CN102046192B - GnRH相关化合物的组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了适合口服给药、注射给药、和以其他形式给药的GnRH相关化合物的组合物，其中所述组合物的胶凝特征为要素。本发明的组合物包含治疗有效量的一种或多种GnRH相关化合物，和足量的用于降低所述GnRH相关化合物的胶凝的至少一种抗胶凝剂。本发明还提供了一种或多种GnRH相关化合物的组合物的制备方法，其中所述方法包括将GnRH相关化合物与一种或多种抗胶凝剂混合，其中所述抗胶凝剂包括中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。

Description

GnRH相关化合物的组合物及制备方法
相关申请
本申请要求2008年5月7日提交的美国临时专利申请序列号61/051,038的35U.S.C.§119(e)下的权益，所述公开全文援引加入本文。
技术领域
本发明总体涉及GnRH相关化合物的组合物及其制备方法。
背景技术
促性腺激素释放激素(GnRH)是在视丘下部的神经血管末端中合成的神经内分泌肽。GnRH与脑垂体前叶促性腺细胞的膜上的特异性受体选择性地结合，以刺激促性腺激素、黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的合成与释放。LH和FSH分别刺激性甾族化合物的性腺生成和配子发生。由于其治疗性激素依赖性疾病例如前列腺癌、卵巢癌和乳房癌的能力，GnRH类似物已受到了相当的关注。GnRH类似物通常可以分类为激动剂或拮抗剂。当激动剂以治疗剂量使用时，GnRH激动剂可以刺激LH和FSH的产生。GnRH拮抗剂竞争性地阻断GnRH受体，以抑制生物活性的LH、FSH以及由此生成的性激素。
因为GnRH类似物的治疗益处，需要提供适于口服给药、注射给药以及其他给药形式的GnRH类似物的药物组合物。
发明内容
本发明提供包含治疗有效量的一种或多种GnRH拮抗剂，和足量的用于降低所述GnRH拮抗剂的胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物。根据本发明，可以通过合成和/或分离GnRH拮抗剂，来实现降低胶凝。可选地，降低胶凝可以通过在制剂中使用本文所描述的抗胶凝剂来完成。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐或中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，抗胶凝剂为表面活性剂。在一个实施方案中，抗胶凝剂为中链脂肪酸的盐，并且具有约8至约14个碳原子的碳链长度。在另一个实施方案中，至少一种抗胶凝剂选自以下组中：辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。在一个实施方案中，至少一种表面活性剂为聚山梨酯。
根据本发明的一些实施方案，在存在共溶剂系统的情况下，以使GnRH拮抗剂的胶凝的发生率降低的方式制备GnRH拮抗剂。在另一个实施方案中，共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的溶剂。
在一些实施方案中，GnRH拮抗剂为Acyline。在另一个实施方案中，GnRH拮抗剂选自以下组中：阿巴瑞克(Abarelix)、西曲瑞克(Cetrorelix)、地加瑞克(Degarelix)、加尼瑞克(Ganirelix)、及它们的药学上可接受的盐、及其组合。
在本发明的另一个方面，提供了制备GnRH拮抗剂的方法。该方法包括在存在共溶剂系统的情况下制备GnRH拮抗剂，以降低GnRH拮抗剂的胶凝。在一个实施方案中，在制备GnRH拮抗剂的最后步骤期间使用共溶剂系统。
根据本发明的一些方面，提供了一种或多种GnRH拮抗剂的组合物的制备方法。所述方法包括将GnRH拮抗剂与一种或多种抗胶凝剂混合，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。
附图说明
以下附图构成本发明说明书的一部分并被包括以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中一个或多个并结合本文给出的具体实施方案的详细描述可以更好地理解本发明。
图1为描述制备不同acyline批次的表。
图2显示不同acyline批次在丙二醇中的9％和16.7％的acyline样品的外观。
图3显示不同acyline批次在水中的0.5％和1％的acyline样品的外观。
图4(a)显示不同acyline批次的5mg和10mg剂量的acyline微乳剂的外观
图4(b)显示微乳剂的制剂。
图5图示说明含有1％和0％吐温80的0.1mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。
图6图示说明含有5mg/mL、1mg/mL、0.1mg/mL和1％吐温80的0.1mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。
图7图示说明含有1％和1mg/mL吐温80的0.1mg/mL和0.01mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。
图8图示说明含有0.1％、0.5％和1％吐温80的0.01mg/mL的acyline样品的胶凝的对比结果。
图9图示说明癸酸钠的浓度和acyline的胶凝之间的相互关系。
图10(a)说明微乳剂1-55％Capmul MCM的制剂。图10(b)说明微乳剂2-45％Capmul PG-8的制剂。图10(c)说明微乳剂3-55％Capmul MCM C10的制剂。
图11图示说明acyline的不同制剂的相对生物利用度的对比结果。
图12图示说明了(1)肠溶片剂10mg acyline对比不含表面活性剂的acyline样品和(2)肠溶片剂10mg acyline对比含有癸酸钠样品的5mg acyline的相对生物利用度的对比结果。
具体实施方式
现在将根据本文所提供的说明和方法学更为详细地描述本发明的上述方面和其他方面。应当理解，所述发明可以以不同形式的方式实施，且不应该理解为限于本文陈述的实施方案。相反，提供这些实施例以使此公开相对于本领域技术人员而言将是全面和完整的，并完全地表达所述发明的范围。
本文所提到的所有专利、专利申请和公开都全文援引加入本文。在术语冲突的情况下，以本说明书为准。
本发明说明书中所用的术语仅是为了描述具体的实施方案，而不是为了限制本发明。除非上下文清楚地另外指出，否则本发明实施方案的说明书和所附权利要求中所用的单数形式意在还包括复数形式。同样，如本文所用的，“和/或”指并包括相关的所列出项目的一种或多种的任意和所有可能的组合。此外，本文所用的术语“约”当指可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时，意指包括所述量的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。除非有不同的定义，否则本说明书中所用的所有术语，包括技术和科学术语，都具有本发明所属领域的技术人员通常理解普通含义。
本文所使用的“醇”指其中一个或多个羟基(OH)基团代替氢(H)原子连接到碳(C)原子上的有机化合物。在一些实施方案中，醇包含1-6个碳原子。而在其他实施方案中，醇包含1-4个碳原子。示范性的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇。
本文所使用的“胶凝”指所关注的化合物例如GnRH相关化合物经历聚集以形成原纤维、二聚体、较长的聚合物、凝结物或可导致形成胶体结构或凝胶的结构。本申请中所用的混合物的粘度可以施用至水溶液或固体物质中的所关注的化合物。
