KR20040018333A

KR20040018333A - 소장 전달용 점액다당류 함유 경구 제형, 및 순환 장애치료에서의 이들의 용도

Info

Publication number: KR20040018333A
Application number: KR10-2003-7010649A
Authority: KR
Inventors: 칸지 타카다; 마쯔우라아끼히로; 모리사오리
Original assignee: 시미즈 세이야꾸 가부시키가이샤; 가부시키가이샤 바이오세렌택
Priority date: 2001-02-16
Filing date: 2002-02-15
Publication date: 2004-03-03
Also published as: EP1390048A2; WO2002064148A3; JP2004525110A; WO2002064148A2; CA2438707A1

Abstract

점액다당류의 경구 투여가능한 장용 제형은 탄소수 6 내지 14 의 지방산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 스테로이드 카르복실산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 및 지방족 다가 산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 또는 이들의 혼합물을 함유하는 점액다당류용 흡수 증강제를 사용함으로써 제공된다. 상기 점액다당류는 주사 제형으로만 투여되어 왔으며, 상기 점액다당류의 유효 혈액 농도는 경구 투여에 의해서는 얻어지지 않았다.

Description

소장 전달용 점액다당류 함유 경구 제형, 및 순환 장애 치료에서의 이들의 용도 {ORAL FORMULATIONS CONTAINING MUCOPOLYSACCHARIDE FOR SMALL INTESTINE DELIVERY AND THEIR USE IN THE TREATMENT CIRCULATORY DISORDERS}

헤파린 또는 저분자량 헤파린 (LMWH) 와 같은 점액다당류는 그 자체로는 항응고 작용을 갖지 않지만; 혈액 중에 존재하는 안티트롬빈 III 와 조합됨으로써 항응고 작용을 나타내어, 안티트롬빈 효과 및 항-팩터 Xa 효과를 상당히 증가시킨다.

상기 헤파린은 파종 혈관내 응고 (DIC) 의 치료 뿐 아니라, 정맥 혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌경색증, 사지 동맥 혈전색전증 또는 수술/수술후 혈전경색의 치료 또는 예방을 위해 임상적으로 사용되어 왔다. 또한, 상기 헤파린은 수혈 및 혈액검사시 뿐 아니라, 혈액투석기 또는 인공 심폐 장치와 같은 체외 순환의 적용, 또는 혈액 카테터삽입 동안 혈액 응고를 예방하는데 임상적으로 사용되어 왔다.

헤파린은 정맥내 점적(drip), 순간(bolus) 또는 간헐적 정맥내 주사, 피하주사 또는 근육내 주사와 같은 주사에 의해 투여되며, 상기 투여 방법은 환자에게 통증 또는 스트레스를 유발한다. 따라서, 고관절 또는 무릎관절 이식 수술 후 심정맥 혈전증을 예방하기 위해, 환자에게 헤파린 또는 LMWH 를 수 일 동안 피하투여한 후, Warfarin(상표명) 을 경구 투여한다. 하지만, Warfarin은 약리 작용을 나타내는데 오랜 시간이 걸리고, 긴 소실 반감기를 가지기 때문에, 그리고 개인 환자에서 조차도 불안정안 약동학 거동을 나타낼 뿐 아니라 다른 약물과 약물 상호작용을 가지기 때문에, 임상적으로 사용하기가 어렵다. 이에, 피하주사에 의해 헤파린을 연속적으로 투여하려는 생각이 있었지만, 이 방법은 주사 부위에서의 통증 및 출혈 때문에 환자에게 실용적이지 않다. 헤파린의 다른 투여 방법에 관해서는, 경피 제제용 연고가 제안되었지만; 연고 제형은 Warfarin에 대해 대체되지 않았다. 또한, 경구 또는 경폐 투여가능한 제형의 개발 연구가 지금까지 수행되어 왔다. 하지만, 헤파린은 분자량이 높고(M.W.: 2,000 내지 20,000), 음전하가 강하기 때문에(고 술페이트도), 경구 투여 후 위장관에서 흡수되는 것이 어렵다는 것이 주지되어 있다.

헤파린은 정맥 혈전색전증 및 허혈성 심혈관 질환, 예컨대 심정맥 혈전증, 폐색전증, 뇌중풍, 불안정 앙기나(angina) 또는 급성 심근경색의 치료에 유용한 것으로 보고되어 있지만; 주사 제제만이 실용적으로 이용가능하기 때문에 헤파린의 임상적 사용이 제한된다.

항응고 치료에 광범하게 사용되는 Warfarin의 경우, 이의 약리 작용의 발현이 매우 느리므로, 경구적 다중 투여 후 유효한 혈액 약물 농도에 도달하는데는 수 일이 걸리며, 또한 약물 투여의 정지 후 생체로부터 소실되는데는 오랜 시간이 걸린다. 또한, 혈액 Warfarin농도는 광범한 환자간 및 환자내 변동을 나타낸다. 따라서, Warfarin투여에 대해 철저한 모니터링이 필요하다. 부가적으로, Warfarin은 고도의 혈장 단백질 결합 때문에, 고도의 약물-약물 상호작용을 나타내는 대표적 약물이며, 즉, 혈장 단백질에 잘 결합되는 아스피린 또는 페닐부타존과 함께 Warfarin을 사용하는 경우, 혈장 내의 Warfarin의 유리 분획이 증가하여 출혈이 발생할 수 있다.

따라서, 이 분야에서는 Warfarin을 대신하는 유효한 경구 항응고 약물이 강하게 요망되고 있다.

헤파린의 항응고 효과는 헤파린의 정맥내 또는 피하 주사 후 증가하며, 혈액 순환으로부터 약물의 소실 반감기는 짧다. 따라서, 약물 투여의 제어가 쉽기 때문에 헤파린의 경구 투여가능한 제형이 Warfarin대신 항응고제로서 제안되어 왔다. 예를 들어, Elan Corporation plc, Ireland 에 의해 제안된 BEODAS (고 생분해성 경구 제제)를 약물 담체로서 사용한 LMWH 의 경구 제형, Pharmaceutical Discovery, Ltd., U.S.A 에 의해 제안된 Technosphere (전달 운반체) 를 약물 담체로서 사용한 헤파린의 경구 제형, 나트륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 (문헌 [American Journal of Surgery: 176권, 2호, 176-178, 1998; Circulation: 98권, 16호, 1610-1615, 1998]) 를 약물 담체로서 사용한 헤파린의경구 제형, 또는 Emisphere Technologies, Inc., U.S.A. 에 의한 나트륨 N-[10-(2-히드록시벤조일)아미노]데카노에이트 (문헌 [Annals of Surgery: 231권, 6호, 789-794, 2000]) 를 약물 담체로서 사용한 헤파린의 경구 제형이 있다. 상기 제형은 헤파린에 대해 담체를 사용하여 위장관으로부터 헤파린이 흡수가능하도록 고안되었다. 하지만, 상기 제형은 구토와 같은 부작용, 또는 헤파린 흡수의 환자간 큰 변동 등 때문에 임상적으로 이용가능하지 않다.

헤파린의 비(非)주사 제형을 개발하고자하는 몇몇 다른 시도가 있어왔으며, 이들은, 예를 들어 Inhale Therapeutic Systems, Inc., U.S.A. 에 의해 제안된 분무기를 사용한 비자극적인 (non-stressed) 폐내 투여가능 제제, 또는 Ratiopharm, Ltd., Germany 에 의해 제안된 다분산된 리포좀 코팅 (스프레이-벤; spray-ben) 을 사용한 스프레이 겔 분무기의 경피 제제이다. 폐내 투여가능한 제제는 전임상(pre-clinical) 단계에 있고, 경피 제제는 표면 정맥염용으로만 사용되도록 제한되며, 아직 발매되지 않았다.

