KR20130121893A - 염증 관련 장애의 치료 및 예방에 사용하기 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물과 히알루론산 (HA) 또는 HA 혼합물을 포함하는 조성물의 염증 관련 장애의 치료 및 예방하기 위한 용도에 관한 것으로서, 상기 HA 또는 HA 혼합물은 전달 비히클로서 평균 분자량이 상이한 2 이상의 HA를 함유하여 제형화될 수 있다. 상기 조성물은, 급성 염증 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 복강 질환, 결막염, 이염, 알레르기성 비염, 치은염, 아프타성 궤양, 기관지염, 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 위염, 장염, 소화성 궤양, 염증성 장 질환 (IBD), 크론 질환, 과민성 장 증후군 (IBS), 장 염증 또는 알레르기, 요도염, 방광염, 질염, 직장염, 호산구성 위장관염 또는 류마티스 관절염인 염증 관련 장애를 치료 및 예방하는데 있어 약물의 치료 용량을 낮출 수 있다.

Description

염증 관련 장애의 치료 및 예방에 사용하기 위한 조성물 {COMPOSITION FOR USE IN TREATING AND PREVENTING INFLAMMATION RELATED DISORDER}
본 발명은 염증 관련 장애, 특히 장애의 발병이 주로 점막 조직에서 발생하는 장애를 치료 및 예방하기 위한 약물과 조합된 히알루론산 조성물을 제공한다.
히알루론산은, 또한 히알루로난, 히알루로네이트 및 소듐 히알루로네이트라고도 하는, 일반적으로 HA로 언급되는 것으로서, N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산이 교차적인 베타-1,3 결합과 베타-1,4 글리코시드 결합에 의해 교대로 연결된 이당류를 비롯하여, 천연적인 글리코사미노글리칸 거대분자이다. 자연에서 분자량 50,000 달톤 (Da) 내지 수백만 달톤으로 확인되는 HA는 통상적으로 높은 점성을 가진다.
자연에서 발견되는 HA는, 주로 세포를 보호하고 매끄럽게 하기 위해, 조절 T 세포를 수송하기 위한 플랫폼을 제공하기 위해, 및 아울러 기계적 손상으로부터 콜라겐 네트워크를 안정화하여 콜라겐 네트워크를 보호하기 위해, 세포와 콜라겐 섬유 사이를 채우고 있으며, 일부 상피 조직을 덮고 있는, 탄성의 세포외 물질이다. 또한, HA는, 윤활 특성으로 인해, 힘줄 및 힘줄 외피에, 그리고 활막의 표면에 존재하는 주된 윤활성 물질이며, 고충격 흡수제이고, HA는 조직 유동 방식(rheological mechanic), 움직임 및 세포 증식을 보조할 수 있으며 (Delpech, B. et al., 1997. Hyaluronan: fundamental principles and applications in cancer. J. Intern. Med. 242, 41-48), 일부 세포의 표면에서 수용체, 특히 CD44의 주 수용체에 대한 상호작용에 참여한다. CD44는 활성화된 림프구의 마커로 널리 용인되고 있다 (Teder P, et al., 2002, Resolution of lung inflammation by CD44. Science).
최근, HA는 주로 눈, 피부, 정형 외과, 수술, 관절염, 동맥 치료 및 화장료 분야에서 소듐 염 형태로서 임상적인 치료에 적용되고 있다. 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 (예, 마그네슘 이온), 알루미늄 이온, 암모늄 이온 및 암모늄 이온을 치환한 염 형태를 가진 HA가 약물 흡수를 돕기 위한 담체일 수 있다 (벨기에 특허 904,547). HA의 중금속 염들 중에서도 은 염이 살진균제(mycocide)로서 사용되고 있으며, 금 염은 류마티스 관절염 치료에 사용된다 (WO 87/05517).
항염증성은 염증을 경감시키는 물질 또는 치료 특성을 지칭한다. 항염증제는, 중추 신경계에 작용하는 오피오이드계와는 반대로, 염증을 줄임으로써 통증을 치료하는, 진통제의 거의 절반을 차지하고 있다. 관련 약물들은 다음과 같이 기술된다:
1. 스테로이드계, 특히 글루코코르티코이드계는 글루코코르티코이드 수용체에 결합함으로써 염증 또는 부종을 경감시킨다. 이러한 약물은 대개 코르티코스테로이드계로 지칭된다.
2. 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)는 사이클로하이드로게나제 (COX) 효소와 반대로 작용함으로써 통증을 완화한다. COX 효소는 자체적으로 염증을 발생시키는 프로스타글란딘을 합성한다. 전체적으로, NSAID는 프로스타글란딘이 합성되지 않도록 방지하여, 통증을 경감하거나 또는 일소시킨다. NSAID의 일반적인 몇가지 예로는, 아스피린, 이부프로펜과 나프록센이 있다. 당연시 되지만 비슷한 작용 방식을 공유하는 새로운 특이 COX-저해제들은 전통적인 NSAID로 분류되지 않는다.
3. ImSAID는 항염증 특성을 비롯하여 다양한 생물학적 특성을 가지고 있는 것으로 확인되었다. ImSAID는 염증 반응을 증폭시키는 역할을 담당하는 면역 세포인 염증 세포들의 활성화와 이동을 변형시킴으로써, 작용한다 (Bao F, John SM, Chen Y, Mathison RD, Weaver LC. The tripeptide phenylalanine-(D) glutamate-(D) glycine modulates leukocyte infiltration and oxidative damage in rat injured spinal cord. Neuroscience., 2006, 140(3):1011-22; Epub on 2006 Apr 3). ImSAID는 새로운 분류의 항염증제이며, 스테로이드 호르몬 또는 비스테로이드계 항염증제와는 무관한다.
미국 특허 6,159,955는 NSAID를 포함하는 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 아구창 치료 방법과, 히알루론산, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 단편 및/또는 서브유닛으로부터 선택되는 히알루론산 제형을 개시하고 있다. 그러나, NSAID를 저 용량으로 사용해야하는 것이 강조되어 있지 않으며, 실제 메살라민은 NSAID에 속하지 않는다.
