TWI533874B - Compositions for the treatment and prevention of inflammation and / or allergic diseases and their use - Google Patents

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Description

用於治療及預防發炎及/或過敏相關病變之組合物及其用途
本發明係關於一種用於治療及預防發炎及/或過敏相關病變之組合物，尤指發生於黏膜組織的病變。本發明另關於一種前述之組合物用於治療及預防發炎及/或過敏相關病變之用途。
玻尿酸具有不同之英文名詞(hyaluronic acid、hyaluronan、hyaluronate及sodium hyaluronate)，可簡稱為HA，係一種天然的糖胺聚多醣(glycosaminoglycan)，其係由交替的N-乙醯-D-葡萄糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)及D-葡萄糖醛酸(glucuronic acid)組成，此雙糖由交替之β-1,3及β-1,4糖苷鍵鏈結。天然的玻尿酸通常具有高黏滯度，其分子量介於5萬道爾頓(Dalton，Da)至數百萬道爾頓之間。
天然之玻尿酸為具有黏彈性質之細胞外間質，分佈於細胞與膠原蛋白纖維空隙之中且覆蓋在某些表皮組織上。主要用來保護及潤滑細胞，提供一平台來運輸調節性T細胞，穩定膠原蛋白網狀結構，以及保護它免於受到機械性的傷害。玻尿酸在肌腱、肌腱鞘及黏滑膜表面也是一種主要的潤滑劑，此係藉由其潤滑特性及高吸震能力。玻尿酸也有助於組織流變力學(tissue rheological mechanics)，運動和細胞增殖(參照Delpech,J.Intern.Med.242,41-48,1997)並參與一些細胞表面的受體交互作用(receptor interaction)，特別指主要的受體-CD44。CD44已被廣泛接受為一種淋巴球細胞活化之標記(參照Teder P,Science, 296：155-158,2002)。
近來玻尿酸常以其鈉鹽形態應用於臨床治療中，主要用於眼科、皮膚科、整形外科、一般外科、關節炎、動脈治療及化粧品中。含鹼金屬離子、鹼土金屬離子(例如鎂)、鋁離子、銨離子及經取代銨離子的鹽類之玻尿酸可充作輔助藥物吸收之載體(參照比利時專利第904,547號)。在含有重金屬鹽類之玻尿酸中，其中銀鹽被用為殺黴菌劑；而金鹽可用以治療類風濕性關節炎(參閱PCT專利WO 87/05517)。
抗發炎係指一物質的特性或致使減低發炎的治療。抗發炎藥物有約一半係由止痛藥所組成，此藥物會影響中樞神經系統，藉降低發炎來減輕疼痛。相關的藥物如：
1.類固醇，特別指葡萄糖皮質素(glucocorticoids)，可與糖皮質類固醇受體(receptor)結合減輕發炎或腫漲。這些藥物常被歸類為皮質類固醇(corticosteroids)。
2.非類固醇抗發炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs.NSAIDs)可藉由抑制環加氧酶(cyclooxygenase,COX)的作用來減輕疼痛。就其本身而言，環氧合酶會合成前列腺素(prostaglandins)而發炎。整體而言，非類固醇抗發炎藥物可抑制前列腺素合成而減輕或消除疼痛。非類固醇抗發炎藥物的一般例子如：阿斯匹靈、異丁苯丙酸(ibuprofen)和那普洛辛(naproxen)。較新的專一性環加氧酶抑制劑，雖然只是假設其有一相似的作用模式，但並未被歸類為傳統的非類固醇抗發炎藥物。
3.免疫選擇性抗發炎衍生物(Immune Selective Anti-Inflammatory Derivatives,ImSAIDs)被發現具有不同的生物特性，包括抗發炎特性。免疫選擇性抗發炎衍生物會改變發炎細胞的活化作用及移動，這些是負責放大免疫反應的免疫細胞[參照BaoF,Neuroscience.,2006,140(3)：1011-22；Epub on 2006 Apr 3]。免疫選擇性抗發炎衍生物代表一種新的抗發炎藥物的類別，其與固醇類賀爾蒙或非固醇類抗發炎藥物無關。
美國專利第6,159,955號揭露一種治療口腔潰瘍的方法，包含投與一有效劑量的組合物，其係由非類固醇抗發炎藥物及一選自玻尿酸、藥學上可接受鹽類、片段及/或次單位的玻尿酸劑型。然而，本專利並未強調減少使用的非類固醇抗發炎藥物劑量，而且5-胺基水楊酸(mesalamine)也並不屬於非類固醇抗發炎藥物。
黏膜(mucous membrane,mucosa)覆蓋在大部分的內皮表面，表皮表面，並具有吸收(腸胃道)及分泌(腸胃道及呼吸道)功能。黏膜覆蓋在對外部環境曝露及內部器官的腔洞表面，及伴隨著皮膚覆蓋在身體的一部份：鼻孔、嘴、嘴唇、眼瞼、耳朵、生殖道及肛門。由黏膜及腺體分泌具有黏性的濃厚液體稱為黏液(mucus)，而依據黏膜在身體的不同部份有不同的稱呼，同時黏膜未必皆會分泌黏液。
結膜炎(conjunctivitis)係指眼結膜的發炎(結膜是眼睛的最外層及眼瞼的內部表面)。
耳炎(otitis)是人類及其他動物耳朵發炎或感染的一般名詞。