본 발명의 목적은 헤파린 또는 LMWH 와 같은 점액다당류의 효과적이고, 안정하며 안전한 경구 투여가능한 제형을 발견하는 것이다.

본 발명자들은 상기 약물 담체를 점액다당류와 함께 사용하여 유효한 혈액 농도를 얻기 위해서는, 대량의 점액 다당류와 이의 흡수 증강제를 사용하는 것이 필요하다는 것을 발견했으며, 이러한 제형은 실용적인 제형은 아니라는 것을 확인했다.

이와는 반대로, 점액다당류와 이의 흡수 증강제의 장용(enteric) 제형은 점액다당류 및 흡수 증강제의 총량을 감소시킬 수 있다. 이 경우, 점액다당류는 소장 (즉, 십이지장, 공장(jejunum) 및 회장(ileum)), 주로 공장 및 회장에서 흡수될 수 있으며, 점액다당류의 흡수 효능은 사용되는 점액다당류와 이의 흡수 증강제의 종류에 따라 약간 변동적이다. 따라서, 위 또는 기타 소화 기관에서 어떠한 부작용 없이 장시간 동안 약물의 유효 혈액 농도를 얻기 위해, 점액다당류를 흡수 부위, 즉, 십이지장, 공장 및 회장와 같은 소장에 유지시키는 것이 유리하다. 또한, 점액다당류를 이의 수용액 또는 동결건조 분말의 형태로 사용하는 것도 유리하다.

본 발명은 점액다당류를 함유하는 제형, 더욱 구체적으로는 경구 투여되지 않았던 점액다당류를 함유하는 경구 투여가능한 제형, 또한 이의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 하기 (1) 내지 (20) 이 제공된다:

(1) 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 함유하는 제형으로서, 제형이 소장의 중간부 내지 하부에 도달했을 때, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 제형으로부터 방출하는 장용 제형을 특징으로 하는 제형;

(2) (1) 에 따른 제형으로서, 소장의 중간부 내지 하부의 점막에 부착되어, 장시간 동안 소장의 중간부 내지 하부에서 유지되는 점막 부착성 물질을 함유하는 제형;

(3) (1) 또는 (2) 에 따른 제형으로서, 상기 점막 부착성 물질이 카르복실기 또는 술폰기 또는 이의 염을 갖는 산성 중합체인 제형;

(4) (1) 내지 (3) 에 따른 제형으로서, 약물 용기를 가지는 기본층, 상기 약물 용기를 밀봉하는 표면층 및 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 함유하는 약물 담지층을 포함하며, 상기 기본층은 수불용성 중합체로 이루어지고, 표면층은 장용물질로 이루어지며, 약물 용기는 상기 기본층과 상기 표면층으로 이루어지는 제형;

(5) (1) 내지 (4) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류는 2,000 내지 20,000 의 평균 분자량을 갖는 제형;

(6) (1) 내지 (5) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류는 3,000 내지 9,000 의 평균 분자량을 갖는 제형;

(7) (1) 내지 (6) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류는 헤파린, 저분자량 헤파린, 히알루론산, 콘드로이틴(chondroitin) 술페이트, 더마탄(dermatan) 술페이트, 헤파란(heparan) 술페이트, 케타란(ketaran) 술페이트 및 글루쿠로노-2-아미노-2-데옥시-글리코글리칸 술페이트로 구성된 군에서 선택된 제형;

(8) (1) 내지 (6) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류는 헤파린 또는 저분자량 헤파린인 제형;

(9) (1) 내지 (8) 에 따른 제형으로서, 수용액 형태의 점액다당류를 함유하는 제형;

(10) (1) 내지 (9) 에 따른 제형으로서, 동결건조 분말의 형태인 점액다당류를 함유하는 제형;

(11) (1) 내지 (10) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 탄소수 6 내지 14 의 지방산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 스테로이드 카르복실산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 및 지방족 다가(poly-basic) 산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 제형;

(12) (1) 내지 (10) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 데옥시콜산, 카프르산 (capric acid), 에데트산 (edetic acid), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 및 라우로일 마크로골-32 글리세라이드로 구성된 군에서 선택된 제형;

(13) (1) 내지 (10) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 및 라우로일 마크로골-32 글리세라이드의 혼합물인 제형;

(14) (1) 내지 (10) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 및 시트르산의 혼합물인 제형;

(15) (1) 내지 (10) 에 따른 제형으로서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드인 제형;

(16) (2) 내지 (15) 에 따른 제형으로서, 상기 점막 부착성 물질은 아크릴산 중합체 또는 이의 염인 제형;

(17) (1) 내지 (16) 에 따른 제형으로서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물을 함유하는 장용 제형을 특징으로 하는 제형;

(18) (1) 내지 (16) 에 따른 제형으로서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물을 타정하거나, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물에서 제조된 과립을 타정한 후, 장용 코팅함으로써 수득된 정제인 제형;

(19) (1) 내지 (16) 에 따른 제형으로서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의분말성 혼합물로부터 제조된 과립을 함유하는 캡슐 제형이며, 생성된 캡슐은 장용 코팅된 제형; 및

(20) (1) 내지 (16) 에 따른 제형으로서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물로부터 제조된 과립을 함유하는 장용 캡슐 제형인 제형.

본 발명에서 사용된 점액다당류는 소화 기관, 예컨대 위에서 불안정하거나, 위장관으로부터 흡수되지 않는 점액다당류이다. 이들은 일반적으로 약 2,000 내지 20,000, 바람직하게는 약 3,000 내지 12,000, 더욱 바람직하게는 약 3,000 내지 9,000 의 분자량을 가지고 있다. 이들은 헤파린으로 대표되는 글리코스아미노글리칸이며, 예는 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트, 더마탄 술페이트, 헤파란 술페이트, 케타란 술페이트, 글루쿠로노-2-아미노-2-데옥시글리코글리칸 술페이트 등이다. 이들은 동물의 장기로부터 추출 및 정제됨으로써, 또는 합성 또는 천연의 올리고헤테로폴리사카라이드의 황산화, 탈황산화, 아세틸화, 탈아세틸화, 에피머화 또는 아민화와 같은 효소적 또는 화학적 처리에 의해 이용가능하다. 또한, 효소적 또는 화학적 처리에 의해 수득된 상기 화합물의 저분자량 화합물, 예를 들어, 파르나파린 나트륨, 달테파린 나트륨, 에녹사파린 나트륨, 틴자파린 나트륨, 레비파린 나트륨 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 점액다당류에 대한 흡수 증강제는, 예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 지방산, 예컨대 카프로산 또는 이의 염, 카프릴산 또는 이의 염, 카프르산 또는 이의 염, 라우르산 또는 이의 염, 수소화 캐스터 오일, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체; 나트륨 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 나트륨N-[10-(2-히드록시벤조일)아미노]데카노에이트 등이다. 또한, 이들은, 예를 들어, 스테로이드 카르복실산 또는 이의 염, 또한 이의 에스테르 또는 아미드 유도체, 예컨대 데옥시콜산(deoxycholic acid), 데속시콜산(desoxycholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid) 등; 시트르산 또는 이의 염; 지방족 다가산, 예컨대 2나트륨 에데테이트 또한 이의 에스테르 또는 아미드 유도체 등이다. 점액다당류에 대한 흡수 증강제는 단독으로, 또는 조합되어 사용될 수 있고, 예를 들어, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드 (유럽 약전의 증보판 2,000) 또는 Labrasol(상표명; Gattefosse, Ltd.), 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (유럽 약전의 증보판) 또는 Gelucire44/14 (상표명; Gattefosse, Ltd.), 스테아로일 마크로골 글리세라이드 (유럽 약전의 증보판) 또는 Gelucire50/13 (상표명; Gattefosse, Ltd.) 가 있다. 또한, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드 또는 Labrasol과 유기산, 예컨대 시트르산, 황산, 카프르산의 혼합물, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 나트륨 라우릴 술페이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리에틸렌 (80) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 60 등을 점액다당류에 대한 흡수 증강제로서 사용할 수 있다.