“胶凝”可能以不同程度发生，且可能以常规工具不能检测的方式发生。例如，其可能不增加溶液的粘性或改变溶液的流动特性。然而，由胶凝形成的物质(以后称为“凝胶”)可以通过物理方法如过滤而除去，并因此可以通过本领域技术人员已知的分析技术进行检测。在不同给药形式的开发中，凝胶的存在可能导致重大问题。例如，当作为药物物质制备技术的一部分处理胶凝的系统以获得药物粉末时，在所述处理过程中可能形成干凝胶。本文所用的“干凝胶”为自胶凝的系统除去液体后由凝胶形成的固体。由含有干凝胶的胶凝的系统获得的粉末可能具有与由不含胶凝的物质的溶液获得的粉末完全不同的特性。在一些情况下，所获得的粉末失去了生物活性。因此，在药物物质的处理阶段或在制备剂型的阶段或储存阶段，凝胶的形成可能潜在地导致有害的作用。
导致凝胶形成的团聚(agglomeration)或聚并(coalescence)的程度可以通过本领域技术人员熟知的各种方法进行测量，例如微过滤或粗过滤(macrofiltration)随后进行滤液分析，离心随后进行上清液分析，或不同的光吸收或衍射方法，包括那些采用可见光或UV光的方法，或基于激光的方法。也可以使用测量液体的物理特性如表面张力、冰点下降、粘性或其他依数性的方法。干凝胶形成的程度可以通过将物质分散在水中并使用本文所描述的技术而进行测量，或通过本领域技术人员已知的方法直接测量粉末，所述方法包括X-射线粉末衍射、IR光谱，或可以在粉末物质上进行的其他方法。
本文所用的术语“降低胶凝”指扰乱、阻止或消除化合物的凝胶形成。在胶凝可逆的情况下，术语“降低胶凝”还指使凝胶回复至保持其生物学活性的化合物的单体形式。本文所用的术语“抗胶凝剂”指当使用足量的抗胶凝剂时，可以抑制至少50％的GnRH拮抗剂的胶凝的试剂、化合物、组合物或它们的组合。在一些实施方案中，当使用足量的抗胶凝剂时，抗胶凝剂可以抑制至少80％的GnRH拮抗剂的胶凝。在一些实施方案中，当使用足量的抗胶凝剂时，抗胶凝剂可以抑制至少90％的GnRH拮抗剂的胶凝。在一些实施方案中，当使用足量的抗胶凝剂时，抗胶凝剂可以抑制至少95％的GnRH拮抗剂的胶凝。
本文所用的“治疗有效量”或“治疗可接受的量”指将在对象中引起治疗上有利的反应的量。所述治疗上有利的反应可以提供对象中的至少一种临床症状的一些减轻、缓解或降低。本领域技术人员将理解，治疗上有利的反应不需要是完全的或治愈的，只需为对象提供一些益处即可。在一些实施方案中，对象是动物。在一些实施方案中，对象是人类。
本文所用的术语“与水混溶的溶剂”指能够与水混合形成溶液的溶剂。与水混溶的溶剂可以被用于形成亲水相。
本发明提供包含治疗有效量的一种或多种GnRH相关化合物和足量的能够降低所述GnRH相关化合物的胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物，基本上由以上成分组成的组合物，或由上述成分组成的组合物。在一些实施方案中，在组合物中，至少50％的GnRH相关化合物的胶凝被抑制。在一个实施方案中，在组合物中，至少80％的GnRH相关化合物的胶凝被抑制。在一些实施方案中，在组合物中，至少90％的GnRH相关化合物的胶凝被抑制。
本文描述的组合物可以直接用于储存、处理或给药。或者，所述组合物还可以用于与适合的介质(如，溶剂、微乳剂或固体物质)混合用于储存、处理或给药。如本文所述，在其中使用介质的情况下，降低了GnRH相关化合物在介质中的胶凝。
在一些实施方案中，在存在共溶剂系统的情况下，以使GnRH相关化合物的胶凝降低的方式制备GnRH相关化合物。
在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚、其衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为表面活性剂。
在一些实施方案中，本发明的组合物在室温下为固体。在一些实施方案中，组合物为口服剂形的药物组合物。这样的组合物可以使得GnRH相关化合物从片剂或胶囊剂中基本上或完全地分散于溶液中。
在某个实施方案中，组合物中的稳定剂与GnRH相关化合物的溶解速率基本相同。
I.GnRH相关化合物
本发明可以应用于在溶液系统中具有胶凝趋势的各种GnRH相关化合物。本文所用的“胶凝趋势”指化合物的至少50％经历聚集以形成原纤维、二聚体、聚合物、凝结物、或在将系统静置一段时间后(例如至少约2小时)，在某温度(例如37℃)下，可能导致在所述系统中形成胶体结构或凝胶的结构。本文所用的GnRH相关化合物包括GnRH拮抗剂和GnRH激动剂两者。在一些实施方案中，本发明可以用于GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，本发明可以用于但不限于以下GnRH拮抗剂：acyline(Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2)、乙酰基-β-[2-萘基]-D-Ala-D-p-氯-Phe-β-[3-吡啶基]-D-Ala-Ser-Nε-[烟酰基]-Lys-Nε-[烟酰基]-D-Lys-Leu-Nε-[异丙基]-Lys-Pro-D-Ala-NH2(本文也称为安替肽(Antide))、乙酰基-D2Nal1、D4C1Phe2，D3Pal3，ARg5，Dglu6(AA)(本文也称为NalGlu)、乙酰基-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(lpr)-Pro-D-Ala-NH2、阿巴瑞克(Specialty European Pharma，Dusseldorf，德国)、Nal-Lys、加尼瑞克(Orgalutron/Antagon)(Organan，West Orange，N.J.)、西曲瑞克I(AeternaZentaris Inc，Frankfurt，德国)、西曲肽(Cetrotide)、阿察林B(Azaline B)、在5位和6位引入p-脲基-苯基丙氨酸的新一代长效GanRH类似物(如地加瑞克)、FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(L-氢化乳清酸)-D4Aph(氨基甲酰(Carbarnoyl))Leu-Ilys-Pro-DAla-NH2(其乙酸盐为FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(Atz)-D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2，其中Atz为3’-氨基-1H-1’，2’，4’，-三唑-5’-基、以及美国专利第5,506,207、5,821,230、5,998,432、6,156,772、6,156,767、6,150,522、6,150,352、6,147,088、6,077,858、6,077,847、6,025,366、6,017,944、6,004,984、6,214,798和6,875,843号中描述的拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的GnRH拮抗剂在离子的存在下具有胶凝趋势。在一些实施方案中，至少一种GnRH拮抗剂选自以下组中：acyline、阿巴瑞克、阿察林B、西曲瑞克、加尼瑞克、替维瑞克(teverelix)、地加瑞克、安替肽、orntide和美国专利第7,098,305号中描述的GnRH拮抗剂。
在一个实施方案中，至少一种GnRH拮抗剂选自以下组中：阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、及其药学上可接受的盐。
整个说明书和权利要求书中所用的术语“阿巴瑞克”指具有式I结构的化合物：
式I
式I的IUPAC名称为乙酰基-D-β-萘基丙氨酰-D-4-氯苯基丙氨酰-D-3-吡啶基丙氨酰-L-丝氨酰-L-N-甲基-酪氨酰-D-天冬酰胺酰-L-亮氨酰-L-N(e)-异丙基-赖氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酰-酰胺。术语“阿巴瑞克”包括式I的化合物、其药学上可接受的盐、和这些的平衡混合物。术语“阿巴瑞克”还包括式I化合物及其药学上可接受的盐的晶体、水合的或溶剂化的晶体、和无定形形式。
整个说明书和权利要求书中所用的术语“西曲瑞克”指具有式Ⅱ结构的化合物：
式Ⅱ
式II的IUPAC名称为乙酰基-D-3-(2’-萘基)-丙氨酸-D-4-氯苯基丙氨酸-D-3-(3’-吡啶基)-丙氨酸-L-丝氨酸-L-酪氨酸-D-瓜氨酸-L-亮氨酸-L-精氨酸-L-脯氨酸-D-丙氨酸-酰胺。术语“西曲瑞克”包括式Ⅱ化合物、其药学上可接受的盐、和这些的平衡混合物。术语“西曲瑞克”还包括式Ⅱ化合物及其药学上可接受的盐的晶体、水合的或溶剂化的晶体、和无定形形式。
