KR20150126350A - 글리코사미노글리칸을 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

글리코사미노글리칸을 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

글리코사미노글리칸을 포함하는 약제학적 제제가 제공된다. 이 약제학적 제제에서, 약물 층을 둘러싸고 있는 글리코사미노글리칸 층은 장 질환의 치료 효율을 향상시키기 위해 사용된다. 한 실시형태에 의하면, 펠렛은 코어, 상기 코어를 둘러싸는 약물 층, 상기 약물 층을 둘러싸는 글리코사미노글리칸 층, 상기 글리코사미노글리칸 층을 둘러싸는 분리 층, 및 상기 분리 층을 둘러싸는 장용성 코팅 층을 포함한다. 따라서, 상기 코어, 상기 약물 층, 상기 글리코사미노글리칸 층, 상기 분리 층 및 상기 장용성 코팅 층의 중량 비는 100 : 137-141 : 25-29 : 9-13 : 60-64 이고, 바람직하게는 100 : 139 : 27 : 11 : 62 이다.

Description

글리코사미노글리칸을 포함하는 약제학적 제제 {PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING GLYCOSAMINOGLYCAN}
본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 국제 출원 PCT/US2013/031817을 우선권으로 주장하며, 이를 참고로 포함한다.
본 발명은 약제학적 제제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 글리코사미노글리칸을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
장용성 코팅은 장 질환의 치료 효율을 향상시키기 위해 오랜 기간 개발되어 왔고, 이로써 사용되는 약의 복용량을 감소시킬 수 있다. 그러나, 사용되는 약의 복용량을 더욱 감소시키기 위해서는 여전히 장 질환의 치료 효율을 개선할 필요가 있다.
메살라진 또는 5-아미노살리실산(5-ASA)으로도 알려진 메살라민은, 소화관 염증, 궤양성 대장염 및 경증~중증의 크론병을 치료하는데 사용되는 항염증약이다. 메살라민은 소화관에 국소적으로 작용하는 장 특이성 아미노살리실레이트 약이며, 현저한 작용을 거기에서 나타내므로 전신성 부작용이 적다. 살리실산의 유도체로서, 메살라민은 생체대사의 부산물을 잠재적으로 손상시키는 자유 라디칼을 포착하는 항산화제인 것으로도 생각된다. N-아세틸-5-ASA는 5-ASA의 대사산물이다. 흡수된 5-ASA는 신속히 소화관 점막벽을 통해 간에 의해 아세틸화된다. 이는 주로 N-아세틸-5-ASA로서 신장에 의해 배설된다.
미국 특허 제4980173호는 활성 성분으로 5-아미노살리실산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 궤양성 대장염 또는 크론병을 치료할 수 있음을 개시한다. 특정 서방형 정제 제형 및 그 제조가 개시되었다. 이 특허의 단점은 약물이 장 내에 자연 분포하고 특정 부위에 분산되지 않는다는 것이며, 그래서 이는 더 양호한 치료 결과를 달성하기 위해 더 많은 복용량이 필요하며, 염증부에 부착된 약물 용량이 적으므로 적은 치료 효과를 가질 것이다.
미국 특허 제5541170호는 pH 7 미만인 위액 및 장액에 불용성이나 결장액에 가용성인, 음이온성 폴리머로 코팅된 약물학적 활성 성분을, 경구 복용 형태가 결장에 도달할 때까지 온전하게 남아있을 만큼 충분한 양으로 포함하는 캡슐 또는 정제와 같은 고형 복용 형태를 개시한다. 이 발명은 pH 7 미만인 환경에서 약물을 특이적으로 방출하지만, 병변부에 대해 약물 농도를 증가시키도록 타겟을 목표로 하지는 못한다. 이 단점은 상술한 것과 같다.
미국 특허 제5541171호 역시 미국 특허 제5541170호와 유사하게 고형 복용 형태를 개시하며, 이 특허는 이전 특허에 비해 더 많은 한정 요소를 부가했다.
미국 특허 제6551620호는 코어 및 장용성 코팅으로 이루어지고, 상기 코어는 약제학적 활성 화합물로서 아미노살리실산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는, 소화관 치료를 위한 경구 투여 가능한 약제학적 펠렛 제제를 개시한다. 그 단점은 여전히 상술한 것과 같다.
미국 특허 제6773720호는 활성 성분으로 5-아미노살리실산을 포함하는 방출 제어된 경구 약학적 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 (a) 활성 성분이 적어도 부분적으로 구형화된(inglobated) 90℃ 미만의 용융점을 갖는 물질로 이루어진 내부 친유성 매트릭스; (b) 친유성 매트릭스가 분산된 외부 친수성 매트릭스; 및 (c) 선택적으로 기타 첨가제를 포함한다. 그 단점은 여전히 상술한 것과 같다.
미국 특허 제6893662호는 인간 또는 하등동물의 경구 투여용 고형 단위 복용 형태의 약학적 조성물을 개시한다. 이 약학적 조성물은 (a) 안전하고 유효한 용량의 치료학적 활성 물질; (b) 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 내부 코팅 층; 및 (c) 장용성 폴리머 또는 필름 코팅 재료로 이루어진 외부 코팅 층을 포함한다. 그러나, 그 단점은 여전히 상술한 것과 같다.
