il restante (nel caso ve ne sia) è aggiunto in una o più fasi durante il resto del procedimento. Tutte le operazioni di cui sopra sono eseguite appropriatamente sotto agitazione, il che può essere continuato dopo rultima aggiunta per un tempo sufficiente ad ottenere un’unica fase omogenea, tipicamente 2-10 ore; l’intero procedimento può essere opportunamente eseguito a temperatura ambiente (20-25°C).
Le composizioni dell’invenzione possono essere infine sterilizzate per ottenere un prodotto di grado farmaceutico /cosmetico. Possono essere usate tutte le procedure di sterilizzazione, ad es. ultrafiltrazione, calore secco, calore umido, radiazioni y, ecc. Vantaggiosamente, i componenti a cui ci si riferisce sopra cooperano sinergicamente nella protezione della soluzione risultante, in particolare del suo profilo viscoelastico, dalla degradazione termica: le soluzioni sono pertanto trattabili in procedure di autoclavaggio (ad esempio un tipico ciclo di autoclavaggio comporta il trattamento a 121°C, a una pressione di circa 1 atm per 20 minuti o combinazione convalidata equivalente per ottenere un prodotto sterile) o mediante altri metodi termici, con influenza minore sulle loro proprietà viscoelastiche finali, in confronto a soluzioni di glicosaminoglicano usate attualmente per la viscosupplementazione; la resistenza termica aumentata può essere verificata in modo standard, in particolare in termini di conservazione del modulo elastico G’ e del modulo viscoso G” in un intervallo di frequenza da 0,01 a 10 Hz.
L’invenzione è inoltre descritta in maniera non limitativa mediante i seguenti esempi.
ESEMPI
1. Formulazioni e preparazioni
La seguente Tabella mostra la composizione degli Esempi di Formulazione da 1 a 5.
Tabella 1. Composizione di Esempi di Formulazione da 1 a 5.
1.1. Esempio 1 (riferimento) e 2 (invenzione)
Soluzioni secondo gli Esempi 1 e 2 sono state ottenute attraverso la seguente procedura:
• Emulsionante adeguato è stato pesato in un contenitore appropriato e quindi diluito in PBS.
• FA è stato pesato e aggiunto alla soluzione precedente. • HA secondo gli Esempi di formulazione, e Vitamina E se presente, sono stati aggiunti alla miscela precedente a temperatura ambiente.
• Infine, la miscela precedente è stata diluita mediante PBS, continuando a mescolare per almeno da 3 a 8 ore.
• Il prodotto risultante dalla procedura descritta è omogeneo con una fase.
1.2. Esempio 3 (riferimento) e 4 (invenzione)
Soluzioni secondo gli Esempi 3 e 4 sono state ottenute attraverso la seguente procedura:
· CD è stata pesata in un contenitore appropriato e quindi diluita in soluzione di tampone di fosfato (PBS).
• HA secondo gli Esempi di formulazione, e Vitamina E se presente, sono stati aggiunti alla soluzione precedente a temperatura ambiente.
· Infine, la miscela precedente è stata diluita mediante PBS, continuando a mescolare per almeno da 3 a 8 ore.
• Il prodotto risultante dalla procedura descritta è omogeneo con una fase.
1.3. Esempio 5 (riferimento)
La soluzione secondo lEsempio 5 è stata ottenuta attraverso la seguente procedura:
• HA secondo l’Esempio di formulazione, e Vit E sono stati aggiunti al PBS, continuando a mescolare per almeno da 3 a 8 ore.
• Il prodotto risultante dalla procedura descritta è omogeneo con una fase.
2. Valutazione delle proprietà viscoelastiche
Le misurazioni di proprietà viscoelastiche sono state eseguite attraverso un reometro rotazionale a deformazione controllata (Mars III, HAAKE Rheometer, Waltham, MA USA), usando una geometria a piastre parallele a 20 e 37 "C. La frequenza era nell’intervallo da 0,01 a 10 Hz.
Per identificare l’intervallo di risposta viscoelastica lineare dei materiali, sui campioni sono stati eseguiti test preliminari in variazione di deformazione (“strain sweep test”) alla frequenza di oscillazione di 1 Hz. I test sono stati ripetuti almeno tre volte su ciascun campione.
