TWI516285B - 含聚葡萄糖胺的劑型 - Google Patents

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Description

含聚葡萄糖胺的劑型
本發明是有關於一種劑型，且特別是有關於一種含聚葡萄糖胺的劑型。
腸衣膜已經發展許多年，以求增加腸病的治療效率，並讓用藥量可以減少。但是，腸病治療效率仍需改善，以求用藥量可以再降低。
美沙拉嗪(mesalamine或Mesalazine)，亦即5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid；5-ASA)為一種抗發炎藥物，用來治療消化道潰瘍性結腸炎和輕度至中度克羅恩氏病(Crohn's disease)。美沙拉嗪是一種腸道特定的氨基水楊酸藥物，只局部作用在腸道，也主要在腸道發揮作用，因此其副作用很少。做為水楊酸的衍生物，美沙拉嗪也被認為是可以捕捉有害代謝副產物自由基的抗氧化物。N-乙醯基-5-ASA為5-ASA的代謝物。5-ASA在被吸收後，會迅速地通過腸道黏膜壁被肝臟乙醯化。然後，以N-乙醯基-5-ASA形式，主要由腎臟排出。
美國第4980173號專利是有關於含有5-氨基水楊酸或其藥學上可接受的鹽類或酯類衍生物為活性成分的劑型，其透過口服來治療潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。此專利揭露一種緩釋錠劑及其形成方法。此專利的缺陷為藥物自然地分佈在腸道中，但無法控制其分佈在意欲施藥之處，所以無法達到較佳的治療效果。而且，由於較少劑量的藥物可以附著在腸道發炎處，所以療效也較低。
美國第5541170號專利是有關於一種固態劑型(例如膠囊或錠劑)。此劑型含有被陰離子聚合物包覆的具藥學活性物質，上述陰離子聚合物不溶解於胃液中與pH7以下的腸液中，直到接觸大腸後方溶解，以確保到達結腸時，該口服劑型仍然維持完整以維持足夠的治療劑量。雖然此劑型不會在pH 7以下的環境下釋放出藥物，但是仍然無法瞄準目標以俾在腸道生病處增加藥物濃度。因此其缺陷與上篇專利相似。
美國第5541171號專利所揭露的固態劑型與美國第5541170號專利類似。與前一篇專利相較，此專利只是多加一些限制條件而已。
美國第6551620號專利揭露一種治療腸道疾病的口服藥丸。此藥丸包括一核心與一腸衣膜。該核心包括具藥學活性的化合物，氨基水楊酸或其藥學上可接受之鹽類或衍生物。其缺陷與上述專利相似。
美國第6773720號專利揭露一種包含一活性成分5-氨基水楊酸之控制釋放口服藥學組成物。其組成包含 (a)由熔點低於90℃的物質所組成之內部親脂基質，其中活性成分至少一部分是球形；(b)讓該親脂基質散佈於其中之外部親水基質；以及(c)其他選擇性的賦形劑。其缺陷與上述專利相似。
美國第6893662號專利揭露一種人類或較低等動物之口服固態藥學組成物。此藥學組成物包括(a)安全且有效劑量的治療活性藥劑；(b)內覆層，其材料為聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1：2、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1：1或上述兩者的混合物；及(c)外覆層，其包含腸溶聚合物或一層腸衣膜。然而，此專利仍有上述之問題。
美國第6046179號專利揭露一種治療炎症性腸道疾病的組成物，此組成物包括(a)治療劑量之N-乙醯基-葡萄糖胺(N-acetyl glucosamine)；及(b)藥學上可接受之載體，其適用於結腸給藥。此專利之缺陷為除了N-乙醯基-葡萄糖胺之外，沒有包含其他藥物；因此其欠缺N-乙醯基-葡萄糖胺與藥物，例如美沙拉嗪的補充實例。
由於上述專利的組成物中，藥物或N-乙醯基-葡萄糖胺都必需使用正常劑量，這些組成物不能減少藥物或N-乙醯基-葡萄糖胺的一般治療劑量。
聚葡萄糖胺可從許多來源(如雞冠、氣管、臍帶、皮膚、關節液和某些細菌，如鏈球菌屬)獲得。大部分的聚葡萄糖胺是由重複的糖單元所構成，這些糖單元例如N-乙醯基-葡萄糖胺、N-乙醯基-葡萄糖醛酸(N-acetyl glucuronic acid)、及/或N-乙醯基-半乳糖胺(N-acetyl galactosamine)。上述這些糖單元為非硫酸化的聚葡萄糖胺(non-sulfated glycosaminoglycans)，若這些聚葡萄糖胺含有硫酸基，則稱為硫酸化的聚葡萄糖胺。聚葡萄糖胺可為玻尿酸(由N-乙醯基-葡萄糖胺和葡萄糖醛酸的重複單元所組成)、硫酸軟骨素(chondroitin sulphate)、硫酸皮膚素(dermatan sulphate)、硫酸角質素(keratan sulphate)或肝素(heparin)，這些聚葡萄糖胺皆含有N-乙醯基-葡萄糖胺或N-乙醯基-半乳糖胺。聚葡萄糖胺也會在蛋白多醣(proteoglycan)中出現，蛋白多醣的結構為一些聚葡萄糖胺鏈接在多肽或蛋白質核心上。