整个说明书和权利要求书所用的术语“地加瑞克”指具有式Ⅲ结构的化合物：
式Ⅲ
式Ⅲ的IUPAC名称为N-乙酰基-3-(萘-2-基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯基丙氨酰-3-(吡啶-3基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-((((4S)-2，6-二氧代六氢嘧啶-4-基)羰基)氨基)-L-苯基丙氨酰-4-(氨基甲酰氨基)-D-苯基丙氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酰胺。还被称为FE-200486。术语“地加瑞克”包括式Ⅲ化合物、其药学上可接受的盐、和这些的平衡混合物。术语“地加瑞克”还包括式Ⅲ化合物及其药学上可接受的盐的晶体、水合的或溶剂化的晶体、和无定形形式。
整个说明书和权利要求书所使用的术语“加尼瑞克”指具有式Ⅳ结构的化合物。
式IV
式IV的IUPAC名称为(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-乙酰氨基-3-萘-2-基丙酰]氨基]-3-(4-氯苯基)丙酰]氨基]-3-吡啶-3-基丙酰]氨基]-3-羟基丙酰]氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酰]氨基]-6-[双(乙基氨基)亚甲基氨基]己酰]氨基]-4-甲基戊酰]氨基]-6-[双(乙基氨基)亚甲基氨基]己酰]-N-[(2R)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺。术语“加尼瑞克”包括式IV化合物、其药学上可接受的盐、和这些的平衡混合物。术语“加尼瑞克”还包括IV化合物及其药学上可接受的盐的晶体、水合的或溶剂化的晶体、和无定形形式。
在一些实施方案中，本发明可以用于具有胶凝趋势的GnRH激动剂。示例性的GnRH激动剂包括但不限于组氨瑞林(histerelin)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)。
术语“GnRH相关化合物”、“GnRH拮抗剂”和“GnRH激动剂”包括其所有形式，包括其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、及衍生物例如盐、酸、酯等等。所述化合物可以以任何适当的相态提供，包括固体、液体、溶液、混悬液等等。当以固体颗粒形式提供时，所述颗粒可以为任意适当的尺寸或形态，且可以呈现为一种或多种晶体、半晶体和/或无定形形式。
本发明中所用的GnRH相关化合物可以以任何足够引起治疗作用的量存在，且当可应用时，可以基本地以一种光学纯对映异异构体的形式或以混合物形式、外消旋形式或其他形式存在。本领域技术人员将理解，组合物中所用的GnRH相关化合物的实际量将取决于所讨论的选定的GnRH化合物的效力。
本发明中应用的GnRH拮抗剂可以通过使用本领域技术人员已知的方法或本发明中描述的方法制备。例如，acyline可以根据美国专利第5,506,207号中描述的方法制备。可选地，Acyline可以通过使用下文第II部分中描述的共溶剂系统的方法进行制备。
II、共溶剂系统在制备GnRH相关化合物的过程中的应用
已发现GnRH相关化合物的制备方法可能对GnRH相关化合物的胶凝趋势产生影响，例如优化在制备的最后步骤的纯化条件。
本发明的一个方面提供了包含治疗有效量的GnRH相关化合物的组合物，其中所述GnRH相关化合物在存在共溶剂系统的情况下以使所述GnRH相关化合物的胶凝降低的方式进行制备。
本发明的另一个方面提供了GnRH相关化合物的制备方法。该方法包括在存在共溶剂系统的情况下进行制备所述GnRH相关化合物，以降低所述GnRH相关化合物的胶凝。
在一些实施方案中，制备GnRH相关化合物的最后步骤在存在共溶剂系统的情况下进行。在一些实施方案中，最终步骤为干燥，所述干燥使用已知的技术如冷冻干燥、盘式干燥、喷雾干燥、流化床干燥或其他本领域技术人员已知的类似技术。
在一些实施方案中，共溶剂系统包含水和至少一种与水混溶的溶剂。与水混溶的溶剂可以选自但不限于：直链或支链的C1-6醇、四氢呋喃、丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、二乙基酮、戊-3-酮、环己烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、醇、乙二醇、二甘醇二甲醚、单乙二醇二甲醚、乙二醇单甲基醚、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇和它们的混合物。在某些实施方案中，至少一种与水混溶的溶剂为直链或支链的C1-6醇。示例性的适当的醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、和己醇。在一些实施方案中，至少一种与水混溶的溶剂选自由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇组成的组中。在一些实施方案中，至少一种与水混溶的溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈和二氯甲烷组成的组中。在一些实施方案中，本发明可以使用两种或多种与水混溶的溶剂进行。在一些实施方案中，与水混溶的溶剂相对于水的重量比在1/1000至99/1的范围内。在一些实施方案中，所述重量比为3/97至59/41。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括在制备GnRH相关化合物的过程中加入酸。本发明中所用的酸包括但不限于乙酸、硫酸、盐酸(hydrochloride acid)、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、和硼酸等。通常，酸的浓度足够制备GnRH相关化合物的盐。在一些实施方案中，酸的浓度取决于GnRH相关化合物的分子量和其中所用的酸。在一些实施方案中，所述浓度在溶液的约0.5％至约20％的范围内。
III、抗胶凝剂在GnRH相关化合物的组合物中的应用
本发明的一个方面提供了组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种GnRH相关化合物，和足量的用于降低所述GnRH相关化合物的胶凝的至少一种抗胶凝剂。
本发明中使用的抗胶凝剂的量可以显著地变化。例如，所述量可以取决于单独的抗胶凝剂、溶剂系统、和组合物中的其他成分。通常，抗胶凝剂的量应足以降低GnRH相关化合物的至少50％的胶凝。在一些实施方案中，抗胶凝剂的量应足以降低GnRH相关化合物的至少80％的胶凝。在另一个实施方案中，抗胶凝剂的量应足以降低GnRH相关化合物的至少90％的胶凝。在一些实施方案中，组合物中的抗胶凝剂浓度至少等于或高于所述抗胶凝剂的CMC(临界胶束浓度)。
A.中链脂肪酸及其衍生物
在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，且具有4至20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，且具有6至20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，所述碳链长度为8至14。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐，且具有8至14个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，且具有6至20个碳原子的碳链长度；条件是(i)其中抗胶凝剂为中链脂肪酸的酯，所述6至20个碳原子的链长度是指羧酸根部分的链长，且(ii)其中抗胶凝剂为中链脂肪酸的醚，至少一个烷氧基基团具有6-20个碳原子的碳链长度。在另一个实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚，或衍生物，其在室温下为固体，且具有8至14个碳原子的碳链长度；条件是(i)其中抗胶凝剂为中链脂肪酸的酯，所述8至14个碳原子的链长是指羧酸根部分的链长，且(ii)其中抗胶凝剂为中链脂肪酸的醚，至少一个烷氧基基团具有8至14个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸的钠盐，所述中链脂肪酸具有8至14个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，所述抗胶凝剂在室温下为固体。在另一个实施方案中，至少一种抗胶凝剂选自由辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠及其组合组成的组中。在一个实施方案中，至少一种抗胶凝剂为癸酸钠。