La dipendenza del modulo elastico G’ e del modulo viscoso G” in funzione della frequenza, i cosiddetti “spettri meccanici” sono riportati nelle figure 1-4. In particolare:
Fig. 1 confronta gli spettri meccanici di Esempio 2 (invenzione) e 5 (riferimento), prima/ dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig. 1A, 1B) o 37°C (Fig. 1C, D).
Fig. 2 confronta gli spettri meccanici di Esempio 4 (invenzione) e 5 (riferimento), prima/ dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig.2A, 2B) o 37°C (Fig.2C, 2D).
Dalla Figura 1A (o 1C) è evidente che l’aggiunta dello stabilizzatore (FA/ emulsionante) alla soluzione di riferimento contenente HA+Vitamina E aumenta le proprietà viscoelastiche (sia G’ che G”) della soluzione risultante.
Dopo il trattamento mediante AC, la differenza di cui sopra diventa ancora maggiore: cfr. Fig. 1A con 1B (o Fig. 1C con 1D) mostrando che, per la soluzione dell’invenzione, i valori G’ e G” sono altamente conservati dopo il trattamento mediante AC, mentre nella soluzione di riferimento essi subiscono una chiara riduzione.
Dalla Figura 2A (o 2C) è evidente che l’aggiunta dello stabilizzatore (CD) alla soluzione di riferimento contenente HA+Vitamina E aumenta le proprietà viscoelastiche (sia G’ che G”) della soluzione risultante.
Dopo il trattamento mediante AC, la differenza di cui sopra diventa ancora maggiore: cfr. Fig.2A con 2B (o Fig. 2C con 2D) mostrando che, per la soluzione dellinvenzione, i valori G’ e G” sono altamente conservati dopo il trattamento mediante AC, mentre nella soluzione di riferimento essi subiscono una chiara riduzione.
Nella seguente tabella 2 sono riportati il rapporto del modulo elastico di Es.4 ed Es.2 rispetto a Es.5 a 1 Hz. I dati mostrano che l’aggiunta di CD (o FA+emulsionante) a una soluzione di riferimento di HA e Vitamina E porta ad un aumento di, almeno due volte, del rapporto dei moduli elastici. Questo risultato indica che sia CD o FA interagiscono con la vitamina E e HA attraverso legami secondari, cooperando nella formazione di complessi tra le molecole che stabilizzano la rete. Questi complessi cooperanti sono ulteriormente stabilizzati (ossia protetti meglio) quando le formulazioni sono elaborate termicamente riscaldando a una temperatura tra 80°C e 130°C per un tempo di trattamento tra 10 and 30’ e quindi rapidamente raffreddate a 20/37°C. Dopo il trattamento termico e lo smorzamento (“quenching”) c’è un aumento del rapporto dei moduli elastici che varia da 4 a 12 volte a causa della presenza di CD o FA+emulsionante.
Tabella 2. Il rapporto dei moduli elastici a 1 Hz delle formulazioni degli esempi.
3. Sinergia reologica dei complessi cooperanti
Le interazioni tra HA, VE, and CD o FA+emulsionante portano a complessi cooperanti che stabilizzano la rete e determinano proprietà reologiche migliorate. Questo miglioramento delle proprietà viscoelastiche indica che esiste una sinergia reologica tra HA e Vit E e CD o HA e Vit E e FA. La sinergia reologica può essere quantificata mediante il parametro di interazione, ossia la differenza tra i valori di modulo dinamico della miscela valutati mediante test reologici e quello teorico dato dalla somma dei valori di modulo dinamico dei componenti primari. Per la composizione di Es. 2 il parametro sinergico (AG sinergico) è descritto dalla seguente formula (1), in cui un valore positivo di AG’sinergico indica la presenza di sinergia.
I risultati del calcolo dei parametri sinergici per Es. 2 a 20 e 37 °C prima e dopo AC sono riportati in tabella 3.
Tabella 3. I parametri di interazione di Es. 2 a 1 Hz
Per la composizione finale di Es. 4 il parametro sinergico AG’sinergico è descritto dalla formula (2) a 20 e 37 °C prima e dopo AC:
I risultati del calcolo di parametri sinergici per Es. 4 a 20 e 37 °C prima e dopo AC sono riportati in tabella 4.