因此，本發明之一方面是在提供一種含有至少一丸粒之劑型，以改善腸病之治療效率。
依據本發明一實施例，上述之丸粒包括核心、環繞該核心之藥劑層、環繞該藥劑層之聚葡萄糖胺層、環繞該聚葡萄糖胺層之隔離層與環繞該隔離層之腸衣層。
依據本發明另一實施例，上述之核心、藥劑層、聚葡萄糖胺層、隔離層與腸衣層的重量比為100：137-141：25-29：9-13：60-64，例如為100：139：27：11：62。
依據本發明又一實施例，上述之丸粒包括核心、環繞該核心之藥劑層、環繞該藥劑層之聚葡萄糖胺層、環繞該聚葡萄糖胺層之腸衣層。
依據本發明再一實施例，上述之核心、藥劑 層、聚葡萄糖胺層與腸衣層的重量比為100：137-141：25-29：60-64，例如為100：139：27：62。
依據本發明再一實施例，上述之核心包括製藥上可接受之一鈍性材料，例如纖維素、澱粉、糖類或二氧化矽，較佳的為微晶纖維素(Microcrystalline Cellulose)。
依據本發明再一實施例，上述之藥劑層包括有效劑量之用來治療腸病的藥物，例如美沙拉嗪(mesalamine)、瀉藥、抗瀉藥、糖皮質激素、抗微生物劑、免疫抑制劑型、化療藥物、抗癌藥物、肽、蛋白質、心血管藥物、精神藥、H2-受體阻斷劑、抗哮喘劑、抗組織胺劑、類固醇、非類固醇消炎藥(NSAID)、抗生素、消炎劑或上述任何藥物之一衍生物。
依據本發明再一實施例，上述之藥劑層進一步包括一結合劑(binder)例如羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)或聚乙烯吡咯啶(polyvinylpyrrolidone)。
依據本發明再一實施例，上述之聚葡萄糖胺層包括一聚葡萄糖胺，例如可為玻尿酸或其衍生物、硫酸軟骨素、硫酸肝素、肝素、硫酸角質素或硫酸皮膚素。
依據本發明再一實施例，上述之隔離層包括一疏水性聚合物，該疏水性聚合物在pH 5.5以上才溶解。上述之疏水性聚合物可為聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1、聚(丙烯酸甲 酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
依據本發明再一實施例，上述之腸衣層包括一腸溶聚合物，該腸溶聚合物在pH 6.8以上才溶解。上述之腸溶聚合物例如可為乙酸鄰苯二甲酸纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
依據本發明再一實施例，上述之該丸粒置於一膠囊或一錠劑中。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發 明所採用之技術手段與實施方面。
100a、100b‧‧‧丸粒
110‧‧‧核心
120‧‧‧藥劑層
130‧‧‧聚葡萄糖胺層
140‧‧‧隔離層
150‧‧‧腸衣層
為讓本發明之下述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附附圖之說明如下：第1A圖為依據本發明一實施例之一丸粒結構的剖面結構示意圖。
第1B圖為依據本發明另一實施例之一丸粒結構的剖面結構示意圖。
第2圖為用螢光指數來表示玻尿酸對正常與受傷結腸組織的附著力(*p<0.05)。
第3圖顯示給藥後結腸活體組織中美沙拉嗪濃度隨時間變化的曲線圖，兩種藥物包括市售以美沙拉嗪為主成份之Colasa®，及玻尿酸與美沙拉嗪之混合物。其中Colasa®之美沙拉嗪的濃度為20mg/ml，混合物之美沙拉嗪的濃度為5mg/ml。
第4A圖與第4B圖分別為丸粒在pH 6.8緩衝液中的溶出曲線及在pH 4.5緩衝液中的溶出線。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明的實施方面與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與 操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