상기 점액다당류 및 이의 흡수 증강제는, 구강, 식도 또는 위에서 불활성화되는 것을 방지하기 위해, 위에서 불용성이고 소장에서는 가용성인 장용 물질에 의해 보호된다. 상기 장용 물질의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (일본 약전, 제 13 판), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (Shin-Etsu Chemical, Co., Ltd.), 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 (Froint Ind., Ltd.), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (일본 약전, 제 13 판), 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 (상표명: EudragitL-100-55; Rohm Pharm, Ltd.), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 (상표명: EudragitL-100, S-100; Rohm Pharm, Ltd.), 메타크릴산 공중합체-L (상표명: EudragitL; Rohm Pharm, Ltd.), 메타크릴산 공중합체-LD (상표명: EudragitLD; Rohm Pharm, Ltd.), 메타크릴산 공중합체-S (상표명: EudragitS; Rohm Pharm, Ltd.), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체-E (상표명: EudragitE; Rohm Pharm, Ltd.) 등이다. 상기 장용 물질은 장용 물질의 유형 및 조합, 이의 양, 막 층의 두께 등을 변화시킴으로써, 십이지장에서 소장의 하부까지의 목적하는 소장 부위에서 용해될 수 있다. 또한, 제형으로부터의 약물 방출 속도는, 에틸 셀룰로스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 아세테이트, 키틴 및 키토산과 같은 수불용성 약제학적 중합체를 사용함으로써, 또한 소화관의 목적 부위에서 상기 장용 물질을 조합함으로써 제어될 수 있다.

상기 장용 제형은 바람직하게는 장시간동안 흡수 부위에서 유지된다. 일본 공개특허공보 평 5-132416 호; 평 11-130696 호; 및 [Pharmaceutical Research, 제 12 권, 397-405] 에 기재된 것과 같은, 부착성 물질은 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 이들 부착성 물질은 약제학적 허용가능 물질일 수 있고, 물을 흡수하여 점성을 발현한 후 점막에 부착된다. 물에 팽윤되어 고 점도를 발현하는 부착성 물질을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 부착성 물질은 천연 또는 합성 중합체, 예를 들어, 비(非)수불용성 직쇄 다당류, 예컨대 Curdlan (Curdlan N, 식품 첨가제), 뮤신, 아가, 젤라틴, 펙틴, 카라지난 (carrageenan), 나트륨 알지네이트, 로커스트 빈 검 (locust bean gum), 잔탄 검, 트라가칸트 (tragacanth) 검, 키토산, 풀룰란 (pullulan), 찰옥수수 전분, 수크랄페이트 (sucralfate), 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 등이다. 합성 점성 중합체, 예컨대 카르복실기, 술폰기 또는 이의 염을 갖는 산성 중합체가 사용되는 것이 바람직하며, 아크릴산 중합체 또는 이의 염을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 예를 들어, 이들은 카르보머 (carbomer) (carbopol940, 934, 941, 1342, 974 등; 상표명; The BF Goodrich, Ltd.), Hiviswako103, 104, 105 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), NOVEON AAI (The BF Goodrich, Ltd.) 및 칼슘 폴리카르보필 (미국 약전 제 23 판) 이다. 상기 부착성 물질은, 약물이 십이지장에서 소장까지의 흡수 부위에서 도달했을때, 흡수된 물 그리고 발현된 점성에 의해 소장에서 유지되거나, 소장의 점막에 부착되도록 하는데 유효하다. 이 경우, 이는 부착성 물질을 점액다당류 및 점액다당류의 흡수 증강제와 조합하는 것에 의해, 또는 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 장용 물질로 코팅함으로써, 또한 부착성 물질을 장용 물질과 부가혼합함으로써 쉽게 수득될 수 있다.

필요하다면, 약제학적 제형에 사용되는 통상적 첨가제를 점액다당류 및 이의 흡수증강제를 함유하는 부착성 물질에 첨가할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 결합제, 예컨대 결정 셀룰로스, 옥수수 전분, 전분, 글루코스, 젤라틴, 메틸 셀룰로스,카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 덱스트린 등; 붕해제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 등; 계면활성제; 제산제, 예컨대 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 경질 무수 규산, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 수산화마그네슘 등; 점막 보호제; 및 흡착제이다. 약물의 흡수 효과는 소화관에서 체류 시간을 연장시키거나 제형으로부터 점액다당류의 방출을 지속시키는, 지방산의 글리세린 에스테르 또는 폴리 글리세린 에스테르의 존재에 의해 증가될 수 있다.

본 발명의 제형에 대한 점액다당류의 양은, 예를 들어, 0.2 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/kg 일 수 있다. 점액다당류용 흡수 증강제의 양은 또한 예를 들어 0.2 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/kg 일 수 있다. 본 발명자들은 물의 존재 하에 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드와 같은 흡수 증강제를 사용하여, 점액다당류가 장벽을 통해 전신 혈액으로 급속하게 흡수되었다는 것을 발견했다. 따라서, 약제학적 제형을 제조하기 위해, 점액다당류를 단독으로, 또는 흡수 증강제와 함께 함유하는 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 점액다당류를 함유하는 수용액은 분말 형성을 위해 분쇄제를 흡수시킨 후 직접 또는 간접적으로 제형될 수 있다. 따라서, 상기 점액다당류 및 이의 흡수 증강제는, 필요하다면 통상의 방법에 의해, 장용 물질 또는 기타 첨가제와 함께 과립, 미세 과립 또는 정제로 제형되며, 필요하다면, 부착성 물질 또는 장용 물질로 추가 코팅된다. 상기 과립 또는 미세 과립은 통상의 캡슐에 충전될 수 있고, 생성된 캡슐은 장용 코팅된 것이거나, 추가로 또다른 장용 캡슐에 충전된 것이다. 상기 과립 또는 미세 과립은 또한 정제 제형을 제조하기 위해 타정될 수 있다.

또한, 과립 또는 미세 과립은 특허 공보 WO 00/32172 호에 개시되어 있는 3층 마이크로 또는 밀(mill) 캡슐로 제형될 수 있다. 3층 마이크로 또는 밀 캡슐은 약물 용기를 가지는 기본층, 약물 및 필요한 경우 추가의 흡수 증강제를 함유하기 위한 약물 담지층, 및 약물 용기를 밀봉하고 상기 제형을 목적하는 흡수 부위에 장시간 동안 유지시키기 위한 표면층으로 이루어진다. 약물을 그 안에 함유하고 있는 공동을 가지고 있는 기본층은 가수분해 효소가 약물 용기로 침투하는 것을 방지하기 위해 수불용성 중합체로 이루어진다. 기본층을 구성하고 있는 수불용성 중합체는, 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 아세테이트, 키틴, 키토산 등일 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 병용된다. 수불용성 중합체로 이루어진 약물 용기는 규칙적이거나 불규칙적인 구멍을 갖는 주형을 사용하여 제조되며, 수불용성 중합체의 필름은 다수개의 프로젝션(projection)을 가지는 금속 주형 상에 도포되고, 가열된다.