Tabella 4. I parametri di interazione di Es. 4 a 1 Hz
I dati in tabella 3 (Es. 2) e tabella 4 (Es. 4) mostrano un parametro fortemente positivo (AG sinergico), indicando pertanto una forte sinergia. Questo resta ben evidente per le soluzioni misurate a diversa temperatura (20 o 37°C), prima o dopo il ciclo di autoclavaggio.
4. Stabilità meccanica delle formulazioni
Il confronto tra gli spettri meccanici di Es. 1 ed Es. 2 così come Es. 3 ed Es. 4 sono mostrati rispettivamente in Fig. 3 e 4. In particolare:
Fig. 3 confronta gli spettri meccanici di Esempio 2 (invenzione) e 1 (riferimento), prima/dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig.3A, 3B) o 37°C (Fig.3C, 3D).
Fig. 4 confronta gli spettri meccanici di Esempio 4 (invenzione) e 3 (riferimento), prima/ dopo l’esecuzione del ciclo di autoclavaggio (AC): gli spettri sono registrati a 20°C (Fig.4A, 4B) o 37°C (Fig.4C, 4D).
Come si può vedere da Fig. 3A (o 3C), l’aggiunta di Vit E ha aumentato la stabilità della formulazione di Es. 2 in confronto allEs. 1 di riferimento che non possiede Vit E. Inoltre, la stessa tendenza è osservabile quando gli spettri meccanici di Es. 4 sono confrontati con Es.
3 che non ha Vit E (Fig. 4). La presenza di Vit E è pertanto essenziale per la formazione dei complessi cooperanti e per la stabilizzazione della rete e il conseguente miglioramento delle proprietà viscoelastiche.
Le Tabelle 5 e 6 riportano i valori di G’ e G” per, rispettivamente, Es. 1, Es. 2 ed Es 3, Es 4, a 20 e 37°C prima e dopo AC. Come può essere notato dalle tabelle, prima dell'autoclavaggio, G’ di Es. 2 [150 Pa] e G’ di Es. 4 [166 Pa] sono più di due volte maggiori di G’ Es. 1 ed Es. 3. Inoltre, dopo il trattamento termico le proprietà viscoelastiche del sistema ternario sono conservate meglio, il che indica che i complessi cooperanti che sono creati mediante le interazioni tra HA e CD e Vit E o HA, Vit E e FA stabilizzano i sistemi di rete di queste formulazioni. Infatti G’ di Es. 2 dopo autoclavaggio testato a 37°C è 49 Pa mentre G’ di Es. 1 è 2 Pa e G’ di Es. 4 è 43 Pa mentre G’ di Es. 3 è 15 Pa.
Tabella 5. I νalor di G’ e G” a 1 Hz per formulazioni di Es. 1 ed Es. 2.
Tabella 6. I valori di G’ e G” a 1 Hz per formulazioni di Es. 3 ed Es. 4.
La tabella 5 mostra inoltre una prestazione viscoelastica migliore per l'esempio 2 dell'invenzione, in confronto aH’esempio 1; la prestazione viscoelastica superiore di Esempio 2 rimane anche dopo l’AC, mostrando una migliore protezione di proprietà viscoelastiche in confronto allEsempio 1.
La tabella 6 mostra inoltre una prestazione viscoelastica migliore per l’esempio 4 dell’invenzione, in confronto all’esempio 3; la prestazione viscoelastica superiore di Esempio 4 rimane anche dopo l’AC, mostrando una migliore protezione di proprietà viscoelastiche in confronto all’Esempio 3.
