KR20140046395A

KR20140046395A - 경구 투여를 위한 선택적 인자 ｘａ 억제제의 제약 조성물

Info

Publication number: KR20140046395A
Application number: KR1020137017419A
Authority: KR
Inventors: 토마스 더블유. 레오나드; 데이비드 씨. 코플란; 알랜 쿨렌
Original assignee: 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2014-04-18
Also published as: BR112013014940A2; EP2651395A4; EP2651395A1; WO2012082209A1; AU2011341637A1; CA2819108A1; CN103370051A; MX2013006877A; US20120156294A1; JP2013545802A

Abstract

본 발명은, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기한 바와 같은 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 경구 투여 후 대상체에서 선택적 인자 Xa 억제제의 재현가능한 생체이용률을 얻는 방법을 제공한다.

Description

경구 투여를 위한 선택적 인자 ＸＡ 억제제의 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF SELECTIVE FACTOR XA INHIBITORS FOR ORAL ADMINISTRATION}

본 출원은, 전문이 본원에 참고로 포함되는 2010년 12월 15일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/423,261의 이익을 청구한다.

본 발명은 일반적으로, 선택적 인자 Xa 억제제, 예를 들어 폰다파리눅스 등의 올리고사카라이드의 경구 투여 제약 조성물에 관한 것이다.

최근, 각종 혈전색전증 질환의 예방 또는 치료를 위해 항응고제가 폭넓게 사용되고 있다. 현재, 치료를 위해 이용가능한 항응고제는 미분획 헤파린 (UFH), 저분자량 헤파린 (LMWH), 및 비타민 K 길항제 (VKA) (예를 들어, 와르파린)를 포함한다. 보다 최근에는, 합성 펜타사카라이드 (예를 들어, 폰다파리눅스 (아릭스트라(Arixtra)^®))가 또한 효과적인 항응고제로서 개발되었다. LMWH 또는 UFH에 비해 폰다파리눅스의 이점은, 폰다파리눅스가 항트롬빈 III에 결합됨으로써 인자 Xa를 억제하고 트롬빈을 억제하거나 헤파린의 다른 활성을 갖지 않음에 따라 헤파린-유도된 저혈소판증의 위험이 실질적으로 감소된다는 것이다.

항응고제가 혈전색전증 질환을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 데 효과적일지라도, 이들은 이들의 임상적 환경에서의 사용 및 허용가능성을 제한하는 상당한 결점과 관련된다. 전형적인 항응고제는 비경구 투여되고, 빈번한 모니터링 및 후속되는 용량 조정을 필요로 한다. 예를 들어, UFH, LMWH, 및 폰다파리눅스는 비경구 투여되고, 이는 장기간 사용의 경우 (특히 건강관리 전문가를 또는 건강관리 전문가가 방문하는 것을 필요로 할 수 있는 병원 환경 외부에서) 불편하고 고비용이 든다. 비타민 K 길항제는 경구 투여용으로 이용가능하다. 그러나, 이들은 통상적으로 폭좁은 치료 윈도우 및 예측 불가능한 약리학을 가지며, 항응고 효과가 치료 범위 내에서 유지되는 것을 보장하기 위해 밀접한 모니터링 및 용량 조정을 필요로 한다.

경구 투여 항응고제의 개발을 위한 다양한 접근법이 제안되었다. 하나의 접근법은 소분자 직접 인자 Xa 억제제를 개발하는 것이다. 응고 캐스캐이드에서 다수의 효소를 표적으로 하는 대부분의 전형적인 항응고제 (UFH, LMWH, 및 VKA)와 달리, 새로운 약물은 단일 효소를 억제한다. 직접 인자 Xa 억제제인 리바록사반이 최근에 경구 투여용으로 승인되었다. 임상 개발에서의 다른 경구 인자 Xa 억제제는 아픽사반 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 및 813893 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))을 포함한다.

최근의 직접 인자 Xa 억제제의 가능성 있는 개발에도 불구하고, 경구 투여의 편의를 제공할 뿐만 아니라 활성 성분의 재현가능하고 예측가능한 생체이용률을 제공하는, 경구 투여에 적합한 선택적 인자 Xa 억제제의 신규한 제약 제제의 개발에 대한 계속적인 필요성이 존재한다.

발명의 개요

본 발명은, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 폰다파리눅스 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 의료 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 의료 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, a) 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제, 및 임의로 추가의 부형제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 b) i) 블렌드를 직접 압축시켜 고체 경구 투여 형태를 형성하거나, 또는 ii) 블렌드를 과립화하여 고체 경구 투여 형태로의 혼입을 위한 과립을 형성하거나, 또는 iii) 블렌드를 분무 건조시켜 고체 경구 투여 형태로의 혼입을 위한 다중미립자를 형성함으로써 블렌드로부터 고체 경구 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 고체 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 약물 전달 조성물이 (a) 약 1 내지 약 80 중량%의 제약상 허용되는 오일; (b) 약 3 내지 약 98 중량% (예를 들어, 약 3 내지 약 96.5 중량%)의 표면 활성제; (c) 약 2 내지 약 60 중량%의 폴리에틸렌 글리콜; 및 (d) 약 0.5 내지 약 15 중량%의 물을 포함하며; 여기서 폴리에틸렌 글리콜 대 물의 비율은 적어도 2:1인, 안정한 투명 약물 전달 조성물 형태의 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 측면은, 에멀젼 조성물이며, 상기 에멀젼 조성물의 내부 상이 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고; 내부 상이 C₂-C₃₀ 다가 알콜, 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는 폴리(에틸렌 또는 프로필렌) 글리콜, 그의 C₂-C₃₀ 에스테르 유도체, 및 그의 C₁-C₅ 에테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 극성의 비-수성의 산소-함유 액체를 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 기재한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 약 20 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상, (b) 약 30 내지 약 99 부피%의, 15 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 프로필렌 글리콜의 모노 및 디-에스테르를 포함하는 연속 오일 상, 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 친수-친지 균형 (HLB) 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물을 기재한다.

본 발명의 한 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 마이크로에멀젼의 총 부피를 기준으로 하여, 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상; (b) 약 5 내지 약 90 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상; 및 (c) 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물을 기재한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 (a) 약 5 내지 약 99 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 오일 상; (b) 약 60 부피% 이하의, 물을 포함하는 수성 상; (c) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (d) 약 1 내지 약 70 부피%의, (i) 40 중량% 이상의 C₉ 모노글리세리드, C₁₀ 모노글리세리드, C₁₁ 모노글리세리드, C₁₂ 모노글리세리드, 또는 C₁₃ 모노글리세리드인 8 미만의 HLB를 갖는 저HLB 계면활성제, 및 (ii) 약 8 초과의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 약 7 내지 약 14의 총합 HLB 값을 갖는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 (a) 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상; (b) 약 5 내지 약 99 부피%의, C₉ _-83 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜의 C₇ _-55 모노- 및 디-에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상; 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 이상의 HLB 값을 갖고 C₈ 지방산 염을 포함하는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 대상체에게 본 발명의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 경구 투여 후 상기 대상체에서 선택적 인자 Xa 억제제의 재현가능한 생체이용률을 얻는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은,

(i) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및

(ii) 하나 이상의 증진제

를 포함하는 제약 조성물이며;

제약 조성물이 대상체의 장으로 도입된 후 제약 조성물이 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 증진제의 급속 방출을 제공하고;

코팅을 갖는 투여 형태의 제약 조성물이 40분 내에 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 80% 이상의 시험관내 용해 및/또는 45분 내에 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 90% 이상의 시험관내 용해를 제공하는 것인,

위장관으로 투여시 대상체에게 치료 유효 혈중 농도의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 데 있어 효과적인 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은,

(ii) 하나 이상의 증진제

를 포함하는 제약 조성물이며;

제약 조성물이 대상체의 장으로 도입된 후 제약 조성물이 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 증진제의 실질적으로 유사한 방출 속도를 제공하고;

여기서 실질적으로 유사한 방출 속도는, 일정 비율의 치료 활성제가 코팅을 갖는 제약 조성물의 투여 형태로부터 시험관내 용해에서 방출되는 시간의 동일한 비율의 증진제가 방출되는 시간에 대한 비율이 약 1.3 내지 약 0.7인 것인,

도 1은 십이지장내 투여 후 개에서의 폰다파리눅스의 다양한 GIPET™ ("위장내 침투 향상 기술") 제제의 혈장 농도 수준을 도시한 것이다.
도 2는 십이지장내 투여 후 개에서의 폰다파리눅스의 다양한 GIPET™ 제제의 생체이용률을 도시한 것이다.
도 3은 수컷 비글 도그(beagle dog)에서의 투여 후 폰다파리눅스 평균 혈장 농도 프로파일 (0 내지 24시간)을 도시한 것이다.
도 4는 피하 투여에 대한 비글 도그에서의 GIPET^® I 정제 제제의 투여 후 평균 생체이용률 (%F_rel)을 도시한 것이다.
도 5는 피하 투여에 대한 비글 도그에서의 GIPET^® I 정제 제제의 투여 후 폰다파리눅스의 생체이용률 (%F_rel)을 도시한 것이다.
도 6은 개별 개에 대한 제1기 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (0 내지 24시간)을 도시한 것이다.
도 7은 개별 개에 대한 제2기 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (0 내지 24시간)을 도시한 것이다.
도 8은 개별 개에 대한 제3기 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (0 내지 24시간)을 도시한 것이다.
도 9는 도그 M1 (5603251)에서의 투여 후 시험 항목의 평균 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (24시간)을 도시한 것이다.
도 10은 도그 M2 (5723906)에서의 투여 후 시험 항목의 평균 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (24시간)을 도시한 것이다.
도 11은 도그 M3 (1419995)에서의 투여 후 시험 항목의 평균 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (24시간)을 도시한 것이다.
도 12는 도그 M4 (1420004)에서의 투여 후 시험 항목의 평균 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (24시간)을 도시한 것이다.
도 13은 도그 M5 (1423135)에서의 투여 후 시험 항목의 평균 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (24시간)을 도시한 것이다.
도 14는 도그 M6 (1424930)에서의 투여 후 시험 항목의 평균 폰다파리눅스 혈장 농도 프로파일 (24시간)을 도시한 것이다.
도 15는 12.5 mg 폰다파리눅스 정제에 대한 표준화된 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 16은 20 mg 폰다파리눅스 정제에 대한 표준화된 용해 프로파일을 도시한 것이다.

상세한 설명

이제, 본 발명의 상기 및 다른 측면을 본원에 제공된 설명 및 방법론과 관련하여 보다 상세히 설명할 것이다. 본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있고 본원에 기재된 실시양태로 제한되도록 해석되어선 안됨을 인지하여야 한다. 오히려, 이들 실시양태는, 본 개시내용이 절대적이고 완전하게 되도록, 또한 본 발명의 범위를 당업자에게 완전히 전달하도록 제공되는 것이다.

본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개 문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 용어에서 상충되는 경우, 본 명세서가 지배적인 것이 된다.

본원에서 본 발명의 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시양태의 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하도록 의도되지는 않는다.

본 발명의 실시양태의 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는, 영문에서 단수형 "a", "an" 및 "the"는, 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수형 또한 포함하도록 의도된다.

본원에서 사용되는 "및/또는"은 하나 이상의 관련된 나열 항목의 임의의 및 모든 가능한 조합을 지칭하며 이를 포함한다.

화합물의 양, 용량, 시간, 온도 등과 같은 측정가능한 값을 언급하는 경우 본원에서 사용되는 용어 "약"은 특정된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 또는 심지어 0.1%의 변화를 포함하도록 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는"은, 언급된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 및/또는 구성성분의 존재를 특정하는 것이지만 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 구성성분, 및/또는 이들의 군의 존재 또는 부가를 배제하는 것은 아니다.