B.表面活性剂
在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为表面活性剂。本文所用的术语“表面活性剂”指能够降低其所溶于的介质的表面张力和/或与其他相的界面张力，并因此在液/气和/或其他界面处被正吸附的试剂。本发明所用的表面活性剂包括双离子表面活性剂，即阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂、或它们的混合物。
阳离子表面活性剂的实例包括但不限于苯扎氯氨、联十六烷基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、氯化十六烷基吡啶和上述表面活性剂的盐。
阴离子表面活性剂的实例包括但不限于硬脂酰乳酸钠、氢化卵磷脂、月桂基硫酸钠、C8-32脂肪酸和其盐；胆酸和其衍生物如去氧胆酸根和其盐，熊去氧胆酸、和牛磺胆酸；酒石酸的C8-56二酯；磷脂如磷脂酸和磷脂酰丝氨酸；乳酸的C5-29单酯；C8-20磺酸盐、包括烷基衍生物、烯烃衍生物、和烷基芳基衍生物；十三烷基苯磺酸和十二烷基苯磺酸；和C5-33肌氨酸和甜菜碱衍生物。
两性离子表面活性剂的实例包括但不限于磷脂如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、十二烷基甜菜碱、十二烷基二甲基胺氧化物、椰油酰胺丙基甜菜碱和可可两性甘氨酸(coco ampho glycinate)。
非离子表面活性剂的实例包括但不限于硬脂醇聚醚；聚乙二醇(PEG)；聚山梨酯(如吐温-80)；鲸蜡硬脂基葡萄糖苷；各种可商购的脱水山梨糖醇和它们的衍生物例如脱水山梨糖醇六硬脂酸酯乙氧基化物EO 6摩尔、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯乙氧基化物EO20摩尔、脱水山梨糖醇单月桂酸酯乙氧基化物EO20摩尔、脱水山梨糖醇单油酸酯乙氧基化物EO 20摩尔、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯乙氧基化物EO 20摩尔、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯乙氧基化物EO20摩尔，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯乙氧基化物EO 6摩尔、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇四油酸酯乙氧基化物EO 30摩尔、脱水山梨糖醇四油酸酯乙氧基化物EO 40摩尔、脱水山梨糖醇四油酸酯乙氧基化物EO 6摩尔、脱水山梨糖醇四硬脂酸酯乙氧基化物EO 60摩尔、脱水山梨糖醇三油酸酯乙氧基化物EO 20摩尔、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯乙氧基化物EO 20摩尔、和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；乙氧基化蓖麻油、C5-29单甘油酯和其乙氧基化的衍生物；C15-60甘油二酯及其具有1至90个POE基团的聚氧乙烯衍生物；长链脂肪酸(具有16个及以上的碳原子的脂肪酸)的C10-40酯(醇中具有10至40个碳原子)；C10-40醇；固醇类如胆固醇、麦角固醇和其C2-24酯；C8-96乙氧基化脂肪酯；C14-130蔗糖脂肪酯；和其具有0至90个POE基团的聚氧乙烯(POE)衍生物，如聚氧乙烯聚糖单油酸酯、山梨糖醇六油酸酯POE(50)。
在一些实施方案中，至少一种表面活性剂选自由以下组中：月桂基硫酸钠、聚山梨酯表面活性剂(如聚山梨酯20(吐温20)，聚山梨酯80(吐温80)、脱水山梨糖醇表面活性剂、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、和聚乙氧基化蓖麻油和它们的组合。在一些实施方案中，至少一种表面活性剂包括聚山梨酯。
IV其他赋形剂
根据本发明的一些方面，本发明的组合物进一步包括一种或多种赋形剂。本领域技术人员可以理解，赋形剂的正确选择和它们相对应的量将在某种程度上取决于最终的剂型。在一些实施方案中，赋形剂选自由速率控制聚合物物质、稀释剂、润滑剂、崩解剂、增塑剂、抗粘剂、乳浊剂、色素、调味剂组成的组中。
本发明所用的术语“速率控制聚合物物质”包括亲水性聚合物、疏水性聚合物、和亲水性和/或疏水性聚合物的混合物，其能够控制或延缓药物化合物如GnRG相关化合物自本发明的固体口服剂型的释放。适宜的速率控制聚合物物质包括选自以下组中的那些：羟基烷基纤维素如羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素；聚氧乙烯；烷基纤维素如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸纤维素、乙酸纤维素丁酸酯；乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸纤维素偏苯三酸酯；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯；聚(烷基甲基丙烯酸酯)和聚(乙酸乙烯)。其他适当的疏水性聚合物包括由丙烯酸或甲基丙烯酸和其各自的酯衍生的聚合物和/或共聚物、玉米醇溶蛋自、蜡、虫胶和氢化植物油。在一个实施方案中，速率控制聚合物包括由丙烯酸或甲基丙烯酸和它们的各自的酯衍生的聚合物或由丙烯酸或甲基丙烯酸和它们各自的酯衍生的共聚物。在另一个实施方案中，速率控制聚合物包括羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一些实施方案中，至少一种速率控制物质选自以下组中：聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯聚合物如以商品名E udragit(Rohm GmbH，Darmstadt，德国)出售的那些，例如EudragitL、E udragitS、E udragitRL、E udragitRS包衣物质和其混合物。这些聚合物中的一些可以被用作延迟释放聚合物以控制药物释放的位点。在一些实施方案中，速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以商品名Eudragit(RohmGmbH，Darmstadt，Germany)出售的那些，如E udragitL、EudragitS、EudragitRL、EudragitRS包衣物质和其混合物。