5. Solubilità del farmaco delle formulazioni
Diverse quantità di DF-Na tra cui 2,5 , 5,7 e 20 mg/ml sono state aggiunte alla formulazione di Esempio 4, le formulazioni sono state miscelate fino ad essere totalmente omogeneizzate. Una volta preparate sono state tenute per 24 h e poi centrifugate (6000 giri/ min per 15 min). Infine, i surnatanti sono stati analizzati mediante uno spettrofotometro UV. I test sono stati eseguiti in triplicato e la lunghezza d’onda usata per la rilevazione di diclofenac sodico era di 276 nm. Per associare l’assorbanza registrata alla quantità di DF-Na nel surnatante è stata costruita una curva di calibrazione mettendo in grafico (“plotting”) l’assorbanza in funzione di concentrazioni predeterminate di DF-Na. È stata quindi usata regressione lineare per determinare l’equazione di regressione rappresentante la curva di calibrazione. I risultati dei test di dissoluzione sono riportati in tabella come frazione solubilizzata (“solubilized fraction”, SF) come il rapporto tra DF-Na che è stato trovato nel surnatante della soluzione, e DF-Na totale come espresso da:
I risultati del test di dissoluzione sono mostrati in tabella 7.
Tabella 7. Frazione solubilizzata (SF) di Es. 4 con diverse concentrazioni di DF-Na
6. Capacità di rilascio di farmaco delle formulazioni
I profili di rilascio di farmaco dalla formulazione di Es. 2 ed Es.
4 caricate con diclofenac sodico (DF-Na) sono mostrati in Fig. 5. Per eseguire il test di rilascio, 1 g della formulazione contenente DF-Na all'% è stato inserito in una membrana per dialisi, con limite di separazione (“cut off”) da 500 a 1000 Da, che è stata immersa in mezzo PBS (18 ml) alla temperatura di 37 "C. A intervalli di tempo predeterminati sono state prelevate aliquote da 50 μL del mezzo ed è stato aggiunto lo stesso volume di mezzo nuovo (“fresh”). La concentrazione di farmaco rilasciata nel tampone PBS è stata rilevata mediante spettrofotometro UV come funzione del tempo. La curva di calibrazione è stata costruita come spiegato nel paragrafo precedente. I test sono stati eseguiti in triplicato e la lunghezza d’onda usata per la rilevazione di diclofenac sodico era di 276 nm.
Per la formulazione di Es. 2 con DF-Na (Fig. 5A), si può vedere che dopo 8 ore il 69% del farmaco era stato rilasciato nel mezzo e dopo 24 ore c’è il completo rilascio del farmaco. Inoltre, per l's.4 con DF-Na (Fig. 5 B), si può vedere che dopo 10 ore il 48% del farmaco era stato rilasciato nel mezzo e dopo 24 ore c’è il completo rilascio del farmaco.
Queste formulazioni sono in grado di controllare l’erogazione delle molecole di farmaco nel tempo. C’è stata una riproducibilità molto buona tra i triplicati. È notevole che non sono state osservate differenze significative tra campioni, il che indica una diffusione omogenea nella composizione preparata.

Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione sinergicamente cooperativa, in forma di soluzione acquosa, comprendente un glicosaminoglicano o sue miscele a una concentrazione in peso da 0,01 a 25%, uno stabilizzatore a una concentrazione in peso da 0,01 a 25% e vitamina E o un suo derivato a una concentrazione in peso da 0,0001 a 15%, in peso della soluzione.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il glicosaminoglicano è selezionato tra acido ialuronico o suo sale, condroitina solfato, condroitina sodica, dermatan solfato o eparan solfato.
  3. 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1-2, in cui l’acido ialuronico è nella forma di due o più frazioni dello stesso con diversi pesi molecolari medi, ciascuno compreso tra 40 e 4000 kDa.
  4. 4. Composizione secondo le rivendicazioni 1-3, in cui il sale dell’acido ialuronico è selezionato tra sali di sodio, potassio, ammonio, calcio, magnesio, zinco e cobalto e loro miscele.
  5. 5. Composizione secondo le rivendicazioni 1-4, in cui lo stabilizzatore è selezionato tra un clatrato di polietere o un lipide con emulsionante.
  6. 6. Composizione secondo le rivendicazioni 1-5, in cui il clatrato di polietere è selezionato tra una ciclodestrina o un etere corona.
  7. 7. Composizione secondo le rivendicazioni 1-6, in cui la ciclodestrina è selezionata tra: a-ciclodestrina, β-ciclodestrina, γciclodestrina, propil-β -ciclodestrina, idrossipropilβ-ciclodestrina, idrossipropil-Y-ciclodestrina, solfobutil-β -ciclodestrina, solfobutil eter 4beta-ciclodestrina, amino o idrazino-β- ciclodestrina e loro miscele.