名詞定義
本發明「主體」之意為任何哺乳動物。「主體」包括需要用藥治療(例如美沙拉嗪)的個體(即病人)與不需要用藥的個體(即正常健康自願者)。人類為較佳之主體與病人。
一藥物之「治療有效劑量」或「有效劑量」之意為在沒有過度的不良副作用下，要達到想要之藥學效果或治療改善所需之劑量。藥物(如美沙拉嗪)的有效劑量將由特定病人與疾病之所屬技術領域中具有通常知識者來決定之。可理解的是不同主體之「治療有效劑量」或「有效劑量」會有變異，此乃因為不同主體的藥物代謝力、年紀、體重、一般情況、正在接受治療的條件、所治療病症的嚴重程度以及處方醫師的判斷皆有所差異所致。而且，所屬技術領域中具有通常知識者可以清楚地瞭解「量」或「劑量」，係根據政府藥品行政主管機關負責醫藥管理機構所批准上市的註冊藥物之包裝內文或仿單。
「治療」之意指病症或疾病的任何治療，例如預防一主體可能容易罹患的病症或疾病，但該主體還未被診斷出已有該病症或疾病。另外還可是抑制一病症或疾病，例如減緩病症或疾病的病程發展，減輕病症或疾病的嚴重程度，促使病症或疾病的復原，減輕病症或疾病所導 致的症狀。
介紹
本發明是基於發明人之前的實驗結果，發現玻尿酸(hyaluronic acid；以下縮寫為HA)在結腸發炎處的附著量比非發炎處的附著量大。而且此結果顯示HA可以做為攜帶藥物(如美沙拉嗪)的載體。因此當HA與一藥物混合時，其適合用來治療炎症、過敏、受傷或前述症狀之任意組合。所以當HA與一藥物混合時，與非發炎表面相較下，在發炎表面可以有較高濃度的藥物附著於其上。據此，所使用藥物的劑量可以比常規劑量還要少，而且因為已經將藥物輸送至特別需要治療之處，又可以改善治療效果，。依據上述之發現，本發明又再進一步發展其相關劑型。
含有丸粒之醫藥劑型
因此，本發明一方面是在提供一種含有至少一丸粒之劑型，以改善腸病之治療效率。此丸粒為控制釋放劑型(或稱延遲釋放劑型)。此種劑型是設計來長時間輸送一藥物到目的地才釋放，也就是在服用後，除了不會如立即釋放劑型立即釋放藥物之外，可在其餘任何時間、在腸胃道後端任何地點或結合上述兩種狀況下釋放藥物。
此劑型中之每個丸粒的結構顯示在第1A圖或第1B圖。此醫藥劑型包括膠囊、錠劑或任何其他種類需要至少一丸粒之劑型。也就是，此丸粒至少可以被包入置於 膠囊中，或是被打成錠劑。
第1A圖為依據本發明一實施例之丸粒結構的剖面結構示意圖。在第1A圖中，丸粒100a從內至外依序包括核心110、藥劑層120、聚葡萄糖胺層130、隔離層140與腸衣層150。上述之核心110、藥劑層120、聚葡萄糖胺層130、隔離層140與腸衣層150的重量比列在下面的表一中。
核心110是用來做為包裹種子，以利後續各層之包覆。因此核心110的直徑約為500-800μm，例如700μm。核心110的組成可以為任何製藥上可接受之鈍性材料，例如纖維素、澱粉、糖類或二氧化矽。上述之纖維素可為甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)或微晶纖維素(microcrystalline cellulose)。上述之澱粉可以是或來自於玉 米(maize)澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉或玉米(corn)澱粉。上述之糖類可為麥芽糖、乳糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇。
上述藥劑層120包括適合治療腸病之藥物。例如，若要治療腸炎(enteritis)，上述之藥物可為抗生素或解痙劑(antispasmodic)。若要治療消化性潰瘍(peptic ulcer)，上述之藥物可為促凝劑、抗生素、抗酸劑(antacid)、H2受體阻斷劑、氫鉀離子泵阻斷劑(potassium hydrogen ion pump blocker；PPI)、細胞保護劑(cytoprotectives)或粘膜保護劑。若要治療炎症性腸道疾病(inflammatory bowel disease；IBD)上述之藥物可為類固醇、免疫抑製劑、抗生素、5-氨基水楊酸和其衍生物或消炎劑。因此，此藥物可為上述任何一種藥物，較佳為具有一正電荷官能基的藥物。
上述藥劑層120還可包括結合劑，以讓藥粉可以附著在核心110上。上述之結合劑可為羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)。