鼻炎(rhinitis)是鼻黏膜發炎，其特徵為複合性症狀包括 以下任一種之結合：打噴嚏、鼻塞、發癢及流鼻水。眼睛、耳朵、鼻竇及喉嚨皆包含在內。美國專利申請案第2005/0107330號揭露一種用來局部治療鼻炎的藥物組合物，其包含至少一個酸性糖胺聚多醣(acidic glycosaminoglycan)。該發明亦包含至少一個適宜局部施用的擬交感藥物或生理上可接受之鹽類或衍生物，其具有對黏膜之血管收縮或消腫的作用。但本專利申請案並未揭露與玻尿酸結合可減少藥物劑量的技術概念。
口腔黏膜位於口腔的表皮。口腔潰瘍是口腔內部的開放性潰瘍，或在少數例子中，會造成嘴唇上或口腔周圍的黏膜或表皮的裂開。一旦形成，潰瘍可能因發炎及/或第二次感染而持續。
支氣管炎為支氣管的黏膜發炎，可分為兩種：急性及慢性。每一種都有獨特的病因、病徵及療法。美國專利申請案第2003/0171332號揭露一種多醣體藉由結合CD44的性質來治療呼吸道疾病的方法，但只利用單一種玻尿酸，而且先前技術並未揭露玻尿酸與藥物的結合，亦未提及可減少使用藥物劑量。
腸胃道的最內層是包覆消化腔或管道內開放空間的黏膜。此層係直接與食物團接觸，並負責吸收、消化及分泌等消化食物的重要過程。
消化性潰瘍(pcptic ulcer)係一種腸胃道的潰瘍，其定義為黏膜糜爛等於或大於0.5公分，該區域通常是酸性的，而因此導致特別疼痛。潰瘍也會因藥物而產生或惡化，例如阿司匹靈(aspirin)、克洛平格(clopidogrel,Plavix)、異丁苯 丙酸(ibuprofen)及其他的非類固醇抗發炎藥物。
5-胺基水楊酸(mesalamine，又稱為mesalazine或5-aminosalicylic acid)是一種用來治療消化道之潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)及輕微至中度的克隆氏症(Crohn's disease)的藥物。5-胺基水楊酸是一種腸道專一的胺基水楊酸藥物，其局部作用於腸道，同時具有其優勢作用，因此而有少許系統性副作用。以一水楊酸的衍生物來說，5-胺基水楊酸也被認為是一種到捕捉自由基的抗氧化劑，而會潛在的傷害代謝的副產品。5-胺基水楊酸被認為是磺胺塞拉金(sulfasalazine)的活性基團，柳氮磺胺吡啶會代謝成磺胺吡啶(sulfapyridine)及5-胺基水楊酸(參照Lippencott's Illustrated Reviews：Pharmacology,4th Ed.Finkel,Cubeddu and Clark)。5-胺基水楊酸之口服劑型有錠劑(tablet)或顆粒(granule)，及用於直腸的劑型有直腸栓劑、懸浮液或灌腸劑。5-胺基水楊酸的三種商業藥物的有效治療劑量在此做一簡介。有潰瘍性直腸炎之成人用的留滯直腸之灌腸劑(活動性，慢性)及直腸乙狀結腸炎(proctosigmoiditis)(活動性，潰瘍性)：4毫克留滯直腸之灌腸劑睡前一天一次(可留滯8小時)，持續3至6周(Colasa®)。治療輕微至中度活動性潰瘍性結腸炎：成人一般劑量是一天三次，每次兩顆400毫克錠劑，在治療的6周期間每日全部劑量為2.4克(Asacol®)。誘導緩解及對症治療輕微至中度活動性潰瘍性結腸炎的建議劑量為1克(4顆250毫克PENTASA膠囊或2顆500毫克PENTASA膠囊)，一天四次，每日劑量為4克。控制試驗的治療期間可長達八周(PENTASA®)。在一較佳實施例中，此 藥物為類固醇，去氫皮質醇(prednisolone)。去氫皮質醇的初始劑量會隨著治療狀態及病人年齡而改變。初始劑量可以每日5至60毫克，同時亦可經常依照治療狀態的反應做調整(Prednesol®)。在一較佳實施例中，此藥物為非類固醇抗發炎藥物，那普洛辛(naproxen)。用於治療過敏性鼻炎、骨性關節炎(osteoarthritis)及關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis)：每日口服250至500毫克那普洛辛，同時可以在限定時間周期內增加至每日1.5克(Naprosyn®)。
關於分子間的交互作用，分子間作用力可先被分類為氫鍵及非共價鍵。氫鍵是自然界必須的靜電力，雖然氫鍵的能量能被分解成從極化、交互排斥、電荷移轉、以及混合而來的額外助力。氫鍵是氫原子與負電性原子，例如氮、氧或氟之間的吸引力。氫鍵經常被描述為是一種強而有力的靜電偶極-偶極交互作用。生物系統中最常見的氫鍵是包含在氧及氮原子。
另一種分子間的交互作用，非共價鍵是巨分子間最常見的交互作用。非共價鍵是維持巨分子三度空間結構的關鍵，同時包含在許多生物運作流程中，其中巨分子會特定但短暫地交互結合。這些作用力有4種形態：1.偶極-偶極作用力；2.離子-偶極作用力；3.偶極-誘導偶極作用力或德拜力(Debye forces)；4.瞬時偶極-誘導偶極作用力或倫敦分散力(London dispersion)。分子間交互作用是自然界的靜電基礎，可稱之為庫倫定律(Coulomb’s Law)。庫倫定律正確地描述下列作用力：1.原子內將電子結合至核心；2.分子內原子結合至原子；3.液態與固態內分子結合至分子。這 些分子作用力的詳細敘述係屬於一般科學知識，因此在此省略。