在一些实施方案中，本发明可以进一步包含稀释剂。本发明中可以使用任何适宜的稀释剂。示例性的稀释剂包括但不限于，药学上可接受的惰性填充剂如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或它们的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素如以商标Avicel(FMC Corp.，Philadelphia，Pa.)出售的那些，例如，AvicelTM pH101，AvicelTM pH102和AvicelTM pH112；乳糖如乳糖一水合物、无水乳糖和Pharmatose DCL21；磷酸氢钙如Emcompress(JRS Pharma，Patterson，N.Y.)；甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖和葡萄糖。在一些实施方案中，惰性填充剂包括微晶纤维素。在一个实施方案中，惰性填充剂包括选自由乳糖一水合物和无水乳糖组成的组中的乳糖。在另一个实施方案中，惰性填充剂包括选自由甘露糖醇、淀粉、山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖组成的组中的糖。在一个实施方案中，所述糖为山梨糖醇。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以进一步包含润滑剂。本发明中可以使用任意适当的润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂包括对将被压缩的粉末的流动性起作用的试剂。示例性的润滑剂包括但不限于胶体二氧化硅如AerosilTM 200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、和硬脂酸钙。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸。
在一些实施方案中，本发明组合物可以进一步包含崩解剂。本发明中可以使用任何适当的崩解剂。实例性的崩解剂包括但不限于轻度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、玉蜀黍淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和它们的组合和混合物。在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮和聚乙烯基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，以上所描述的组合物可以进一步包含增强剂。所述增强剂可以是本领域普通技术人员所熟知的任意适当的增强剂。示例性的增强剂包括但不限于中链脂肪酸盐、中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，其具有4至20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，增强剂在室温下为固体。在一些实施方案中，增强剂为中链脂肪酸盐、中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，其具有6至20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，碳链长度为8至14。在一些实施方案中，增强剂为S-环糊精、维生素E TPGS、没食子酸酯、交联聚维酮、脱水山梨糖醇酯、泊洛沙姆、或cremaphor。在一些实施方案中，增强剂为中链甘油酯或中链甘油酯的混合物。示例性的增强剂进一步描述于美国专利公开第2003/0091623号和美国专利第6,372,728号中，将其援引加入本文。
V.制备GnRH相关化合物的组合物的方法
根据本发明的一些方面，提供了用于制备一种或多种GnRH相关化合物的组合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将所述GnRH相关化合物和一种或多种抗胶凝剂混合。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，并具有约4至约20个碳原子的碳链长度或为表面活性剂。本文所用的术语“混合”指将GnRH拮抗剂与一种或多种抗胶凝剂接触、组合、反应，和/或用一种或多种抗胶凝剂将GnRH拮抗剂包衣。在一个实施方案中，“混合”指在组合物中将GnRH相关化合物与抗胶凝剂组合。在一些实施方案中，组合物中抗胶凝剂的浓度至少等于或高于所述抗胶凝剂在所述组合物中的临界胶束浓度。在一个实施方案中，GnRH相关化合物在存在本文所描述的共溶剂系统的情况下制备。
VI.药物组合物和给药
在一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的一种或多种GnRH拮抗剂，和足量的用于降低所述GnRH拮抗剂的胶凝的至少一种抗胶凝剂，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，并具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或为表面活性剂。在另一个实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。本文使用的术语“药学上可接受的载体”指任意物质，其本身不是活性物质，用作用于将活性物质递送至对象的运载体。
本发明的组合物可以适用于口服、非消化道、吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻、舌下、口腔、阴道或植入储库给药等的制剂。在一个实施方案中，所述组合物口服、局部、腹腔或静脉给药。本发明组合物的灭菌可注射形式可以为水性的或油性混悬剂。可以使用适当的分散剂或增湿剂和助悬剂根据本领域已知的技术配制这些混悬剂。灭菌可注射制剂还可以是在无毒的非消化道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液剂或混悬剂。在可接受的运载体和溶剂中，可以使用的有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用来作为溶剂或混悬介质。
在一些实施方案中，本发明所用的药物组合物为口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、颗粒或粉末填充的胶囊剂、液体或半固体填充的胶囊剂、颗粒或粉末填充的扁囊剂、液体、乳剂、微乳剂和能够形成乳剂的任意组合物。在一个实施方案中，口服剂型可以是片剂、多颗粒剂或胶囊剂。
在一些实施方案中，口服制剂为延迟释放剂型，其能够使GnRH相关化合物和抗胶凝剂或增强剂在胃中的释放最小化，并因此使其中局部抗胶凝剂的稀释或增强剂的浓度最小化，并在肠中释放GnRH相关化合物和抗胶凝剂或增强剂。在一些实施方案中，口服制剂为延迟释放快速起效剂型。这样的剂型使GnRH相关化合物和抗胶凝剂或增强剂在胃中的释放最小化，并因此使其中局部抗胶凝剂的稀释或增强剂的浓度最小化，但一旦到达肠中适当的部位即快速释放GnRH相关化合物和抗胶凝剂或增强剂，并通过使吸收部位的GnRH相关化合物和抗胶凝剂的局部浓度最大化而使低渗透性或难溶的GnRH相关化合物的递送最大化。
在本文所描述的任意实施方案的实例中，控释包衣可以用于施用至最终的剂型(胶囊剂、片剂、多层片剂等)。在一个实施方案中，控释包衣可以包括本文所描述的速率控制聚合物物质。这种包衣物质的溶解特性可以依赖或独立于pH值。
在一些实施方案中，本发明组合物上可以具有肠溶包衣。在一个实施方案中，肠溶包衣包含选自由聚(丙烯酸)、聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、和它们的混合物组成的组中的聚合物。在一些实施方案中，肠溶包衣的组合物可以是片剂或胶囊剂的形式。
本文所用的术语“片剂”包括但不限于立即释放(IR)片剂、缓释(sustainedrelease)(SR)片剂、基质片剂、多层片剂、多层基质片剂、延长释放(extendedrelease)片剂、延迟释放(delayed release)片剂和脉冲释放片剂，其中任意或所有片剂可以任选地用一种或多种包衣物质包衣，所述包衣物质包括聚合物包衣物质如肠溶包衣、速率控制包衣、半渗透包衣等等。术语“片剂”还包括渗透递送系统，其中药物化合物与渗透剂(osmagent)(和任选存在的其他赋形剂)组合，并用半渗透膜包衣，所述半渗透膜限定孔口，药物化合物可以通过其被释放。可以用于本发明实践中的片剂固体口服剂型包括选自由IR片剂、SR片剂、包衣IR片剂、基质片剂、包衣基质片剂、多层片剂、包衣多层片剂、多层基质片剂和包衣多层基质片剂组成的组中的那些。在一些实施方案中，片剂剂型为肠溶包衣片剂剂型。在一些实施方案中，片剂剂型为肠溶包衣的速效片剂剂型。