본 발명의 조성물에 적용되는 용어 "~를 주성분으로 하는" (및 문법적 변형)은, 추가의 성분이 조성물을 실질적으로 변경시키지 않는 한, 조성물이 추가의 성분을 함유할 수 있음을 의미한다. 조성물에 적용되는 용어 "실질적으로 변경"은, 언급된 성분으로 이루어진 조성물의 효과에 비해 적어도 약 20% 이상의 조성물의 치료 효과 증가 또는 감소를 지칭한다.

문맥에서 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 임의의 조합으로 이용될 수 있음이 특정적으로 의도된다. 예를 들어, 하나의 실시양태와 관련하여 기재된 특징이 또한 본 발명의 다른 실시양태 및 측면에 적용가능하거나 이들과 조합가능할 수 있다.

또한, 본 발명은, 본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합이 배제되거나 생략될 수 있음을 또한 고려한다.

본원에서 사용되는 용어 "정제"는, 즉시 방출 (IR) 정제, 지속 방출 (SR) 정제, 매트릭스 정제, 다층 정제, 다층 매트릭스 정제, 연장 방출 정제, 지연 방출 정제 및 펄스형 방출 정제를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들 중 임의의 것 또는 이들 모두 임의로 하나 이상의 코팅 물질, 예를 들어 중합체 코팅 물질, 예컨대 장용 코팅, 속도-조절 코팅, 반-투과성 코팅 등으로 코팅될 수 있다. 용어 "정제"는 또한, 약물 화합물이 오스마젠트(osmagent) (및 임의로 다른 부형제)와 조합되고 반-투과성 멤브레인 (여기서, 반-투과성 멤브레인은 약물 화합물이 방출될 수 있는 오리피스를 한정함)으로 코팅된 삼투압 전달 시스템을 포함한다. 본 발명의 실행에 유용할 수 있는 정제 고체 경구 투여 형태는 IR 정제, SR 정제, 코팅된 IR 정제, 코팅된 SR 정제, 매트릭스 정제, 코팅된 매트릭스 정제, 다층 정제, 코팅된 다층 정제, 다층 매트릭스 정제 및 코팅된 다층 매트릭스 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 투여 형태는 장용-코팅된 정제 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 정제 투여 형태는 장용-코팅된 급속 개시 정제 투여 형태이다.

본 발명의 실행에 유용할 수 있는 캡슐 고체 경구 투여 형태는 IR 캡슐, SR 캡슐, 코팅된 IR 캡슐, 및 코팅된 SR 캡슐 (지연 방출 캡슐 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 캡슐은 분말, 과립, 다중미립자, 정제, 반-고체, 또는 액체로 충전될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐 투여 형태는 장용-코팅된 캡슐 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 캡슐 투여 형태는 장용-코팅된 급속 개시 캡슐 투여 형태이다. 캡슐은 경질 젤라틴, 연질 젤라틴, 전분, 셀룰로스 중합체, 또는 당업계에 공지된 바와 같은 다른 물질로 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "다중미립자"는 다수의 분리된 입자, 펠릿, 미니-정제 및 이들의 혼합물 또는 조합을 의미한다. 경구용 형태가 다중미립자 캡슐인 경우, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 또는 다른 물질의 캡슐이 적합하게 다중미립자를 함유하도록 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 사쉐(sachet)가 적합하게 다중미립자를 함유하도록 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중미립자는 속도 조절 중합체 물질을 함유하는 층으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 경구용 다중미립자 투여 형태는 상이한 시험관내 및/또는 생체내 방출 특징을 갖는 입자, 펠릿, 또는 미니-정제의 둘 이상의 집단의 블렌드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구용 다중미립자 투여 형태는 적합한 캡슐 내에 함유된 즉시 방출 성분 및 지연 방출 성분의 블렌드를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 다중미립자 및 하나 이상의 보조 부형제 물질은 다층 정제 등의 정제 형태로 압축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다층 정제는 동일한 또는 상이한 방출 특징을 갖는 동일한 또는 상이한 수준의 동일한 활성 성분을 함유하는 2개의 층을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다층 정제는 각각의 층 내에 상이한 활성 성분을 함유할 수 있다. 단층형 또는 다층형의 이러한 정제를 임의로 조절 방출 중합체로 코팅하여 추가의 조절 방출 특성을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중미립자 투여 형태는 지연 방출 급속 개시 미니정제를 함유하는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중미립자 투여 형태는 즉시 방출 미니정제를 포함하는 지연 방출 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중미립자 투여 형태는 지연 방출 과립을 포함하는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중미립자 투여 형태는 즉시 방출 과립을 포함하는 지연 방출 캡슐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "에멀젼"은 하나의 액체의 제2 비혼화성 액체 내의 현탁액 또는 분산액을 의미한다. 일부 실시양태에서, 에멀젼은 수-중-유 또는 수-중-유-중-수 에멀젼이다.

본원에서 사용되는 용어 "마이크로에멀젼"은 소수성 (오일-친화성) 상 및 친수성 (물-친화성) 상 및 계면활성제가 마이셀 구조를 형성하는 용액을 의미한다. 이러한 분산액은 시간에 따라 안정하고 투명하다. 특정 실시양태에서, 마이셀은 약 1 마이크로미터 이하의 평균 직경을 갖는다.

또한, 본원에서 사용되는 "에멀젼" 또는 "마이크로에멀젼"은, 각각 소수성 또는 친수성 액체로 희석시, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 형성하는 친수성 또는 소수성 액체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 사용되는 "에멀젼" 또는 "마이크로에멀젼"은 보다 고온에서 액체일 수 있는 고체 또는 반-고체 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 물질은 실온에서 고체일 수 있다. 체온 (약 37℃) 정도에서, 물질은 액체일 수 있다.

용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" (및 이들의 문법적 변형)는, 대상체의 질환의 중증도가 감소되거나, 적어도 부분적으로 개선되거나, 또는 안정화된 것 및/또는 하나 이상의 임상적 증상 및/또는 파라미터의 일부 경감, 완화, 감소, 또는 안정화가 달성되고/거나 질환 또는 장애의 진행 지연이 존재하는 것을 의미한다.

용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방" (및 이들의 문법적 변형)은, 대상체에서의 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)의 발병의 회피, 예방 및/또는 지연, 및/또는 본 발명의 방법의 부재 하에 일어나는 것에 비해 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)의 발병의 중증도의 감소를 지칭한다. 예방은 완전할 수 있고, 예를 들어 질환의 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)이 전체적으로 부재할 수 있다. 예방은 또한, 대상체에서의 질환, 장애 및/또는 임상적 증상(들)의 발생 및/또는 발병의 중증도가 본 발명의 부재 하에 일어나는 것보다 낮도록 부분적일 수 있다.

본원에서 사용되는 "유효량"은 요망되는 효과 (이는 임의로 치료적 또는 예방적 효과임)를 부여하는 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "치료 유효"량은 대상체에게 일부 개선 또는 이점을 제공하기에 충분한 양이다. 다르게 말하면, "치료 유효"량은 대상체에서의 하나 이상의 임상적 증상의 일부 경감, 완화, 감소, 또는 안정화를 제공하는 양이다. 당업자는, 대상체에게 일부 이점이 제공되는 한, 치료 효과가 완전하거나 치유적일 필요는 없음을 인지할 것이다.

본원에서 사용되는 "예방 유효"량은, 대상체에서의 질환, 장애 및/또는 임상적 증상의 발병을 예방하고/거나 지연시키기에 및/또는 본 발명의 방법의 부재 하에 일어나는 것에 비해 대상체에서의 질환, 장애 및/또는 임상적 증상의 발병의 중증도를 감소 및/또는 지연시키기에 충분한 양이다. 당업자는, 대상체에게 일부 이점이 제공되는 한, 예방 수준이 완전할 필요는 없음을 인지할 것이다.

본원에서 사용되는 "치료 유효" 또는 "치료 허용"량은, 대상체에서의 치료적으로 유용한 반응을 도출하는 양을 지칭한다. 치료적으로 유용한 반응은 대상체에서의 하나 이상의 임상적 증상의 일부 경감, 완화, 또는 감소를 제공할 수 있다. 상기 용어는 또한 대상체에서의 하나 이상의 임상적 증상을 예방하거나 지연시키고/거나 본 발명의 방법의 부재 하에 일어나는 것에 비해 대상체에서의 임상적 증상의 발병의 중증도를 감소 및/또는 지연시키는 양을 포함한다. 당업자는, 대상체에게 일부 이점이 제공되는 한, 치료적으로 유용한 반응이 완전하거나 치유적이거나 또는 영구적으로 예방될 필요는 없음을 인지할 것이다.

본 발명에 따른 "대상체"는 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 및 어류를 포함한다. 포유류 대상체는 인간, 비-인간 포유류, 비-인간 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지, 비비 등), 개, 고양이, 마우스, 햄스터, 래트, 말, 소, 돼지, 토끼, 양 및 염소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 실험실 동물이다. 인간 대상체는 신생아, 유아, 아동, 성인, 및 노인 대상체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본 발명의 방법을 필요로 하며, 예를 들어 혈전색전증 장애를 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 혈전색전증 장애를 갖거나 가질 수 있거나 또는 이에 대한 위험에 있다.

제약 조성물과 관련하여 본원에서 사용되는 "안정한"은, -20℃에서, 예를 들어 4℃에서, 예를 들어 실온에서 및 20% 내지 80%의 상대 습도에서 1개월 동안 저장시 10% 이하로 분해되는 조성물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "재현가능한"은 대상체에 따라 일관된 본 발명의 제약 조성물의 약동학적 특징을 지칭한다. 재현가능한 약동학 특징, 예를 들어 생체이용률, C_max, 또는 AUC는 약 60% 미만, 예를 들어 약 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 또는 15% 미만 또는 그 이하의 변동 계수를 갖는 것이다.

본원에서 사용되는 "중쇄 지방산의 유도체"는 길이가 4 내지 20개의 탄소 원자인 하나 이상의 탄소 쇄을 갖는 지방산 유도체를 지칭한다. 이 탄소 쇄은 다양한 포화도를 특징으로 할 수 있다. 즉, 탄소 쇄은, 예를 들어 완전 포화 또는 부분 불포화 (즉, 1개 이상의 탄소-탄소 다중 결합 함유)될 수 있다. 용어 "지방산 유도체"는 아실 유도체, 예컨대 에스테르, 산 할라이드, 무수물, 아미드 및 니트라이트, 및 또한 에테르 및 글리세리드, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 포함하도록 의도된다. 용어 "지방산 유도체"는, 산 기 (또는 유도체)의 반대쪽 탄소 쇄 말단이 또한 상기 언급된 모이어티 (즉, 에스테르, 산 할라이드, 무수물, 아미드, 니트릴, 에테르 및 글리세리드 모이어티) 중 하나로 관능화된 중쇄 지방산을 추가로 포함하도록 의도된다. 따라서, 이러한 이관능성 지방산 유도체는 예를 들어 이가산(diacid) 및 디에스테르 (관능성 모이어티는 동일한 종류의 것임) 및 또한 상이한 관능성 모이어티, 예컨대 아미노산 및 아미노산 유도체를 포함하는 이관능성 화합물 (예를 들어, 산 (또는 그의 에스테르 또는 염)에 대해 지방산 탄소 쇄의 반대쪽 말단에 아미드 모이어티를 포함하는 중쇄 지방산, 또는 그의 에스테르 또는 염)을 포함한다.