本發明之目的在於提供一種用於治療或預防發炎及/或過敏相關病變之組合物，而且當施用本發明之組合物於罹患發炎及/或過敏相關病變的標的身上時，僅需比一般抗發炎藥物使用劑量還低的劑量，因此也可減少一些副作用。
為達上述目的，本發明提供一種用於治療及預防發炎及/或過敏相關病變之組合物，其接受治療及預防的個體係哺乳動物或人，且該組合物包含一用於治療及預防發炎及/或過敏的藥物，所需之劑量低於一般有效治療劑量及玻尿酸或玻尿酸混合物；當該組合物投與至罹患發炎及/或過敏相關病變的哺乳動物或人身上時，玻尿酸或玻尿酸混合物係用來作為運輸載體，特別輸送該藥物至發炎組織。
本發明之整體概念是基於發明人的先前實驗成果，其中玻尿酸結合在發炎組織表面的量高過未發炎部位。進一步言，本發明之結果顯示玻尿酸能做為一運輸用來治療發炎及/或過敏藥物的載體，在一較佳實施例中，此藥物係指5-胺基水楊酸(mesalamine)。儘管玻尿酸與5-胺基水楊酸之間的詳細機制仍不清楚，但本發明的結果證實了含有玻尿酸及5-胺基水楊酸的組合物能維持結腸中5-胺基水楊酸的濃度。以下將詳細描述本發明之概念。
玻尿酸基於其重複的雙醣單元而形成線狀結構(圖1)。然而，高重量平均分子量玻尿酸卻是藉由與胺反應，一般咸信線狀玻尿酸巨分子的羧基(carboxylic group)會與二/三/ 多胺形成醯胺鍵結，同時形成內部或外部分子橋(molecular bridge)。基於此反應，開始纏繞之玻尿酸結構會轉形成球狀奈米粒子(參照美國專利第7,879,818號)。本發明之一較佳實施例是結合兩個具有不同重量平均分子量之玻尿酸混合物(LMWHA，低重量平均分子量玻尿酸；HMWHA，高重量平均分子量玻尿酸)。玻尿酸不同的分子量有不同的流變、黏附、組織支架的功能及在水溶液中的降解性。
一般認為藉由玻尿酸水解酶催化的玻尿酸水解係用來控制較長鏈與較短鏈玻尿酸間的平衡。較短鏈玻尿酸似乎因太短而無法形成一個穩定的複合物，而較長鏈玻尿酸也在形成複合物上遭遇困難，這可能是因為立體構造上的阻礙(steric hindrance)。
依據本發明之定義，相對於傳統技術只利用單一玻尿酸於簡單及通常之狀態，本發明之一較佳實施例係利用特定地玻尿酸混合物。其係由至少一低重量平均分子量玻尿酸及一高重量平均分子量玻尿酸所組成。具有重量平均分子量低於150萬道爾頓的玻尿酸被歸類為低重量平均分子量玻尿酸，其較佳的平均分子量範圍係介於5萬至150萬道爾頓之間，更佳的平均分子量範圍係介於10萬至150萬道爾頓之間。最佳的平均分子量範圍係介於10萬至50萬道爾頓之間。具有重量平均分子量高於150萬道爾頓的玻尿酸被歸類為高重量平均分子量玻尿酸，其較佳的平均分子量範圍係介於150萬至500萬道爾頓之間，最佳的平均分子量範圍係介於150萬至250萬道爾頓之間。在一較佳實施例中，低重量平均分子量玻尿酸與高重量平均分子量 玻尿酸的分子量差距至少50萬道爾頓。玻尿酸的一般化學結構式如圖1所示。
本發明組合物的另一個較佳的實施例包含，但不限於依重量比1：1(w/w)混合高低重量平均分子量玻尿酸，混合比例的較佳實施例可以依據臨床需求調整為重量比20：80至80：20之間。具有較高比例低重量平均分子量玻尿酸的玻尿酸混合物對於加速治療更有幫助。相反地，較高比例高重量平均分子量玻尿酸的玻尿酸混合物能提供較長的降解時間而因此延長一次投藥所需之治療時程。
本發明之黏膜的定義為，但不限於眼睛的黏膜、耳朵的黏膜、鼻子的黏膜、口腔的黏膜、呼吸道的黏膜、腸胃道的黏膜、尿道的黏膜及生殖道的黏膜。本發明發炎相關病變的較佳實施例包含，但不限於急性發炎疾病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、結膜炎、耳炎、過敏性鼻炎、牙齦炎、口腔潰瘍、支氣管炎、胃食管逆流症(gastroesophageal reflux disease,GERD)、食道炎、胃炎、腸炎、消化性潰瘍、炎症性腸疾病(inflammatory bowel disease,IBD)、克隆氏症、激躁性結腸症(irritable bowel syndrome,IBS)、腸道發炎或過敏、尿道炎、膀胱炎、陰道炎、直腸炎、嗜酸性腸胃炎或類風濕性關節炎。消化性潰瘍的更佳實施例包括但不限於胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道潰瘍及梅爾氏憩室(Meckel's Diverticulum)潰瘍。炎症性腸疾病的更佳實施例包括但不限於克隆氏症(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)。激躁性結腸症的更佳實施例包括但不限於乳糜瀉(coeliac disease)、果糖吸收不良(fructose malabsorption)、溫和感染、寄生蟲感染例如梨形鞭毛蟲症(giardiasis)、慢性官能性便秘及慢性官能性腹痛。本發明結果顯示，相同重量平均分子量之玻尿酸在受傷的結腸組織中被吸收的程度明顯高於在正常的結腸組織(P<0.01，圖2)。比較三種不同重量平均分子量之玻尿酸在受傷的結腸組織中被吸收的程度，其中由螢光指數顯示的35萬道爾頓玻尿酸被受傷結腸組織所吸收的量，明顯高於另外二個重量平均分子量玻尿酸(100萬及200萬道爾頓)。進一步而言，100萬道爾頓玻尿酸被正常或受傷結腸組織所吸收的螢光指數高於200萬道爾頓玻尿酸。此結果解釋了低重量平均分子量玻尿酸快速散佈及覆蓋的效果，其係提供快速的傷口癒合及保護組織免於進一步受傷。