미국 특허 제6046179호는 (a) 치료학적 용량의 N-아세틸-글루코사민, (b) 환자의 결장 투여에 적합한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 염증성 장 질환으로 고통받는 환자의 염증성 장 질환 치료용 조성물을 개시한다. 이 특허의 단점은 N-아세틸-글루코사민 이외의 약물이 부족하다는 것이다; 따라서, 이는 N-아세틸-글루코사민과 메살라민과 같은 다른 약물 서로 간의 보충물이 부족하다.
상술한 특허의 조성물은 각각의 약물 또는 N-아세틸-글루코사민의 정기적인 투여량 하에 사용되어야 하므로, 이들 조성물은 각 약물의 일반적인 치료학적 복용량을 감소시킬 수 없다.
글리코사미노글리칸은 다양한 근원(예를 들면, 닭 벼슬, 기관지, 탯줄, 피부, 관절 액 및 연쇄상구균 종과 같은 소정 박테리아)으로부터 얻어질 수 있다. 대부분의 글리코사미노글리칸은 N-아세틸 글루코사민, N-아세틸 글루쿠론산 및/또는 N-아세틸 갈락토사민과 같은 반복 당(이들은 비-황산화된 글리코사미노글리칸으로 알려져 있다)으로 구성된다. 그러한 글리코사미노글리칸이 황 그룹을 포함하면, 그들은 황산화된 글리코사미노글리칸으로 알려져 있다. 글리코사미노글리칸의 예는 히알루론산(N-아세틸 글루코사민과 글루쿠론산의 반복단위로 이루어짐), 콘드로이틴 황산염, 데르마탄 황산염, 케라탄 황산염 및 헤파린을 포함하며, 이들 모두는 N-아세틸글루코사민 또는 아미노당, N-아세탈갈락토사민 중 어느 하나를 포함한다. 또한 글리코사미노글리칸은, 폴리펩티드 또는 단백질 코어에 연결된 수개의 글리코사미노글리칸 쇄를 포함하는 구조인 프로테오글리칸에 나타난다.
따라서, 한 실시형태에 있어서, 본 발명은 장 질환의 치료 효율을 향상시키기 위한 적어도 펠렛을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
다른 실시형태에 의하면, 상기 펠렛은 코어, 상기 코어를 둘러싸는 약물 층, 상기 약물 층을 둘러싸는 글리코사미노글리칸 층, 상기 글리코사미노글리칸 층을 둘러싸는 분리 층, 및 상기 분리 층을 둘러싸는 장용성 코팅 층을 포함한다.
따라서, 상기 코어, 상기 약물 층, 상기 글리코사미노글리칸 층, 분리 층 및 장용성 코팅 층의 중량 비는 100 : 137-141 : 25-29 : 9-13 : 60-64 이고, 바람직하게는 100 : 139 : 27 : 11 : 62 이다.
다른 실시형태에 의하면, 상기 펠렛은 코어, 상기 코어를 둘러싸는 약물 층, 상기 약물 층을 둘러싸는 글리코사미노글리칸 층, 상기 글리코사미노글리칸 층을 둘러싸는 장용성 코팅 층을 포함한다.
따라서, 상기 코어, 상기 약물 층, 상기 글리코사미노글리칸 층 및 상기 장용성 코팅 층의 중량 비는 100 : 137-141 : 25-29 : 60-64 이고, 바람직하게는 100 : 139 : 27 : 62 이다.
한 실시형태에서 상기 코어는 셀룰로오스, 녹말, 당, 또는 산화규소, 바람직하게는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 같은 약학적으로 허용가능한 불활성 재료를 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 약물 층은 장 질환 치료를 위한 약물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 약물 층은 메살라민, 완하제, 지사제, 글루코코르티코이드, 항균제, 면역억제제, 화학요법제, 항암제, 펩티드, 단백질, 심혈관제, 향정신제, H2-차단제, 항천식제, 항히스타민제, 스테로이드, 비스테로이드 항염증제(NSAID), 항생제, 항염증제, 또는 그 유도체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 약물 층은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더를 더욱 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 글리코사미노글리칸 층은 예를 들어 히알루론산 또는 그 염, 콘드로이틴 황산염, 헤파린 황산염, 헤파린, 케라탄 황산염, 또는 데르마탄 황산염을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 분리 층은 적어도 pH 5.5 이상에서 용해될 수 있는 소수성 폴리머를 포함한다. 상기 소수성 폴리머는 예를 들어, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸히드록시프로필-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 및 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 코폴리머일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 상기 분리 층 또는 장용성 코팅 층은 적어도 pH 6.8 이상에서 용해될 수 있는 장용성 폴리머 또는 pH 저항성 폴리머를 포함한다. 상기 장용성 폴리머는 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 코폴리머 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 상기 펠렛은 캡슐 또는 정제 내에 존재한다.
상기 실시형태는 본 발명의 기본적 이해를 제공하기 위해 본 명세서의 간단화된 요지를 기술한 것이다. 이 요지는 본 명세서의 광범위한 개요는 아니며, 본 발명의 중요/핵심 요소를 규정하거나 상세히 기술하지는 않는다. 그 온전한 목적은 본 명세서에 기재된 몇가지 기술사상을 이후에 제공될 더욱 상세한 설명에 대한 전주로서 간단화된 형태로 제공하는 것이다. 이에 수반되는 많은 특징들은 도면과 함께 후술하는 상세한 설명을 참고로 하여 더욱 용이하게 인식되고 이해될 것이다.