본 발명은, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서는, 중쇄 지방산 증진제가 조성물 중에 존재하는 유일한 증진제이다.

본 발명은, 본 발명의 제약 조성물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 정제, 다중미립자, 또는 캡슐이다.

일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 올리고사카라이드이다. 또 다른 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 펜타사카라이드이다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 폰다파리눅스 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본원에서 사용되는 "선택적 인자 Xa 억제제"는, 인자 Xa를 직접적으로 또는 간접적으로 (예를 들어, 항트롬빈 III을 통해) 선택적으로 억제하지만 트롬빈에 대한 유의한 활성을 갖지 않는 화합물을 지칭한다. 용어 "유의한 활성을 갖지 않음"은, 트롬빈 활성이 20% 미만, 예를 들어 15%, 10%, 또는 5% 미만으로 감소시키는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 트롬빈에 대해서는 억제제 활성을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 간접적 억제제이다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 낮은 경구 생체이용률, 예를 들어 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1%의 경구 생체이용률을 나타내는 것이다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 올리고사카라이드, 예를 들어 펜타사카라이드이다. 합성된 선택적 인자 Xa 억제제의 예는, 폰다파리눅스 및 그의 제약상 허용되는 염 (폰다파리눅스의 구조는 하기에 나타냄), 안티스타신, 진드기 항응고 펩티드, 야진, 아픽사반, 오타믹사반, 리바록사반, NAP-5, TAP, rNAPc-2, TFPI, DX-9065a, YM-60828, RPR-120844, BX-807834, 및 EP 84999, EP 529715, EP 621282, 미국 특허 번호 6,541,488, 6,391,339, 6,369,080, 6,262,047, 및 6,133,256, 및 미국 공개 출원 번호 2006/0122151 (이들은 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

폰다파리눅스

(메틸-O-2-데옥시-6-O-술포-2-(술포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피라누로노실-(1→4)-O-2-데옥시-3,6-디-O-술포-2-(술포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-2-O-술포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-술포-L-아이도피라누로실-(1→4)-2-데옥시-6-O-술포-2-(술포아미노)-α-D-글루코-피라노시드, 데카키스나트륨 염)

선택적 인자 Xa 억제제의 염은, 유리 산 또는 염기 형태의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 조합하고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 선택적 인자 Xa 억제제가 폰다파리눅스 (나트륨 염 형태)인 경우, 염은 폰다파리눅스의 유리 산 형태를 적합한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 형성된다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 비교적 비-독성인, 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 또는 염기 부가 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977] 참조).

본 발명의 화합물의 대표적 염은, 예를 들어 당업계에 널리 공지된 수단에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상의 비-독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 산 부가 염은, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.

염기 염은, 예를 들어 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 및 유기 염기, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 암모늄 염을 포함한다. 추가로, 콘쥬게이트 염기 내의 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 밑 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 증진제는 6 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 중쇄 지방산의 염이다. 일부 실시양태에서, 증진제 (예를 들어, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염)은 실온에서 고체이다. 일부 실시양태에서, 쇄 길이는 8 내지 14개의 탄소 원자이다. 다른 실시양태에서, 증진제는 중쇄 지방산의 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 증진제는 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트 및 나트륨 라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 증진제의 예는 또한 미국 특허 번호 7,658,938 및 7,670,626 및 미국 공개 출원 번호 2003/0091623 및 2007/0238707 (이들은 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 8 내지 14개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제, 및 하나 이상의 보조 부형제를 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 중쇄 지방산 또는 그의 염이고 8 내지 14개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제, 및 하나 이상의 보조 부형제를 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 중쇄 지방산 염이고 8 내지 14개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제, 및 하나 이상의 보조 부형제를 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진다. 이들 실시양태 각각에서, 인자 Xa 억제제는 폰다파리눅스일 수 있고/거나 증진제는 나트륨 카프레이트일 수 있다.

일부 실시양태에서, 증진제는 1:100,000 내지 10:1 (억제제:증진제), 예를 들어 1:1000 내지 5:1, 예를 들어 1:300 내지 1:1의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 정제, 캡슐, 또는 다중미립자 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 조절 방출 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 정제는 속도 조절 중합체 물질을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 속도-조절 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)이다. 일부 실시양태에서, 속도-조절 중합체는 아크릴 또는 메타크릴 산 또는 이들의 각각의 에스테르 또는 아크릴 또는 메타크릴 산 및/또는 이들의 각각의 에스테르의 공중합체이다.

일부 실시양태에서는, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제 및 하나 이상의 보조 부형제를 속도 조절 중합체로의 코팅 전에 정제 형태로 압축시킨다. 일부 실시양태에서는, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제 및 하나 이상의 보조 부형제를 지연 방출 중합체로의 코팅 전에 정제 형태로 압축시킨다. 일부 실시양태에서는, 선택적 인자 Xa 억제제, 증진제, 속도 조절 중합체 및 하나 이상의 보조 부형제를 압축시켜 조절 방출 매트릭스 정제를 형성한다. 일부 실시양태에서는, 조절 방출 매트릭스 정제를 속도-조절 중합체로 코팅한다. 일부 실시양태에서는, 조절 방출 매트릭스를 지연 방출 중합체로 코팅한다. 일부 실시양태에서는, 선택적 인자 Xa 억제제, 증진제 및 하나 이상의 보조 부형제를 속도 조절-중합체로의 코팅 전에 다층 정제 형태로 압축시킨다. 일부 실시양태에서는, 선택적 인자 Xa 억제제, 증진제 및 하나 이상의 보조 부형제를 지연 방출 중합체로의 코팅 전에 다층 정제의 형태로 압축시킨다. 또한, 또 다른 실시양태에서는, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제를 속도-조절 중합체 물질 중에 분산시키고, 다층 정제의 형태로 압축시킨다. 일부 실시양태에서는, 다층 정제를 속도-조절 중합체로 코팅한다. 일부 실시양태에서는, 다층 정제를 지연 방출 중합체로 코팅한다.

일부 실시양태에서는, 선택적 인자 Xa 억제제, 증진제, 하나 이상의 보조 부형제, 및 속도-조절 중합체 물질을 다중미립자 형태로 조합한다. 일부 실시양태에서, 다중미립자 형태는 분리된 입자, 펠릿, 미니정제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 상이한 시험관내 또는 생체내 방출 특징을 갖는 입자, 펠릿 또는 미니-정제의 둘 이상의 집단의 블렌드를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 다중미립자를 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화한다. 또 다른 실시양태에서는, 캡슐을 속도-조절 중합체로 코팅한다. 일부 실시양태에서는, 캡슐을 지연 방출 중합체로 코팅한다. 일부 실시양태에서는, 다중미립자를 사쉐 내로 혼입한다.

일부 실시양태에서는, 분리된 입자 또는 펠릿을 정제 형태로 압축시킨다. 일부 실시양태에서는, 정제 형태를 속도 조절 중합체 물질로 코팅한다. 또한, 또 다른 실시양태에서는, 정제 형태를 지연 방출 중합체로 코팅한다. 일부 실시양태에서는, 분리된 입자 또는 펠릿을 다층 정제로 압축시킨다. 일부 실시양태에서는, 다층 정제를 속도 조절 물질로 코팅한다. 일부 실시양태에서는, 다층 정제를 지연 방출 중합체로 코팅한다.

임의의 상기 언급된 실시양태의 경우에서는, 조절 방출 코팅 (예를 들어, 장용 코팅)을 최종 투여 형태 (캡슐, 정제, 다층 정제 등)에 적용할 수 있다. 조절 방출 코팅은 전형적으로 상기에 정의된 바와 같은 속도 조절 중합체 물질을 포함할 수 있다. 이러한 코팅 물질의 용해 특징은 pH 의존적이거나 pH 독립적일 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 보조 부형제, 예컨대 속도-조절 중합체 물질, 희석제, 윤활제, 붕해제, 가소제, 점착방지제, 유백제, 활택제, 안료, 향미제 등을 포함할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 부형제 및 그의 상대적 양의 정확한 선택은 최종 투여 형태에 따라 어느 정도 달라질 것이다.

조성물 중에 포함될 수 있는 하나의 부형제는 하나 이상의 사카라이드이다. 임의의 적합한 사카라이드가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는, 본 발명에서 사용되는 "사카라이드"는 당 알콜, 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 올리고사카라이드를 포함한다. 당 알콜의 예는, 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 펜티톨, 및 헥시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 모노사카라이드의 예는, 글루코스, 프룩토스, 알도스 및 케토스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 디사카라이드의 예는, 수크로스, 이소말트, 락토스, 트레할로스, 및 말토스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 올리고사카라이드의 예는, 프룩토-올리고사카라이드, 이눌린, 갈락토-올리고사카라이드, 및 만난-올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 소르비톨, 만니톨, 또는 크실리톨이다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 소르비톨이다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 수크로스이다.

임의의 적합한 양의 사카라이드를 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서는, 증진제 및 사카라이드의 비율을 조절하여 생성되는 제약 조성물의 요망되는 용해 속도 및/또는 압축성을 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 증진제 및 사카라이드의 비율은 2:1 내지 20:1이다. 일부 실시양태에 따르면, 증진제 및 사카라이드의 비율은 약 4:1 내지 6:1이다. 또 다른 실시양태에서, 증진제 및 사카라이드의 비율은 약 5:1이다.

임의의 적합한 등급의 사카라이드를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 사카라이드의 등급 선택은 특정 등급의 사카라이드의 입도 분포 (PSD)에 따라 달라질 수 있다. 또한, 또 다른 실시양태에서, 특정 등급의 사카라이드는 생성되는 제약 조성물의 특징, 예컨대 용해 속도 및/또는 압축성에 영향을 줄 수 있다. 일부 실시양태에서, 사카라이드의 등급 선택은 다른 부형제의 PSD 및 치료 활성 성분에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 직접 압축성 소르비톨인 파르텍(Parteck) SI 150 (독일 다름슈타트 소재의 머크사(Merck KGaA))이다. 다른 실시양태에서, 사카라이드는 파르텍 SI 400 (독일 다름슈타트 소재의 머크사)이다.

적합한 희석제는, 예를 들어 제약상 허용되는 불활성 충전제, 예컨대 미세결정 셀룰로스, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 사카라이드, 및/또는 임의의 이들의 혼합물을 포함한다. 희석제의 예는, 미세결정 셀룰로스, 예컨대 상표명 아비셀(Avicel) (미국 펜실바니아주 필라델피아 소재의 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.))로 시판되는 것, 예를 들어 아비셀™ pH101, 아비셀™ pH102 및 아비셀™ pH112; 락토스, 예컨대 락토스 일수화물, 락토스 무수물 및 파르마토스(Pharmatose) DCL21; 이염기성 인산칼슘, 예컨대 엠콤프레스(Emcompress); 만니톨; 전분; 소르비톨; 수크로스; 글루코스; 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함한다.

압축되는 분말의 유동성에 대해 작용하는 작용제를 포함한 적합한 윤활제는, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실(Aerosil)™ 200; 활석; 스테아르산; 스테아르산마그네슘; 스테아르산칼슘; 및 이들의 조합 및 혼합물이다.