本發明組合物的另一個較佳實施例包括加入賦形劑(excipient)使之形成下列適用於各部位或方式的劑型：眼睛、耳朵、口腔、鼻子、呼吸道、腸胃道或局部使用。本發明口服劑型之更佳實施例係選自下列由固態劑型、溶液包括但不限於懸浮液、錠劑包括但不限於緩釋型錠劑、及膠囊包括但不限於腸溶性膠囊所組成之群組。腸胃道劑型之更佳實施例係選自下列由固態劑型、灌注液(perfusion)、灌腸劑(enema)、栓劑及溶液包括但不限於懸浮液所組成之群組。局部使用劑型之更佳實施例係選自下列由灌注液、灌腸劑、噴劑、吸入劑及滴劑所組成之群組。依據本發明，適合用於治療發炎之藥物包含類固醇、非類固醇抗發炎藥物、5-胺基水楊酸及其衍生物。
本發明之用於治療過敏性鼻炎或支氣管炎之較佳實施 例係藉由投與本發明組合物至需治療之標的來進行，其中藥物包括抗組織胺藥、抗過敏藥、抗充血藥、類固醇或抗氣喘藥。
本發明之用於治療腸炎之較佳實施例係藉由投與本發明組合物至需治療之標的來進行，其中藥物包括抗生素或鎮痙劑(antispasmodic)。
本發明之用於治療消化性潰瘍組合物之較佳實施例，係藉由投與本發明組合物至需治療之標的來進行，其中藥物包括凝血藥(coagulant)、抗生素、制酸劑(antacid)、H2阻斷劑(H2 blocker)、鉀氫離子幫浦阻斷劑(potassium hydrogen ion pump blocker,PPI)、細胞或黏膜保護劑。
本發明之用於治療炎症性腸疾病之較佳實施例係藉由投與本發明組合物至需治療之標的來進行，其中包括類固醇、免疫抑制劑、抗生素、5-胺基水楊酸及其衍生物、或抗發炎藥。
本發明之用於治療激躁性結腸症之較佳實施例係藉由投與本發明組合物至需治療之標的來進行，其中包括過敏藥、鎮痙藥、止瀉劑、神經舒緩劑、鎮定劑、麻醉鎮痛劑(narcotic analgesic)、抗憂鬱劑(antidepressant)或血清素拮抗劑(serotonin antagonist)。
口服劑型之較佳實施例中，諸如腸溶包衣錠(enteric coating tablet)提供在胃裡具有較佳的阻溶離(resistance dissolution)及抗消化的能力。直到抵達腸道及結腸時，腸溶包衣才會溶解使得玻尿酸釋放出來形成結腸發炎部位(升結腸或橫結腸的部位)的保護膜。此目的係為了加速治癒發 炎部位，並藉由長降解速率(長時間的長鏈玻尿酸降解成短鏈玻尿酸)來延長可治療時間，而毋須一再投與玻尿酸。
栓劑之較佳實施例中，栓劑內含玻尿酸組合物而可投與至肛門，使得組合物將可在直腸溶解並散佈至結腸的其他部位(例如降結腸)，以俾在結腸發炎部位形成保護膜，而能同時達到加速治療及持續釋放的效果。
灌注液之較佳實施例中，玻尿酸或玻尿酸混合物在此係為主要的活性成份而與賦形劑混合諸如磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer saline,PBS)，可直接使用或置於軟管中注射上述玻尿酸混合物入結腸。玻尿酸組合物將會灌注入結腸並擴散至結腸的其他部位(例如降結腸)，以便形成一在結腸發炎部位之保護膜，而得以加速發炎部位的治療，並同時達成持續釋放的效果。
本發明接受治療的個體之較佳的實施例為哺乳動物，更佳的實施例為人類。
本發明之組合物係藉由天然的物理或化學力量所結合。在本發明玻尿酸及藥物之間的分子間作用力最可能者為螯合(chelation)、靜電作用力(electrostatic interaction)或吸附力(adhesion)。螯合是形成或存在兩個或兩個以上的獨立配位鍵之間的多配位基(多鍵)配體和一個中央原子。這些配體通常是有機化合物。雖然所有的分子間作用力其特性本質上都是靜電作用力，但是靜電作用力通常會特別表現在任何原子及/或原子基團及/或分子間的吸引力或排斥力，其係因為離子化學實體(ionized chemical entities)的存在，及基於這些原子、基團或分子的負電及正電特性。吸 附力是存在於不同的分子種類間的任何吸引過程，其能潛在地促使它們直接接觸(direct contact)。吸附力是不同粒子及/或表面互相靠攏的趨勢。
本發明之一較佳實施例，該藥物可被前述之玻尿酸或玻尿酸混合物包裹(enclosed)或包覆(coated)，而封入(enclosure)形成一聚合物(polymer)或球狀物(globular)。在此狀態下，無論是玻尿酸本身或是加入之賦形劑皆能保持一特定量之藥物及使得藥物有效率的在發炎部位發揮作用。
本發明之最大貢獻在於提供一種可明顯降低藥物治療所需劑量之玻尿酸配方(HA formulation)。因為不同藥物的劑量係依照各個病人的不同狀態而定，故本發明僅提供較佳實施例做為代表。本發明藥物的較佳實施例是5-胺基水楊酸，這是一種用來治療炎症性腸病的藥物。本發明在人工誘發產生炎症性腸病的大鼠上的結果顯示藥物只需要一般有效治療劑量之四分之一，卻幾乎有相同改善發炎的功效。在一較佳實施例中，本發明之組合物僅需一般治療劑量的八分之一。本發明的另一較佳實施例是玻尿酸會特別辨識及附著至發炎部位上(圖2)。在一較佳實施例中，當只有單一種玻尿酸代替前述至少兩種之玻尿酸混合物時，其重量平均分子量是在5萬至5百萬道爾頓之間。雖然玻尿酸與藥物間的分子間作用力之真實的機轉尚不清楚，但是本發明提供了數個將玻尿酸與5-胺基水楊酸混合後能增進兩者原有之功效，此可由實施例2的結果圖3，及實施例3的結果圖4及圖5所證實。結合玻尿酸(作為一運輸載體) 所具有之特殊吸附至發炎部位之能力與一減少一般使用劑量之藥物，在本發明之前並未被揭露，特別是玻尿酸本身即具有治療發炎的功效。因此，本發明係提供一個聰明、方便、簡易的方法來節省藥物劑量及集中藥物至發炎部位，以增進藥物治療的效果。本發明之一較佳實施例是利用玻尿酸之特性作用在黏膜組織上。因此較佳地，本發明可減少藥物劑量及/或藥物需求之量，並因此降低藥物的治療成本。