본 발명은 장 질환의 치료 효율을 향상시키기 위한 적어도 펠렛을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
도 1a는 본 발명의 한 실시예에 따른 펠렛의 구조도이다.
도 1b는 본 발명의 다른 실시예에 따른 펠렛의 구조도이다.
도 2는 정상 및 손상된 결장 조직에서 형광 지수에 의한 HA의 친화도를 나타낸다 (*p<0.05).
도 3은 콜라사® (Colasa®) (1 ml 용액에 20 mg의 메살라민을 갖는 관장 제제 브랜드) 또는 HA-메살라민 투여 후의 결장 조직 생검 시간, 메살라민 농도 프로파일을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 pH 6.8 및 pH 4.5 버퍼 용액에 용해된 펠렛의 용해 프로파일이다.
하기 상세한 설명에서, 설명을 목적으로, 본 실시형태의 완전한 이해를 제공하기 위해 많은 구체적 상세가 기술된다. 그러나 하나 이상의 실시형태가 이들 구체적 상세 없이도 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 다른 경우에 있어서, 공지의 구조 및 장치는 도면을 간단화하기 위해 개요로 나타낸다.
용어의 정의
여기서 사용되는 "대상"은 약물(예를 들어 메살라민) 치료를 필요로 하는 개체(환자) 및 약물 치료를 필요로 하지 않는 개체(예를 들어 정상의 건강한 지원자)를 포함한다.
약물(예를 들어 메살라민)의 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 과도한 부작용 없이 소망하는 약리적 효과 또는 치료적 개선을 달성하는데 필요한 양이다. 약물(예를 들어 메살라민)의 유효량은 당업자에 의해 특정 환자 및 질명에 기초하여 선택될 것이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 약물(예를 들어 메살라민)의 대사, 나이, 몸무게, 개체의 상태, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 심각도, 및 처방하는 의사의 판단에 기인하여, 개체에 따라 변동할 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 더욱이, 당업자는 약물 관리 공인 기관에 의해 비준된 식약처에서 등록된 약물의 포장 삽입지 또는 라벨에 따라 "양" 또는 "투여량"을 명확히 이해할 수 있다.
"처치" 또는 "치료"는 장애 또는 질병의 경향이 있으나 아직 장애 또는 질병으로 진단되지 않은 개체에 있어서 장애 또는 질병을 예방하는 것; 장애 또는 질병의 진행을 저지하여 장애 또는 질병을 억제하는 것, 장애 또는 질병을 경감시키는 것, 장애 또는 질병의 회복을 유도하는 것, 장애 또는 질병에 의해 유발된 상태를 경감하는 것 또는 장애 또는 질병의 증상을 감소시키는 것과 같은 어떠한 장애 또는 질병의 치료를 가리킨다.
소개
본 발명은 염증성 표면에 결합하는 히알루론산(HA)의 양이 결장 조직의 비염증성 영역에서보다 높다는 본 발명자의 시험 결과에 기초한다. 더욱이, 상기 결과는 HA가 약물과 혼합될 때 HA가 메살라민과 같은 염증 및/또는 알러지 및/또는 손상의 치료에 적합한 약물을 전달하는 수송 매체로 작용할 수 있다는 것을 가리킨다. 따라서, 약물의 투여량은 통상의 투여량보다 감소될 수 있고, 치료 효과 또한 치료를 필요로 하는 장소에 특히 부착하는 약물에 기인하여 크게 향상된다. 따라서, 본 발명은 상술한 결과에 기초하여, 본 발명의 제제를 더욱 제공한다.
펠렛을 포함하는 약제학적 제제
따라서 본 발명의 한 특징은 장 질환의 치료 효율을 향상시키기 위해 적어도 펠렛을 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다. 상기 펠렛은, 약물을 연장된 시간에 걸쳐 전달하도록, 즉, 투여 후 즉시가 아닌 시간에 방출하도록 및/또는 위장관 내의 즉시 방출 투여 형태에 의해 방출되는 위치보다 먼 다른 위치에서 약물을 방출하도록 설계된, 제어된 방출 제제 (서방형 방출 제제로도 알려짐)이다.
본 약제학적 제제에서 각 펠렛의 구조는 도 1a 또는 1b에 나타낸다. 약제학적 제제는 캡슐, 정제, 또는 적어도 펠렛을 필요로 하는 다른 종류의 제형을 포함한다. 즉, 펠렛은 캡슐 내에 봉입되거나 정제로 압출될 수 잇다.
도 1a는 본 발명의 실시형태에 따른 펠렛의 구조도이다. 도 1a에서, 펠렛 (100a)은 내부에서 외부로 순서대로 코어(110), 약물 층(120), 글리코사미노글리칸 층(130), 분리 층(140), 및 장용성 코팅 층(150)을 포함한다. 상기 코어(110), 약물 층(120), 글리코사미노글리칸 층(130), 분리 층(140), 및 장용성 코팅 층(150)의 중량 비는 표 1에 나타낸다.