점막(mucous membrane)은 거의 내배엽 기원의 라이닝으로서, 상피를 덮고 있으며 흡수 (위장관) 및 분비 (위장관 및 호흡관)에 관여한다. 점막은 외부 환경에 노출되는 구멍(cavity)과 내부 장기의 안쪽 벽에 붙어있으며, 몇몇 신체 부위, 콧구멍, 입, 입술, 눈꺼풀, 귀, 생식부 및 항문에서는 피부와 이어져 있다. 점막과 선(gland)에서 분비되는 끈적하고 탁한 유체를 점액이라고 한다. 점막이라는 용어는 체내에서 발견되는 장소를 지칭하며, 모든 점막이 점액을 분비하는 것은 아니다.
결막염은 결막 (눈의 최외층이고, 눈꺼풀의 내표면임)의 염증을 의미한다.
이염은 인간 및 그외 동물에서의 귀 염증 또는 감염을 지칭하는 일반적인 용어이다.
비염은 코 점막의 염증으로 정의되며, 재채기, 코 충혈, 코 간지러움 및 코 비루증과 같은 이들의 임의 조합으로 이루어진 증상들이 특징적이다. 또한, 눈, 귀, 부비강(sinuses) 및 목에서도 발생할 수 있다. 미국 특허 출원 20050107330에서는 하나 이상의 산성 글리코사미노글리칸을 포함하는 비염의 국소 치료용 약학 조성물을 개시하였다. 그러나, 이 조성물에는 국소 적용에 적합하며 혈관수축 작용 또는 점막에 대한 감퇴 작용 (detumescent action)을 가진 하나 이상의 교감신경유사 작용제(sympathomimetic) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체가 포함되어 있다. 이 문헌에는 HA와의 조합을 통해 약물을 저용량으로 사용할 수 있다는 기술적인 개념은 언급되어 있지 않다.
구강의 점막은 입의 점막 상피이다. 구강 궤양은 입안에 생기는 개방성 창상(open sore)이거나, 드물게는 입술 또는 입 주변에서의 점막 또는 상피 손상으로도 나타낸다. 일단 궤양이 발병되면, 염증 및/또는 이차 감염에 의해 궤양이 지속될 수 있다.
기관지염은 호흡관에서 폐로 기류를 운반하는 기도인 기관지의 점막에서의 염증이다. 기관지염은 급성 및 만성 2가지 카테고리로 나눌 수 있는데, 그 각각은 병인, 병리학적 이상 및 치료법이 독특하다. 미국 특허 출원 20030171332는 CD44에 결합할 수 있는 다당류를 이용한 호흡기 병태의 치료 방법을 개시하고 있다. 그러나, 오직 한가지 종류의 HA만 채택될 수 있었으며, 종래 기술에서는 HA와 약물의 조합에 대해서는 개시되어 있지 않았으며, 약물이 저용량으로 사용되어야 한다는 것도 언급되지 않았다.
점막은 체강(lumen) 또는 관내 열린 공간을 둘러싸고 있는 위장벽의 가장 안쪽에 위치한 층이다. 이 층이 식품 덩어리와 직접 접촉하여, 소화에 매우 중요한 과정인 흡수, 소화 및 분비를 담당한다.
소화성 궤양으로 통상 알려져 있으며, 또한 PUD 또는 소화성 궤양 질환이라고도 하는 소화성 궤양은, 통상 산성인 위장관 영역에 있는 궤양 (0.58 cm 이상의 점막 침식으로 정의됨)으로, 심각한 통증을 유발한다. 또한, 궤양은 아스피린, 플라빅스 (클로피도그렐), 이부프로펜 및 기타 NSAID (비스테로이드계 항염증제) 등의 약물에 의해 유발되거나 악화될 수 있다.
메살라민은, 또한 메살라진 또는 5-아미노살리실산 (5-ASA)으로 알려져 있는, 소화관의 궤양성 대장염과 경도 내지 중등도의 크론 질환에서 염증을 치료하기 위해 사용되는 항염증제이다. 메살라민은 장에 국지적으로 작용하는 장-특이성 아미노살리실레이트 약물로서, 그곳에서 주로 작용하여, 전신 부작용이 거의 없다. 또한, 메살라민은, 살리실산 유도체로서, 잠재적인 대사 유해 부산물인 유리 라디칼을 포착하는 항산화제로 간주된다. 메살라민은 설파피리딘과 메살라민으로 대사되는 설파살라진의 활성 모이어티인 것으로 간주된다 (Lippencott's Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th Ed. Finkel, Cubeddu and Clark). 메살라민은 정제 또는 과립제로서 경구 섭취용으로 제형화되며, 직장 좌제, 현탁제 또는 관장제로서 직장 투여용으로 제형화된다. 3종의 시판 메살라민 약물의 치료학적 규정 유효량이 이 문서에 발표되어 있다. 궤양성 직장염 (활성형, 만성) 및 직장에스상결장염(proctosigmoiditis) (활성 궤양)을 앓고 있는 성인에 대한 직장내 체류 관장제: 3 - 6주간, 취침시 (8시간 유지) 직장내 QD 체류 관장제 4 gm (Colasa®). 경도 내지 중등도의 활성형 궤양성 대장염을 치료하는 경우: 성인에 대한 통상 투여량은 400 mg 정제 2알로, 하루에 3회 1일 총 용량이 2.4 gm이며, 6주간 지속적으로 복용한다 (Asacol®). 경도 내지 중등도의 활성형 궤양성 대장염의 관해 도입 및 대증 요법을 위해 권고되는 투여량은 1 g (PENTASA 250 mg 캡슐제 4개 또는 PENTASA 500 mg 캡슐제 2개)으로 하루에 4번 1일 총 투여량은 4 g이다. 통제된 실험(controlled trial)에서의 치료 기간은 최대 8주였다 (PENTASA®). 바람직한 구현예에서, 약물은 스테로이드 프레드니솔론이다. 프레드니손의 시작 용량은 치료 중인 증상과 환자의 나이에 따라 달라진다. 시작 용량은 1일 5 내지 60 mg일 수 있으며, 종종 치료 중인 증상의 반응에 따라 조정된다 (Prednesol®). 바람직한 구현예에서, 약물은 NSAID, 나프록센이다. 류마티스 관절염, 골관절염 및 강직성 척추염의 경우: 나프록센은 250-500 mg으로 1일 2회 경구 투여되며, 제한된 시간 동안 나프록센을 기준으로 1.5 g/day로 증가시킬 수 있다.