上述聚葡萄糖胺層130主要包括聚葡萄糖胺，以做為藥劑層120之藥物與消化道腸黏膜之間的橋樑。上述之聚葡萄糖胺可為玻尿酸或其衍生物、硫酸軟骨素、硫酸肝素、肝素、硫酸角質素或硫酸皮膚素。
依據一實施例，上述之聚葡萄糖胺為玻尿酸。玻尿酸(以下縮寫為HA)為在結締組織，上皮細胞和神經組 織廣為分布之一種陰離子非硫酸化聚葡萄糖胺。因此，HA對生物組織如黏膜具有高親和力。由於HA帶有負電荷的羧酸基，所以HA可以與帶正電荷的官能基作用。因此，若藥劑層120中之藥物具有一個正電荷的官能基，HA可以與藥物交互作用，協助將藥物固定在腸黏膜上來增加特定區域(如受傷處)的藥物濃度。因此，可以增加藥物的效用與效率，讓腸病得到較佳的治療，且減少服用藥物的浪費。此現象可以用上述本發明的先導研究結果來解釋之，研究結果顯示腸道受傷處會附著較多的HA，健康處會附著較少的HA。
隔離層140是用來保護聚葡萄糖胺層130，避免聚葡萄糖胺層130在後續的製備步驟中接觸到水。當聚葡萄糖胺層130的聚葡萄糖胺為HA時，由於HA在接觸水時會很容易形成一層HA薄膜，讓丸粒聚集在一起，妨礙後續塗佈步驟地進行。因此，隔離層140的材料可以為只能在pH5.5以上的環境下溶解之疏水性聚合物。
上述之疏水性聚合物可為聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1[poly(methacrylic acid-co-ethyl acrylate)1：1]、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1[poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate)1：1]、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1[poly(methyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-methacrylic acid)7：3：1]、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、纖維素乙酸酯琥珀酸酯(cellulose acetate succinate)、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(methylcellulose phthalate)、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(methylhydroxypropyl-cellulose phthalate)、乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸酯(ethylhydroxycellulose phthalate)、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯(polyvinylbutyrate acetate)、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物(vinyl acetate-maleic anhydride copolymer)、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物(styrene-maleic mono-ester copolymer)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(methyl acrylate-methacrylic acid copolymer)或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物(methacrylate-methacrylic acid-octyl acrylate copolymer)。這些疏水性聚合物可以單獨使用，也可以合併使用，或與其他未提及之聚合物一起使用。