적합한 붕해제는, 예를 들어 약간 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 감자 전분, 옥수수 전분 및 개질 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "속도 조절 중합체 물질"은, 본 발명의 고체 경구 투여 형태로부터의 펩티드 또는 단백질의 방출을 조절하거나 지연시킬 수 있는 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 친수성 및/또는 소수성 중합체의 혼합물을 포함한다. 적합한 속도 조절 중합체 물질은, 히드록시알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스; 폴리(에틸렌) 옥시드; 알킬 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 카르복시메틸 셀룰로스; 친수성 셀룰로스 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈; 셀룰로스 아세테이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트; 폴리(알킬메타크릴레이트) 및 폴리 (비닐 아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 다른 적합한 소수성 중합체는 아크릴 또는 메타크릴 산 및 이들의 각각의 에스테르, 제인, 왁스, 쉘락 및 수소화 식물성 오일로부터 유래된 중합체 및/또는 공중합체를 포함한다. 본 발명의 실행에서 특히 유용한 것은 폴리 아크릴 산, 폴리 아크릴레이트, 폴리 메타크릴 산 및 폴리 메타크릴레이트 중합체, 예컨대 상표명 유드라지트(Eudragit) (독일 다름슈타트 소재의 롬 게엠베하(Rohm GmbH))로 시판되는 것들, 구체적으로 유드라지트^® L, 유드라지트^® S, 유드라지트^® RL, 및 유드라지트^® RS 코팅 물질 및 이들의 혼합물이다. 이들 중합체의 일부를 지연 방출 중합체로서 사용하여 약물이 방출되는 부위를 조절할 수 있다. 이들은 폴리 메타크릴레이트 중합체, 예컨대 상표명 유드라지트 (독일 다름슈타트 소재의 롬 게엠베하)로 시판되는 것들, 구체적으로 유드라지트^® L, 유드라지트^® S, 유드라지트^® RL, 및 유드라지트^® RS 코팅 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에 기재된 제약 조성물의 경구 투여 후 선택적 인자 Xa 억제제의 생체이용률을 최대화하기 위한 두가지 중요한 요인이 연구자들에 의해 규명되었다. 첫번째는, 제약 조성물이 대상체의 장으로 도입된 후 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제가 실질적으로 유사한 속도로 동시에 방출되어야 한다는 것이다. 두번째는, 이러한 방출이 급속히 일어나야 한다는 것이다. 이들 두가지 중요한 요인의 결과로, 위장관 내에서의 증진제와 선택적 인자 Xa 억제제의 상호작용이 최대화될 수 있고, 이는 선택적 인자 Xa 억제제의 가장 유리하게 향상된 생체이용률을 제공한다. 향상된 생체이용률은 이전에 필요했던 것보다 더 낮은 용량의 사용 및/또는 동일한 용량에 대해 보다 효과적인 치료의 달성을 가능하게 한다. 본 출원의 연구자들은 또한, 시험관내에서 투여 형태로부터의 활성 제약 성분 및 증진제에 대한 용해 속도 및/또는 붕해 속도를 측정함으로써 활성 제약 성분 및 증진제를 함유하는 정제의 상대적 생체내 성능이 예측될 수 있음을 관찰하였다.

본원에서 사용되는 용어 "급속 방출 속도"는 30분 내에 코팅이 없는 투여 형태로부터 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 80% 이상의 시험관내 용해로서 정의된다. 다른 실시양태에서, 용어 "급속 방출 속도"는 40분 내에 코팅 (예를 들어, 장용 코팅 또는 다른 유형의 지연 방출 또는 서방 코팅)을 갖는 투여 형태로부터 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 80% 이상의 시험관내 용해로서 정의된다. 시험관내 용해 속도는, 50 rpm으로 USP 패들 장치(USP Paddle Apparatus)를 사용하여 37℃에서 900 mL의 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 용해 분석을 수행함으로써 측정된다. 투여 형태가 장용 코팅을 포함하는 경우, 용해 분석은 산 처리 (0.1 N HCl 중에서 2시간)의 예비 단계를 포함한다. 용해 분석에 대한 구체적 파라미터를 표 1에 나타내었다. 용어 "코팅이 없는 투여 형태"은, 투여 형태의 성분의 방출 속도를 조절하는 투여 형태 상의 임의의 유형의 코팅 (예를 들어, 지연 방출 또는 서방 코팅)의 부재 하에 본 발명의 제약 조성물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 투여 형태를 지칭한다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 정제이다. 다르게는, 급속 방출 속도는, 35분 내에 코팅이 없는 투여 형태로부터 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 90% 이상의 시험관내 용해로서 정의된다. 또 다른 실시양태에서, 급속 방출 속도는 45분 내에 코팅을 갖는 투여 형태로부터 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 90% 이상의 시험관내 용해로서 정의된다.

본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 유사한 방출"은, 일정 비율의 선택적 인자 Xa 억제제가 코팅이 없는 투여 형태로부터 방출되는 시간의 동일한 비율의 증진제가 방출되는 시간에 대한 비율이 약 1.3 내지 약 0.7의 범위인 것으로서 정의된다. 다른 실시양태에서, 용어 "실질적으로 유사한 방출"은, 일정 비율의 선택적 인자 Xa 억제제가 코팅 (예를 들어, 장용 코팅 또는 다른 유형의 지연 방출 또는 서방 코팅)을 갖는 투여 형태로부터 방출되는 시간의 동일한 비율의 증진제가 방출되는 시간에 대한 비율이 약 1.3 내지 약 0.7의 범위인 것으로서 정의된다. 실질적으로 유사한 방출로 고려되기 위해서는, 상기 비율이 3개 이상의 상이한 비율, 예를 들어 4, 5, 6, 7, 또는 8개 이상의 상이한 비율에 대해 약 1.3 내지 약 0.7의 범위에 있어야 한다. 시험관내 용해 속도는, 50 rpm으로 USP 패들 장치를 사용하여 37℃에서 900 mL의 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 용해 분석을 수행함으로써 측정된다. 투여 형태가 장용 코팅을 포함하는 경우, 용해 분석은 산 처리 (0.1 N HCl 중에서 2시간)의 예비 단계를 포함한다. 예를 들어, 폰다파리눅스 (선택적 인자 Xa 억제제)가 약 20분 내에 80%의 용해를 갖는 경우, 나트륨 카프레이트 (증진제)는 약 14분 내지 26분의 범위 내에 80%의 용해를 가져야 실질적으로 유사한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 비율은 약 1.1 내지 약 0.9의 범위이다. 예를 들어, 폰다파리눅스 (선택적 인자 Xa 억제제)가 약 20분 내에 80%의 용해를 갖는 경우, 나트륨 카프레이트 (증진제)는 약 18분 내지 약 22분의 범위 내에 80%의 용해를 가져야 한다.

한 실시양태에서, 코팅이 없는 투여 형태에서 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제는 37℃에서 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 약 40분 미만 내에 약 95% 이상의 실질적으로 유사한 용해를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 코팅이 없는 투여 형태에서 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제는 37℃에서 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 약 30분 미만 내에 약 95% 이상의 실질적으로 유사한 용해를 갖는다. 또한, 한 실시양태에서, 코팅이 없는 투여 형태에서 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제는 37℃에서 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 약 20분 미만 내에 약 80% 이상의 실질적으로 유사한 용해를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 코팅이 없는 투여 형태에서 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제는 37℃에서 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 약 18분 미만 내에 약 80% 이상의 실질적으로 유사한 용해를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 이들 용해 속도는 코팅된 투여 형태과 일치된다.

다르게는, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 용해 프로파일을 f1 및 f2 값을 이용하여 비교할 수도 있다. 무어(Moore) 및 플란너(Flanner) (문헌 [Pharm. Tech. 20(6): 64-74, 1996])는, 하기 수학식에 나타낸 바와 같이, 두 인자 f1 및 f2를 이용하여 두 성분의 용해 프로파일을 비교하는 모델 독립적 수학적 접근법을 제안하였다.

f1 = {[S_t ₌₁ ⁿ (R_t-T_t)] / [S_t ₌₁ ⁿ R_t]}·100

f2 = 50 · log {[1+(1/n) S_t ₌₁ ⁿ (R_t-T_t)²]^-0.5 ·100}

여기서, R_t 및 T_t는 대조용 및 시험 생성물 각각의 선택된 n 시점 각각에서의 누적 퍼센트 용해이다. 상대 표준 편차 (RSD 또는 % RSD)는 변동 계수의 절대값이며, 종종 퍼센트로서 나타내어진다. % RSD 계산을 위한 수학식은 % 상대 표준 편차 = ((배열 X의 표준 편차) / (배열 X의 평균)) × 100 (여기서, X는 각각의 시점에 대해 취한 샘플의 개수임)로 기재될 수 있다. 인자 f1은 두 프로파일 사이의 평균 차이에 비례하지만, 인자 f2는 두 프로파일 사이의 평균 제곱 차이에 반비례하며, 여기서는 모든 시점 사이에서의 보다 큰 차이가 강조된다. 인자 f2는 두 프로파일 사이의 유사성의 척도이다. 측정 성질로 인해, f1은 차이 인자로서 기재되며, f2는 유사성 인자로서 기재된다.

두 용해 프로파일이 동일한 경우, f1=0 및 f2=100이다. 모든 측정 시점에서의 10%의 평균 차이는 f2 값이 50이 되게 한다. FDA는 두 정제의 용해 프로파일 사이의 유사성을 나타내기 위해 50 내지 100의 f2 값이라는 공동 기준을 설정하였다. 15 미만의 f1 값은 유사성을 나타낸다고 일반적으로 용인된다.

본원에 포함된 데이터는, 증진제의 효과의 적절한 최대화를 가능하게 하도록 투여 형태가 선택적 인자 Xa 억제제를 증진제와 함께 필요한 만큼 충분히 빠르게 방출시키는지의 여부를 측정하기에 적절한 일련의 데이터 포함 기준을 정의할 수 있게 한다. 하기 기준이 적용된다: (1) 각각의 프로파일 측정에 6개 이상의 정제가 사용되어야 함; (2) 유사성 인자를 추정하는 데 평균 용해 값이 이용될 수 있음 (평균 데이터 사용을 위해, 최초점에서의 % 변동 계수는 30% 이하여야 하고, 다른 시점에서는 20% 이하여야 함); 및 (3) 계산에 4개 이상의 용해 값이 이용되어야 하며, 이들 중 어떠한 것도 0일 수 없으며, 이들 중 단지 하나만이 85% 용해를 초과할 수 있음.

동일한 시점이 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제 둘 다에 이용되어야 한다. 따라서, 증진제 및 선택적 인자 Xa 억제제 둘 다의 용해에 대한 모든 기준을 동시에 만족시키는 것이 가능하지 않을 수 있다. 일례로, 비-동시-방출이 일어나는 제제에서, 프로파일 중 하나 (보다 빠른 성분에 대한 것)가 하나 초과의 85% 초과 값을 갖는 것이 필수적일 수 있다. 또 다른 예로, 비-동시-방출이 일어나는 제제에서, 두 프로파일 모두가 동일한 시점에서 %RSD 요건을 만족시키는 것이 가능하지 않을 수 있는데, 이는 하나의 성분의 그 시점에서의 다른 성분에 비해 현저히 더 낮은 % 용해로 인한 것이다.

무어 및 플란너의 모델 독립적 수학적 접근법이 증진제 및 선택적 인자 Xa 억제제의 용해 프로파일을 비교하고 동시-방출을 정의하기 위해 채택되었다. 실질적으로 유사한 동시-방출은 본원에서 15 미만의 f1 값으로서 정의된다. 상이한 배합을 갖는 동일한 활성 성분을 함유하는 정제의 비교에 대한 품질 관리 목적상, 15 미만의 f1 값이 유사성을 나타내는 것으로 일반적으로 용인된다.