분자들 간의 상호작용과 관련하여, 분자간 힘은 먼저 수소 결합과 비공유 결합으로 분류된다. 수소 결합 에너지는 분극화, 상호 반발, 전하 이동 및 혼성 유래 추가적인 기여로 분산될 수 있지만, 수소 결합은 기본적으로 사실상 정전기성이다. 수소 결합은 수소 원자와 질소, 산소 또는 불소 등의 음전하 원자 간에 끌어 당기는 힘이다. 수소 결합은 강한 정전기적인 쌍극자-쌍극자 상호작용으로서 대개 기술된다. 생물학적 시스템에서 가장 일반적인 수소 결합에는 산소와 질소 원자가 참여한다.
비공유 결합은, 분자들 간의 또 다른 유형의 상호작용으로서, 초분자 화학에서는 초분자들 간의 상호작용의 주된 유형이다. 비공유 결합은 거대 분자들의 3차원 구조를 유지하는데 결정적이며, 거대 분자가 특이적이지만 일시적으로 서로 결합하는 다수의 생물학적 과정에 참여한다. 힘은 4가지 유형으로 구성된다: (1) 쌍극자-쌍극자 힘, (2) 이온-쌍극자 힘, (3) 쌍극자-유도성 쌍극자 힘 또는 드바이(Debye) 힘, 및 (4) 순간적인 쌍극자-유도성 쌍극자 힘 또는 런던 분산력. 분자 상호작용은 실제 기본적으로 정전기성이며, 쿨롱의 법칙으로 설명될 수 있다. 쿨롱의 법칙은 (1) 원자내에서 전자가 핵에 결합하는 힘, (2) 분자들내에서 원자가 원자에 결합하는 힘, 및 (3) 액체 또는 고체 중에서 분자가 분자에 결합하는 힘을 정확하게 기술한다. 이러한 힘들에 대한 상세한 설명은 일반적인 과학적 지식으로서, 본원에는 생략된다.
본 발명의 목적은 항염증제를 저용량으로 사용하여 이를 필요로 하는 염증 관련 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물을 제공하는 것으로서, 조성물을 염증 관련 장애를 앓고 있는 개체에게 투여시 약물의 부작용이 보다 적게 발생할 것이다.
이에, 본 발명은
치료학적 규정 유효량(regular therapeutically effective dose) 보다 적은 용량의, 염증 치료용 약물, 및
히알루론산 (HA) 또는 HA 혼합물을 포함하는 조성물로서,
조성물이 염증 관련 장애를 앓고 있는 포유류 또는 인간에게 투여되는 동안에, 전달 비히클로서 사용되는 HA 또는 HA 혼합물이 약물을 염증 조직에 특이적으로 전달하는 것인,
포유류 또는 인간에게 염증 관련 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 이점 및 새로운 특징들은 첨부된 도면을 참조하여 아래 상세한 설명으로부터 보다 명확해질 것이다.
본 발명의 내용은, 염증 표면 상에 결합하는 히알루론산 (HA)의 양이 비염증 부위에서 보다 높다는, 본 발명자들의 이전의 검사 결과들을 기초로 한다. 아울러, 본 발명의 결과는, HA가 염증 및/또는 알레르기를 치료하는데 적합한 약물, 바람직한 구현예에서, 메살라민을 운반하기 위한 전달 비히클로서 취해질 수 있음을 보여준다. HA와 메살라민 간의 구체적인 기전은 아직까지 명확하지 않음에도 불구하고, 본 발명의 결과는 HA 및 메살라민을 포함하는 조성물이 대장에서의 메살라민의 농도를 지속시킬 수 있다는 것을 입증해준다. 이하, 이러한 내용에 대한 상세한 설명을 기술한다.
반복된 이당류 유닛을 기초로 한 HA는 선형 구조를 형성한다 (도 1). 그러나, 평균 분자량이 높은 HA는, HA와 아민의 반응에 의해, 선형 HA 거대 분자의 카르복시기들이 동일한 또는 상이한 HA 거대분자의 디/트리/폴리 아민과 반응하여, 아미드 결합을 형성하고, 분자간 또는 분자내 브릿지를 형성한다. 이러한 이유로, 처음 코일형의 HA 구조는 전체 구상 나노입자로 변환된다 (미국 특허 7,879,818). 본 발명의 바람직한 구현예에서, HA 혼합물은 평균 분자량이 낮은 히알루론산 (LMWHA)과 평균 분자량이 높은 히알루론산 (HMWHA)을 비롯한, 상이한 평균 분자량의 HA 2종 이상을 포함하는 것으로 설정된다. 상이한 분자량의 HA들은 상이한 유동성, 부착성, 조직 스케폴드로서의 기능 및 용액에서의 분해 특성을 가진다.
HAase에 의해 촉매되는 HA 가수분해는 장쇄 HA 및 단쇄 HA 간의 밸런스를 조절하는데 참여하는 것으로 생각된다. HA 단쇄는 안정적인 복합체를 형성하기에는 너무 짧은 것으로 생각되며, 장쇄 HA는 아마도 입체 간섭으로 인해 복합체 형성 곤란에 직면한다.
한가지 단일 종의 HA가 단순하고 통례적인 상황에 사용되는 기존의 기법들과는 대조적으로, 본 발명에 따라, 본 발명에 제공되는 구체적인 HA 혼합물이 또한 포함된다. 구체적인 HA 혼합물은 적어도 LMWHA와 HMWHA를 포함한다. 평균 분자량이 1.5 MDa (million Da) 이하인 HA는 LMWHA로 분류되며, 평균 분자량의 바람직한 범위는 50 kDa (kilo Da) - 1.5 MDa이며, 더 바람직한 평균 분자량 범위는 0.1 MDa - 1.5 MDa이며, 가장 바람직한 평균 분자량 범위는 0.1 MDa - 0.5 MDa이다. 평균 분자량이 1.5 MDa 이상인 HA는 HMWHA로 분류되며, 바람직한 분자량 범위는 1.5 MDa - 5 MDa이며, 가장 바람직한 평균 분자량 범위는 1.5 MDa - 3.5 MDa이다. 바람직한 구현예에서, LMWHA의 평균 분자량은 HMWHA 평균 분자량과 적어도 0.5 MDa 차이이다. HA의 일반적인 화학 구조식은 도 1에서와 같이 도시된다.
본 발명에 따른 조성물에 대한 다른 바람직한 구현예는, HA 염 형태로 LMWHA 및 HMWHA의 중량비 1:1 (w/w)의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않으며, 보다 바람직한 구현예에서, LMWHA 및 HMWHA의 비율은 20:80 - 80:20 중량비로 임상 목적에 따라 조정될 수 있다. LMWHA : HMWHA의 비율이 높은 HA 혼합물이 치료 속도를 높이는데 더 도움이 될 수 있으며; 대조적으로, LMWHA 대비 HMWHA 비율이 높은 경우 분해 속도를 보다 연장시켜, 치료 효과를 연장시킬 수 있다.