腸衣層150主要含有腸溶聚合物，其通常較易溶解在酸度比胃部低的小腸、大腸或兩者的環境中。任何具有pH依賴性溶解度之陰離子聚合物皆可做為本發明之腸衣層150的材料。依據一實施例，此腸溶聚合物可在pH6.8以上的環境中溶解。上述之腸溶聚合物可為乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、纖維素乙酸酯琥珀酸酯(cellulose acetate succinate)、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(methylcellulose phthalate)、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(methylhydroxypropyl-cellulose phthalate)、乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸酯(ethylhydroxycellulose phthalate)、聚醋酸 乙烯酯鄰苯二甲酸(polyvinylacetate phthalate)、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯(polyvinylbutyrate acetate)、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物(vinyl acetate-maleic anhydride copolymer)、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物(styrene-maleic mono-ester copolymer)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(methyl acrylate-methacrylic acid copolymer)或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物(methacrylate-methacrylic acid-octyl acrylate copolymer)。這些腸溶性聚合物可以單獨使用，也可以合併使用，或與其他未提及之聚合物一起使用。
第1B圖為依據本發明另一實施例之一丸粒結構的剖面結構示意圖。在第1B圖中，丸粒100b的結構中省略第1A圖之丸粒100a的隔離層140。
含有丸粒醫藥劑型的製備方法
本發明另一方面是在提供一種可填充在膠囊或錠劑內丸粒的製備方法。上述第1A圖丸粒100a與第1B圖丸粒100b中之每一層係利用流動床系統(購自Huttlin,German)來塗佈之。丸粒100a與丸粒100b每一層塗佈液的組成敘述如下。
藥劑層120的塗佈液是由下述步驟所製備的。首先，在水中加入至少一結合劑，然後攪拌，形成一澄清液，其黏度為4.8-7.2cP(centipoise)。然後，在結合劑的澄清液中依序加入抗結塊劑(anti-caking agent)與藥物，再攪 拌，形成均勻的藥劑塗佈液。上述之抗結塊劑例如滑石(talc，即水合矽酸鎂)，可防止丸粒聚集在一起。
聚葡萄糖胺層130的塗佈液可由下述步驟來製備之。在純度99.9%酒精中加入結合劑，攪拌以形成一澄清液。接著，在結合劑澄清液中加入聚葡萄糖胺，攪拌之，以形成均勻地聚葡萄糖胺懸浮液。上述之結合劑可為羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)，如HPC-L。
隔離層140的塗佈液可由下述步驟製備之。首先，在95%酒精中加入疏水性聚合物聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯1：1[poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate)1：1]，攪拌以形成澄清液。然後，在疏水性聚合物澄清液中加入檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)與滑石(talc)，攪拌之，形成均勻地隔離塗佈液。
腸衣層150的塗佈液是由下述步驟製備之。混合至少一腸溶性聚合物、含水乳液(emulsion)、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、聚山梨酯80(polysorbate 80，商品名PlasACRYL-T20)與水，以形成一均勻溶液。然後用網目60的篩子過篩上述之均勻溶液，得到腸衣層150的塗佈液。
實施例1：玻尿酸附著在結腸組織上 步驟：