펠렛(100a)에서 각 부분의 중량 비
성분 중량 비
코어(110) 100
약물 층(120) 137-141
글리코사미노글리칸 층(130) 25-29
분리 층(140) 9-13
장용성 코팅 층(150) 60-64
상기 코어(110)는 이후의 층의 코팅을 용이하게 하기 위한 코팅 시드로 사용된다. 따라서, 코어(110)의 지름은 약 500-800㎛, 예를 들어 700㎛이다. 코어(110)의 조성은 예를 들어 셀룰로오스, 녹말, 당, 또는 이산화규소와 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 불활성 재료일 수 있다. 셀룰로오스는 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르보메틸셀룰로오스, 또는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스일 수 있다. 녹말은 예를 들어, 옥수수(maize) 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말 또는 옥수수(corn) 녹말이거나 그로부터 유래하는 것일 수 있다. 당은 예를 들어, 말토오스, 락토오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 만니톨 또는 솔비톨일 수 있다.
약물 층(120)은 장 질환을 치료하기에 적합한 약물을 함유한다. 예를 들어, 장염 치료를 위해, 약물은 항생제 또는 진경제일 수 있다. 위궤양 치료를 위해, 약물은 응혈제, 항생제, 제산제, H2 차단제, 칼륨 수소 이온 펌프 차단제(프로톤 펌프 억제제, PPI), 세포보호제 또는 점막 보호제일 수 있다. 염증성 장 질환(IBD)의 치료를 위해, 약물은 스테로이드, 면역억제제, 항생제, 5-ASA(5-아미노살리실산) 및 유도체, 또는 항염증제일 수 있다. 따라서, 예를 들어 약물은 상술한 것 중 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는, 상기 약물 층(120) 내 약물은 양전하로 하전된 작용기를 포함한다.
약물 층(120)은 약물이 코어(110)에 결합하는 힘을 위해 바인더를 더 포함할 수 있다. 바인더는 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
글리코사미노글리칸 층(120)은, 약물 층(120)의 약물과 위장관 내의 장 점막을 가교하는데 사용되는 글리코사미노글리칸을 주로 함유한다. 글리코사미노글리칸은 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 헤파린 황산염, 헤파린, 케라탄 황산염 또는 데르마탄 황산염일 수 있다.
본 실시형태에 따르면, 글리코사미노글리칸은 히알루론산이다. 히알루론산(이하, 'HA'로 약칭)은 음이온성, 비황산화된, 결합, 상피 및 신경 조직에 걸쳐 널리 분포된 글리코사미노글리칸이다. 따라서, HA는 점막과 같은 생체 조직에 높은 친화성을 갖는다. HA는 음전하로 하전된 카르복실레이트기를 포함하므로, HA는 양전하로 하전된 작용기와 상호작용할 수 있다. 따라서, 약물 층(120) 내의 약물이 양전하로 하전된 작용기를 가지면, HA는 약물과 상호작용하여, 상기 약물을 장 점막에 고정시켜 약물을 손상 영역과 같은 특정 부위에 집중시킬 수 있다; 따라서, 투여된 약물의 손실을 줄이고, 장 질환에 대한 치료 효과 및 약물의 효과와 효능을 향상시킨다. 이러한 현상은, 정상 영역보다 손상 영역에 더욱 견고히 부착하는 것을 보여주는, 본 발명의 견본 실험결과에 의해서도 이해할 수 있다.
분리 층(140)은 글리코사미노글리칸 층(130)을 이후의 펠렛 제조 단계 중에 물과 접촉하는 것으로부터 보호하기 위해 사용된다. 글리코사미노글리칸 층(130) 내의 글리코사미노글리칸이 HA일 때, HA는 물과 접촉 후 용이하게 HA 막을 형성할 것이므로, 펠렛이 응집하는 문제가 발생하여 코팅을 방해한다. 따라서, 분리 층(140)에 사용되는 재료는 적어도 pH 5.5에서 용해될 수 있는 소수성 폴리머일 수 있다.
상기 소수성 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸히드록시프로필-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 또는 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 코폴리머일 수 있다. 이들 소수성 폴리머는 단독으로 또는 조합하여 사용되어도 좋고, 상기 언급한 것 외의 다른 폴리머와 함께 사용되어도 좋다.
장용성 코팅 층(150)은, 위의 산성 환경에 비해 덜 산성인 환경의 소장, 대장 또는 양방에서 우선적으로 용해될 수 있는 장용성 폴리머를 주로 함유한다. pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 폴리머는 본 발명의 실시에 있어서 작용성 코팅으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 본 실시형태에 따르면, 장용성 폴리머는 적어도 pH 6.8에서 용해될 수 있다. 상기 장용성 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 코폴리머 등일 수 있다. 이들 장용성 폴리머는 단독으로 또는 조합하여 사용되어도 좋고, 상기 언급한 것 외의 다른 폴리머와 함께 사용되어도 좋다.
도 1b는 본 발명의 다른 실시형태에 따른 펠렛의 구조도이다. 도 1b에서, 도 1a에서의 펠렛(100a)의 분리 층(140)은 펠렛(100b)의 구조를 형성함에 있어 생략된다.
약제학적 제제에서 펠렛을 제조하는 방법
본 발명의 다른 특징은 캡슐 또는 정제에 채워진 펠렛을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 도 1a 또는 1b에 나타낸 펠렛(100a 또는 100b)의 각 층은 플루이드 베드 시스템(Huttlin, 독일)에 의해 코팅된다. 상기 펠렛(100a 또는 100b)의 각 층을 위한 코팅 용액은 후술한다.