50 내지 100의 f2 값은 본원에서 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 실질적으로 유사한 동시-방출을 나타내도록 정의된다. 본 발명자들은 이러한 종류의 접근법을 이용하여 최적화하고 경구 흡수 증진제가 적절한 증진제 성능을 확실히 하도록 활성 약물 성분과 적절히 제제화되는 것을 보장한다는 것은 인식하지 않는다.

일부 실시양태에서, f1 및 f2 분석에서, 시점의 개수는 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 이상일 수 있다. 당업자는, 상기에 정의된 기준을 이용하는 경우에도, f1 및 f2 값이 샘플 점의 개수 및/또는 시간 간격, 이들의 용해 곡선에서의 위치, 및 다른 변수를 변화시킴으로써 조작될 수 있음을 이해한다. 따라서, f1 및 f2 계산은 상이한 제제의 용해 프로파일을 비교하고 본원에 기재된 제약 조성물의 특성을 입증하기 위한 수단이다. 또한, f1 및 f2 계산은 하나의 제제 내에서의 증진제 및 선택적 인자 Xa 억제제 방출을 비교하기 위한 수단으로서 이용될 수도 있다. 본 발명의 범위는 정확한 f1 및 f2 값으로 제한되지는 않아야 한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 증진제 및 선택적 인자 Xa 억제제의 용해 프로파일에 대한 f1 값은 약 25 미만, 예를 들어 약 20, 15, 10 또는 5 미만이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 증진제 및 선택적 인자 Xa 억제제의 용해 프로파일에 대한 f2 값은 약 50 이상, 예를 들어 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 이상이다.

즉시 가용성인 제약 조성물에서, 제약 조성물의 투여 형태의 붕해가 용해에 대한 속도-제한 단계일 수 있기 때문에 붕해 속도로부터 용해 거동을 예측할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물의 투여 형태를 시험하는 데 이용되는 붕해 시험은 EP 2.9.1 모노그래프 (비-코팅된 정제에 대한 정제 및 캡슐의 붕해)에 기재된 바와 같이 수행된다. 요약 권고사항은 물을 사용하는 것이다. 시험 온도는 37℃이다. 본 발명의 일부 측면에 따르면, 본원에 기재된 제약 조성물은 비교적 빠른 붕해 속도를 제공한다. 한 실시양태에서, 코팅이 없는 투여 형태에서 제약 조성물은 37℃에서 약 15분 미만의 붕해 시간을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 코팅이 없는 투여 형태에서 제약 조성물은 37℃에서 약 10분 미만의 붕해 시간을 갖는다.

본 발명의 또 다른 측면은, 의료 질환을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 의료 질환은 혈전색전증 질환, 예를 들어 혈전정맥염, 정맥혈전증(phlebothrombosis, venous thrombosis), 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 버드-키아리(Budd-Chiari) 증후군, 파제트-슈로터(Paget-Schroetter)병, 대뇌 정맥동 혈전증, 폐색전증, 동맥 혈전증, 뇌졸중, 심근경색증, 간동맥 혈전증, 동맥 색전, 또는 임의의 이들의 조합이다.

본 발명의 또 다른 측면은 의료 질환, 예를 들어 혈전색전증 질환의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한, 의료 질환, 예를 들어 혈전색전증 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물 및 제약 제제에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 의료 질환, 예를 들어 혈전색전증 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, a) 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제, 및 임의로 보조 부형제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 b) i) 블렌드를 직접 압축시켜 고체 경구 투여 형태를 형성하거나, 또는 ii) 블렌드를 과립화하여 고체 경구 투여 형태로의 혼입을 위한 과립을 형성하거나, 또는 iii) 블렌드를 분무 건조시켜 고체 경구 투여 형태로의 혼입을 위한 다중미립자를 형성함으로써 블렌드로부터 고체 경구 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 고체 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제는 1:100000 내지 10:1 (억제제:증진제), 예를 들어 1:1000 내지 5:1, 예를 들어 1:300 내지 1:1의 비율로 블렌딩된다.

본 발명의 또 다른 측면은, 안정한 투명 약물 전달 조성물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다. 안정한 투명 약물 전달 조성물은, (a) 약 1 내지 약 80 중량%의 제약상 허용되는 오일; (b) 약 3 내지 약 98 중량% (예를 들어, 약 3 내지 약 96.5 중량%)의 계면활성제; (c) 약 2 내지 약 60 중량%의 폴리에틸렌 글리콜; 및 (d) 약 0.5 내지 약 15 중량%의 물; 및 (e) 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어지며; 여기서 폴리에틸렌 글리콜 대 물의 비율은 적어도 2:1이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 콜레스테롤 및 인지질의 혼합물을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물은 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제의 안정하고 재현가능한 생체이용률을 제공할 수 있다. 안정한 약물 전달 조성물은 또한 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,707,648에 기재되어 있다.

"제약상 허용되는 오일"은 식품 또는 제약 산업에서 허용되는 오일, 예를 들어 9 내지 83개, 예를 들어 21 내지 60개, 예를 들어 21 내지 45개의 탄소 원자를 갖는 글리세롤의 트리에스테르를 포함한다. 트리글리세리드는 또한, 9 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 단쇄 트리글리세리드, 21 내지 45개의 탄소 원자를 갖는 중쇄 트리글리세리드, 및 45개 초과의 탄소 원자를 갖는 장쇄 트리글리세리드로서 정의된다. 중쇄 트리글리세리드가 바람직하다. 글리세롤 트리에스테르의 예는, 천연, 식용 오일, 예컨대 카놀라유, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 및 코코넛유, 트리아세틴, 데칸산 에스테르, 및 화학-합성 오일, 예컨대 1-올레일-2,3-디아세틸 글리세롤을 포함한다. 상업적으로 입수가능한 트리글리세리드 오일 (천연 및 화학-합성 둘 다)은 칼스함즈 리피드 스페셜티즈, 유.에스.에이.(Karlshamns Lipid Specialties, U.S.A.)로부터 카프텍스(Captex)^® 시리즈로서, 또한 훌스 아메리카 인코포레이티드(Huls America Inc.)로부터 미글리올(Miglyol) 시리즈로서 입수가능하다. 다른 적합한 오일은 7 내지 55개, 예를 들어 15 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 프로필렌 글리콜의 디에스테르, 예를 들어 19 내지 23개의 탄소 원자를 갖는 카프르산 및 카프릴산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 프로필렌 글리콜의 디에스테르는 또한, 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 단쇄, 15 내지 31개의 탄소 원자를 갖는 중쇄, 및 31개 초과의 탄소 원자를 갖는 장쇄로서 정의된다. 바람직한 프로필렌 글리콜 디에스테르는 중쇄 오일이다. 프로필렌 글리콜의 디에스테르는 카프르산, 카프릴산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 및 이들의 혼합물, 예컨대 카프텍스^® 200, 및 카프텍스^® 800 (미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 칼스함즈 리피드 스페셜티즈) 및 글리세롤에 대해 상기에 기재된 바와 같은 다른 에스테르 군을 포함한다.

조성물에 사용될 수 있는 계면활성제 (표면 활성제)는 이온성 작용제, 즉, 양이온성, 음이온성 또는 쯔비터이온성, 및 비-이온성 작용제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 양이온성 계면활성제의 예는 세틸디메틸에틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 이들 계면활성제의 다른 염을 포함한다. 단쇄 모노히드록실 알콜, 예컨대 C₁ 내지 C₆ 알콜은 독성 요인으로 인해 바람직하게는 이들 시스템에서 계면활성제로서 사용되지 않고, 따라서 조성물은 이러한 단쇄 모노히드록실 알콜을 실질적으로 함유하지 않는다. 다양한 계면활성제는 또한 투과 향상 특성을 갖는다.

음이온성 계면활성제의 예는 C₈ _-32 지방산 및 그의 염, 예를 들어 C₈ _-12, 예를 들어 C₈; 콜산 및 그의 유도체, 예컨대 데옥시콜레이트, 및 그의 염, 우르소데옥시콜산, 및 타우로콜산; 타르타르산의 C₈ _-56 디에스테르; 인지질, 예컨대 포스파티드산 및 포스파티딜 세린; 락트산의 C₅ _-29 모노에스테르; C₈ _-20 술포네이트 (알킬-, 올레핀-, 및 알킬아릴 유도체 포함); 트리데실- 및 도데실벤젠 술폰산; 및 C₅ _-33 사르코신 및 베타인 유도체를 포함한다.

쯔비터이온성 작용제는 레시틴, 포스파티딜에탄올아민, 및 스핑고미엘린 등의 인지질을 포함한다.

사용될 수 있는 비-이온성 계면활성제는, 에톡실화 피마자유; C₅ _-29 모노-글리세리드 및 그의 에톡실화 유도체; C₁₅ _-60 디글리세리드 및 1 내지 90개의 POE 기를 갖는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체; 장쇄 지방산 (16개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산)의 C₁₀ _-40 에스테르 (알콜 내에 10 내지 40개의 탄소 원자); C₁₀ _-40 알콜; 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 에르고스테롤, 및 그의 C₂ _-24 에스테르; C₈ _-96 에톡실화 지방 에스테르; C₁₄ _-130 수크로스 지방 에스테르; 및 C₂₀ _-130 소르비톨 및 소르비탄 모노에스테르, 디에스테르, 및 트리에스테르, 및 1 내지 90개의 POE 기를 갖는 그의 폴리옥시에틸렌 (POE) 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비톨 헥사올레에이트 POE (50)를 포함한다.

저HLB 계면활성제는 C₉ 내지 C₁₃ 모노글리세리드, 단일 및 다중 불포화 지방산의 C₁₉ 내지 C₂₅ 디글리세리드, C₁₅ 내지 C₂₃ 디글리세리드, 및 단일 및 다중 불포화 지방산의 C₃₅ 내지 C₄₇ 디글리세리드를 포함한다. 바람직한 저HLB 계면활성제는 약 80 중량% 이상, 예를 들어 약 90 중량% 이상, 예를 들어 약 95 중량% 이상의, C₆, C₇, C₈, C₉, 또는 C₁₀ 지방산 관능기를 함유하는 모노글리세리드 또는 디글리세리드, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 C₉, C₁₁, 또는 C₁₃ 모노글리세리드 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 C₁₁ 또는 C₁₃ 모노글리세리드 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것들이다. 상업적인 이들 계면활성제의 예는, 약 80 내지 90 중량%의 C₁₁ 모노글리세리드를 갖는 임위토르(Imwitor) 308 (훌스 아메리카 인코포레이티드 제조); 및 약 99 중량%의 C₁₁ 모노글리세리드를 갖는 1-모노옥타노일-rac-글리세롤로서의 글리세롤 모노카프릴린 (시그마 케미칼즈(Sigma Chemicals) 제조), 및 약 99 중량%의 C₁₃ 모노글리세리드를 갖는 1-모노데카노일-rac-글리세롤 (시그마 케미칼즈 제조)로서의 글리세롤 모노카프레이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 저HLB 계면활성제, 또는 저HLB 계면활성제의 혼합물은, 단지 약 80 중량% 이상의 순도를 갖는 상기 언급된 모노글리세리드이다.

고HLB 계면활성제는 소르비탄 계면활성제, 예를 들어 약 13 내지 약 17의 HLB를 갖는 것들을 포함한다. 이러한 계면활성제는, 아이씨아이 인코포레이티드(ICI Inc.)에서 각각 트윈(Tween) 80, 60, 40, 및 20으로서 시판되는 POE (20) 소르비탄 모노올레에이트, 모노스테아레이트, 모노팔미테이트, 및 모노라우레이트, 및 아이씨아이에서 트윈 21로서 시판되는 POE (4) 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다. 다른 고HLB 계면활성제는 에톡실화 피마자유 계면활성제, 예를 들어 약 12 내지 약 20의 HLB를 갖는 것들, 예컨대 바스프 인코포레이티드(BASF Inc.)에서 시판되는 크레모포르(Cremophor) EL, RH-40, 및 RH-60 및 플루로닉(Pluronic) F-시리즈를 포함한다. 칼륨 올레에이트 또한 고HLB 계면활성제로서 바람직하다.