약물 담지층은 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 함유하고, 임의의 첨가제 또는 점막 부착성 물질 등으로 이루어진다. 첨가제 또는 점막 부착성 물질의 예는 중합체 또는 검, 예컨대 카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산/옥틸 아크릴레이트 공중합체, 2-에틸헥실 아크릴레이트/비닐 피롤리돈 공중합체, 아크릴산/실크-피브로인 공중합체 수지, 마크로골, 메틸 아크릴레이트/2-에틸헥실 아크릴레이트 공중합체 수지, 아라비아검, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸-셀룰로스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로스, 폴리이소프렌, 폴리아크릴산, 나트륨 폴리아크릴레이트, 알긴산, α-전분, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 결정성 셀룰로스, 시클로덱스트린 등이다. 이들은 단독으로 사용되거나 병용되며, 상기 수불용성 약물 용기에 미세 분말, 과립 또는 용매의 형태로 충전된다.

표면층은 약물 용기를 밀봉하고, 십이지장에서 회장까지의 장 흡수 부위에 장시간동안 유지되도록 약물의 흡수에 영향을 미친다. 장용 물질, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HP-55), 메타크릴산 공중합체 L (EugragitL), 메타크릴산 공중합체 LD (EugragitLD), 메타크릴산 공중합체 S (EugragitS), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (EugragitE) 등이 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 표면층은 메틸렌 클로라이드와 메탄올 (4:1) 의 5 ㎖ 의 혼합 융액 중에 225 mg 의 HP-55 (Shin-Etsu Chemical Ind., Ltd.) 및 25 ㎕ 의 트리에틸 시트레이트를 용해시키고, 생성된 용액을 Teflon판 상에 유연시켜, 대략 30 내지 50 ㎛ 의 두께를 갖는 필름을 형성시킴으로써 제조될 수 있고, 수득된 필름은 약물 용기의 개구부를 밀봉한다. 또한, 표면 필름층은 메틸렌 클로라이드와 메탄올 (1:1) 의 5 ㎖ 의 혼합 용액 중에 225 mg 의 EudragitS100 또는 EudragitL100 및 150 ㎕ 의 트리에틸 시트레이트의 용액으로부터 제조될 수 있다.

이들 3층 마이크로- 또는 밀리 캡슐을 그대로 경구 투여하거나, 캡슐 또는 장용 캡슐에 충전하여 경구 투여한다. 경구 투여 후, 활성 성분인 점액다당류를 소장의 흡수 부위에 유지시켜, 약물의 우수한 흡수를 수득할 수 있다.

하기는 본 발명의 바람직한 점액다당류 제형이다.

하기 용액 제제 (1) 또는 (2) 는 제형용으로 제조 및 사용된다.

(1) 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 물과 함께 함유하는 용액 제제.

(2) 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 물 없이 함유하는 용액 제제.

1. 캡슐 제형:

1) 용액 제제를 직접 충전:

용액 제제 (1) 또는 (2) 를 캡슐에 충전한 후, 캡슐을 장용 코팅하거나, 장용 물질로 만들어진 캡슐에 충전한다.

2) 용액 제제로부터 제조된 분말을 충전:

분말을 형성하도록 용액 제제 (1) 또는 (2) 를 분쇄제 (예컨대, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 경질 무수 규산, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 등) 로 흡수시키고, 생성된 분말을 캡슐로 충전시킨 후, 캡슐을 장용 코팅하거나, 장용 물질로 만들어진 캡슐로 충전한다.

3) 용액 제제로부터 제조된 과립으로 충전:

분말을 형성하도록 용액 제제 (1) 또는 (2) 를 분쇄제로 흡수시키고, 생성된 분말을 과립화하고,

(a) 수득된 과립을 캡슐에 충전한 후, 캡슐을 장용 코팅하거나, 장용 물질로 만들어진 캡슐에 충전하거나;

(b) 수득된 과립을 장용 물질로 추가 코팅한 후 캡슐에 충전한다.

2. 정제 제형:

1) 상기 1-2) 에서 수득된 분말을 필요하다면 기타 부형제와 함께 타정하여 정제를 형성하고, 수득된 정제를 장용 코팅한다.

2) 상기 1-3) 에서 수득된 과립을 필요하다면 기타 부형제와 함께 타정하여 정제를 형성하고, 수득된 정제를 장용 코팅한다.

3. 과립 제형:

상기 1-3) 에서 수득된 과립을 장용 물질로 코팅한다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 설명할 것이다. 본 발명은 하기 실시예에 한정되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.

실험 실시예 A

하기 용액 제제 (1) 내지 (10) 을 제조했다.

용액 제제 (1):

1ℓ 의 포스페이트 완충액 (pH 6.8) 을 6.8 g 의 황산수소 칼륨, 0.95 g 의 수산화나트륨 및 정제수로부터 제조했다. 이어서, 상기 수득된 포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 30 mg 의 파르나파린 나트륨 및 5 mg 의 데옥시콜산 나트륨 염을 용해시킴으로써 1 ㎖ 의 용액 제제 (1) 을 제조했다.

용액 제제 (2):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 30 mg 의 데옥시콜산 나트륨 염을 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (2) 를 제조했다.

용액 제제 (3):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 100 mg 의 카프르산 나트륨 염을 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (3) 을 제조했다.

용액 제제 (4):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 100 mg 의 나트륨 에데테이트를 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (4) 를 제조했다.

용액 제제 (5):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 100 mg 의 타우로콜산 나트륨 염을 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (5) 를 제조했다.

용액 제제 (6):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 100 mg 의 시트르산을 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (6) 를 제조했다.

용액 제제 (7):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 100 mg 의 나트륨 라우릴 술페이트를 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (7) 를 제조했다.

용액 제제 (8):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨, 50 mg 의 카프르산 나트륨 염, 및 50 mg 의 나트륨 에데테이트를 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (8) 를 제조했다.

용액 제제 (9):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 (EP: 1184) 를 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (9) 를 제조했다.

용액 제제 (10):

포스페이트 완충액 (pH 6.8) 에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨, 및 90 ㎕, 300 ㎕ 또는 900 ㎕ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 (EP: 1184) 를 각각 용해시킴으로써 3 ㎖ 의 용액 제제 (10) 을 제조했다.

하기 실험예는 상기 제조된 용액 제제 (1) 내지 (10) 을 사용하여 수행되었다.

실험예 1:

상기에서 수득된 용액 제제 (1) 을 체중 250 내지 350 g 의 수컷 SD 래트 (rat) 의 십이지장에 1 ㎖/kg 의 투약 부피로 투여했다. 참조로서, 30 mg/㎖ 의 파르나파린 나트륨을 함유하는 1 ㎖ 의 참조 용액을 동일한 방식에 따라 투여했다. 투여 후 30 분, 60 분 및 120 분에, 래트의 좌측 목정맥으로부터 혈액 샘플을 각각 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 1 에 나타낸다.