본원에 사용되는 용어 점막은, 비제한적인 예로서, 눈 점막, 귀 점막, 코 점막, 입 점막, 호흡관 점막, 위장관 점막, 비뇨관 점막 및 생식관 점막을 포함한다. 염증 관련 장애에 대한 바람직한 구현예는, 비제한적인 예로서, 급성 염증 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 복강 질환(coeliac disease), 결막염, 이염, 알레르기성 비염, 치은염, 아프타성 궤양, 기관지염, 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 위염, 장염, 소화성 궤양, 염증성 장 질환 (IBD), 크론 질환, 과민성 장 증후군 (IBS), 장 염증 또는 알레르기, 요도염, 방광염, 질염, 직장염, 호산구성 위장관염 또는 류마티스 관절염을 포함한다. 소화성 궤양에 대한 보다 바람직한 구현예는, 비제한적인 예로서, 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 식도 궤양 및 메켈 게실 궤양(Meckel's Diverticulum ulcer)을 포함한다. IBD에 대한 보다 바람직한 구현예는, 비제한적인 예로서, 크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함한다. IBS에 대한 더 바람직한 구현예는, 비제한적인 예로서, 복강 질환, 프럭토스 흡수 불량, 경증 감염, 람블편모충증(giardiasis)과 같은 기생충 감염, 만성 기능성 변비 및 만성 기능성 복통을 포함한다. 본 발명의 결과는, HA가 정상 대장(colon) 조직에 비해 손상된 대장 조직에 명백하게 높은 수준으로 흡착된다는 것을 보여준다 (P<0.01, 도 2). 손상된 대장 조직에 흡착되는 3가지 평균 분자량의 HA들간의 차이를 비교하였을 때, 손상된 대장 조직에서 350 kDa HA의 형광 흡착 인덱스가, 다른 2가지의 (2 M Da 및 1 M Da 평균 분자량의 HA들 보다 명확하게 높았다. 아울러, 1 M Da HA은 심지어 정상 또는 손상된 대장 조직에서의 형광 흡착 인덱스가 2 M Da HA의 경우 보다 더 높았다. 이러한 결과는, 즉각적인 상처 치유와 조직의 이후 손상에 대한 예방을 제공하는, 저분자량의 HA의 신속한 분산 및 커버링 효과를 보여준다.
본 발명의 조성물에 대한 다른 바람직한 구현예는, 눈, 귀, 경구, 코, 호흡관, 위장관 또는 국소 사용을 위한 투여 제형(administrating dosage form)을 제형화하기 위해, 부형제를 포함하는, HA 또는 HA 혼합물을 포함한다. 경구 제형에 대한 보다 바람직한 구현예는 고체 제형, 비제한적인 예로서 현탁제 등의 용액제, 비제한적인 예로서 방출 조절형 정제를 비롯한 정제, 및 비제한적인 예로서 장용 코팅 캡슐제를 비롯한 캡슐제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 위장관 투여 제형에 대한 보다 바람직한 구현예는 고체 제형, 관류제(perfusion), 관장제, 좌제 및 비제한적인 예로서 현탁제를 비롯한 용액제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 국소 투여 제형에 대한 보다 바람직한 구현예는 관류제, 관장제, 좌제, 스프레이제, 흡입제 및 점적제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서, 본 발명의 염증 치료에 적합한 약물은 스테로이드계, 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID), 메살라민 및 이의 유도체를 포함한다.
알레르기성 비염 또는 기관지염의 치료에 대한 바람직한 구현예는 항-히스타민제, 항-알레르기제, 항-충혈제, 스테로이드 또는 항-천식제로 구성된 약물을 포함하는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다. 장염 치료에 대한 바람직한 구현예는 항생제 또는 진경제 약물을 포함하는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다. 소화성 궤양 치료에 대한 바람직한 구현예는 응고제, 항생제, 제산제, H2 차단제, 칼륨 수소 이온 펌프 차단제 (PPI), 세포 보호제 또는 점막 보호제 약물을 포함하는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다. IBD 치료에 대한 바람직한 구현예는 스테로이드, 면역억제제, 항생제, 5-아미노살리실산 (5-ASA) 및 유도체, 또는 항염증제 약물을 포함하는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
IBS 치료에 대한 바람직한 구현예는 항-알레르기제, 진경제, 항-설사제, 신경분해제(neurolytic), 진정제, 마취성 진통제, 항우울제 또는 세로토닌 길항제 약물을 포함하는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다. 보다 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물내 약물은 항-히스타민제, 항-알레르기제, 항-염증제, 면역억제제 또는 이들의 조합을 포함한다.
경구 제형 (예, 장용 코팅 정제)의 바람직한 구현예에서, 장용 코팅은 위에서의 용해 및 소화에 대해 보다 강력한 내성을 제공하며, 소장과 대장에 도달한 후에는, 장용 코팅이 용해되어 이곳에서 HA가 방출되어 염증 대장 부위 (상행 결장, 횡행 결장)에 보호막을 형성하게 될 것이다.
좌제 제형에 대한 바람직한 구현예에서, 본원의 조성물을 포함하는 좌제는 항문으로 삽입될 수 있으며, 조성물이 직장에서 용해되어 대장의 다른 부위 (하행 영역)로 퍼져 염증 대장 부위에 보호막을 형성하게 될 것이다.
관류 제형 (예, 관장제)에 대한 바람직한 구현예에서, 본원의 조성물내 HA 또는 HA 혼합물은 대장에서 상기 조성물을 주입하기 위해 직접 사용되거나 또는 주입하기 위한 연질 튜브 안에서, 부형제 (예, 포스페이트 완충화된 염수 (PBS 용액 또는 현탁제 제형)와 혼합된, 주된 활성 성분이다. 조성물은 대장에 투입되어 대장의 다른 부위 (예, 하행 영역)로 퍼져, 염증성 대장 부위에 보호막을 형성함으로써, 약물에 의해 염증이 치료되게 될 것이다.
본원에 사용되는 조성물에 의해 치료되는 개체에 대한 보다 바람직한 구현예는 포유류이다. 가장 바람직한 개체는 인간이다.