저HLB 계면활성제는 조성물 중에 약 1 내지 약 40, 예를 들어 약 5 내지 약 30, 예를 들어 약 10 내지 약 30 중량%, 예를 들어 20 내지 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 고HLB 계면활성제는 조성물 중에 약 2 내지 약 60, 예를 들어 약 5 내지 약 50, 예를 들어 약 10 내지 약 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 한 측면은, 에멀젼 조성물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어지며, 상기 에멀젼 조성물의 내부 상이 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고; 내부 상이 C₂-C₃₀ 다가 알콜, 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는 폴리(에틸렌 또는 프로필렌) 글리콜, 그의 C₂-C₃₀ 에스테르 유도체, 및 그의 C₁-C₅ 에테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 극성의 비-수성의 산소-함유 액체를 포함하거나, 이를 주성분으로 하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 기재한다. 이러한 물질의 예는, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200, 400, 600, 1500, 4000 및 6000 (여기서 숫자는 4 내지 200 범위의 반복 단위의 개수에 대략 상관됨), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리아세틴, 중쇄 (C₆-C₁₀) 트리글리세리드, 예컨대 트리카프릴린 (글리세롤의 카프릴산 에스테르), 및 프로필렌 글리콜 C₈ 디에스테르 (카프텍스 200)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 내부 상은 C₂-C₁₀ 다가 알콜, n = 4 내지 80의 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 메틸 또는 에틸 에테르이다. 에멀젼은 또한 유화제 또는 계면활성제로서의 레시틴을 함유할 수 있다. 달걀 또는 콩 레시틴이 적합하다. 에멀젼의 연속 상은 C₈-C₂₂ 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 팔미테이트 또는 트리글리세리드일 수 있다. 알킬은 C₁ _-5, 예를 들어 C₁ _-3일 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물은, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제의 안정하고 재현가능한 생체이용률을 제공할 수 있다. 에멀젼 조성물은 또한 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,110,606에 기재되어 있다.

본 발명의 추가의 측면은 선택적 인자 Xa 억제제를 함유하는 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서 마이크로에멀젼은 유-중-수 마이크로에멀젼이다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 내부 분산 수성 상 중에 존재한다. 한 측면에서, 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제; 제약상 허용되는 오일; 및 7 내지 14의 HLB 값을 갖는 계면활성제 성분 (이는 계면활성제의 혼합물을 포함할 수 있음)을 함유하는 내부 분산 수성 상을 포함하는 유-중-수 마이크로에멀젼이다. 제약상 허용되는 오일은 상기에 정의된 바와 같지만, 일부 측면에서, 이는 15 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 프로필렌 글리콜의 모노 및 디-에스테르, C₉ _-83 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜의 C₇ _-55 모노- 또는 디-에스테르, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 마이크로에멀젼은 증진제, 예를 들어 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이며 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함할 수 있다.

바람직하게는 마이크로에멀젼의 내부 수성 상은 약 60 부피% 이하, 예를 들어 약 20 부피% 이하의 마이크로에멀젼 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마이크로에멀젼의 제약상 허용되는 오일 성분은 약 5 내지 약 99 부피%, 예를 들어 약 30 내지 약 99 부피% 또는 약 5 내지 약 90 부피%의 마이크로에멀젼 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 마이크로에멀젼의 계면활성제 성분은 약 1 내지 약 70 부피%의 마이크로에멀젼 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 약 20 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상; (b) 약 30 내지 약 99 부피%의, 15 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 프로필렌 글리콜의 모노 및 디-에스테르를 포함하는 연속 오일 상; 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물은 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제의 안정하고 재현가능한 생체이용률을 제공할 수 있다. 마이크로에멀젼 조성물은 또한 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,444,041에 기재되어 있다.

본 발명의 한 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 마이크로에멀젼의 총 부피를 기준으로 하여, 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상; (b) 약 5 내지 약 90 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상; 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 기재한다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물은 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제의 안정하고 재현가능한 생체이용률을 제공할 수 있다. 마이크로에멀젼 조성물은 또한 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,646,109에 기재되어 있다.

본 발명의 또 다른 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 (a) 약 5 내지 약 99 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 오일 상; (b) 약 60 부피% 이하의, 물을 포함하는 수성 상; (c) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (d) 약 1 내지 약 70 부피%의, (i) 40 중량% 이상의 C₉ 모노글리세리드, C₁₀ 모노글리세리드, C₁₁ 모노글리세리드, C₁₂ 모노글리세리드, 또는 C₁₃ 모노글리세리드인 8 미만의 HLB를 갖는 저HLB 계면활성제, 및 (ii) 약 8 초과의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 약 7 내지 약 14의 총합 HLB 값을 갖는 계면활성제의 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물은 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제의 안정하고 재현가능한 생체이용률을 제공할 수 있다. 마이크로에멀젼 조성물은 또한 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,688,761에 기재되어 있다.

본 발명의 한 측면은, 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 (a) 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상; (b) 약 5 내지 약 99 부피%의, C₉ _-83 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜의 C₇ _-55 모노- 및 디-에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상; 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 이상의 HLB 값을 갖고 C₈ 지방산 염을 포함하는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물은 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제의 안정하고 재현가능한 생체이용률을 제공할 수 있다. 마이크로에멀젼 조성물은 또한 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,633,226에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물은 선택적 인자 Xa 억제제의 재현가능하고 예측가능한 생체이용률, C_max, 또는 다른 약동학 특징을 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기에 기재된 제약 조성물에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 폰다파리눅스 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 대상체에게 본 발명의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 경구 투여 후 상기 대상체에서 선택적 인자 Xa 억제제의 재현가능한 약동학 특징 (예를 들어, 생체이용률, C_max, AUC 등)을 얻는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 (a) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (a) 약 1 내지 약 80 중량%의 제약상 허용되는 오일; (b) 약 3 내지 약 98 중량% (예를 들어, 약 3 내지 약 96.5 중량%)의 표면 활성제; (c) 약 2 내지 약 60 중량%의 폴리에틸렌 글리콜; 및 (d) 약 0.5 내지 약 15 중량%의 물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어지며; 여기서 폴리에틸렌 글리콜 대 물의 비율은 적어도 2:1이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (a) 약 1 내지 약 80 중량%의 제약상 허용되는 오일; (b) 약 3 내지 약 98 중량% (예를 들어, 약 3 내지 약 96.5 중량%)의 표면 활성제; (c) 약 2 내지 약 60 중량%의 폴리에틸렌 글리콜; 및 (d) 약 0.5 내지 약 15 중량%의 물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어지며; 여기서 폴리에틸렌 글리콜 대 물의 비율은 적어도 2:1인 투명 약물 전달 조성물의 형태이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 에멀젼 조성물의 내부 상이 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고; 내부 상이 C₂-C₃₀ 다가 알콜, 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는 폴리(에틸렌 또는 프로필렌) 글리콜, 그의 C₂-C₃₀ 에스테르 유도체, 및 그의 C₁-C₅ 에테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 극성의 비-수성의 산소-함유 액체를 포함하거나, 이를 주성분으로 하는 것인 에멀젼 조성물이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 약 20 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상, (b) 약 30 내지 약 99 부피%의, 15 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 프로필렌 글리콜의 모노 및 디-에스테르를 포함하는 연속 오일 상, 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 마이크로에멀젼의 총 부피를 기준으로 하여, 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상, (b) 약 5 내지 약 90 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상, 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은, (a) 약 5 내지 약 99 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 오일 상; (b) 약 60 부피% 이하의, 물을 포함하는 수성 상; (c) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (d) 약 1 내지 약 70 부피%의, (i) 40 중량% 이상의 C₉ 모노글리세리드, C₁₀ 모노글리세리드, C₁₁ 모노글리세리드, C₁₂ 모노글리세리드, 또는 C₁₃ 모노글리세리드인 8 미만의 HLB를 갖는 저HLB 계면활성제, 및 (ii) 약 8 초과의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 약 7 내지 약 14의 총합 HLB 값을 갖는 계면활성제의 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은, (a) 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상; (b) 약 5 내지 약 99 부피%의, C₉ _-83 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜의 C₇ _-55 모노- 및 디-에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상; 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 이상의 HLB 값을 갖는, C₈ 지방산 염을 포함하는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 포함하거나, 이를 주성분으로 하거나, 또는 이것으로 이루어진 유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이다.

본 발명의 한 측면은, 대상체에게 본 발명의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 경구 투여 후 상기 대상체에서 선택적 인자 Xa 억제제의 재현가능한 약동학 특징 (예를 들어, 생체이용률, C_max, AUC 등)을 얻는 방법을 제공한다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 5% 이상, 예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25% 이상 또는 그 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은, 비글 도그에게 십이지장내 투여되는 경우, 약 5% 이상, 예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25% 이상 또는 그 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은, 비글 도그에게 경구 투여되는 경우, 약 5% 이상, 예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25% 이상 또는 그 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 5% 이상, 예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25% 이상 또는 그 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 임의의 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물과 등가의 조성물)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 비글 도그에게 십이지장내 투여되는 경우, 약 5% 이상, 예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25% 이상 또는 그 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 임의의 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물과 등가의 조성물)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 비글 도그에게 경구 투여되는 경우, 약 5% 이상, 예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25% 이상 또는 그 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 임의의 제약 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물과 등가의 조성물)을 포함한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여 후 대상체에 따라 재현가능한 생체이용률, 예를 들어 비-증강된 조성물의 변동 계수 (CV)에 비해 감소된 CV를 제공한다. 일부 실시양태에서, 생체이용률에 대한 CV는, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 60% 미만, 예를 들어 약 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다. 다른 실시양태에서, 생체이용률에 대한 CV는, 비글 도그에게 십이지장내 투여되는 경우, 약 60% 미만, 예를 들어 약 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다. 다른 실시양태에서, 생체이용률에 대한 CV는, 비글 도그에게 경구 투여되는 경우, 약 60% 미만, 예를 들어 약 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여 후 대상체에 따라 재현가능한 C_max, 예를 들어 비-증강된 조성물의 변동 계수 (CV)에 비해 감소된 CV를 제공한다. 일부 실시양태에서, C_max에 대한 CV는, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 70% 미만, 예를 들어 약 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다. 다른 실시양태에서, C_max에 대한 CV는, 비글 도그에게 십이지장내 투여되는 경우, 약 70% 미만, 예를 들어 약 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다. 다른 실시양태에서, C_max에 대한 CV는, 비글 도그에게 경구 투여되는 경우, 약 70% 미만, 예를 들어 약 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여 후 대상체에 따라 재현가능한 AUC, 예를 들어 비-증강된 조성물의 변동 계수 (CV)에 비해 감소된 CV를 제공한다. 일부 실시양태에서, AUC에 대한 CV는, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 60% 미만, 예를 들어 약 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다. 다른 실시양태에서, AUC에 대한 CV는, 비글 도그에게 십이지장내 투여되는 경우, 약 60% 미만, 예를 들어 약 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다. 다른 실시양태에서, AUC에 대한 CV는, 비글 도그에게 경구 투여되는 경우, 약 60% 미만, 약 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15% 미만 또는 그 이하이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 선택적 인자 Xa 억제제의 용량은 의료 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 용량이다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 총 용량은 약 2 내지 약 200 mg 이상의 범위, 예를 들어 약 2, 4, 6, 8, 10, 12.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 또는 200 mg 이상 또는 이들 내의 임의의 범위일 수 있다. 본 발명의 투여 형태는 임의의 편의량, 예를 들어 약 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 또는 200 mg 이상의 선택적 인자 Xa 억제제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기에 기재된 방법에서, 선택적 인자 Xa 억제제는 폰다파리눅스 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

이제, 본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 설명할 것이다. 그러나, 이들 실시예는 예시의 목적으로 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다.