약물 층(120)의 코팅을 위해, 약물 코팅 용액은 하기 단계에 의해 제조된다. 먼저, 적어도 하나의 상술한 바인더를 물에 첨가하고 교반하여 점도 4.8 내지 7.2cP(센티푸아즈)의 투명 용액을 형성한다. 그런 다음, 바인더의 투명 용액에 순차적으로 고화방지제 및 약물을 첨가하고, 교반하여 균일한 약물 코팅 용액을 형성한다. 탈크(즉, 수화 규산마그네슘)와 같은 고화방지제는 펠렛의 응집을 방지하게 위해 사용된다.
글리코사미노글리칸 층(130)의 코팅을 위해, 글리코사미노글리칸 코팅 용액은 하기 단계에 의해 제조된다. 먼저 바인더를 에탄올(99.9%)에 첨가하고 교반하여 투명 용액을 형성한다. 그런 다음 글리코사미노글리칸을 바인더의 투명 용액에 첨가하고 교반하여 균일한 글리코사미노글리칸 코팅 현탁액을 형성한다. 바인더는 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들어, HPC-L)일 수 있다.
분리 층(140)의 코팅을 위해, 분리 코팅 용액은 하기 단계에 의해 제조된다. 소수성 폴리머를 에탄올(95%)에 첨가하고 교반하여 투명 용액을 형성한다. 그런 다음, 트리에틸시트레이트 및 탈크를 소수성 폴리머의 투명 용액에 첨가하고 교반하여 균일한 분리 코팅 용액을 형성한다.
장용성 코팅 층(150)의 코팅을 위해, 장용성 코팅 용액은 하기 단계에 의해 제조된다. 적어도 장용성 폴리머, 에멀션 함유 물, 글리세릴 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트 80(PlasACRYL-T20) 및 물을 혼합하여 균일한 용액을 형성한다. 상기 용액을 60 메시 체에 여과한다.
실시예 1: 결장 조직에서 HA의 부착
절차:
(I) 고분자량 히알루론산 나트륨 분말('HHA'로 약칭, MW: 2 MDA; Freda) 0.25g 및 저분자량 히알루론산 나트륨 분말('LHA'로 약칭, MW: 350kDa; Freda) 0.25g을 50ml PBS 버퍼(인산 완충 식염수)에 각각 첨가하여 0.5% 용액을 형성한 다음, 분말이 완전히 용해될 때까지 6시간 동안 교반했다. LHA 분말 0.05g 및 HHA 분말 0.2g (비율 2:8, 평균 MW는 1 MDa; 중간 분자량 히알루론산 나트륨 분말이라 표시하고 'MHA'로 약칭)을 50ml PBS 버퍼에 첨가한 후 분말이 완전히 용해될 때까지 6시간 동안 교반했다.
(Ⅱ) 형광성 HA ('HA-f'로 약칭)은 하기 단계에 의해 제조되었다;
(1) MES 버퍼 용액: MES 유리산 (2-(N-모르폴리노)에탄술폰산, Calbiochem) 0.39g을 dd(2차 증류된) 물 100ml에 용해시켰다.
(2) 용액 A: 플루오르신아민 분말(이성질체 I, Fluka) 65mg을 95% 에탄올 용액 9ml에 용해시킨 다음, 빛이 차단된 상태에서 10분간 교반했다.
(3) 용액 B: EDC 분말 [N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸 카르보디이미드 염산염, Sigma] 359g을 MES 버퍼 9ml에 용해시킨 다음, 10분간 교반했다.
(4) 용액 C: NHS 분말 (N-히드록시숙신이미드, Sigma) 216mg을 MES 버퍼 9ml에 용해시킨 다음, 10분간 교반했다.
(5) 용액 A 3ml를 0.5% HA 용액 50ml에 천천히 적하한 다음, 빛이 차단된 상태에서 10분간 교반했다.
(6) 용액 B 3ml 및 용액 C 5ml를 각각 상기 단계 (5)의 용액에 적하한 다음, 빛이 차단된 상태에서 10분간 교반했다.
(7) 0.02M MES 버퍼 용액을 상기 단계 (6)의 용액에 첨가하여 부피가 100ml에 달할 때까지 천천히 첨가한 다음, 빛이 차단된 상태에서 실온에서 24시간 동안교반했다.
(8) 반응 후 생성물을 투석액으로서 5L 2차 증류수 내에서 투석 튜브(MW: 12000~14000)에 붓고, 그런 다음, 투석액이 형광을 갖지 않을 때까지 12시간마다 투석액을 교체하면서, 빛이 차단된 상태에서 4℃에서 5일간 교반했다.
(9) 투석 후 액체를 50mL 플라스틱 원심분리관에 분배한 다음, -20℃ 냉동기에서 밤새 보관하고, 빛이 차단된 상태에서 동결 건조 기계에서 건조했다.
(10) 건조된 HA-f 분말을 -20℃ 냉동기에 보관했다.
(11) HA-f 분말 50mg을 PBS 버퍼 10ml에 천천히 첨가한 다음 분말이 완전히 용해될 때까지 6시간 동안 교반했다.
(Ⅲ) 7~8주령의 SD-래트(Sprague-Dawley Rat)의 결장 조직을 메스로 절단한 다음 PBS 버퍼로 세척하고 3~4cm 길이로 절단하여 PBS 버퍼에 침지했다.
(Ⅳ) 칫솔로 20번 종방향으로 브러싱하고 PBS 버퍼에 침지하여 손상된 결장 조직을 제조했다.