較佳實施例中，本發明提供一種用於治療及預防發炎及/或過敏相關病變之組合物，係包含投與哺乳動物或人一低於一般有效治療劑量及玻尿酸之組合物；其中玻尿酸係用來作為運輸載體，特別輸送該藥物至發炎組織。依據本發明，適用於治療發炎及/或過敏的藥物為類固醇、非類固醇抗發炎藥物、免疫選擇性抗發炎衍生物或5-胺基水楊酸。
更佳地，本發明適用於治療發炎及/或過敏的藥物為，例如但不限於5-胺基水楊酸(5-aminoacetylsalicylic acid)、磺胺塞拉金、奧沙拉嗪(olsalazine)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、醋氨沙羅(acetaminosalol)、乙醯水楊酸(acetyl-salicylic acid)、乙醯水楊酸-2-氨基-4-甲基吡啶酸(acetyl-salicylic-2-amino-4-picoline-acid)、5-胺基乙醯水楊酸(5-aminoacetylsalicylic acid)、阿氯芬酸(alclofenac)、氨布洛芬(aminoprofen)、氨芬酸鈉(amfenac)、4-胺安替比林(ampyrone)、安吡昔康(ampiroxicam)、阿尼利定(anileridine)、芐達(bendazac)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、 柏莫洛芬(bermoprofen)、α-甜沒藥醇(α-bisabolol)、溴芬酸鈉(bromfenac)、5-溴水楊酸醋酸(5-bromosalicylic acid acetate)、溴水楊醇(bromosaligenin)、布氯酸(bucloxic acid)、布替布芬(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、塞來昔布(celexocib)、色甘酸(chromoglycate)、桂美辛(cinmetacin)、clindanac、氯吡酸(clopirac)、鈉雙氯芬酸(sodium diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地他唑(ditazol)、屈噁昔康(droxicam)、恩芬那酸(enfenamic acid)、艾特多雷克(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、聯苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬克洛酸(fenclozic acid)、苯吲柳酸(fendosal)、芬諾洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普地醇(fepradinol)、氟噻草胺(flufenac)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼辛(flunixin)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、glutametacin、乙二醇水楊酸(glycol salicylate)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、異丁普生(ibuproxam)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、克妥洛(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)，洛索洛芬(loxoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、美沙拉明(mesalamine)、甲噻酸(metiazinic acid)、莫苯唑酸(mofezolac)、孟魯司特(montelukast)、萘布敉痛(nabumetone)、那普洛(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美蘇來(nimesulide)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙 西羅(oxaceprol)、奧沙普秦(oxaprozin)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、乙醯胺苯酚(paracetamol)、帕沙米特(parsalmide)、哌立索唑(perisoxal)、乙醯水楊酸苯酯(phenyl-acethyl-salicylate)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、柳酸苯醚(phenylsalicylate)、pyrazolac，匹若卡(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、去氫皮質醇(prednisolone)、丙替嗪酸(protizinic acid)、白藜蘆醇(reserveratol)、醋水楊胺(salacetamide)、柳醯胺(salicylamide)、柳醯胺-O-乙醯(salicylamide-O-acetyl acid)、salicylsulphuric acid、柳苷(salicin)、柳醯胺(salicylamide)、雙柳酸(salsalate)、舒林達酸(sulindac)、蘇普芬(suprofen)、琥布宗(suxibutazone)、它莫西芬(tamoxifen)、天諾西坎(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氯噻哌醇(tiaramide)、噻氯匹啶(ticlopridine)、替諾立定(tinoridine)、鄰甲氯滅(tolfenamic)、妥美丁鈉(tolmetin)、吲哚美辛托品(tropesin)、聯苯丁酸(xenbucin)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托布洛芬(zaltoprofen)、佐美酸(zomepirac)、托莫普羅(tomoxiprol)、扎魯司特(zafirlukast)及環孢素(cyclosporin)。
本發明之一較佳實施例係包含一或多的分離劑量單位，每一個均包含適用於治療發炎的藥物，其劑量為低於250毫克。
根據本發明，適用於治療發炎的藥物之有效治療劑量為本領域習知之技術。例如，5-胺基水楊酸之有效治療劑量為每日4克。因此依據本發明適用於治療發炎的組合物， 其中之藥物劑量為低於每日4克；更佳的，每日250毫克至4克；最佳之實施例，每日250毫克至1克。
本發明所提供者僅為最佳實施例，本技術領域具有通常知識者一般而言皆可運用本發明之構想對本發明做出轉換、修飾及變化。然這些動作之核心概念應已由本發明所揭露。
實施例1 玻尿酸在結腸組織的黏附(透過第三版IVIS圖像系統) 步驟：
1.將0.25克高重量平均分子量玻尿酸鈉粉末(標示為HHA，高重量平均分子量，分子量：2百萬道爾頓，購自Freda)及0.25克低重量平均分子量玻尿酸鈉粉末(標示為LHA，低重量平均分子量，分子量：35萬道爾頓，購自Freda)分別加進50毫升(mL)磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline,PBS)中，以形成濃度為0.5%的溶液，接著攪拌6小時直到粉末完全溶解。
2.螢光玻尿酸(fluorescent HA,HA-f)係由下列方式製備：(1)將0.39克MES游離酸[2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid，購自Calbiochem]溶解於100毫升二次水中。(2)A溶液：將65毫克(mg)的螢光胺粉末(fluoresceinamine powder)(異構物I，由Fluka公司提供)溶於9 mg之95%酒精溶液中，然後在避光下攪拌10分鐘。(3)B溶液：將359 mg EDC粉末[N-(3-Dimethylamino propyl)-N-ethyl carbodiimide hydrochloride，購自Sigma]溶 於9 mL MES緩衝液，然後攪拌10分鐘。(4)C溶液：216 mg NHS粉末(N-Hydroxysuccinimde，購自Sigma)溶於9 mL MES緩衝液，然後攪拌10分鐘。(5)將3 mL A溶液緩慢地滴入50 mL 0.5%的玻尿酸溶液，然後在避光下攪拌10分鐘。(6)將3 mL B溶液及5 mL C溶液分別滴入步驟(5)之溶液，然後在避光下攪拌10分鐘。(7)將0.02 M MES緩衝液緩慢地滴入步驟(6)的溶液直到體積達到100毫升，然後在室溫並避光下攪拌24小時。(8)將反應後的產物倒入透析管中(分子量：12000-14000)，以5公升(L)的二次水作為透析液，然後在4℃並避光下攪拌5天，期間每12小時換一次透析液，直到透析液中沒有螢光為止。(9)透析後的液體以50 mL塑膠離心管分裝，接著保存在-20℃冰箱過夜。之後在避光下以冷凍乾燥機乾燥。(10)乾燥的螢光玻尿酸粉末保存在-20℃冰箱。(11)將50 mg螢光玻尿酸粉末緩慢地加入10 mL磷酸鹽緩衝液中，然後攪拌6小時，直到粉末完全溶解。
3.將7周至8周大的SD大鼠(Sprague-Dawley)的結腸組織切下後，以磷酸鹽緩衝液沖洗，再切成3公分至4公分，最後浸泡在磷酸鹽緩衝液中。
4.受傷的結腸組織是以牙刷縱向刷20次製備，之後浸泡在磷酸鹽緩衝液中。