실시예에서, 본 발명의 제제는 피하 주사에 비해 9% 초과의 폰다파리눅스에 대한 생체이용률 증가를 달성할 수 있으며, 특정 제제에서는 16% 초과의 생체이용률 증가, 심지어는 18.5%까지의 생체이용률 증가가 달성될 수 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 비-증강된 제제에 비해 약물 (폰다파리눅스)의 현저히 증가된 생체이용률 및 감소된 흡수 변동성을 가짐을 알 수 있다. 가장 바람직한 폰다파리눅스 제제의 경우에는 피하 기준물 주사에서 나타난 것과 동등한 약동학 프로파일이 얻어졌다.

실시예 1

폰다파리눅스의 경구용 투여 형태의 생체이용률

연구 목적은 침투 향상 기술인 위장내 침투 향상 기술 (GIPET™)을 이용하여 폰다파리눅스의 경구용 투여 형태의 제조의 실행가능성을 결정하는 것이었다. 십이지장내 캐뉼러삽입된 도그 모델을 이용하여 비글 도그의 십이지장 내에 직접 투여된 GIPET™ 매트릭스 중의 폰다파리눅스의 용액으로부터 폰다파리눅스 생체이용률을 측정하였다. GIPET™ I 기술은 장용 코팅된 정제의 사용을 포함하며, GIPET™ II 기술은 장용 코팅된 연질 겔/경질 캡슐 쉘 내의 마이크로에멀젼 기재의 것이다. 표 2 및 3에 기재된 성분을 사용하여 두가지 GIPET™ I 제제 (고농도 및 저농도) 및 두가지 GIPET™ II 제제 (형태 I 및 형태 II)를 제조하였다. 비-증강된 용액을 대조군으로서 투여하였고, 피하 (s.c.) 주사를 기준물 투여 형태로서 투여하였다.

5마리의 암컷 비글 도그에 미리 십이지장 접근 포트 (DAP)를 외과 이식하였다. 각각의 DAP를 십이지장 내에 삽입된 캐뉼라에 연결하였다. 각각의 시험 항목의 투여 후 적절한 간격으로 혈액 샘플을 채취하고, 항-인자 Xa 활성에 대해 분석하였다.

연구는 여섯 (6)개의 시험 항목으로 이루어졌다: 상업적으로 입수가능한 폰다파리눅스 (피하 주사) 및 비-증강된 수성 제제의 기준물 투여, 및 네 (4)가지의 GIPET™ 액체 제제. 시험 항목을 단일 볼루스 용량으로서 매주 투여하였다. 시험 항목 세부사항은 표 2에 기재하였다.

약동학 결과 요약을 표 4에 나타내었고, 미처리 데이터를 표 5 내지 16에 나타내었다. 혈장 농도 수준을 도 1에 나타내었다. 폰다파리눅스 1 mg의 피하 주사는 7.3 h의 t¹ ^/2 (CV 38.5%) 및 1.9 IU/mL의 C_max를 가졌다. 생체이용률 수준 및 CV를 도 2에 나타내었다. 십이지장내 점적주입에 의해 도그에게 투여된 비-증강된 폰다파리눅스 용액의 생체이용률 (F_rel vs. sc)은 5.8% (CV 41.7%)였고, t¹ ^/2은 8.1 h (CV 33.2%)였고 C_max는 0.6 IU/mL였다.

GIPET™ I 또는 GIPET™ II 제제로 투여시 폰다파리눅스의 16% 초과의 생체이용률이 달성되었다 (표 4). 생체이용률은 제제 유형 (GIPET™ I 또는 GIPET™ II) 및 투여된 GIPET I 증진제의 양에 따라 달라졌다. GIPET™ I 매트릭스 중의 폰다파리눅스의 투여는 생체이용률을 16.9%까지 증가시켰으며 (GIPET I 고농도), 또한 흡수 변동성을 감소시켰다 (CV 19.8%, GIPET I 고농도). GIPET™ I 증진제의 농도가 높을수록 활성제의 흡수가 증가되었다. GIPET™ I의 용량 증가에 의해 동물들간 변동성이 감소되었다. C_max의 비교에서는, GIPET I 고농도 제제에서 C_max의 변동성 (CV 9.0%)은 s.c. 주사 (CV 6.8%)와 대략 동등한 것으로 나타났다.

또한, 비-증강된 제제에 비해 GIPET™ II 투여시 폰다파리눅스의 생체이용률이 현저히 증가되었다 (표 4). GIPET™ II 매트릭스 중의 폰다파리눅스의 투여는 생체이용률을 18.5%까지 증가시켰으며 (GIPET™ II 형태 I), 또한 흡수 변동성을 감소시켰다 (CV 32.0%, GIPET™ II 형태 I). t¹ ^/2의 추정치는 피하 주사와 비교하여 모든 치료 투여 후에 유사하였다.

연구로부터의 결론은, GIPET™ I 및/또는 GIPET™ II 제제 중의 폰다파리눅스의 투여는, 비-증강된 제제에 비해 약물의 생체이용률을 현저히 증가시키고 흡수 변동성을 감소시킨다는 것이다. 리드 5 mg 폰다파리눅스/GIPET™ 제제 사용시 피하 기준물 주사 (1 mg 폰다파리눅스)에서 나타난 것과 동등한 약동학 프로파일이 얻어졌다.

실시예 2

폰다파리눅스의 장용-코팅된 경구용 정제의 생체이용률

금식 비글 도그에서 두가지 상이한 용량의 폰다파리눅스 GIPET^® 정제 (시험 항목 2 및 3) 대 약물 단독의 피하 (SC) 대조군 제제 (시험 항목 1)의 경구 생체이용률 평가를 위한 전-임상 연구를 수행하였다. 평가는 SC 대조군 제제에 대한 GIPET^® 기재의 장용-코팅된 폰다파리눅스 정제의 약동학 프로파일에 기초한 것이었다. 각각의 시험 항목을 각각의 투여 사이에 7일의 약효세척(washout) 기간을 두고 6마리의 수컷 비글 도그의 그룹에 투여하였다. 시험 항목을 평가하고, 이들의 투여 경로를 표 17에 나타내었다. 용량 투여 후, 혈액 샘플을 지정 간격으로 수집하고 (하기 참조) 폰다파리눅스 혈장 농도에 대해 분석하였다. 폰다파리눅스 농도를 항-인자 Xa 기재의 진단 키트를 사용하여 측정하였다. 경구용 정제 제제의 성능을 피하 기준물 제제 (시험 항목 I)에 대해 평가하여 경구 생체이용률을 조사하였다. 혈장 약물 농도 대 시간 프로파일을 이용하여 1) 약동학 파라미터, 및 2) 경구 생체이용률을 추정하였다.

시험 항목 1을 피하 투여하고, 시험 항목 2 및 3을 단일 정제 용량으로서 경구 투여하였다. 투여전 (T0), 시험 항목 투여 후 10, 20, 40분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 10, 14 및 24시간에, 시험 항목 1 (대조군 제제)에 대한 혈액 샘플을 수집하고 혈장 폰다파리눅스 수준에 대해 분석하였다. 투여전 (T0), 시험 항목 투여 후 15, 30분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 14 및 24시간에, 시험 항목 2 및 3 (GIPET^® 정제)에 대한 혈액 샘플을 수집하고 혈장 폰다파리눅스 수준에 대해 분석하였다. 생분석 데이터 수집에 따라, 개별 동물 혈장 농도 데이터를 엑셀(Excel) 스프레드시트 (마이크로소프트(Microsoft)^® 오피스 엑셀 2003) 상에 로딩하였다. AUC₀ _-t, C_max, T_max 및 상대적 경구 생체이용률을 포함한 약동학 파라미터를, 우란스키(Uransky) 등의 MS 엑셀용으로 작성된 매크로 (마이크로소프트 엑셀용 PK 함수, www.boomer.org/pkin/xcel/pkf.pkf.doc에서 이용가능함)를 이용하여 계산하였다.

약동학 파라미터의 요약을 표 18에 나타내었다. 각종 시험 항목으로부터의 폰다파리눅스의 전신 흡수 및 이들 시험 항목들간의 비교를 도 3 내지 8에 나타내었다. 각종 시험 항목으로부터의 전신 흡수를 도 4 및 5에 나타내었다. 각각의 개에서의 비교 흡수를 데이터를 도시하기 위해 도 9 내지 14에 데이터를 재플롯팅하였다. 각각의 도그에 대한 혈장 농도 데이터를 표 19 내지 21에 상세히 나타내었다.

실시예 3

폰다파리눅스의 경구용 정제의 용해 연구

실시예 2에 기재된 정제를 용해 연구에 적용하여 정제로부터의 폰다파리눅스 및 나트륨 카프레이트 둘 다의 방출을 연구하였다. 용해 분석을 표 1에 기재된 조건 하에 장용-코팅된 정제 상에서 수행하였다. 시험 항목 2 (12.5 mg 폰다파리눅스)의 정제에 대한 용해 연구 결과를 표 22 (폰다파리눅스) 및 23 (나트륨 카프레이트)에 나타내었다.

용해 데이터를 표준화하고, 표준화된 결과를 표 24에 나타내고, 도 15에 플롯팅하였다.

용해 데이터를 이용하여 차이 (f1) 및 유사성 (f2) 인자를 계산하였다. 결과를 표 25 (비-표준화된 데이터) 및 26 (표준화된 데이터)에 나타내었다. 표준화된 데이터 및 비-표준화된 데이터 둘 다를 이용할 때, 나트륨 카프레이트 및 폰다파리눅스의 용해 속도는 매우 유사한 것으로 계산되었다.

시험 항목 2 (20 mg 폰다파리눅스)이 정제에 대한 용해 연구 결과를 표 27 (폰다파리눅스) 및 28 (나트륨 카프레이트)에 나타내었다.

용해 데이터를 표준화하고, 표준화된 결과를 표 29에 나타내고, 도 16에 플롯팅하였다.

용해 데이터를 이용하여 차이 (f1) 및 유사성 (f2) 인자를 계산하였다. 결과를 표 30 (비-표준화된 데이터) 및 31 (표준화된 데이터)에 나타내었다. 표준화된 데이터 및 비-표준화된 데이터 둘 다를 이용할 때, 나트륨 카프레이트 및 폰다파리눅스의 용해 속도는 매우 유사한 것으로 계산되었다.

상기 기재는 본 발명을 예시하는 것이며 이를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다. 본 발명의 몇몇 예시적 실시양태를 기재하였지만, 당업자는 본 발명의 신규한 교시내용 및 이점으로부터 실질적으로 벗어나지 않으면서 예시적 실시양태에 대한 많은 변형이 가능함을 용이하게 인지할 것이다. 따라서, 이러한 모든 변형은 특허청구범위에서 한정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 따라서, 상기 기재는 본 발명을 예시하는 것이며 개시된 특정 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어선 안된다는 것, 또한 개시된 실시양태에 대한 변형 뿐만 아니라 다른 실시양태도 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해 한정되며, 특허청구범위의 등가물 또한 그에 포함된다.