(Ⅴ) 정상 및 손상 결장 조직을 12-웰 플레이트에 두고, 0.5% HA-f 용액 1ml를 각 웰에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반했다. 과잉의 HA-f 용액은 2시간 후 팁에 의해 석션한 다음, PBS 버퍼에 10분간 침지하고, 3회 반복해서 PBS 버퍼를 제거했다.
(Ⅵ) 세척된 결장 조직을, 조직이 위로 오도록 정렬하여 12-웰 플레이트에 두고, IVIS (생체 내 이미지 시스템, XENOGEN)의 독(dock)에 위치시켰다. 디폴터 파라미터는 GFP(초록 형광 단백질)로서 설정되었고, 여기는 465nm, 방출은 500nm였고, 이미지를 소프트웨어로 캡쳐했다.
(Ⅶ) 표의 모든 값은 n 관찰의 평균으로 나타낸다. 조직학적 지수는 스튜던트의 t-검정으로 분석되었다.
결과:
도 2는 형광 지수에 의한 정상 및 손상 결장 조직에서 HA의 친화도를 보여준다 (*p<G.05). 도 2에서, 정상 결장 조직의 형광 지수는 1로 규정되었다. 다른 결장 조직 테스트는 정상 결장 조직의 형광 지수에 의해 등급이 매겨졌다. 그 결과는 동일한 평균 분자량을 갖는 HA의 부착량은 정상 결장 조직에서보다 손상 결장 조직에서 명백히 더 높다는 것을 보여줬다 (P<0.01 ). 손상된 결장 조직에서 세개의 평균 분자량(즉, HHA, MHA, 및 LHA)을 갖는 HA의 서로 다른 부착량을 대비하면, 손상된 결장 조직에 의한 350 KDa HA(즉, LHA)의 부착의 형광 지수는 2 MDa 및 1 MDa를 갖는 다른 2개의 HA(즉, HHA 및 MHA)에 비해 명백히 높았다.
실시예 2: 상이한 메살라민 제제의 체강내 투입 후 메살라민의 결장 조직 농도의 비교 분석
절차:
(I) 실험 동물:
8주령 수컷 SPF-급 SD(Sprague-Dawley) 래트(280~330g)를 바이오라스코 타이완 주식회사(BioLASCO Taiwan Co.,Ltd)로부터 공급받았다.
(Ⅱ) 실험 약물:
(A) 콜라사®(Colasa®) 관장제 (20 mg/ml, United Biomedical, inc. Asia), 및
(B) 5mg/mL 메살라민을 포함하는 PBS(pH 7.4) 내에 0.25% (w/w) HA 혼합물 (8:2=2000 KDa HA: 350 KDa HA) ('HA-M'으로 약칭).
(Ⅲ) 실험 약물의 체강내 투입:
조레틸 50으로 가볍게 마취시킨 후, 수술 가위로 래트 복강 절개를 행하고 결장을 확인했다. 결장의 2 단편(각 2cm)을 면사로 묶고, 실험 약물 0.5ml를 분리된 결장 단편의 체강 내에 주입했다. 0.5, 1, 1.5 또는 2 시간 후에, 래트를 희생시키고, 결장 단편을 제거했다. 체강내 투입의 각 시간 지점 당, 세 마리의 래트가 사용되었다.
(Ⅳ) 표본의 제조:
조직 생검은 PBS 용액으로 세척하여 표면 오염을 제거하고 중량을 재고 즉시 액체 질소에서 동결하고 -80℃에서 사용시까지 보관했다. 생검은 분쇄하고 50mM KH2PO4 용액(pH 7.4)을 첨가했다. 조직 세포를 현탁액 중에 삽입된 마이크로프로브를 사용하여 10초간 초음파적으로 교반한 다음 초음파 교반을 25W에서 20초간 멈추는 것을 총 10분간 실시했다. 소용돌이(vortex)로 혼합한 후, 샘플을 30분간 실온에서 정치하여 단백질 침전이 일어나게 한 다음, 30분간 13000g에서 원심분리했다.
(Ⅴ) 결장 조직 생검에서 메살라민 농도의 분석:
메살라민은 초고성능 액체 크로마트그래피(UPLC)에 의해 측정했다. 상기 방법은 인증되어 있다. Waters (UK) ACQUITY 시스템 및 형광 검출기(여기 315nm, 방출 430nm)가 사용되었고, 데이터는 Empower 2를 사용하여 분석되었다. 워터즈(Waters, UK)에서 구입한 ACQUITY 칼럼(C18, 100x2.1 mm 내부 지름, 1.7㎛ 입자)은 Van guard 칼럼(C18, 5x2.1 mm 내부 지름, 1.7㎛ 입자, Waters)에 의해 보호되었다. 이동상은 pH 4.3에서 트리에틸아민과 함께 0.1M 아세트산 및 아세토니트릴(850:150)로 구성되었다. 유량은 0.2 mL/분, 결과 압력은 5400 psi이고, 분석은 40℃에서 수행되었다. 주입량은 5㎕였다. 샘플은 메살라민의 형광 특성을 향상시키기 위해 프로피온산 무수물을 사용하여 유도되었다. 트리에틸아민은 피크 대칭을 향상시키는 이온 쌍 시약으로서 사용되었다. 메살라민 분석의 UPLC 방법은 10 내지 1000ng/ml의 명목상 직선 범위에 걸쳐 메살라민을 측정하는데 인증되었다. 본 실험에서 사용된 방법의 선형 상관계수(R2)는 1.00이다.