5.將正常與受傷的結腸組織放入12孔培養盤中，每孔分別加入1 mL之0.5%螢光玻尿酸溶液，然後在室溫下搖晃2小時。過多的螢光玻尿酸溶液在2小時後以微吸管吸除，再浸泡至磷酸鹽緩衝液10分鐘後，移除磷酸鹽緩衝液。重 複上述步驟三次。
6.將乾淨的結腸組織之襯裡組織(lining tissue)朝上放置在12孔培養盤中，然後放在IVIS(活體分子影像系統，in vivo image system,XENOGEN公司)的平台(dock)上。出廠參數是設定為螢光綠蛋白(green fluorescent protein,GFP)，激發(excitation)波長設定為465奈米(nm)，而發射(emission)波長設定為500 nm，影像再由軟體捕捉。
7.所有顯示的數值係指觀察的平均數。組織學指數(histological index)是利用學生t檢定(Student，s t-test)分析。
結果：
圖2顯示螢光指數的定量及排列結果。正常結腸組織的螢光指數定義為1。其他結腸組織再依據定義的數值作校準。結果顯示相同重量平均分子量的玻尿酸，黏附在受傷的結腸組織明顯比在正常結腸組織多(P<0.01)。比較三種不同重量平均分子量玻尿酸黏附在受傷結腸組織的結果後，被吸收的35萬道爾頓玻尿酸之螢光指數明顯高過其他二種玻尿酸(2百萬與1百萬道爾頓)。甚者，不論在正常或受傷結腸組織中，被吸收的1百萬道爾頓玻尿酸之螢光指數高過2百萬道爾頓玻尿酸。
實施例2 比較不同5-胺基水楊酸製劑對大鼠結腸組織灌注的濃度變化 步驟：
1.測試動物：八周大無特定病原(specific-pathogen-free,SPF)等級的大鼠(280克至330克重)係購於BioLASCO台灣 公司。
2.測試樣本：A：每毫升20毫克(mg/mL)之Colasa®灌腸劑(購自United Biomedical)；B：0.25%(w/v)濃度的玻尿酸混合物(8：2=2百萬道爾頓玻尿酸：35萬道爾頓玻尿酸)(pH 7.4)置於含5 mg/mL之5-胺基水楊酸的磷酸鹽緩衝液中(稱為HA-M)。
3.結腸腔內灌注測試樣本：以舒泰全身麻醉劑(Zoletil 50)輕微麻醉大鼠後，用手術刀切出腹部切口，辨識出結腸後，用棉線綁住2段結腸(每段各2公分)。將0.5 mL的測試樣本注射入隔離的結腸腔內，分別經過0.5小時、1小時、1.5小時、2小時後，犧牲大鼠並移除結腸片段。每個腔內灌注的時間點都利用三隻大鼠。
4.樣本製備：用磷酸鹽緩衝液沖洗組織活體以便洗去表面之污染物，秤重後立即以液態氮冷凍並儲存在-80℃中直到使用時。將組織壓碎後加入50毫莫耳濃度(mM)的磷酸二氫鉀(KH2PO4)溶液(pH 7.4)。組織細胞利用微探針(microprobe)插入溶液中以25瓦(W)超音波震盪10秒鐘，然後停止20秒鐘，總共進行10分鐘。在激烈振盪(vortex)混合後，樣本靜置於室溫下30分鐘，讓蛋白質沈澱，接著以13,000克的重力離心30分鐘。
5.結腸組織：5-胺基水楊酸是利用超高效液相色層分析儀(ultra performance liquid chromatography,UPLC)測量。此方法已通過驗證。使用Waters(英國公司)之ACQUITY系統及螢光偵測器(激發波長係315 nm；發射波長係430 nm)來進行，數據則利用Empower 2系統來分析。ACQUITY管柱 [C18，200x2.1毫米(mm)管內直徑，1.7微米(μm)之顆粒]係藉由Van護衛管柱(購於Waters，C18，5x2.1 mm管內直徑，1.7 μm之顆粒)所保護。移動相係由0.1 M的醋酸pH 4.3與三乙胺(triethylamine)與乙腈(acetonitrile)所組成(850：150)。流動速率是每分鐘0.2毫升(mL/min)，並利用5400 psi壓力於40℃下進行分析。注射體積是5微升(μL)。樣本利用丙酸酐(propionic anhydride)衍生化(derivatized)以增強5-胺基水楊酸的螢光特性。三乙胺係用作為離子配對試劑(ion-pairing agent)以改善波峰的對稱性。5-胺基水楊酸分析的超高效液相色層分析方法係以測量5-胺基水楊酸之超過標稱線性範圍(nominal linear range)10奈克/毫升(ng/mL)至1000 ng/mL來驗證。此方法所用之線性相關係數(linear correlation coefficient，R2)係100。
結果：
在1小時的Colasa®灌注後，結腸組織切片的5-胺基水楊酸濃度(中位數)達到高峰。之後5-胺基水楊酸的濃度快速下降。相對地，在二小時的周期中，HA-M持續釋放5-胺基水楊酸，同時5-胺基水楊酸的濃度上升，並遠高過Colasa®灌注二小時後的濃度(圖3)。本發明之結果顯示HA-M可持續釋放比商品Colasa®更高濃度的5-胺基水楊酸。甚且，HA-M僅含有商品Colasa®四分之一濃度的5-胺基水楊酸。
實施例3 比較投與玻尿酸及玻尿酸-5-胺基水楊酸(HA-M)對降低炎症性腸病發炎現象的治療效果 步驟：
1.測試目的：在SPF等級的SD大鼠中，以三硝基苯磺 酸(trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS)誘導出炎症性腸病，以便評估投與玻尿酸(HA)及玻尿酸-5-胺基水楊酸(HA-M)對降低發炎現象的治療效果。