본 발명의 조성물은 자연적인 물리적 또는 화학적 힘에 의해 이루어진다. HA와 본 발명의 약물 간의 분자간 힘은 가장 가능하게는 킬레이트화, 정전기성 상호작용 또는 부착이다. 킬레이트화는 여러 자리 (polydentate) (다중 결합되는) 리간드 및 하나의 중심 원자 간의 2 이상의 개별 배위 결합들의 존재 또는 형성이다. 통상적으로, 이들 리간드는 유기 화합물이다. 모든 분자 상호작용들이 선천적으로 자연적으로 정전기성이지만, 정전기적인 상호작용은 통상적으로 원자들 간의 및/또는 원자들의 기들 간의 및/또는 분자들 간의, 이온화된 화학적 물질(chemical entity)의 존재로 인해, 그리고, 이들 원자, 기 또는 분자들의 전기 음성 및 전기 양성 특성으로 인한, 임의의 당기는 힘과 밀어내는 힘을 구체적으로 가르킨다. 부착은 다른 분자 종들을 잠재적으로 "직접 접촉"되게 할 수 있는 이들 분자 종들 간의 모든 당기는 프로세스이다. 부착은 상이한 입자들간의 경향이거나, 및/또는 표면에 서로 부착시키는 경향이다.
바람직한 구현예에서, 약물은 전술한 HA 또는 HA 혼합물에 의해 봉입 또는 코팅되어, 폴리머 또는 구형 봉입체(globular enclosure)를 형성할 수 있다. 이러한 상황에서, HA 자체 또는 첨가되는 부형제는 약물을 일정량으로 유지시켜, 염증 부위에 약물이 효과적으로 작용하게 할 수 있다.
본 발명의 최대의 기여는 약물의 치료학적 용량을 현저하게 낮출 수 있는, HA 제형과 약물의 조성물을 제공한다는 것이다. 여러가지 약물들의 용량은 다양한 환자들의 다양한 상황에 따라 결정되기 때문에, 본 발명은 대표적인 바람직한 구현예를 제시할 뿐이다. 본 발명의 약물에 대한 바람직한 구현예는 메살라민으로, 이 약물은 IBD를 치료하는 것으로 공지된 약물이다. 본 발명의 결과는, 치료학적 규정 유효량의 1/4 용량으로만 사용되지만, 랫에서 인위적으로 유도된 IBD의 염증을 완화하는데 거의 동일한 효능을 가진다는 것을 보여준다. 보다 바람직한 구현예에서, 본 발명에서는 치료학적 규정 유효량의 1/8만 사용하였다. 다른 바람직한 구현예는 HA가 염증 부위를 인지하여 여기에 부착하는데 선호적이라는 것이다 (도 2). 바람직한 구현예에서, 2종 이상의 HA를 포함하는 전술한 HA 혼합물 대신 오직 한 종의 HA를 이용하는 경우, 이의 평균 분자량은 50 kDa 내지 5 MDa이다. HA와 약물간의 분자간 힘의 실제 기전은 아직 명확하지 않지만, 본 발명은 도 3에 나타낸 하기 실시예 2의 결과와 도 4 및 5에 나타낸 하기 실시예 3의 결과들로부터 검증되는 바와 같이, HA와 메살라민을 혼합하는 것이 이들 각각의 이점을 조합하는데 기여할 수 있다는 몇가지 증거를 제공한다. 염증 부위에 대한 (전달 비히클로서) 특수 안내 능력을 가진 HA를 낮은 용량의 약물과 조합한다는 기술적 개념은 본 발명 이전까지는 언급된 바 없으며, 특히 HA 그 자체가 염증 치료력을 가진다. 따라서, 본 발명은 염증 부위에 약물의 효과를 집중시키고 약물 용량을 절약하는 명백하고, 쉽고, 간단한 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예는 HA의 특징으로 인해 점막 조직 상에 작용한다는 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 약물의 필수 용량 및/또는 양을 감소시켜, 약물 비용을 낮춘다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 염증 및/또는 알레르기를 치료하는데 적합한 치료학적 규정 유효량 보다 낮은 용량의 약물과 히알루론산 (HA)의 조성물을, 이를 필요로 하는 포유류 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증 및/또는 알레르기 관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이때 상기 히알루론산은 약물을 염증 조직에 특이적으로 전달하기 위한 전달 비히클로서 사용된다.
본 발명에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 치료에 적합한 약물은 스테로이드, 비-스테로이드계 항염증제(NSAID), 면역 선택적인 항염증 유도체 (ImSAIDs) 또는 메살라민이다.
더 바람직하게는, 염증 및/또는 알레르기 치료에 적합한 약물은, 예를 들어, 메살라민, 5-아미노살리실레이트, 설파살라진 및 올살라진, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세틸-살리실산, 아세틸-살리실릭-2-아미노-4-피콜린-산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 암페낙, 암피론, 암피록시캄, 아닐레리딘, 벤다작, 베녹사프로펜(benoxaprofen), 베르모프로펜(bermoprofen), 알파-비사볼롤(alpha.-bisabolol), 브롬페낙(bromfenac), 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부클록스산(bucloxic acid), 부티부펜(butibufen), 카르프로펜(carprofen), 셀렉콕십(celexocib), 크로모글리케이트(chromoglycate), 신메탁신(cinmetacin), 클린다낙(clindanac), 클로피락(clopirac), 소듐 디클로페낙(sodium diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 디타졸(ditazol), 드록시캄(droxicam), 엔페남산(enfenamic acid), 에토돌락(etodolac), 에토페나메이트(etofenamate), 펠비낙(felbinac), 펜부펜(fenbufen), 펜클로직산(fenclozic acid), 펜도살(fendosal), 페노프로펜(fenoprofen), 펜티아작(fentiazac), 페프라디놀(fepradinol), 플루페낙(flufenac), 플루페남산(flufenamic acid), 플루닉신(flunixin), 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 글루타메타신(glutametacin), 글리콜 살리실레이트, 이부페낙(ibufenac), 이부프로펜(ibuprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 인도메타신(indomethacin), 인도프로펜(indoprofen), 이소페졸락(isofezolac), 이속세팍(isoxepac), 이소시캄(isoxicam), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 로르녹시캄(lornoxicam), 록소프로펜(loxoprofen), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 메살라민, 메티아진산(metiazinic acid), 모페졸락(mofezolac), 몬테루카스트(montelukast), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니플룸산(niflumic acid), 니메설라이드(nimesulide), 올살라진(olsalazine), 옥사세프롤(oxaceprol), 옥사프로진(oxaprozin), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 파라세타몰(paracetamol), 파르살미드(parsalmide), 페리속살(perisoxal), 페닐-아세틸-살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 피라졸락(pyrazolac), 피록시캄(piroxicam), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 프레드니솔론(prednisolone), 프로티진산(protizinic acid), 리저버라톨(reserveratol), 살라세타미드, 살리실아미드, 살리실아미드-O-아세틸산, 살리실설푸르산(salicylsulphuric acid), 살리신(salicin), 살리실아미드, 살살레이트(salsalate), 설린닥(sulindac), 서프로펜(suprofen), 숙시부타존(suxibutazone), 타목시펜(tamoxifen), 테녹시캄(tenoxicam), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 티아라미드(tiaramide), 티클로프리딘(ticlopridine), 티노리딘(tinoridine), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 트로페신(tropesin), 젠부신(xenbucin), 지모프로펜(ximoprofen), 잘토프로펜(zaltoprofen), 조메피락(zomepirac), 토모시프롤(tomoxiprol), 자퍼루카스트(zafirlukast) 및 사이클로스포린이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물에 대한 바람직한 구현예는, 염증 치료에 적합한 약물을 250 mg 미만의 용량으로 각각 포함하는, 하나 이상의 개별 투약 단위(discrete dose unit)를 포함한다.