(I)將0.25克之高分子量玻尿酸鈉粉末(縮寫 為HHA，分子量：2MDa，購自Freda)與0.25克之低分子量玻尿酸鈉粉末(縮寫為LHA，分子量350kDa，購自Freda)分別加入至50mL之磷酸鹽緩衝鹽水(Phosphate buffered saline；PBS)緩衝液中，攪拌至少6小時，直至粉末完全溶解為止，以分別形成0.5wt%的HHA與LHA溶液。將0.05克LHA粉末與0.2克HHA粉末(重量比為2：8，平均分子量1MDa，稱為中分子量玻尿酸鈉，縮寫為MHA)加入至50mL之PBS緩衝液中，攪拌至少6小時，直至粉末完全溶解為止，以形成0.5wt%的MHA溶液。
(II)螢光HA(縮寫為HA-f)是由下述步驟所製備而成。
(1)MES緩衝液：0.39克MES酸[2-(N-嗎啉基)乙磺酸，2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid，購自Calbiochem]溶解在100mL二次蒸餾水中。
(2)A溶液：65mg氨基螢光素(fluroresceinamine)粉末(異構體I，購自Fluka)溶解在9mL之95%的EtOH溶液中，在避光環境下，攪拌10分鐘。
(3)B溶液：359mg的EDC粉末[N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，N-(3-Dimethylamino propyl)-N-ethyl carbodiimide hydrochloride(，購自Sigma]溶解在9mL的MES緩衝液中，然後攪拌10分鐘。
(4)C溶液：216mg NHS粉末[N-羥基琥珀 醯亞胺，N-Hydroxysuccinimde，購自Sigma]溶解在9mL的MES緩衝液中，然後攪拌10分鐘。
(5)3mL的A溶液慢慢滴入50mL之0.5wt% HA溶液中，然後在避光環境下攪拌10分鐘。
(6)3mL的B溶液與5mL的C溶液分別滴入步驟(5)的溶液中，然後在避光環境下攪拌10分鐘。
(7)0.02M MES緩衝液慢慢地加入至步驟(6)的溶液中，直至總體積為100mL。在避光環境與室溫下，攪拌24小時。
(8)反應後的產物倒入透析管中(MW：12000~14000)，透析管置於做為透析液的5L二次蒸餾水中。然後在避光環境與4℃下，攪拌5天，並且每12小時就換一次透析液，直至透析液中沒有任何螢光物質。
(9)透析後的液體被分裝到50毫升的塑料離心管中，然後在-20℃冰箱中保存過夜，再接著在避光環境下，進行冷凍乾燥步驟。
(10)乾燥的HA-f粉末保存在-20℃冰箱中。
(11)50mg的HA-f粉末慢慢地加入至10mL PBS緩衝液中，然後攪拌6小時，讓HA-f粉末完全溶解。+
(III)用解剖刀切下7-8週之SD大鼠(Sprague-Dawley Rat)的結腸組織，然後以PBS緩衝液沖 洗。接著，將結腸組織切成3-4cm長，放在PBS緩衝液中浸泡。
(IV)用牙刷縱向刷結腸20次，然後浸泡在PBS緩衝液中，製備受傷的結腸組織。
(V)正常與受傷的結腸組織放入12井盤中，然後在每一井中加入1mL之0.5wt%的HA-f溶液，再於室溫下搖晃2小時。多餘的HA-f溶液，在2小時候，使用吸管吸取。接著，讓結腸組織浸在PBS緩衝液中10分鐘，再移除PBS緩衝液，如此重複3次。
(VI)乾淨的結腸組織放在12井盤中，讓內面組織朝上，再放入活體影像系統[in vivo image system(IVIS)，購自XENOGEN]。觀測參數設定在綠色螢光蛋白質處，激發光源為465nm，放射光源為500nm，由軟體捕捉影像。
(VII)所有顯示的數值係指觀察的平均數。組織學指標(histological index)是由Student的t檢定所分析。
結果：
第2圖為用螢光指數來表示HA對正常與受傷結腸組織的附著力(*p<0.05)。在第2圖中，正常結腸組織的螢光指數定為1，其他結腸組織的螢光指數則依此正常結腸組織的螢光指數來進行校正。第2圖的結果顯示，在相同的平均分子量情況下，受傷結腸組織的HA吸附量大於正常結腸組織的HA吸附量(P<0.01)。比較受傷結腸組織不同 分子量(即HHA、MHA與LHA)的HA吸附量，LHA(350KDa)的吸附量明顯地比HHA(2MDa)與MHA(1MDa)要高。
實施例2：含有美沙拉嗪的不同藥物對結腸內美沙拉嗪濃度的影響 步驟：
(I)實驗動物：由台灣BioLASCO有限公司所供應的8週大雄性SPF級SD大鼠(280~330g)。