可以用于本发明实践中的胶囊剂固体口服剂型包括选自由速释胶囊剂、缓释胶囊剂、包衣速释胶囊剂、和包括延迟释放胶囊剂的包衣缓释胶囊剂组成的组中的那些。胶囊剂可以填充有粉末、颗粒、多颗粒、片、半固体或液体。在一些实施方案中，胶囊剂剂型为肠溶包衣胶囊剂剂型。在一些实施方案中，胶囊剂剂型为肠溶包衣速效胶囊剂剂型。胶囊剂可以由硬明胶、软明胶、淀粉、纤维素聚合物、或现有技术已知的其他物质制成。
本文所用的术语“多颗粒”指多个离散的颗粒、小球、微片、和其混合物或组合。如果口服形式为多颗粒胶囊剂，则这样的硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂可以适当地使用以包含多颗粒。在一些实施方案中，扁囊剂可以适当地使用以包含多颗粒。在一些实施方案中，多颗粒可以用包含速率控制聚合物物质的层进行包衣。在一些实施方案中，本发明的多颗粒口服剂型可以包含具有不同体外和/或体内释放特性的颗粒、小球或微片中的两种或多种群体的混合。例如，多颗粒口服剂型可以包括在适宜的胶囊剂中的速释组分和延迟释放组分的混合。
在一些实施方案中，多颗粒和一种或多种辅助赋形剂物质可以被压成片剂形式如多层片剂。在一些实施方案中，多层片剂可以包括两个层，所述两个层含有相同或不同水平的具有相同或不同释放特性的相同活性成分。在一些实施方案中，多层片剂在每层中可以含有不同的活性成分。这样的(单层或多层的)片剂，可任选用控释聚合物包衣以提供额外的控释释放特性。在一些实施方案中，多颗粒制剂包括含有延迟释放快速起效的微片的胶囊剂。在一些实施方案中，多颗粒剂型包括含有速释微片的延迟释放胶囊剂。在一些实施方案中，多颗粒剂型包括含有延迟释放颗粒的胶囊剂。在一些实施方案中，多颗粒剂型包括含有速释颗粒的延迟释放胶囊剂。
本文所用的术语“乳剂”指一种液体在另一种不混溶的液体中的混悬剂或分散体。在一些实施方案中，所述乳剂为水包油或水包油包水乳剂。
本文所用的术语“微乳剂”指其中疏水相(油状)和亲水相(水状)和表面活性剂形成胶束结构的溶液。这样的分散体随时间过去为澄清的和稳定的。
另外，本文所使用的“乳剂”或“微乳剂”包括亲水性或疏水性液体，其在分别用疏水性或亲水性液体稀释时形成乳剂或微乳剂。在一些实施方案中，本文所使用的“乳剂”或“微乳剂”可包括在较高的温度下是液体的固体或半固体物质。例如所述物质在室温下可以是固体。在约体温(约37℃)下，所述物质可以为液体。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以是用于直肠给药的栓剂的形式。栓剂可以通过将活性物质和适宜的在室温下为固体但在直肠温度下为液体并因此将在直肠中融化而释放药物的无刺激性的赋形剂混合而制备。这样的物质包括可可脂、蜂蜡、和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物可以为局部溶液剂、软膏剂或乳膏剂的形式，其中活性成分混悬或溶解于一种或多种载体中。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡、和水。当局部用制剂为软膏剂或乳膏剂的形式时，适当的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
当所述药学上可接受的组合物为眼用制剂时，其可以是在等渗的、pH调节的灭菌水溶液中的微粒化的混悬剂、或以在等渗的pH调节的灭菌盐水中的溶液剂的形式，其包含或不含防腐剂如苯扎氯胺。或者，对于眼科应用，所述药学上可接受的组合物可以被配制为软膏剂的形式。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻腔、气雾剂或通过吸入给药途径给药。使用苯甲醇或其他适当的防腐剂、用于改善生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规的增溶剂或分散剂，根据药物制剂领域已知的技术制备这样的组合物，并可以制备成盐水中的溶液剂的形式。
还应理解的是，用于任何特定患者的具体的剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、和治疗医师的判断、和受治疗的特定疾病的严重性。组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
VII、乳剂组合物
根据本发明的一些方面，本文所述的组合物为乳剂组合物的形式。GnRH相关化合物可以包含在乳剂组合物的内相中。乳剂组合物的非水性内相为极性的、药学上可接受的含氧液体例如C2-C30多元醇，具有4-200个重复单元的聚乙二醇或聚丙二醇，和前述任意物质的C1-C5醚或C2-C30酯衍生物。这样的物质的实例包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇200、400、600、1500、4000和6000(该数字与重复单元的数量大致相关联，且范围为4-200个)、乙二醇二甲基醚、四乙二醇二甲基醚、乙酸甘油酯、中链长度(C6-C10)的甘油三酯例如辛酸甘油酯(甘油的辛酸酯)、和丙二醇C8二酯(Captex 200)。在一些实施方案中，乳剂组合物包括作为内相的包含于极性、非水性、含氧的药学上可接受的液体中的GnRH相关化合物作为内相，所述液体选自甘油、丙二醇、聚乙二醇200、400、600、1500、4000和6000、乙二醇二甲基醚，、四乙二甘醇二甲基醚，、乙酸甘油酯，、中链长度(C8-C10)的甘油三酯，、和丙二醇C8二酯，所述内相分散于C8-C22脂肪酸的低烷基酯外相中，和以及作为乳化剂的卵磷脂之中，组分的含量可以为极性液体1-20％；％；脂肪酸酯，33-70％；％；和卵磷脂20-60％。该乳剂组合物进一步描述在美国专利第5,110,606号中，其全文援引加入本文。
在一些实施方案中，本文所描述的组合物为高度稳定的油包水微乳剂形式。微乳剂在其内水相中包括治疗有效量的GnRH相关化合物。当需要时，在即将给药之前，可以通过添加水以形成连续水相而将微乳剂迅速转化为水包油乳剂，从而而使GnRH相关化合物受控地释放。在一些实施方案中，油包水微乳剂组合物包括(a)包含有效量的GnRH相关化合物的高至约20体积％的内分散的水相；(b)包含具有约15-40个碳原子的丙二醇的二酯的、约30-99体积％的连续的油相；和(c)约1-70体积％的表面活性剂或表面活性剂的混合物。在一些实施方案中，表面活性剂或表面活性剂混合物的亲水-亲脂平衡值为7-14。表面活性剂或表面活性剂的混合物选自十六烷基二甲基乙基溴化铵、氯化十六烷基吡啶；C8-32脂肪酸和其盐；胆酸；酒石酸的C8-56二酯；磷脂；乳酸的C5-29单酯；C8-20磺酸盐；十三烷基-和十二烷基苯磺酸；C5-33肌氨酸和甜菜碱；磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、乙氧基化蓖麻油；C5-29单甘油酯和其乙氧基化的衍生物；C15-60甘油二酯及其具有1至90个POE基团的聚氧乙烯衍生物；长链脂肪酸的C10-40酯；C10-40醇；C8-96乙氧基化脂肪酯；C14-130蔗糖脂肪酯；以及C20-130的山梨糖醇和脱水山梨糖醇单酯、二酯、和三酯，及其具有1-90个POE基团的聚氧乙烯(POE)衍生物。该微乳剂组合物进一步描述在美国专利第5,444,041号中，其全文援引加入本文。
在一些实施方案中，本文描述的组合物为油包水微乳剂组合物的形式，其进一步包括(a)高至约60体积％的内分散的水相，其包含治疗有效量的GnRH相关化合物；(b)约5-99体积％的连续的包含至少一种药学上可接受的油的油相，所述药学上可接受的油包括C9-83甘油三酯、丙二醇的C7-55二酯或它们的混合物；和(c)约1-约70％体积的表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂的混合物包括C8脂肪酸盐。在一些实施方案中，表面活性剂或表面活性剂的混合物的HLB值为至少约7。微乳剂组合物进一步描述在美国专利第5,633,226号中，其全文援引加入本文。