본 발명에서, 염증 치료에 적합한 약물의 치료학적 규정 유효량은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 메살라민의 치료학적 규정 유효량은 1일 당 4 g이다. 따라서,본 발명에 따른 조성물의 염증 치료에 적합한 약물은, 용량이, 바람직하게는 1일 당 4 g 미만이며, 더 바람직하게는 1일 당 250 mg - 4 g이며, 가장 바람직하게는 1일 당 250 mg - 1 g이다.
본 발명은 구체적인 최상의 방식을 들어 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 전술한 설명에 비추어 다양한 대체, 수정 및 변형이 자명할 것으로 이해된다. 본원에 기술되거나 첨부된 도면에 도시된 모든 사항들은 예시적이고 비제한적인 의미로 해석된다.
도 1은 히알루론산의 일반 화학 구조를 도시한 것이고;
도 2는 정상 대장 조직과 손상된 대장 조직에서 형광 인덱스로서 HA 친화성을 도시한 것이고 (*p<0.05);
도 3은 Colasa® (1 ml 용액 중의 메살라민 20 mg, 관장 조제물 브랜드) 또는 HA-메살라민 투약 후, 대장 조직 바이옵시 시간에 따른 메살라민 농도 프로파일을 나타낸 것이고;
도 4는 처리 1일 - 15일 동안 랫의 평균 체중 (평균 ± SD)으로 표시되는, IBD 치료에 있어서의 메살라민 및 HA-메살라민의 효능을 대조군과 비교하여 나타낸 것이고 (*p<0.05 vs. A군); 및
도 5는 처리 9일 (D9) - 15일 (D14) 동안 랫의 회복율 (평균 ± SD)으로 표시되는, IBD 치료에 있어서의 메살라민 및 HA-메살라민의 효능을 대조군과 비교하여 나타낸 것이다 (*p<0.05 vs. A군).
실시예 1: HA의 대장 조직 부착성 (IVIS 이미지 시스템 버전 3)
절차:
1. 고분자량 소듐 히알루로네이트 분말 (HHA; Mw: 2 MDa; Freda) 0.25 g과 저분자량 소듐 히알루로네이트 분말 (LHA; Mw: 0.35 MDa; Freda) 0.25 g을 PBS 완충액 (포스페이트 완충화된 염수) 50 ml에 각각 첨가하여 0.5% 용액을 만든 다음, 분말이 완전히 용해될 때까지 6시간 교반하였다.
LHA 분말 0.05 g과 HHA 분말 0.2 g (비율 2:8; MHA, 중간 분자량의 소듐 히알루로네이트 분말)을 PBS 완충액 50 ml에 넣은 다음, 분말이 완전히 용해될 때까지 6시간 교반하였다.
2. (1) MES 유리산 (2-(N-모르폴리노) 에탄설폰산, Calbiochem) 0.39 g을 dd 수 100 ml에 용해하여, 형광 HA (HA-f)를 준비하였다. (2) 용액 A: 플루오레세인아민 분말 (이성체 I, Fluka) 65 mg을 95% EtOH 용액 9 ml에 용해한 다음, 광 차단 조건에서 10분간 교반하였다. (3) 용액 B: EDC 분말 (N-(3-디메틸아미노 프로필)-N-에틸 카르보디이미드 하이드로클로라이드, Sigma) 359 mg을 MES 완충액 9 ml에 용해한 다음, 10분간 교반하였다. (3) 용액 C: NHS 분말 (N-하이드록시숙신이미드, Sigma) 216 mg을 MES 완충액 9 ml에 용해하여, 10분간 교반하였다. (4) 용액 A 3 ml을 0.5% HA 용액 50 ml에 서서히 점적하여, 광 차단 조건 하에 10분간 교반하였다. (5) 용액 B 3 ml과 용액 C 5 ml을 단계 (4)의 용액에 각각 점적한 다음, 광 차단 조건 하에 10분간 교반하였다. (6) 0.02 M MES 완충액을 단계 (5)의 용액에 부피가 100 ml이 될 때까지 서서히 첨가한 다음 실온에서 광 차단 조건 하에 24시간 교반하였다. (7) 반응 후 산물을 투석 용액으로서 5 L dd 수 중의 투석 튜빙 (MW: 12000~14000)에 넣고, 광 차단 조건 하 4℃에서 5일간 교반하면서, 투석 용액에 형광이 나타나지 않을 때까지 12시간 마다 투석 용액을 교체하였다. (8) 투석 후 액체를 50 cc 플라스틱 원심분리관에 배분하여, 밤새 120℃ 냉동고에 보관한 다음, 광 차단 조건 하에 동결-건조 장치에서 건조시켰다. (9) 건조한 HA-f 분말은 -20℃ 냉동고에 저장하였다. (10) HA-f 분말 50 mg을 PBS 완충액 10 ml에 서서히 첨가하고, 분말이 완전히 용해될 때까지 6시간 교반하였다.
3. 7-8주령의 SD 랫 (Sprague-Dawley Rat)의 대장 조직을 외과용 매스로 적출하여 PBS 완충액으로 세척한 다음, 3-4 cm 길이로 잘라 최종적으로 PBS 완충액에 담구었다.