Claims

치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 선택적 인자 Xa 억제제가 올리고사카라이드인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 선택적 인자 Xa 억제제가 펜타사카라이드인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 선택적 인자 Xa 억제제가 폰다파리눅스 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증진제가 6 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 중쇄 지방산의 염인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증진제가 중쇄 지방산의 염이고 실온에서 고체인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 탄소 쇄 길이가 8 내지 14개의 탄소 원자인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증진제가 중쇄 지방산의 나트륨 염인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증진제가 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트 및 나트륨 라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제가 1:100,000 내지 10:1의 억제제:증진제의 비율로 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항의 제약 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태.
제11항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 다중미립자 투여 형태인 고체 경구 투여 형태.
제11항에 있어서, 조절 방출 투여 형태인 고체 경구 투여 형태.
제12항에 있어서, 정제가 속도 조절 중합체 물질을 추가로 포함하는 것인 고체 경구 투여 형태.
제14항에 있어서, 속도-조절 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 고체 경구 투여 형태.
제14항에 있어서, 속도-조절 중합체가 아크릴 또는 메타크릴 산 또는 이들의 각각의 에스테르의 중합체 또는 아크릴 또는 메타크릴 산 또는 이들의 각각의 에스테르의 공중합체인 고체 경구 투여 형태.
제14항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제 및 하나 이상의 보조 부형제가 속도 조절 중합체 또는 지연 방출 중합체로의 코팅 전에 정제 형태로 압축된 것인 고체 경구 투여 형태.
제14항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제, 증진제, 속도 조절 중합체 및 하나 이상의 보조 부형제가 압축되어 조절 방출 매트릭스 정제를 형성한 것인 고체 경구 투여 형태.
제18항에 있어서, 조절 방출 매트릭스 정제가 속도-조절 중합체 또는 지연 방출 중합체로 코팅된 것인 고체 경구 투여 형태.
제14항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제, 증진제 및 하나 이상의 보조 부형제가 속도 조절-중합체 또는 지연 방출 중합체로의 코팅 전에 다층 정제 형태로 압축된 것인 고체 경구 투여 형태.
제14항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제가 속도-조절 중합체 물질 중에 분산되고, 다층 정제의 형태로 압축된 것인 고체 경구 투여 형태.
제21항에 있어서, 다층 정제가 속도-조절 중합체 또는 지연 방출 중합체로 코팅된 것인 고체 경구 투여 형태.
제14항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제, 증진제, 하나 이상의 보조 부형제, 및 속도-조절 중합체 물질이 다중미립자 형태로 조합된 것인 고체 경구 투여 형태.
제23항에 있어서, 다중미립자 형태가 분리된 입자, 펠릿, 미니정제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 고체 경구 투여 형태.
제24항에 있어서, 상이한 시험관내 또는 생체내 방출 특징을 갖는 입자, 펠릿, 또는 미니-정제의 둘 이상의 집단의 블렌드를 포함하는 고체 경구 투여 형태.
제23항에 있어서, 다중미립자가 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된 것인 고체 경구 투여 형태.
제26항에 있어서, 캡슐이 속도-조절 중합체 또는 지연 방출 중합체로 코팅된 것인 고체 경구 투여 형태.
제23항에 있어서, 다중미립자가 사쉐 내로 혼입된 것인 고체 경구 투여 형태.
제24항에 있어서, 분리된 입자 또는 펠릿이 정제 형태로 압축된 것인 고체 경구 투여 형태.
제29항에 있어서, 정제 형태가 속도 조절 중합체 물질 또는 지연 방출 중합체로 코팅된 것인 고체 경구 투여 형태.
제24항에 있어서, 분리된 입자 또는 펠릿이 다층 정제로 압축된 것인 고체 경구 투여 형태.
제31항에 있어서, 다층 정제가 속도 조절 물질 또는 지연 방출 중합체로 코팅된 것인 고체 경구 투여 형태.
a) 약 1 내지 약 80 중량%의 제약상 허용되는 오일;
b) 약 3 내지 약 98 중량%의 표면 활성제;
c) 약 2 내지 약 60 중량%의 폴리에틸렌 글리콜;
d) 약 0.5 내지 약 15 중량%의 물; 및
e) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하며, 여기서 폴리에틸렌 글리콜 대 물의 비율은 적어도 2:1인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물.
안정한 투명 약물 전달 조성물이며, 상기 약물 전달 조성물이
a) 약 1 내지 약 80 중량%의 제약상 허용되는 오일;
b) 약 3 내지 약 98 중량%의 표면 활성제;
c) 약 2 내지 약 60 중량%의 폴리에틸렌 글리콜;
d) 약 0.5 내지 약 15 중량%의 물; 및
e) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하며, 여기서 폴리에틸렌 글리콜 대 물의 비율은 적어도 2:1인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물.
에멀젼 조성물이며, 상기 에멀젼 조성물의 내부 상이 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고; 내부 상이 C₂-C₃₀ 다가 알콜, 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는 폴리(에틸렌 또는 프로필렌) 글리콜, 그의 C₂-C₃₀ 에스테르 유도체, 및 그의 C₁-C₅ 에테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 극성의 비-수성의 산소-함유 액체를 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물.
유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 약 20 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상, (b) 약 30 내지 약 99 부피%의, 15 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 프로필렌 글리콜의 모노 및 디-에스테르를 포함하는 연속 오일 상, 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 친수-친지 균형 (HLB) 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물.
유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 물의 첨가에 의해 수-중-유 에멀젼으로 전환되고, (a) 마이크로에멀젼의 총 부피를 기준으로 하여, 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상, (b) 약 5 내지 약 90 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상, 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 내지 14의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물.
유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 (a) 약 5 내지 약 99 부피%의, 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 오일 상; (b) 약 60 부피% 이하의, 물을 포함하는 수성 상; (c) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (d) 약 1 내지 약 70 부피%의, (i) 40 중량% 이상의 C₉ 모노글리세리드, C₁₀ 모노글리세리드, C₁₁ 모노글리세리드, C₁₂ 모노글리세리드, 또는 C₁₃ 모노글리세리드인 8 미만의 HLB를 갖는 저HLB 계면활성제, 및 (ii) 약 8 초과의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 약 7 내지 약 14의 총합 HLB 값을 갖는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물.
유-중-수 마이크로에멀젼 조성물이며, 상기 마이크로에멀젼 조성물이 (a) 약 60 부피% 이하의, 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 내부 분산 수성 상; (b) 약 5 내지 약 99 부피%의, C_9-83 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜의 C₇ _-55 모노- 및 디-에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 제약상 허용되는 오일을 포함하는 연속 오일 상; 및 (c) 약 1 내지 약 70 부피%의, 7 이상의 HLB 값을 갖고 C₈ 지방산 염을 포함하는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 포함하는 것인, 경구 투여를 위한 선택적 인자 Xa 억제제의 제약 조성물.
제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제가 폰다파리눅스 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
제33항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우 약 10% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우 약 15% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 개에게 경구 투여되는 경우 약 10% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 개에게 경구 투여되는 경우 약 15% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률이 약 60% 이하의 변동 계수를 갖는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률이 약 30% 이하의 변동 계수를 갖는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 개에게 경구 투여되는 경우 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률이 약 60% 이하의 변동 계수를 갖는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 개에게 경구 투여되는 경우 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률이 약 30% 이하의 변동 계수를 갖는 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우 약 10% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 제약 조성물.
제49항에 있어서, 인간 대상체에게 경구 투여되는 경우 약 15% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 제약 조성물.
선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 개에게 경구 투여되는 경우 약 10% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 제약 조성물.
제49항에 있어서, 개에게 경구 투여되는 경우 약 15% 이상의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 제약 조성물.
제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 장으로 도입된 후 선택적 인자 Xa 억제제 및 증진제의 실질적으로 유사한 방출 속도를 제공하며, 여기서 용해는 50 rpm으로 USP 패들 장치를 사용하여 37℃에서 900 mL의 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 측정된 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제56항에 있어서, 실질적으로 유사한 방출 속도는, 일정 비율의 선택적 인자 Xa 억제제가 코팅을 갖지 않는 제약 조성물의 투여 형태 또는 고체 경구 투여 형태로부터 시험관내 용해에서 방출되는 시간의 동일한 비율의 증진제가 방출되는 시간에 대한 비율이 약 1.3 내지 약 0.7인 것인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제57항에 있어서, 비율이 약 1.1 내지 약 0.9인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 증진제 및 치료 활성 성분의 용해 프로파일에 대한 f1이 약 15 미만인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 증진제 및 치료 활성 성분의 용해 프로파일에 대한 f2가 약 50 내지 약 100의 범위인 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태.
(i) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 하나 이상의 증진제
를 포함하는 제약 조성물이며;
제약 조성물이 대상체의 장으로 도입된 후 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 증진제의 급속 방출을 제공하고;
코팅을 갖는 투여 형태의 제약 조성물이 30분 내에 치료 활성 성분 및 증진제의 80% 이상의 시험관내 용해를 제공하며, 여기서 용해는 50 rpm으로 USP 패들 장치를 사용하여 37℃에서 900 mL의 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 측정된 것인,
위장관으로 투여시 대상체에게 치료 유효 혈중 농도의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 데 있어 효과적인 제약 조성물.
(i) 치료 유효량의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 하나 이상의 증진제
를 포함하는 제약 조성물이며;
제약 조성물이 대상체의 장으로 도입된 후 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 증진제의 실질적으로 유사한 방출 속도를 제공하고;
여기서 실질적으로 유사한 방출 속도는, 일정 비율의 치료 활성제가 코팅을 갖는 제약 조성물의 투여 형태로부터 시험관내 용해에서 방출되는 시간의 동일한 비율의 증진제가 방출되는 시간에 대한 비율이 약 1.3 내지 약 0.7인 것이며, 여기서 용해는 50 rpm으로 USP 패들 장치를 사용하여 37℃에서 900 mL의 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 측정된 것인,
위장관으로 투여시 대상체에게 치료 유효 혈중 농도의 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 데 있어 효과적인 제약 조성물.
제62항에 있어서, 비율이 약 1.1 내지 약 0.9인 제약 조성물.
제62항 또는 제63항에 있어서, 증진제 및 치료 활성 성분의 용해 프로파일에 대한 f1이 약 15 미만인 제약 조성물.
제62항 또는 제63항에 있어서, 증진제 및 치료 활성 성분의 용해 프로파일에 대한 f2가 약 50 내지 약 100의 범위인 제약 조성물.
의료 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 의료 질환의 치료 또는 예방 방법.
제66항에 있어서, 상기 의료 질환이 혈전색전증 질환인 방법.
대상체에게 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 제약 조성물 또는 고체 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것을 포함하는, 경구 투여 후 상기 대상체에서 선택적 인자 Xa 억제제의 재현가능한 생체이용률을 얻는 방법.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제가 폰다파리눅스 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
a) 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 쇄 길이를 갖는 증진제, 및 임의로 추가의 부형제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; 및
b) i) 블렌드를 직접 압축시켜 고체 경구 투여 형태를 형성하거나, 또는
ii) 블렌드를 과립화하여 고체 경구 투여 형태로의 혼입을 위한 과립을 형성하거나, 또는
iii) 블렌드를 분무 건조시켜 고체 경구 투여 형태로의 혼입을 위한 다중미립자를 형성함으로써
블렌드로부터 고체 경구 투여 형태를 형성하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 고체 경구 투여 형태의 제조 방법.
제70항에 있어서, 선택적 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 증진제를 1:100,000 내지 10:1의 억제제:증진제의 비율로 블렌딩하는 것인 방법.