2.測試標的：玻尿酸混合物，係由高重量平均分子量(HMWHA)及低重量平均分子量(LMWHA)所組合。其中高重量平均分子量是2百萬道爾頓玻尿酸，低重量平均分子量是1百萬道爾頓玻尿酸與35萬道爾頓玻尿酸，混合比例係為重量比8：2，並分別歸類為C組與D組，且溶於磷酸鹽緩衝液以產生濃度為0.0625%(w/v)的玻尿酸溶液。
3.方法：(1)測試標的：挑選8周大的大鼠，隨機分類為4組：A組以磷酸鹽緩衝液測試；B組以Colasa®測試(20 mg/mL之5-胺基水楊酸)；C組代表高重量平均分子量：低重量平均分子量=2百萬道爾頓玻尿酸：1百萬道爾頓玻尿酸，且混合比例係8：2；D組代表高重量平均分子量：低重量平均分子量=2百萬道爾頓玻尿酸：35萬道爾頓玻尿酸，且混合比例係8：2。每組各有10隻大鼠。(2)動物實驗：所有實驗組的大鼠(B組、C組及D組)先禁食兩天。在實驗的第一天，大鼠先麻醉以便從直腸投入濃度為50 mg/mL之1 mL的三硝基苯磺酸。從實驗第5天至第8天(D5-D8)及第10天至第13天(D10-D13)，透過直腸分別於B組、C組及D組每天投予1 mL不同的5-胺基水楊酸及兩種HA-M。在實驗第9天，犧牲各組一半的大鼠來觀察並紀錄體重及發炎面積的變化。另一半大鼠則在實驗第14天時，犧牲來觀察並紀錄體重及發炎面積的變化。所有控制組(A組)的大鼠先禁食兩天。在實驗的第一天，大鼠先麻醉以 便從直腸投入濃度為50 mg/mL之1 mL的三硝基苯磺酸。從實驗第5天至第8天(D5-D8)及第10天至第13天(D10-D13)，透過直腸每天投予1 mL磷酸鹽緩衝液。在實驗第9天，犧牲各組一半的大鼠來觀察並紀錄體重及發炎面積的變化。另一半大鼠則在實驗第14天時，犧牲來觀察並紀錄體重及發炎面積的變化。
結果：
1.發炎改善指標：本發明利用大鼠體重及平均發炎面積的變化來做為炎症性腸病症狀改善的指標。
2.B、C及D組體重的改變趨勢顯示其與A組比較，在實驗第3至14天時，對炎症性腸病有較好的治療效果(圖4)。特別在第12至14天時，所有三組實驗組比起A組的體重變化具有明顯統計意義的變化。同時，發炎的恢復速率在第14天時，所有三組實驗組比起A組具有較明顯的變化(圖5)。因為本發明HA-M劑型的5-胺基水楊酸之量比起Colasa®之一般治療劑量少了四倍，所以本發明之結果顯示僅需有效治療劑量(換句話說，此參考藥物之通常投予劑量)四分之一的5-胺基水楊酸，就能完成與此參考藥物幾乎相同的治療效果。
圖1係玻尿酸的一般化學結構。
圖2為藉由螢光係數展現的玻尿酸在正常及受傷結腸組織的附著力(＊p<0.05)。
圖3顯示結腸組織的活體檢驗期間，以20 mg/mL Colasa®或玻尿酸-5-氨基水楊酸組合物投予後，灌注時間與 5-氨基水楊酸的濃度曲線圖。
圖4為利用5-氨基水楊酸與玻尿酸-5-氨基水楊酸組合物與控制組分別治療炎症性腸病的效應比較，結果係以第1至14天的大鼠平均體重變化展示[平均數±標準差(SD)](＊p<0.05 vs.控制組)。
圖5為利用5-氨基水楊酸與玻尿酸-5-氨基水楊酸組合物與控制組分別治療炎症性腸病在第9與第14天之間的大鼠恢復速率比較(平均值±SD，＊p<0.05 vs.控制組)。

Claims (6)

  1. 一種用於治療及預防腸胃道發炎相關病變之組合物，其接受治療及預防的個體係哺乳動物或人，且該組合物包括一治療發炎的適當藥物，該藥物之劑量少於一般有效治療劑量及玻尿酸或玻尿酸混合物，其中玻尿酸係重量平均分子量介於5萬道爾頓至500萬道爾頓之間；其中玻尿酸混合物包含一低重量平均分子量玻尿酸(LMWHA)與一高重量平均分子量玻尿酸(HMWHA)，其中低重量平均分子量玻尿酸分子量係介於5萬道爾頓至150萬道爾頓之間，高重量平均分子量玻尿酸分子量係介於150萬道爾頓至500萬道爾頓之間，其中低重量平均分子量玻尿酸與高重量平均分子量玻尿酸之分子量相距至少50萬道爾頓，同時低重量平均分子量玻尿酸與高重量平均分子量玻尿酸之重量混合比例係20：80至80：20；其中治療發炎的藥物係5-胺基水楊酸及其衍生物；且5-胺基水楊酸之藥物劑量低至每日250毫克至1克。
  2. 如請求項1所述之組合物，該組合物係由玻尿酸與藥物之間的天然物理或化學作用力所連結，其中物理或化學作用力係指藉由螯合(chelation)、靜電作用力(electrostatic interaction)、吸附力(adhesion)所形成一聚合物(polymer)或球狀物而將藥物容納於其中。
  3. 如請求項1所述之組合物，其中腸胃道發炎相關病變係指急性發炎疾病胃炎、腸炎(enteritis)、消化性潰瘍、炎症性腸疾病(inflammatory bowel disease,IBD)、克隆氏症、激躁性結腸症直腸炎或嗜酸性腸胃炎。
  4. 如請求項1所述之組合物，該組合物進一步包含賦形劑可將組合物調配成適用於腸胃道或局部使用之劑型。
  5. 如請求項4所述之組合物，其中適用於腸胃道之劑型係選自下列由固態劑型、灌注液(perfusion)、灌腸劑(enema)、栓劑及溶液所組成之群組。
  6. 如請求項4所述之組合物，其中適用於局部使用之劑型係選自下列由灌注液、灌腸劑、噴劑、吸入劑及點滴所組成之群組。
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