4. 손상된 대장 조직은, 칫솔로 20회 횡 방향으로 문질러 준비하여, PBS 완충액 담구었다.
5. 정상 대장 조직과 손상된 대장 조직을 12웰 플레이트에 넣고, 각 웰에 0.5 % HA-f 용액 1 ml을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 2시간 후 팁으로 나머지 HA-f 용액을 빨아들이고, 10분간 PBS 완충액에 침지한 다음, 3번 반복적으로 PBS 완충액을 제거하였다.
6. 세척된 대장 조직을 12웰 플레이트에 라이닝 조직이 위를 향하도록 넣고, IVIS (생체내 이미지 시스템, XENOGEN)의 도크 상에 두었다. 디폴트 파라미터는 GFP (그린 형광 단백질)로 설정하고, 여기 465 nm, 방출 500 nm를 설정하여, 소프트웨어로 이미지를 포착하였다.
7. 표에 기재된 모든 값들은 n개의 결과들의 평균이다. 조직학적 인덱스는 스튜던트의 t-검사로 분석하였다.
결과:
형광 인덱스를 정량하여, 도 2에 나타내었다. 정상 대장 조직의 형광 인덱스는 1로 규정하였다. 다른 대장 조직의 검사 결과는 정해진 값으로 보정하였다. 그 결과, 평균 Mw이 동일한 HA들이 정상 대장 조직에 비해 손상된 대장 조직들에서 명백하게 강하게 흡착되는 것으로 확인되었다 (P<0.01). 손상된 대장 조직에 흡착된 3종의 분자량이 상이한 HA들 간의 차이를 비교하면, 손상된 대장 조직에 대한 350 kDa의 흡착을 나타내는 형광 인덱스가, 다른 2가지 (2 MDa 및 1 MDa) 평균 분자량의 HA 2종에 비해 명백하게 높았다. 아울러, 정상 대장 조직 또는 손상된 대장 조직에 대한 1 MDa HA의 흡착을 나타내는 형광 인덱스는, 2 MDa HA에 비해 높았다
실시예 2: 여러가지 메살라민 조제물의 체강내 적하 후, 대장 조직에서의 메살라민 집중에 대한 비교 실험
절차:
1. 실험 동물: 8주령의 수컷 SPF-등급의 스프라그 다우리 랫 (280~330 g)을 BioLASCO Taiwan Co. Ltd 사로부터 입수하였다.
2. 테스트 샘플: A: Colasa® 관장제 (20 mg/ml. United Biomedical, Inc. Asia), B: 5 mg/mL 메살라민 (HA-M)이 첨가된 PBS (pH7.4) 중의 0.25% (w/w) HA 혼합물 (8:2 = 2000 KDa HA: 350 KDa HA).
3. 테스트 샘플의 체강내 적하: Zoletil 50으로 가볍게 마취한 후, 랫 복부를 외과 가위로 절개하고, 대장을 파악하여, 면실로 대장 2곳 (각각 2 cm)을 묶고, 테스트 샘플 0.5 ml을 고립시킨 대장 구획의 체강에 주입하였고, 0.5, 1, 1.5 또는 2시간 후 랫을 희생시키고, 대장 구획들을 회수하였다. 각각의 체강내 적하 시간대에 랫 3마리를 사용하였다.
4. 표본 제작: 조직 생검을 PBS로 세척하여 표면 오염원을 제거하고, 무게를 잰 다음, 액체 질소로 급랭하여 사용할 때까지 -80℃에 보관하였다. 생검을 분쇄하고, 50 mM KH2PO4 용액 (pH 7.4)을 첨가하였다. 조직 세포를 현탁물에 삽입한 마이크로프로브를 이용하여, 25 W에서, 10초간 초음파로 분쇄한 다음 초음파 분쇄를 20초간 정지하는 과정을 총 10분간 수행하였다. 샘플을 볼텍스로 혼합한 후, 실온에 30분간 세워 두어, 단백질을 침전시키고, 이를 30분간 13000 g로 원심분리하였다.
5. 대장 조직 생검에서의 메살라민 농도 분석: 초고도 성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)로 메살라민을 측정하였다. 이 방법은 검증된 바 있다. Waters (UK) ACQUITY 시스템과 형광 검출기 (여기 315 nm, 방출 430 nm)를 사용하였고, 데이타를 Empower 2로 분석하였다. Waters (UK) 사에서 구입한 ACQUITY 컬럼 (C18, 100 x 2.1 mm내경, 1.7 um 입자)은 Van (Waters) 가드 컬럼 (C18, 5 x 2.1 mm 내경, 1.7 um 입자)으로 보호하였다. 이동상은 트리아민이 첨가된 0.1 M 아세트산 pH 4.3과 아세토니트릴 (850:150)로 구성된다. 유속은 0.2 mL/min이고, 형성되는 압력은 5400 psi이며, 분석은 40℃에서 수행하였다. 주입 부피는 5 ㎕이었다. 샘플을 프로피온 무수물로 유도체화하여, 메살라민의 형광 특징을 강화하였다. 피크 대칭성을 높이기 위해 트리에틸아민을 이온-쌍 형성제로서 사용하였다. 메살라민 분석의 UPLC 방법은 10 - 1000 ng/ml의 명목 선형 범위에서 메살라민 측정에 유효하였다. 이 실험에 사용된 방법의 선형 상관 계수 (R2)는 1.00이다.
결과:
Colasa® 적하 후 대장 조직 생검에서의 메살라민의 (중앙) 농도는 1시간 적하 후 피크에 도달하였다. 이 후, 메살라민의 농도는 급속하게 감소되었다. 반대로, HA-M은 2시간 동안 연속적으로 메살라민을 방출하였으며, 메살라민의 농도가 상승하여, 2시간 적하 후 Colasa® 보다 훨씬 더 높았다 (도 3). 본 발명의 결과는, HA-M은 시판 메살라민 관장제 (Colasa®)에 비해 훨씬 장기간 메살라민의 방출을 지속시켰지만, 이의 메살라민의 농도는 Colasa®의 1/4에 불과하였다.
실시예 3: 염증성 장 질환 (IBD)의 염증을 저하시키는데 있어 HA 및 HA-메살라민 (HA-M)의 투여 효과의 비교
절차:
1. 검사 목적: 염증 저하에 있어 HA 및 HA-M 투여 효과를 비교하기 위해, SPF 등급의 SD (Sprague-Dawley) 랫에서 TNBS로 IBD를 유도하고자 함.