래트의 장에 파르나파린 나트륨 (30 mg/kg) 과 이의 흡수 증강제를 투여한 후 혈장 항-팩터 Xa 활성

흡수 증강제	투약량	투여부위	투여후 시간 (분)
흡수 증강제	투약량	투여부위	30	60	120
없음	-	십이지장	-	-	-
데옥시콜산의Na 염	5 mg/kg	십이지장	+	-	-
0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖: +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 1 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 데옥시콜산 나트륨 염을 함유하는 용액 제제 (1) 의 투여 후 30 분에, 항-팩터 Xa 활성이 약간 증가하는 것이 관찰되었지만; 참조 용액의 경우에는 항-팩터 Xa 활성의 증가가 관찰되지 않았다.

실험예 2:

상기에서 수득된 용액 제제 (2) 내지 (9) 를 체중 250 내지 350 g 의 수컷 SD 래트의 십이지장에 1 ㎖/kg 의 투약 부피로 투여했다. 투여 후 15 분, 30 분 및 60 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 혈장 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 2 에 나타낸다.

흡수 증강제	투약량(mg/kg)	투여부위	투여후 시간 (분)
흡수 증강제	투약량(mg/kg)	투여부위	15	30	60
데옥시콜산의Na 염	10	십이지장	+++	+++	++
카프르산의Na 염	33.3	십이지장	+++	+++	+++
나트륨 에데테이트	33.3	십이지장	++	+++	+++
타우로콜산의Na 염	33.3	십이지장	+	-	-
시트르산	33.3	십이지장	++	++	+
나트륨 라우릴 술페이트	33.3	십이지장	++	++	++
카프르산의 Na 염/나트륨 에데테이트	16.716.7	십이지장	++	++	++
카프릴로카프로일마크로골글리세라이드	667㎕/kg	십이지장	+++	+++	+++
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖ : +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 2 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 데옥시콜산의 나트륨 염, 카프르산의 나트륨 염, 나트륨 에데테이트 및 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 함유하는 용액 제제를 투여함으로써 0.5 U/㎖ 보다 높은 고도의 혈장 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었고, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 시트르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 그리고 카프르산의 나트륨 염과 나트륨 에데테이트의 혼합물을 함유하는 용액 제제를 투여함으로써 0.2 U/㎖ 보다 높은 중간 정도의 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다. 또한, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 나트륨 라우릴 술페이트를 함유하는 용액 제제를 투여함으로써 0.2 U/㎖ 보다 낮은 약한 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다.

실험예 3:

상기에서 수득된 용액 제제 (2), (3), (4) 및 (9) 를 체중 250 내지 350 g 의 수컷 SD 래트의 십이지장, 공장 또는 회장에 1 ㎖/kg 의 투약 부피로 투여했다.투여 후 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 3 에 나타낸다.

흡수 증강제	투약량(mg/kg)	투여부위	투여후 시간 (분)
흡수 증강제	투약량(mg/kg)	투여부위	15	30	60	120	240
데옥시콜산의Na 염	10	십이지장	+++	+++	++	++	-
		공장	+++	+++	+++	+++	++
		회장	+++	+++	++	-	-
카프르산의Na 염	33.3	십이지장	+++	+++	+++	++	-
		공장	+++	+++	+++	+++	+
		회장	+++	+++	+++	+++	++
나트륨에데테이트	33.3	십이지장	++	++	+++	++	-
		공장	+	++	+++	++	-
		회장	+	++	+++	+++	-
카프릴로카프로일마크로골글리세라이드	667㎕/kg	십이지장	+++	+++	+++	+++	++
		공장	+++	+++	+++	+++	+++
		회장	+++	+++	+++	+++	+++
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖ : +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 3 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 데옥시콜산의 나트륨 염을 함유하는 용액 제제를 투여하는 경우, 상기 제제를 공장 (소장의 중간부) 에 투여함으로써 최고의 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다. 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 카프르산의 나트륨 염을 함유하는 용액 제제를투여하는 경우, 상기 제제를 회장 (소장의 하부) 에 투여함으로써 최고의 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다. 또한, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 나트륨 에데테이트를 함유하는 용액 제제를 투여하는 경우, 십이지장, 공장 및 회장에 상기 제제를 투여함으로써 투여 60 분 후에 최고의 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었고, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 함유하는 용액 제제를 투여하는 경우, 소장의 중간부 및 하부, 즉, 공장 및 회장에 투여한 후에 고도의 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다.

실험예 4:

상기에서 수득된 용액 제제 (10) 을 체중 250 내지 350 g 의 수컷 SD 래트의 공장 또는 회장에 1 ㎖/kg 의 투약 부피로 투여했다. 투여 후 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과는 표 4 에 나타낸다.

흡수 증강제	투약량(㎕/kg)	투여부위	투여후 시간 (분)
흡수 증강제	투약량(㎕/kg)	투여부위	15	30	60	120	240
카프릴로카프로일마크로골글리세라이드	30	공장	+++	+++	+++	+	-
	30	회장	+++	+++	++	++	-
	100	공장	+++	+++	+++	+++	++
	100	회장	+++	+++	+++	+++	-
	300	공장	+++	+++	+++	+++	-
	300	회장	+++	+++	+++	+++	++
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖ : +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 4 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 파르나파린 나트륨의 흡수 증강제로서 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 함유하는 용액 제제 (10) 을 투여하는 경우, 항-팩터 Xa 활성 혈장은 투약량 의존적으로 증가했다.

실험 실시예 B

하기 용액 제제 (11) 내지 (20) 을 제조했다.

용액 제제 (11):

0.33 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 0.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 상기 용액에 60 mg 의 나트륨 라우릴 술페이트를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (11) 을 수득했다.

용액 제제 (12):

0.33 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 1.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 상기 용액에 0.05 ㎖ 의 폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄모노오레에이트를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (12) 를 수득했다.

용액 제제 (13):

0.33 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2.0 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 상기 용액에 50 mg 의 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 60 을 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (13) 을 수득했다.

용액 제제 (14):

0.33 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2.0 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 상기 용액에 100 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (EP) 를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (14) 를 수득했다.

용액 제제 (15):

0.33 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨을 용해시켰다 (용액 A). 별도로, 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드에 20 mg 의 카프르산을 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다 (용액 B). 이어서, 용액 B 에 용액 A 를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반하고, 이 혼합물에 50 mg 의 나트륨 라우릴 술페이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (15) 를 수득했다.

용액 제제 (16):

0.33 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 1.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.47 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 상기 용액에 200 mg 의 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (16) 을 수득했다.

용액 제제 (17):

0.33 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 1.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.47 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 30 mg 의 나트륨 라우릴 술페이트 및 200 mg 의 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (17) 을 수득했다.

용액 제제 (18):

0.67 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 1.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.33 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (18) 을 수득했다.

용액 제제 (19):

0.67 ㎖ 정제수에, 60 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2.0 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.33 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 100 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (EP) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (19) 를 수득했다.

용액 제제 (20):

0.33 ㎖ 정제수에, 90 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2.0 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 100 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (EP) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반했다. 45 내지 60 분 동안 교반한 후, 투명한 용액 제제 (20) 을 수득했다.

하기 실험예는 상기 제조된 용액 제제 (11) 내지 (20) 을 사용하여 수행되었다.