在一些实施方案中，本文描述的组合物为油包水的微乳剂组合物，其包括(1)以微乳剂的总体积计算，高至约60％体积的内分散的水相，其包括治疗有效量的GnRH相关化合物；(2)约5-90％体积的连续的油相，其包含至少一种药学上可接受的油；和(3)1-70体积％的表面活性剂或表面活性剂的混合物。在一些实施方案中，表面活性剂或表面活性剂的混合物的亲水-亲脂平衡值为7-14。微乳剂组合物进一步描述在美国专利第5,646,109号中，其全文援引加入本文。
在另一个实施方案中，本文描述的组合物可以为油包水的微乳剂组合物，其包括(a)约5-约99体积％的油相，其包含至少一种药学上可接受的油；(b)高至约60体积％的含水的水相；(c)治疗有效量的GnRH相关化合物；(d)约1-约70体积％的表面活性剂混合物。在一些实施方案中，表面活性剂的组合的HLB值为约7-约14。在一些实施方案中，表面活性剂包括(i)HLB低于8的低HLB表面活性剂，所述低HLB表面活性剂为至少80重量％的C9甘油单酯、C10甘油单酯、C11甘油单酯、C12甘油单酯、或C13甘油单酯，和(ii)HLB值高于约8的至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，微乳剂组合物包括(a)约5-约99％体积的油相，其包含至少一种药学上可接受的油；(b)高至约60体积％的包含水的水相；(c)水∶油分配系数大于10∶1的治疗有效量的GnRH相关化合物；(d)约1-约70体积％体积的表面活性剂的混合物；和(e)调节剂，其使用量以在加入水性液体的情况下，将足以使油包水微乳剂转化为水包油微乳剂的量存在。在一些实施方案中，表面活性剂具有复合的HLB值约大于约7的组合的HLB值。在其他实施方案中，表面活性剂包括(i)HLB低于8的低HLB表面活性剂，所述低HLB表面活性剂为至少80重量％重量的C9甘油单酯、C10甘油单酯、C11甘油单酯、C12甘油单酯、或C13甘油单酯，和(ii)HLB值高于约8的至少一种表面活性剂。微乳剂组合物进一步描述在美国专利第5,688,761号中，其全文援引加入本文。
在另一个实施方案中，本文描述的组合物可以为稳定的透明的药物递送组合物。该组合物包括(a)包含下列成分的递送组合物：(1)约1-约80重量％的药学上可接受的油相；(2)约3-约98％重量的表面活性剂；(3)约2-约60％重量的聚乙二醇；(4)约0.5-约15％重量的水；和(b)治疗有效量的GnRH相关化合物。在一些实施方案中，聚乙二醇与水的比例为至少2∶1。在一些实施方案中，该组合物包括(a)约5-约70重量％的药学上可接受的油相；(b)约10-约80重量％的表面活性剂；(c)约5-约60％重量的水相，其包含约60-约95重量％的聚乙二醇、约2-约30重量％的水、和约1-约15％重量的增塑剂，所述增塑剂包括山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、蔗糖、果糖、葡萄糖或乳糖；和(d)治疗有效量的GnRH相关化合物。微乳剂组合物进一步描述在美国专利第5,707,648号中，其全文援引加入本文。
VIII、治疗和使用方法
本发明的另一方面提供了治疗可通过GnRH相关化合物治疗的医学病症的方法，包括向患有所述病症的患者给药本文描述的药物组合物。本文使用的医学病症包括但不限于性激素依赖性疾病如良性前列腺增生、前列腺癌、雌激素依赖性乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位和性早熟、以及人或动物对象中的避孕。本发明的另一个方面提供了本文中描述的药物组合物在制备用于治疗可通过所述GnRH相关化合物治疗的医学病症的药物中的应用。
应理解的是，本文描述的所有实施方案的组合也是本发明中所设想的。
现将参考以下实施例对本发明进行更为详细的描述。然而，给出这些实施例的目的是用于说明，而不应解释为限制所述发明的范围。
实施例
1.共溶剂在制备acyline的过程中的应用
(1)制备acyline批次
图1所描述了六个不同的acyline批次，其汇总了冻干步骤(其是制备acyline中的最后一步)中的不同。对于批次XF 173/315-125，XF 185/165-133和XF 173/315-151A，在冻干步骤中使用共溶剂系统。水用作为用于其他批次的溶剂。图1还所说明了批次和相关的冻干溶剂。acyline可以根据本领域技术人员已知的方法例如美国专利第6,747,125号中的方法，或本申请中描述的方法制备。
实施例1
对不同acyline批次在丙二醇中的胶凝进行研究，结果汇总于图2中。通过使用图1中列出的acyline批次制备9％和16.7％的acyline样品。通过使用在冻干步骤中采用共溶剂而制备的acyline来制备XF 173/315-125、XF185/165-133和XF 173/315-151A的9％的acyline样品。2小时之后，XF173/315-125、XF 185/165-133和XF 173/315-151A的acyline批次的外观是澄清和非粘性的。使用水作为溶剂冻干的其他批次由于存在胶凝的acyline因此未显出澄清和非粘性的溶液的外观。
实施例2
研究了不同acyline药品批次在水中的胶凝，结果汇总于图3中。通过使用图1中列出的acyline批次制备0.5％和1％的acyline样品。在冻干步骤中采用共溶剂而制备的XF 173/315-125、XF 185/165-133和XF173/315-151A的0.5％和1％的acyline样品在溶于水中时外观是澄清和非粘性的。
实施例3
研究了不同acyline批次在标准的微乳剂(SM)中的胶凝趋势。结果汇总于图4(a)中。标准微乳剂的制剂示于图4(b)中。通过使用图1中合成的acyline批次制备5mg和10mg的acyline在微乳剂中的制剂。2小时后，在冻干步骤中采用共溶剂而制备的XF 173/315-151A的5mg和10mg剂量acyline批次的外观澄清且透明。
2.抗胶凝剂在Acyline组合物的制剂中的应用
对比实验的常规方法
在室温或37℃下，通过将acyline加入到pH＝6.8的缓冲溶液中制备不同浓度的acyline组合物。所有acyline溶液都包含0.6mg/mL癸酸钠(癸酸钠在图中被称为C10)。所有样品在分析之前都离心并过滤。通过配有UV检测的反相HPLC分析样品。
实施例4
将10mg的acyline转移到200mL的容量瓶中。将pH6.8的缓冲溶液预加热至37℃。然后，将100mL预加热的缓冲溶液和0.6mg/mL癸酸钠加入到瓶中以制备0.1mg/mL的acyline样品。以相似的方式，加入吐温80以制备包含1％吐温80的0.1mg/mL的acyline溶液。在37℃下的受控的水浴温度下振摇样品。在acyline与缓冲溶液混合后1、5、10、15、20、30和120分钟取5mL样品。立即通过0.45μm过滤器过滤样品。弃去最先的3mL。过滤的样品未经稀释即通过配有UV检测的反相HPLC分析。所有样品制备双份，并由双份的平均值获得用于分析的浓度。图5中图示记录了0.1mg/mL的acyline样品的1％和0％吐温-80的对比结果。结果显示，在低于CMC的浓度下，单独的癸酸钠不足以降低acyline的胶凝。加入1％吐温80成功地降低了胶凝。
实施例5
使用类似于实施例4的实验方法以制备用于实施例5的acyline样品。图6中图示记录了含有0.6mg/mL癸酸钠和0.1mg/mL acyline的5mg/mL、1mg/mL、0.1mg/mL和1％吐温的磷酸盐缓冲溶液的对比结果。所述结果显示仅1％吐温80溶液可以完全抑制acyline的胶凝。
实施例6
使用类似实施例4的实验方法制备用于实施例6的acyline样品。图7中图示记录了0.1和0.01mg/mL的acyline样品中1％和1mg/mL吐温80的对比结果。结果显示，1％的吐温80降低了0.1mg/mL和0.01mg/mL的acyline样品的胶凝。
实施例7
使用类似实施例4的实验方法制备用于实施例7的acyline样品。图8中图示记录了含有0.1％、0.5％和1％吐温80的0.01mg/mL的acyline样品的对比结果。结果显示，含有1％的吐温80的acyline样品显著地降低了胶凝。
3.癸酸钠(C10)对acyline在水中胶凝的趋势的作用
实施例8