(II)測試藥物：(A)Colasa®灌腸藥(20mg/ml，購自United Biomedical,Inc.亞洲)，以及(B)在含有5mg/mL美沙拉嗪之pH7.4 PBS緩衝液中之0.25%(w/w)HA混合物(8：2=2000KDa HA：350KDa HA，下面縮寫為HA-M)。
(III)腔內滴注測試藥物：在使用Zoletil 50輕度麻醉之後，使用手術剪刀形成大鼠腹切口，找到結腸。兩段2cm長之結腸，分別用棉線綁住後，在其腔內注入0.5mL的測試藥物。然後在0.5、1、1.5或2小時分別犧牲大鼠，移除結腸部分。每一灌注時間點的數據，用了3隻大鼠。
(IV)準備樣品：使用PBS溶液清洗活體組織，移除表面的汙染物。然後稱重，再立即在液態氮中冷凍起來，使用前儲存在-80℃下。檢測時，先搗碎活體組織，再 加入pH 7.4之50mM KH2PO4溶液。用25W超音波震盪組織細胞10秒鐘，然後停20秒鐘，重複執行共10分鐘，使組織細胞彼此分離。在旋轉震盪(vortex)後，樣品在室溫下靜置30分鐘，讓蛋白質沉澱下來，再離心(13000g)30分鐘。
(V)美沙拉嗪是由超高效能液相層析系統(ultra performance liquid chromatography；UPLC)來分析。此方法已被證實有效。使用英國Waters公司ACQUITY系統以及螢光偵測器(激發光波長315nm，放光波長430nm)，資料分析使用Empower 2軟體。ACQUITY管柱(C18，內徑100×2.1mm，填充粒徑1.7μm)係藉由Van護衛管柱(C18，內徑5×2.1mm，填充粒徑1.7μm)所保護。沖提相為pH 4.3之0.1M醋酸與之三乙胺：乙腈(體積比85：15)。流速為0.2mL/min，壓力為5400psi，在40℃下進行分析。注入體積為5μl。樣品是用丙酸酐(propionic anhydride)衍生化(derivatized)以增強美沙拉嗪的螢光特性。三乙胺是用來形成離子對，讓UPLC訊號峰外型較為對稱。使用UPLC來分析美沙拉嗪的方法，是以測量美沙拉嗪之超過標稱線性範圍(nominal linear range)10至1000奈克/毫升來驗證。此線性相關係數(R2)在此次實驗中為1.00。
結果：
第3圖顯示給藥後結腸活體組織中美沙拉嗪濃度隨時間變化的曲線圖，所給之藥物有上述之Colasa®以及 HA-M。在第3圖中，當給藥為Colasa®時，活體組織中美沙拉嗪濃度的最大值約發生在給藥1小時左右。之後，美沙拉嗪的濃度急遽下降。相反地，當給藥為HA-M時，在2小時內會持續地釋放出美沙拉嗪，而且美沙拉嗪的濃度會持續增加至比Colasa®給藥2小時後的濃度還要高。
上述之結果顯示HA-M可以持續地釋放美沙拉嗪，持續釋放的時間比商品藥Colasa®的美沙拉嗪灌腸藥還要久。但是，HA-M只含有四分之一Colasa®的美沙拉嗪濃度。上述結果顯示雖然HA-M只有常規醫療有效劑量的四分之一，但是在人工引起之炎症性腸道疾病的療效上，HA-M具有幾乎相同的療效。
實施例3：丸粒的溶離實驗
在此實施例中，依照上述方法來製備丸粒，丸粒每一層所用的材料列在下面的表二中。
然後，讓上述製備出的丸粒進行溶離實驗。在此溶離實驗中，每個溶離實驗使用了6個膠囊。用來溶離膠囊用之緩衝液的pH值分別為4.5與6.8。pH 4.5緩衝液是由KH2PO4與H3PO4混合而成，而pH 6.8緩衝液是由KH2PO4、NaOH與KOH混合而成。溶離試驗是在37.0±0.5℃下進行，攪拌葉的旋轉速率為100rpm。線上UV偵測器設在330nm，以偵測溶解的美沙拉嗪濃度。不同量的美沙拉嗪溶解在定量的pH 4.5或pH 6.8緩衝液中，當作標準樣品，用以決定實驗樣品中的美沙拉嗪濃度。
第4A圖與第4B圖分別為丸粒在pH 6.8緩衝液中的溶出曲線及在pH 4.5緩衝液中的溶出線。在第4A圖中，從第90分鐘開始，丸粒在pH 6.8緩衝液中的溶解速率迅速地增加。但是，在第4B圖中，在至少2小時內，丸粒不溶解於pH 4.5緩衝液中。由此可知，本實施例的丸粒可以溶解在pH 6.8緩衝液中(即腸道環境)，但是不能溶解在pH 4.5緩衝液中(即胃部環境)。
實施例4：豬模型中丸粒100a對DNBS引發結腸炎的療效 步驟：
(I)自LY種豬(父系為Landrace，母系為Yorkshire)選出實驗用豬。LY種豬的年紀為9±1週。9隻豬分為A、B與C三組。
(II)試劑：
(a)40mg/mL的Stresnil豬用鎮靜劑(購自台灣中國化學製藥)。
(b)50mg/mL的Zoletil-50豬用麻醉劑(購自法國Virbac實驗室)。