결과:
도 3은 콜라사® (1ml 용액 내에 메살라민 20mg을 갖는 관장 제제 브랜드) 또는 HA-메살라민(HA-M으로 약칭) 주입 후에 결장 조직 생검 시간, 메살라민 농도 프로파일을 나타낸다. 도 3에서, 콜라사® 주입 후 결장 조직 생검에서 메살라민의 (중간) 농도는 1시간 주입 후에 피크에 달했다. 그 후, 메살라민의 농도는 급속히 떨어졌다. 반대로, HA-M은 2시간 동안 지속적으로 메살라민을 방출하였고, 메살라민의 농도는 상승하여 2시간 주입 후 콜라사® 보다 높았다.
이 실시예의 결과는 HA-M이 메살라민의 방출을 시판의 메살라민 관장제(콜라사®)에 비해 훨씬 길게 유지한다는 것을 개시한다. 그러나, HA-M은 콜라사® 내의 메살라민 농도의 1/4만을 함유한다. 상기 데이터의 결과는 통상 치료학적 유효량의 1/4 만이 HA-M에 사용되었음에도, HA-M은 래트의 인위적으로 유발된 래트의 IBD의 염증을 개선하는데 있어서 거의 동일한 효능을 갖는다는 것을 보여줬다.
실시예 3: 펠렛의 용해 실험
본 실시예에서, 펠렛은 상기 제공된 제조 방법에 따라 제조되었다. 각 층에 사용된 재료는 하기 표 2에 나타낸다.
층 성분 (상품명) 중량 (mg) *지름 또는 *두께 (㎛)
코어 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 (Cellets 500) 160.0 652

약물 층
 탈크 8.0
900
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC 606) 15.0
메살라민 (약물) 200.0

글리코사미노글리칸 층		 히알루론산 나트륨 31.25
911
히드록시프로필 셀룰로오스 (Grade L) 11.75

분리 층
 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 (Eudragit L 100) 11.0
935
탈크 6.0
트리에틸 시트레이트 1.0

장용성 코팅 층
 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1 (Eudragit FS30D) 81.0
943
폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1 (Eudragit L30D-55) 9.0
에멸션 함유 물, 글리세릴 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트 80(PlasACRYL-T20) 9.0
* 주사 전자 현미경(SEM)으로 측정
그런 다음, 용해 실험을 상기 펠렛에 대해 실시하였다. 이 용해 실험에서, 6 캐슐이 각 용해 실험에 사용되었다. 캡슐을 용해시키기 위해 사용된 버퍼 용액의 pH 값은 각각 4.5 및 6.8이었다. pH 4.5 버퍼 용액은 KH2PO4 및 H3PO4 용액을 혼합하여 제조했고, pH 6.8 버퍼 용액은 KH2PO4, NaOH 및 KOH 용액을 혼합하여 제조했다. 용해 실험은 37.0±0.5℃에서 수행했고, 패들은 100rpm으로 회전시켰다. 용해된 메살라민의 농도를 검출하기 위해 온라인 UV 검출기를 330nm에 설정하였다. 다양한 양의 메살라민을 소정량의 pH 4.5 또는 pH 6.8 버퍼 용액에 용해시켜, 용해된 메살라민의 농도를 검출하기 위한 표준 샘플로 하였다.
도 4a 및 4b는 pH 6.8 및 pH 4.5 버퍼 용액에 용해된 펠렛의 용해 프로파일이다. 도 4a에서, 펠렛의 용해율은 90분에서 급속히 증가하였다. 그러나 도 4b에서, 펠렛은 최소 2시간 동안 pH 4.5 버퍼 용액에서 용해되지 않았다. 따라서, 본 실시예의 펠렛은 pH 6.8 버퍼 용액, 즉 장내 환경에서 용해될 수 있으나 pH 4.5 버퍼 용액, 즉 위내 환경에서는 용해될 수 없음을 알 수 있다.
실시예 4: 대장염을 위해 DNBS -유도된 피그 모델에서 펠렛(100a)의 치료 효능
절차:
(I) 돼지는 LY 종 돼지로부터 선택되었다 (부계는 Landrace; 모계는 Yorkshire). 실험 중 주령은 9주±1주였다. 9마리 돼지를 3그룹: A, B, 및 C로 나누었다.
(Ⅱ) 시약:
(a) 돼지의 진정을 위해 스트레스닐(Stresnil) 40mg/ml (China Chemical & Pharmaceutical Co., Ltd., Taiwan 제조)
(b) 돼지의 마취를 위해 졸레틸-50(Zoletil-50) 50mg/ml (Virbac Laboratories, France)
(c) 졸레틸-50과 결합시 침 분비의 억제를 위해 아트로핀 1mg/ml (Tai Yu Chemical & Pharmaceutical Co., Ltd., Taiwan)
(d) 50% 에탄올(Sigma-Aldrich Co., USA 제조) 중에 용해된 2,4-디니트로벤젠 술폰산(DNBS) 150mg/ml
(Ⅲ) 실험 약물:
그룹 A: 200mg 5-ASA/캡슐의 활성 용량을 포함하는 캡슐 내 장용성 코팅된 펠렛(100a)
그룹 B: 대조군으로서, 캡슐 내 녹말
그룹 C: 참조 약물로서, 500mg 5-ASA/캡슐을 포함하는 상품명 펜타사(Pentasa)
(Ⅳ) 모든 돼지는 2일간 금식시켰다. 1일째, 위장관 내시경에 의해 대장의 상황을 조사하기 위해 돼지를 마취했다.