2. 검사 대상: LMWHA와 HMWHA를 포함하는 HA 혼합물로서, HMWHA는 2 MDa이고, LMWHA는 1000,000 Da 및 350 kilo Da이며, 이를 각각 그룹 C 및 그룹 D로 분류하여 8:2의 중량비로 혼합하였으며, 이를 PBS 용액에 용해하여, 0.0625% (w/v) 농도를 만들었다.
3. 방법: (1) 테스트 타겟: 8주령의 랫을 선택하여, 4가지 그룹으로 분류하였다: 그룹 A에는 PBS를 처리하였고, 그룹 B에는 Colasa® (20 mg 메살라민/mL)을 처리하였고, 그룹 C는 2 M Da : 1 M Da인 HMWHA: LMWHA가 8:2의 비율로 혼합된 것이고, 그룹 D는 2 M Da : 350 KDa인 HMWHA: LMWHA가 8:2의 비율로 혼합된 것이다. 각 그룹은 랫 10마리로 구성된다. (2) 동물 실험: 처리군의 랫들 모두 2일간 금식시키고, 실험 1일에 직장을 통해 TNBS (50 mg/mL) 1 ml을 투여하여 마취시키고, 실험 5일 - 8일, 그리고 10일 - 13일 동안, 그룹 B, C 및 D에 매일 직장을 통해 메살라민 (M)과 2종의 HA-MA로 구성된 여러가지 테스트 물질들을 1 ml 투여하였고, 실험 9일에, 각 그룹에 속하는 랫의 절반을 희생시켜, 체중 및 염증 면적의 변화를 관찰하고 기록하였다. 14일에 나머지 랫 절반을 희생시켜 체중 및 염증 면적 변화를 관찰 및 기록하였다. 대조군의 랫은 모두 2일간 금식시키고, 실험 1일에 직장을 통해 TNBS (50 mg/mL) 1 ml을 투여하여 마취하고, 실험 5일 - 8일, 그리고 10일 - 13일에, 그룹 A에 매일 직장을 통해 PBS 1 ml을 투여하였으며, 실험 9일에 랫 절반을 희생시켜, 체중 및 염증 면적의 변화를 관찰하고 기록하였다. 14일에 나머지 랫 절반을 희생시켜 체중 및 염증 면적 변화를 관찰 및 기록하였다.
결과:
1. 염증 인덱스: 본 발명에서는 IBD의 완화를 나타내기 위한 인덱스로서 체중 및 평균 염증 면적 변화를 사용하였다.
2. 체중 변화 경향에서, 그룹 B, C 및 D에서의 3일 - 14일간의 IBD 완화 효과가 그룹 A에 비해 우수하였다 (도 4). 특히, 12일 - 14일간, 이들 3가지 처리군 모두 체중 변화가 그룹 A에 통계학적으로 매우 유의하였다. 또한, 염증 회복율은, 실험 14일(D14)째에, 3가지 처리군이 대조군에 비해 우수하였다 (도 5). 본 발명의 HA-M 제형은 메살라민의 함량이 Colasa®의 치료학적 규정 유효량에 1/4배 이하이기 때문에, 본 발명의 결과는, 정상 용량 (즉, 기준 약물의 일상적인 투여 용량)의 1/4만으로도 기준 약물과 동일한 치료 효과를 거의 달성할 수 있다는 것을 보여준다.

Claims (14)

  1. 포유류 또는 인간에서 염증 및/또는 알레르기 관련 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물로서,
    염증 및/또는 알레르기를 치료하는데 적합한 약물을 이의 치료학적 규정 유효량(regular therapeutically effective dose) 보다 적은 용량으로, 히알루론산 (HA) 또는 HA 혼합물과 함께 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물이 항-히스타민제, 항-알레르기제, 항-염증제, 면역억제제 또는 이들의 조합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항-염증제가 스테로이드계 항염증제, 비스테로이드계 항염증제 (NSAID), 메살라민 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약물의 용량이 상기 치료학적 규정 유효량의 1/8까지 감소될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 HA의 평균 분자량 (Mw)이 50 kDa - 5 MDa인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 HA 혼합물이 평균 분자량이 낮은 히알루론산 (LMWHA)과 평균 분자량이 높은 히알루론산 (HMWHA)을 포함하는 2종 이상의 히알루론산을 포함하며,
    상기 LMWHA의 평균 Mw이 50 kDa - 1.5 MDa이고,
    상기 HMWHA의 평균 Mw이 1.5 MDa - 5 MDa이고,
    상기 LMWHA와 HMWHA는 서로 0.5 MDa 이상의 차이가 있으며,
    상기 LMWHA와 HMWHA의 혼합 비가 20:80 - 80:20 중량비 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 HA와 상기 약물 간에 자연적인 물리적 또는 화학적 힘 형성에 의해 구축되며,
    상기 물리적 또는 화학적 힘이 킬레이트화(chelation), 정전기적 상호작용(electrostatic interaction), 폴리머를 형성하기 위한 부착(adhesion) 또는 약물을 수용하기 위한 구형 봉입(globular enclosure)에 의해 구축되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 염증 관련 장애가 점막 조직에서 발생하는 염증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염증 관련 장애가 급성 염증 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 복강 질환(coeliac disease), 결막염, 이염, 알레르기성 비염, 치은염, 아프타성 궤양, 기관지염, 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 위염, 장염, 소화성 궤양, 염증성 장 질환 (IBD), 크론 질환, 과민성 장 증후군 (IBS), 장 염증 또는 알레르기, 요도염, 방광염, 질염, 직장염, 호산구성 위장관염 또는 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 점막 조직이 눈 점막, 귀 점막, 코 점막, 입 점막, 호흡관 점막, 위장관 점막, 비뇨관 점막 또는 생식관 점막인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물을 눈, 귀, 경구, 코, 호흡관, 위장관 또는 국소 사용을 위한 투여 제형으로 제형화하기 위한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 경구 사용하기 위한 투여 제형이 고체 제형, 현탁제를 포함하는 용액제, 방출 조절형 정제를 포함하는 정제 및 장용 코팅 캡슐제를 포함하는 캡슐제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 위장관 사용을 위한 투여 제형이 고체 제형, 관류제(perfusion), 관장제, 좌제, 및 현탁제를 포함하는 용액제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 국소 사용을 위한 투여 제형이 관류제, 관장제, 좌제, 스프레이제, 흡입제 및 점적제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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