(c)1mg/ml的Atropine(購自台灣台裕化製藥)，與Zoletil-50合併使用用以抑制唾液分泌。
(d)溶解在50%酒精中之150mg/mL 2,4-二硝基苯磺酸(2,4-dinitrobenzene sulfonic acid；DNBS)。
(III)各組實驗用藥
A組：用藥為含有上述丸粒100a之膠囊，每顆膠囊含有200mg美沙拉嗪。
B組：內填澱粉的膠囊作為控制組。
C組：用以比較之藥物，商品名為Pentasa，每顆膠囊含有500mg美沙拉嗪。
(IV)所有豬先禁食2天。在實驗第1天，先將豬麻醉，以胃視鏡檢查結腸的情形。
(V)40ml的DNBS(150mg/mL)經由直腸給藥，讓DNBS在結腸中停留1小時，以誘發結腸炎。然後去除結腸中的DNBS，再以100mL的蒸餾水清洗直腸。
(VI)在第7、14、35與49天，觀察紀錄距肛門處40、35、30、25、20、15、10與5cm的腸道情況
(VII)在第8天，各組豬開始每天服用實驗用藥2次，持續28天。每天用藥時間為9：00-11：00與16：30-18：30。
(VIII)在第0天(在誘發大腸炎之前)、第7天(在誘發大腸炎之後)、第8天(開始服藥)、第12、14與35天，以肝素鋰抗凝管收集血液樣品，然後在3000rpm下離心並進行樣品分析。
(IX)在第35天，在距肛門5-10cm處，經由內視鏡取樣正常組織或發炎組織。
結果：
三組豬的復原情況相關數據列在下面的表三中。自表三數據可知，A組(含有HA加每天劑量為400mg的美沙拉嗪)的復原率比B組(安慰劑)及C組(每天劑量為1000mg的美沙拉嗪)要好。此結果證實使用HA做為藥物的載體的確可以減少用藥劑量，與上述實施例2的結果一致。因此，丸粒100a具有比含有常規劑量之單純藥物的療效還要好。
不同組豬隻的血漿中5-ASA(即美沙拉嗪)與N-乙醯基-5-ASA(一種美沙拉嗪的代謝物)濃度列在下面的表四中。血漿中的美沙拉嗪濃度越低，表示副作用越小。如表四所示，A組豬隻血漿中美沙拉嗪的平均濃度小於C組豬隻，顯示使用HA加藥的劑型可以消除藥物的安全問題。
表四：5-ASA(美沙拉嗪)與N-乙醯基-5-ASA(美沙拉嗪
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
100a‧‧‧丸粒
110‧‧‧核心
120‧‧‧藥劑層
130‧‧‧聚葡萄糖胺層
140‧‧‧隔離層
150‧‧‧腸衣層

Claims (8)

  1. 一種藥物丸粒，包括：一核心，其包括製藥上可接受之鈍性材料；一藥劑層，該藥劑層環繞該核心，且包括有效劑量之用以治療腸病的藥物，其中該藥物係具有正電荷官能基的美沙拉嗪(mesalamine)；一聚葡萄糖胺層，該聚葡萄糖胺層環繞該藥劑層，且包括具有負電荷羧酸基而與該美沙拉嗪之正電荷交互作用的聚葡萄糖胺；一隔離層，該隔離層環繞該聚葡萄糖胺層，且包括疏水性聚合物；以及一腸衣層，該腸衣層環繞該隔離層，且包括在pH 6.8以上才溶解的腸溶聚合物，其中該核心、該藥劑層、該聚葡萄糖胺層、該隔離層與該腸衣層的重量比為100：137-141：25-29：9-13：60-64。
  2. 如請求項1所述之藥物丸粒，其中製藥上可接受之該鈍性材料為纖維素、澱粉、糖類或二氧化矽。
  3. 如請求項1所述之藥物丸粒，其中該藥劑層進一步包含結合劑。
  4. 如請求項3所述之藥物丸粒，其中該結合劑為羥丙 基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
  5. 如請求項1所述之藥物丸粒，其中該聚葡萄糖胺為玻尿酸或其衍生物、硫酸軟骨素、硫酸肝素、肝素、硫酸角質素或硫酸皮膚素。
  6. 如請求項1所述之藥物丸粒，其中該疏水性聚合物為聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
  7. 如請求項1所述之藥物丸粒，其中該腸溶聚合物係選自下列群組包含乙酸鄰苯二甲酸纖維素、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸、聚乙烯醇縮丁醛乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸 辛酯共聚物。
  8. 如請求項1所述之藥物丸粒，其中該藥物丸粒位於膠囊或錠劑中。
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