(Ⅴ) DNBS (150mg/mL) 40ml를 직장을 통해 투여하고 결장 내 1시간 유지하여 대장염을 유도했다; 그 후 잔여 DNBS를 제거한 다음 100ml 증류수로 직장을 세척했다.
(Ⅵ) 7, 14, 35 및 49일째, 항문으로부터 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5cm 부위에서 장내 유도된 상황을 관찰하고 기록했다.
(Ⅶ) 8일째, 실험 약물을 각 그룹에 따라 1일 2회 28일간 투여했다. 매일 약물 투여 시간은 9.00-11:00 및 16:30-18:30 이었다.
(Ⅷ) 헤파린 리튬 혈액응고 방지 튜브에 의해 0일(유도 전), 7일(유도 후), 8일(실험 약물의 투여 첫날), 및 12, 14, 및 35일에 혈액 샘플을 수집했다. 튜브는 3000rpm에서 원심분리한 다음 분석되었다.
(Ⅸ) 35일째, 내시경적 조직검사에 의해 염증이 생긴 조직 및 정상 조직을 채취하였다(항문으로부터 약 5-10cm).
결과:
기간 동안 상이한 그룹의 회복율의 결과는 표 3에 나타냈다. 표 3으로부터, 그룹 A(HA + 400mg 5-ASA/일)는 그룹 B(위약) 및 그룹 C(1000mg 5-ASA/일)보다 나은 회복율을 나타내는 것을 알 수 있다. 이 결과는 HA + 약물의 효과가 사용되는 약물의 투여량 또는 양을 감소시킬 수 있음을 입증하며, 이는 상기 실시예 2의 결과와 일치한다. 따라서 펠렛(100a)의 제제는 통상 투여량의 단일 약물보다 더 나은 치료 효과를 갖는다.
Figure pct00001
* 회복율의 값은 평균±SD로 나타낸다.
상이한 그룹의 혈장에서 5-ASA(즉, 메살라민) 및 N-아세틸-5-ASA(5-ASA의 대사산물)의 농도는 표 4에 나타냈다. 혈장에서 5-ASA 농도가 낮을수록, 부작용이 적다. 표 4에서 그룹 A의 혈장에서 5-ASA의 평균 농도는 그룹 C의 평균 농도보다 적었으며, 이는 HA + 약물의 투여 형태가 안전성 문제를 해결하였음을 의미한다.
Figure pct00002
* 혈장 농도는 평균±SD로 나타낸다.

Claims (12)

  1. 적어도 펠렛을 포함하는 약제학적 제제로서,
    상기 펠렛은,
    약학적으로 허용가능한 불활성 재료를 포함하는 코어;
    상기 코어를 둘러싸고 있으며, 치료학적으로 유효한 양의 장 질환 치료를 위한 약물을 포함하는 약물 층;
    상기 약물 층을 직접 둘러싸고 있으며, 글리코사미노글리칸을 포함하는 글리코사미노글리칸 층;
    상기 글리코사미노글리칸 층을 둘러싸고 있으며, 적어도 pH 5.5에서 용해되는 소수성 폴리머를 포함하는 분리 층; 및
    상기 분리 층을 둘러싸고 있으며, 적어도 pH 6.8에서 용해되는 장용성 폴리머를 포함하는 장용성 코팅 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 코어, 상기 약물 층, 상기 글리코사미노글리칸 층, 상기 분리 층 및 상기 장용성 코팅 층의 중량 비는 100 : 137-141 : 25-29 : 9-13 : 60-64 인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 적어도 펠렛을 포함하는 약제학적 제제로서,
    상기 펠렛은,
    약학적으로 허용가능한 불활성 재료를 포함하는 코어;
    상기 코어를 둘러싸고 있으며, 치료학적으로 유효한 양의 장 질환 치료를 위한 약물을 포함하는 약물 층;
    상기 약물 층을 직접 둘러싸고 있으며, 글리코사미노글리칸을 포함하는 글리코사미노글리칸 층; 및
    상기 글리코사미노글리칸 층을 둘러싸고 있으며, 적어도 pH 6.8에서 용해되는 장용성 폴리머를 포함하는 장용성 코팅 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 코어, 상기 약물 층, 상기 글리코사미노글리칸 층 및 상기 장용성 코팅 층의 중량 비는 100 : 137-141 : 25-29 : 60-64 인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 불활성 재료는 셀룰로오스, 녹말, 당, 또는 산화규소인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 약물 층은 바인더를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 바인더는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 약물은 메살라민, 완하제, 지사제, 글루코코르티코이드, 항균제, 면역억제제, 화학요법제, 항암제, 펩티드, 단백질, 심혈관제, 향정신제, H2-차단제, 항천식제, 항히스타민제, 스테로이드, 비스테로이드 항염증제(NSAID), 항생제, 항염증제, 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 글리코사미노글리칸은 히알루론산 또는 그 염, 콘드로이틴 황산염, 헤파린 황산염, 헤파린, 케라탄 황산염, 또는 데르마탄 황산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 소수성 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸히드록시프로필-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 및 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 코폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 장용성 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸히드록시프로필-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 스티렌-말레산 모노에스테르 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 및 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 코폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 펠렛은 캡슐 또는 정제 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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