图9图示说明了不同浓度的癸酸钠(C10)对acyline在水中胶凝的趋势的影响。当癸酸钠的浓度低于10mg/mL时，acyline的回收显著降低，这暗示了acyline胶凝的升高。本发明的研究认为，胶凝的增加是由于加入癸酸钠导致的离子浓度的增加。然而，当癸酸钠的浓度达到和高于癸酸钠的CMC(～20mg/mL)时观察到acyline的回收的突然和显著的增加，这表明胶凝的有效降低。已知癸酸钠的CMC浓度为100mM(～20mg/mL)。(参见“kinetic studies of the interaction of fatty acids with phosphatidylcholinevesicles(liposomes)，Rogerson等，Colloids and surfaces B：Biointerfaces，48，24-34(2006))当癸酸钠的浓度达到约50mg/mL时，acyline的回收为几乎100％，这表明胶凝完全被抑制。
4.抗胶凝剂在Acyline样品的不同微乳剂制剂中的应用
实施例9
图11图示显示了不同acyline制剂在狗中的相对生物利用度。通过对比不同acyline制剂的绝对生物利用度和acyline标准制剂的绝对生物利用度来测量相对生物利用度，所述标准制剂为不含任何抗胶凝剂的制剂。微乳剂1(M1/55％Capmul MCM)、微乳剂2(M2/45％Capmul PG-8)和微乳剂3(M3/55％Capmul MCM C10)的制剂描述于图10(a)-(c)中。标准溶液的制剂为5mg acyline、550mg癸酸钠和5mL纯水。图10和11中的“C10”表示癸酸钠。图10和11中的“SLS”表示月桂基硫酸钠。图11中的对比结果显示，包含抗胶凝剂如癸酸钠和月桂基硫酸钠的所有制剂都使acyline的生物利用度提高7.8倍至32.5倍。
实施例10
图12图示显示了(1)10mg的acyline肠溶片的相对生物利用度对比未增强的5mg的acyline溶液样品的生物利用度和(2)10mg的acyline肠溶片剂的生物利用度对比5mg的acyline标准样品的相对生物利用度。Acyline标准样品的制剂为5mg acyline、550mg癸酸钠和5mL纯水。使用以水作为溶剂的冻干步骤制备片剂中的acyline和5mg acyline样品。所述片剂含有与5mg的acyline样品相同量的癸酸钠。观察到，癸酸钠的浓度110mg/mL足以降低或甚至抑制溶液中的胶凝并提高acyline溶液的生物利用度。图12显示了与未增强的片剂相比较，增强的片剂的生物利用度显著地改善。
以上是为了阐述本发明，而不应被理解为限制本发明。尽管已经描述了本发明的一些示例性实施方案，但本领域技术人员应容易地理解，在没有实质性超出本发明新的教导和优势下，可能对示例性实施方案进行许多修改。因此，所有这些修改都意图包括在权利要求所限定的本发明范围内。因此，可以理解，以上是为了阐述本发明而不应被理解为限于所公开的具体实施方案，且对于所公开实施方案和其他实施方案的修改意图包括在所附的权利要求的范围内。本发明通过以下权利要求限定，且所述等同权利要求将包括在本文中。

Claims (17)

1.包含治疗有效量的一种或多种GnRH拮抗剂，和足量的用于降低所述GnRH拮抗剂的胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度；其中将所述GnRH拮抗剂在存在酸和共溶剂系统的情况下干燥以降低所述GnRH拮抗剂的胶凝，然后与所述抗胶凝剂组合；并且其中所述共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的溶剂，所述与水混溶的溶剂选自直链或支链的C1-6醇、四氢呋喃、丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、二乙基酮、戊-3-酮、环己烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、醇、乙二醇、二甘醇二甲醚、单乙二醇二甲醚、乙二醇单甲基醚、二乙二醇、三乙二醇和聚乙二醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其中至少90％的所述GnRH拮抗剂的胶凝被抑制。
3.如权利要求1所述的组合物，其中至少一种GnRH拮抗剂为acyline。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗胶凝剂为中链脂肪酸的盐，并且具有约8至约14个碳原子的碳链长度。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的溶剂，所述与水混溶的溶剂包括直链或支链的C1-6醇。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述与水混溶的溶剂与水的重量比在约1/1000-约99/1的范围内。
7.如权利要求1所述的组合物，其上具有肠溶包衣。
8.固体口服剂型组合物，所述固体口服剂型组合物包含组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种GnRH拮抗剂，和足量的用于降低所述GnRH拮抗剂的胶凝的至少一种抗胶凝剂，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度；其中将所述GnRH拮抗剂在存在酸和共溶剂系统的情况下干燥以降低所述GnRH拮抗剂的胶凝，然后与所述抗胶凝剂组合；并且其中所述共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的溶剂，所述与水混溶的溶剂选自直链或支链的C1-6醇、四氢呋喃、丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、二乙基酮、戊-3-酮、环己烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、醇、乙二醇、二甘醇二甲醚、单乙二醇二甲醚、乙二醇单甲基醚、二乙二醇、三乙二醇和聚乙二醇。
9.如权利要求8所述的固体口服剂型组合物，其中至少90％的所述GnRH拮抗剂的胶凝被抑制。
10.如权利要求8所述的固体口服剂型组合物，其中至少一种GnRH拮抗剂为acyline。
11.如权利要求8所述的固体口服剂型组合物，其中所述抗胶凝剂为中链脂肪酸的盐，并且具有约8至约14个碳原子的碳链长度。
12.如权利要求8所述的固体口服剂型组合物，其中所述共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的溶剂，所述与水混溶的溶剂包括直链或支链的C1-6醇。
13.如权利要求12所述的固体口服剂型组合物，其中所述与水混溶的溶剂与水的重量比在约1/1000-约99/1的范围内。
14.如权利要求8所述的固体口服剂型组合物，其上具有肠溶包衣。
15.制备一种或多种GnRH拮抗剂的组合物的方法，其中所述方法包括将所述GnRH拮抗剂与一种或多种抗胶凝剂混合，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度；其中将所述GnRH拮抗剂在存在酸和共溶剂系统的情况下干燥以降低所述GnRH拮抗剂的胶凝，然后与所述一种或多种抗胶凝剂混合；并且其中所述共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的溶剂，所述与水混溶的溶剂选自直链或支链的C1-6醇、四氢呋喃、丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、二乙基酮、戊-3-酮、环己烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、醇、乙二醇、二甘醇二甲醚、单乙二醇二甲醚、乙二醇单甲基醚、二乙二醇、三乙二醇和聚乙二醇。
16.如权利要求1-14中任一项所述的组合物或固体口服剂型组合物在制备用于治疗可通过GnRH拮抗剂治疗的医学病症的药物中的应用，其中所述医学病症为性激素依赖性疾病。
17.如权利要求1-14中任一项所述的组合物或固体口服剂型组合物在制备用于避孕的药物中的应用。
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