실험예 5:

상기에서 수득된 용액 제제 (11) 내지 (16) 167 ㎕/kg 을 체중 280 내지 480 g 의 수컷 Wistar 래트의 회장에 10 mg/kg 의 파르나파린 나트륨이 투여되도록 투여했다. 투여 전 그리고 투여 후 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 5 에 나타낸다.

래트의 장에 투여 후 혈장 항-팩터 Xa 활성

제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	투여 후 시간 (분)
제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	0	15	30	60	120	240
(11)	10 mg/kg	회장	-	+++	+++	+++	++	++
(12)			-	+++	+++	+++	+++	+++
(13)			-	+++	+++	+++	+++	+++
(14)			-	+++	+++	+++	+++	+++
(15)			-	+++	+++	+++	+++	++
(16)			-	+++	+++	+++	+++	++
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 5 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 용액 제제 (11) 내지 (16) 을 투여하는 경우, 0.5 U/㎖ 보다 높은 고도의 혈장내 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다.

실험예 6:

용액 제제 (13), (14) 및 (17) 83 ㎕/kg 을 체중 330 내지 640 g 의 수컷 Wistar 래트의 회장에 5 mg/kg 의 파르나파린 나트륨이 투여되도록 투여했다. 투여 전 그리고 투여 후 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 6 에 나타낸다.

래트의 장에 투여 후 혈장 항-팩터 Xa 활성

제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	투여 후 시간 (분)
제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	0	15	30	60	120	240
(13)	5 mg/kg	회장	-	+++	+++	+++	+++	+++
(14)			-	+++	+++	+++	+++	+++
(17)			-	+++	+++	++	+	-
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖ : +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 6 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 용액 제제 (13), (14) 및 (17) 을 투여하는 경우, 0.5 U/㎖ 보다 높은 고도의 혈장내 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다.

실험예 7:

용액 제제 (14), (18) 및 (19) 33 ㎕/kg 및 용액 제제 (20) 22 ㎕/kg 을 체중 330 내지 640 g 의 수컷 Wistar 래트의 회장에 2 mg/kg 의 파르나파린 나트륨이 투여되도록 투여했다. 투여 전 그리고 투여 후 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 7 에 나타낸다.

래트의 장에 투여 후 혈장 항-팩터 Xa 활성

제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	투여 후 시간 (분)
제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	0	15	30	60	120	240
(14)	2 mg/kg	회장	-	++	++	+++	++	-
(18)			-	+++	+++	+++	+++	++
(19)			-	++	+++	+++	++	-
(20)			-	+++	+++	+++	+++	+
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖ : +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 7 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 용액 제제 (14), (18), (19) 및 (20) 을 투여하는 경우, 혈장 내에서 0.5 U/㎖ 보다 높은 고도의 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다.

실험예 8:

용액 제제 (13), (14) 및 (17) 17 ㎕/kg 을 체중 330 내지 640 g 의 수컷 Wistar 래트의 회장에 1 mg/kg 의 파르나파린 나트륨이 투여되도록 투여했다. 투여 전 그리고 투여 후 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 8 에 나타낸다.

래트의 장에 투여 후 혈장 항-팩터 Xa 활성

제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	투여 후 시간 (분)
제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	0	15	30	60	120	240
(13)	1 mg/kg	회장	-	+	++	+	+	-
(14)			-	++	++	+	+	+
(17)			-	++	++	+	+	+
0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖ : +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

표 8 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 용액 제제 (13), (14) 및 (17) 을 투여하는 경우, 0.3 U/㎖ 보다 낮은 약한 혈장내 항-팩터 Xa 활성이 관찰되었다.

실험 실시예 C

하기 용액 제제 (21) 내지 (25) 를 제조했다.

용액 제제 (21):

총량으로 50 ㎖ 의 정제수 중 1 g 의 파르나파린 나트륨의 혼합 용액을 잘 교반하고, -10℃ 에서 20 시간 동안, -45℃ 에서 10 시간 동안, 0℃ 에서 40 시간 동안, 그리고 40℃ 에서 20 시간 동안 각각 동결 건조시켰다. 이어서, 생성된 분말을 #60 체로 걸러내어, 동결건조 분말을 수득했다.

한 편, 125 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드를 0.8 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 잘 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 상기 용액에 15 mg 의 상기 수득된 동결건조 분말을 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 용액 제제 (21) 을 수득했다.

용액 제제 (22):

총량으로 100 ㎖ 의 정제수 중 1 g 의 파르나파린 나트륨의 혼합 용액을 잘 교반하고, 상기와 동일한 조건 하에 동결 건조시키고, 생성된 분말을 #60 체로 걸러내어, 동결건조 분말을 수득했다.

그리고, 125 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드를 0.8 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 잘 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 상기 용액에 15 mg 의 상기 수득된 동결건조 분말을 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 용액 제제 (22) 를 수득했다.

용액 제제 (23):

총량으로 100 ㎖ 의 정제수 중 0.1 g 의 파르나파린 나트륨의 혼합 용액을 잘 교반하고, 상기와 동일한 조건 하에 동결 건조시키고, 생성된 분말을 #60 체로걸러내어, 동결건조 분말을 수득했다.

그리고, 125 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드를 0.8 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 잘 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 상기 용액에 15 mg 의 상기 수득된 동결건조 분말을 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 용액 제제 (23) 을 수득했다.

용액 제제 (24):

총량으로 10 ㎖ 의 정제수 중 0.5 g 의 파르나파린 나트륨과 0.5 g 의 만니톨의 혼합 용액을 잘 교반하고, 상기와 동일한 조건 하에 동결 건조시키고, 생성된 분말을 #60 체로 걸러내어, 동결건조 분말을 수득했다.

그리고, 125 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드를 0.8 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 잘 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 상기 용액에 30 mg 의 상기 수득된 동결건조 분말을 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 용액 제제 (24) 를 수득했다.

용액 제제 (25):

총량으로 10 ㎖ 의 정제수 중 0.5 g 의 파르나파린 나트륨과 0.5 g 의 수크로스의 혼합 용액을 잘 교반하고, 상기와 동일한 조건 하에 동결 건조시키고, 생성된 분말을 #60 체로 걸러내어, 동결건조 분말을 수득했다.

그리고, 125 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드를 0.8 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 잘 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 상기 용액에 30 mg 의 상기 수득된 동결건조 분말을 첨가하고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 용액 제제 (25) 를 수득했다.

실험예 9:

용액 제제 (21) 내지 (25) 107 ㎕/kg 을 체중 430 내지 470 g 의 수컷 Wistar 래트의 회장에 2 mg/kg 의 파르나파린 나트륨이 투여되도록 투여했다. 투여 전 그리고 투여 후 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분에, 래트의 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

결과를 표 9 에 나타낸다.

래트의 장에 투여 후 혈장 항-팩터 Xa 활성

제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	투여 후 시간 (분)
제제번호	파르나파린의투약량	투여부위	0	15	30	60	120	240
(21)	2 mg/kg	회장	-	++	++	++	+	+
(22)			-	++	++	++	+	-
(23)			-	++	++	++	++	+
(24)			-	++	++	++	++	+
(25)			-	++	+++	+++	++	++
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

실험 실시예 D

실시예 2 에 의해 수득된 장용 캡슐을 체중 9.5 내지 11.5 kg 의 비글견 3마리에게 (개 ID: S, G 및 Y), 1마리당 캡슐 3 개의 투약량으로 경구 투여했다. 투여 전, 그리고 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 8 시간 후, 좌측 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을측정했다.