  8. 8. Composizione secondo le rivendicazioni 1-7, in cui l’acido grasso comprende uno o più tra acido lipoico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido α-linolenico, acido eicosapentaenoico, acido docosaesaenoico o altri acidi grassi omega-3, trigliceridi e fosfolipidi.
  9. 9. Composizione secondo le rivendicazioni 1-8, in cui l’emulsionante è selezionato tra fosfogliceridi; fosfatidilcoline; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolammina (DOPE); dioleilossipropiltrietilammonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterolo; colesterolo estere; diacilglicerolo; diacilglicerolsuccinato; difosfatidil glicerolo (DPPG); esandecanolo; poliossietilene-9-lauril etere; sorbitan trioleato (Span 85) glicocolato; sorbitan monolaurato (Span 20); polisorbato 20 (Tween-20); polisorbato 60 (Tween-60); polisorbato 65 (Tween-65); polisorbato 80 (Tween-80); polisorbato 85 (Tween-85); polossomeri o pluronic; estere di acido grasso del sorbitano come sorbitan trioleato; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositolo; sfingo mielina; fosfatidiletanolammina (cefalina); cardiolipina; acido fosfatidico; cerebrosidi; dicetilfo sfato; dipalmitoilfosfatidilglicerolo; stearilammina; dodecilammina; esadecil-ammina; acetil palmitato; glicerolo ricinoleato; esadecil sterato; isopropil miristato; tiloxapolo; poli(etilene glicole) 5000-fosfatidiletanolammina; poli(etilene glicole)400-monostearato; fosfolipidi; detergenti sintetici e/o naturali aventi elevate proprietà tensioattive; deossicolati; ciclodestrine; sali caotropici; agenti di accoppiamento ionico; e loro miscele.
  10. 10. Composizione secondo le rivendicazioni 1-9, in cui il derivato della vitamina E è selezionato tra tocoferoli (α-, β-, γ- e δtocoferolo) e tocotrienoli (a-, β-, γ- e δ -tocotrienolo) e loro miscele.
  11. 11. Composizione secondo le rivendicazioni 1-10, comprendente inoltre un agente attivo da un punto di vista farmaceutico o cosmetico.
  12. 12. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-11, in cui l’agente attivo da un punto di vista farmaceutico include uno o più farmaci antinfiammatori non steroidei.
  13. 13. Composizione secondo le rivendicazioni 1-12, in cui il farmaco antinfiammatorio è selezionato tra acido salicilico, aspirina, acido mefenamico, acido tolfenamico, acido flufenamico, diclofenac, sulindac, fenbufene, indometacina, acemetacina, amfenac, etodolac, felbinac, ibuprofene, flurbiprofene, ketoprofene, naprossene, pranoprofene, fenoprofene, acido tiaprofenico, oxaprozin, loxoprofene, alminoprofene, zaltoprofen, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, tiaramide, tolmetina, diflunisal, acetaminofene, floctafenina, tinoridina, actarit, loro sali accettabili da un punto di vista farmaceutico e loro miscele, in concentrazione da 0,000 1 a 10% in peso della soluzione.
  14. 14. Composizione secondo le rivendicazioni 1-13, in cui il farmaco antinfiammatorio è diclofenac sodico.
  15. 15. Complesso cooperativo stabilizzato secondo le rivendicazioni 1-14.
  16. 16. Procedimento per la preparazione di una composizione o complesso secondo le rivendicazioni 1-15, comprendente la formazione di ima soluzione acquosa di un glicosaminoglicano o sue miscele a una concentrazione in peso da 0,01 a 25%, uno stabilizzatore a una concentrazione in peso da 0,01 a 25% in peso e vitamina E o un suo derivato a una concentrazione in peso da 0,0001 a 10% in peso della soluzione.
  17. 17. Composizione o complesso secondo le rivendicazioni 1-15, per uso in terapia.
  18. 18. Composizione e complesso secondo le rivendicazioni 1-15, per uso nei campi chirurgico e medico ortopedico, estetico, dermocosmetico per accrescimento di tessuto molle, viscosupplementazione, riempimento dermico, trattamenti rigeneranti e applicazioni di erogazione di farmaci.
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