결과를 표 10 에 나타낸다. 표 10 에서 명백히 보여지는 바와 같이, 개 ID: S, G 및 Y 는 각각 0.6 U/㎖, 0.3 U/㎖ 및 1.0 U/㎖ 보다 높은 항-팩터 Xa 활성을 나타냈다.

개에게 경구 투여 후 혈장 항-팩터 Xa 활성

개ID	파르나파린의 투약량	투여 후 시간 (hr)
개ID	파르나파린의 투약량	0	1	2	3	4	5	6	8
S	5 mg/kg	-	-	-	+	++	+++	++	+
G		-	-	-	++	++	+	+	-
Y		-	-	++	+++	+++	+++	++	++
0.5 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 : +++0.2 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.5 U/㎖ : ++0.1 U/㎖ ≤항-팩터 Xa 활성 < 0.2 U/㎖ : +0.1 U/㎖ > 항-팩터 Xa 활성 : -

실험 실시예 E

0.33 ㎖ 정제수에, 75 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 생성된 용액을 잘 교반했다. 이어서, 100 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (EP) 를 첨가하고, 45℃ 하에서 상기 혼합물을 잘 교반하여 투명 용액을 수득했다. 생성된 용액을 실시예 3 에서 수득된 필름에 충전하고, 시판 접착제로 밀봉하여, 패치 제형 (7.0 ×1.2 ㎝ 또는 7.5 ×1.2 ㎝ 크기를 가짐) 을 수득했다.

체중 8.5 내지 14.0 kg 의 비글견에 복부 수술을 수행하고, 상기에서 수득된 패치를 회장의 점막 표면에 패치당 2 mg/kg 또는 5 mg/kg 의 투약량으로 적용했다. 투여 전 그리고 투여 소정 시간 후, 목정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

그 결과, 모든 시험견들은 1.0 U/㎖ 보다 높은 항-팩터 Xa 활성을 나타냈다.

실험 실시예 F

2 ㎖ 정제수에, 450 mg 의 파르나파린 나트륨 및 15 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 4 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 생성된 용액을 잘 교반했다. 이어서, 600 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (EP) 를 첨가하고, 45℃ 하에서 상기 혼합물을 잘 교반하여 투명한 용액을 수득했다.

이어서, 상기 수득된 2 ㎖ 의 투명한 용액을 막자사발 내에서 1 g 의 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 (NeusilinUS₂또는 UFL₂; Fuji Chemical Industry, Co., Ltd.) 에 흡착시키고, 혼합물을 막자로 잘 혼합하여 분말을 수득했다. 상기 분말에 150 mg 의 미세결정 셀룰로스 및 300 mg 의 나트륨 전분 글리콜레이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 잘 혼합하고, #60 체로 걸러내어, 분말을 수득했다.

수득된 분말을 체중 370 내지 510 g 의 Wistar 래트의 십이지장에 2 mg/kg 의 파르나파린 나트륨이 투여되도록 투여하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

그 결과, 모든 시험 래트들은 혈장 항-팩터 Xa 활성의 증가를 나타냈다.

또한, 수득된 분말을 타정기를 사용하여 100 kg 하에 압착하여, 정제 제형을제조했다. 수득된 정제를 체중 310 내지 390 g 의 Wistar 래트의 회장에 2 mg/kg 의 파르나파린 나트륨이 투여되도록 투여하고, 파르나파린 나트륨의 흡수율 지수로서 혈장 내 항-팩터 Xa 활성을 측정했다.

실시예 1

10 g 의 스테아릴 펜타(테트라)글리세라이드 [상표명: PS-310; Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.] 를 가열하고, 85℃ 에서 용융시켰다. 상기 용융액에 10 g 의 파르나파린 나트륨, 10 g 의 카프릴산 및 2 g 의 아크릴산 중합체 [상표명: Carbopol934P; BF Goodrich, Ltd.] 을 첨가하고, 분산을 위해 상기 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 이어서, 생성된 혼합물을 1,500 rpm 으로 회전하는 직경 15 cm 의 알루미늄 디스크 상에 10 g/분으로 적가하여 구형의 미세 과립을 수득했다. 수득된 미세 과립을 장용 코팅으로 처리하고, 캡슐에 충전했다.

실시예 2

0.56 ㎖ 증류수에, 50 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 1.1 ㎖ 의 Labrasol을 첨가하여 투명 용액을 수득했다.

한 편, 시판 젤라틴 캡슐의 내벽을 메틸렌 클로라이드-메탄올 (4:1) 중 EudragitS100 의 혼합 용액으로 약 40 마이크론의 두께를 갖도록 코팅하여, 장용 캡슐을 수득했다. 이어서, 상기 제조된 투명 용액을 상기 수득된 3개의 장용 캡슐에 별도로 주입하고, 각각의 구멍을 농축 장용 중합체로 밀봉하여, 장용 캡슐 제형을 수득했다.

실시예 3

550 mg 의 에틸셀룰로스 및 50 ㎕ 의 트리에틸아미노 시트레이트를 5 ㎖ 의 메틸렌클로라이드 및 메탄올 (4:1) 의 5 ㎖ 혼합 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 크기 10 ×10 cm 의 Tefron판 위에 붓고, 용매를 증발시켜 에틸셀룰로스 필름 (EC 필름) 을 형성시켰다. EC 필름을 200 ㎛ 의 최대 직경 및 80 ㎛ 의 높이를 갖는 금속 주형 상에 놓고, 75℃ 에서 10 분 동안 압착시켰다. 이어서, 필름을 실온으로 냉각시켜, 마이크로-용기 형태를 갖는 EC 필름을 형성시키고, 실시예 2 에서 수득된 약 0.5 ㎕ 의 파르나파린 나트륨-Labrasol용액을 마이크로 용기에 충전시켰다.

표면층 필름을 제조하기 위해, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 (4:1) 의 10 ㎖ 의 혼합 용액에, 300 mg 의 장용 HP-55 중합체 및 50 ㎕ 의 시트르산을 용해시켰다. 생성된 용액을 크기 15 ×15 cm 의 Tefron판 위에 붓고, 용매를 증발시켜 HP-55 필름을 형성시켰다.

부착용 접착제로서, 0.8 g 의 Hiviswako103 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2 ㎖ 의 증류수 및 250 ㎕ 의 폴리에틸렌 글리콜 400 을 막자사발 내에서 막자로 교반했다. 부착용 접착제를 HP-55 필름 상에 도포하고, 약물, 즉 파르나파린 나트륨 및 Labrasol로 충전된 마이크로 용기를 갖는 EC 필름에 점착시켰다.

현미경 하에, 생성된 적층 필름을 마이크로 용기 주변으로 약 500 ×500 ㎛ 의 정사각형 또는 직경 약 500 ㎛ 의 원으로 절단하여, 3층 구조를 갖는 불균일한 마이크로캡슐 제형을 수득했다.

실시예 4

3 mm 의 직경을 갖는 셀룰로스 멤브레인을, 가열 및 압착 하에, 두께 약 35 ㎛ 의 에틸셀룰로스 필름에 접착시켰다. 이어서, 실시예 2 에서 제조된 약 2 ㎕ 의 파르나파린 나트륨 및 Labrasol혼합 용액을 셀룰로스 멤브레인에 흡착시켰다.

장용 보호층 필름을 제조하기 위해, Hiviswako103 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 으로 만들어진 접착제를, HP-55, EudragitS100 또는 L100 으로 만들어진 두께 약 30 ㎛ 의 장용 필름의 표면 상에 도포했다. 이어서, 처리된 필름을 동일한 장용 필름으로 추가 코팅하여, 3층 구조를 갖는 장용 보호층 필름을 수득했다.

이어서, 장용 보호층 필름과 에틸셀룰로스 필름 사이에 셀룰로스 멤브레인이 위치하도록, 셀룰로스 멤브레인을 상기 장용 보호층 필름 및 에틸셀룰로스 필름으로 압착 코팅했다. 생성된 적층 필름을 직경 약 3.5 mm 크기의 고리형 패턴을 갖는 작은 조각으로 절단했다. 조각들을 장용 중합체 캡슐에 충전했다.

실시예 5

젤라틴 층으로 코팅된 셀룰로스 아세테이트 필름으로 만들어진, 직경 3 mm및 깊이 0.5 mm 의 배기(baggy)형 용기를 셀룰로스 아세테이트 필름 및 젤라틴 필름의 열적층된 필름으로부터 제조했다. 이어서, 실시예 2 에서 제조된 파르나파린 나트륨 및 Labrasol의 2 ㎕ 혼합 용액을 용기에 충전시키고, 젤라틴 층으로 코팅된 장용 필름으로 덮었다. 용기의 개구부를 열 압착으로 밀봉하고, 직경 3.6 mm 의 필름 형태로 추가 절단했다. 생성된 필름을 장용 캡슐에 충전하여 실시예 3 에 기재된 것과 동일한 방식에 의해 캡슐 제형을 수득했다.

실시예 6

0.33 ㎖ 정제수에, 75 mg 의 파르나파린 나트륨 및 2.5 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 0.67 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 생성된 용액을 잘 교반했다. 이어서, 100 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (EP) 를 첨가하고, 45℃ 하에서 상기 혼합물을 잘 교반하여 투명 용액을 수득했다.

이어서, 락토스 및 미세결정 셀룰로스 (1:3) 을 막자 사발 내에서 막자로 잘 혼합했다. 상기 혼합물 450 mg 에 0.55 ㎖ 의 상기 수득된 투명 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 막자 사발 내에서 막자로 잘 혼합하여 습윤물 덩어리를 수득했다. 덩어리들을 체에 통과시켜 과립을 제조하고, 수득된 과립을 기본적으로 EudragitS100, EudragitL100 또는 HP-55 로 구성된 장용 캡슐에 충전하고, 상기 캡슐을 밀봉하거나, 젤라틴 캡슐에 충전하고 상기 젤라틴 캡슐을 밀봉 후 EudragitS100, EudragitL100 또는 HP-55 로 장용 코팅하여 장용 캡슐 제형을수득했다.

실시예 7

수크로스 및 시트르산 (1:1) 을 튜어(ture) 막자사발 내에서 막자로 잘 혼합했다. 500 mg 의 상기 혼합물에 실시예 6 에서 수득된 0.55 ㎖ 의 투명 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 막자사발 내에서 막자로 잘 혼합하여 습윤물 덩어리를 수득했다. 덩어리들을 체에 통과시켜 과립을 제조하고, 수득된 과립을 기본적으로 EudragitS100, EudragitL100 또는 HP-55 로 구성된 장용 캡슐에 충전하고, 상기 캡슐을 밀봉하거나, 젤라틴 캡슐에 충전하고 상기 젤라틴 캡슐을 밀봉 후 EudragitS100, EudragitL100 또는 HP-55 로 장용 코팅하여 장용 캡슐 제형을 수득했다.

실시예 8

2 ㎖ 정제수에, 450 mg 의 파르나파린 나트륨 및 15 mg 의 시트르산을 용해시키고, 상기 용액에 4 ㎖ 의 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가하고, 생성된 용액을 잘 교반했다. 이어서, 600 mg 의 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 (EP) 를 첨가하고, 45℃ 하에서 상기 혼합물을 잘 교반하여 투명 용액을 수득했다.

이어서, 상기 수득된 2 ㎖ 의 투명 용액을 막자사발 내에서 1 g 의 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 (NeusilinUS₂또는 UFL₂; Fuji Chemical Industry, Co., Ltd.) 에 흡착시키고, 혼합물을 막자로 잘 혼합하여 분말을 수득했다. 상기분말에 150 mg 의 미세결정 셀룰로스 및 300 mg 의 나트륨 전분 글리콜레이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 잘 혼합하고, #60 체로 걸러내어, 분말을 수득했다.

상기 수득된 분말을 타정기를 사용하여 100 kg 하에 압착하여, 정제 제형을 제조했다

본 발명에 따라, 경구 투여되지 않았던 점액다당류는 상기 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 함유하는 장용 제형에 의해 경구 투여될 수 있다.

Claims

점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 함유하는 제형으로서, 제형이 소장의 중간부 내지 하부에 도달했을 때, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 제형으로부터 방출하는 장용(enteric) 제형임을 특징으로 하는 제형.
제 1 항에 있어서, 소장의 중간부 내지 하부의 점막에 부착되어, 장시간 동안 소장의 중간부 내지 하부에서 유지되는 점막 부착성 물질을 함유하는 제형.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 점막 부착성 물질이 카르복실기 또는 술폰기 또는 이의 염을 갖는 산성 중합체인 제형.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 용기를 가지는 기본층, 상기 약물 용기를 밀봉하는 표면층 및 점액다당류 및 이의 흡수 증강제를 함유하는 약물 담지층을 포함하며, 상기 기본층은 수불용성 중합체로 이루어지고, 표면층은 장용 물질로 이루어지며, 약물 용기는 상기 기본층과 상기 표면층으로 이루어지는 제형.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류는 3,000 내지 20,000 의 평균 분자량을 갖는 제형.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류는 5,000 내지 9,000 의 평균 분자량을 갖는 제형.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류는 헤파린, 저분자량 헤파린, 히알루론산, 콘드로이틴(chondroitin) 술페이트, 더마탄(dermatan) 술페이트, 헤파란(heparan) 술페이트, 케타란(ketaran) 술페이트 및 글루쿠로노-2-아미노-2-데옥시-글리코글리칸 술페이트로 구성된 군에서 선택된 제형.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류는 헤파린 또는 저분자량 헤파린인 제형.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액 형태의 점액다당류를 함유하는 제형.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 분말의 형태인 점액다당류를 함유하는 제형.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 탄소수 6 내지 14 의 지방산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 스테로이드 카르복실산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 및 지방족 다가(poly-basic) 산, 또는 이의 염, 에스테르 및 아미드 유도체; 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 제형.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 데옥시콜산, 카프르산 (capric acid), 에데트산 (edetic acid), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 및 라우로일 마크로골-32 글리세라이드로 구성된 군에서 선택된 제형.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 및 라우로일 마크로골-32 글리세라이드의 혼합물인 제형.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 및 시트르산의 혼합물인 제형.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점액다당류용 흡수 증강제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드인 제형.
제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점막 부착성 물질은 아크릴산 중합체 또는 이의 염인 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물을 함유하는 장용 제형임을 특징으로 하는 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물을 타정하거나, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물에서 제조된 과립을 타정한 후, 장용 코팅함으로써 수득된 정제인 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물로부터 제조된 과립을 함유하는 캡슐 제형이며, 생성된 캡슐은 장용 코팅된 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 점액다당류 및 이의 흡수 증강제의 분말성 혼합물로부터 제조된 과립을 함유하는 장용 캡슐 제형인 제형.