TW200950799A - Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation - Google Patents

Description

200950799 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於與GnRH相關之化合物之組合物 及其製備方法。 本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2008年5月7曰申請 之美國臨時專利申請案第61/051,038號之權益，該案之揭 示内容以全文引用之方式併入本文中。 【先前技術】 促性腺激素釋放激素（GnRH)為在丘腦下部之神經血管 末端中合成之神經内分泌肽。GnRH選擇性結合腦垂體前 葉促性腺激素細胞膜上的特定受體以刺激促性腺激素、促 黃體素（LH)及促卵泡激素（FSH)之合成及釋放。LH及FSH 分別刺激性腺產生性類固醇及配子發生。GnRH類似物因 其在治療諸如前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌之性激素依賴性 疾病方面的潛力而引起廣泛關注。GnRH類似物通常可分 為激動劑或拮抗劑。當以治療劑量使用激動劑時，GnRH 激動劑將刺激LH及FSH之產生。GnRH拮抗劑競爭性地阻 斷GnRH受體以抑制生物活性LH、FSH及由其產生之性激 素。 由於GnRH類似物具有治療益處，故需要提供適於經口 投藥、注射投藥及其他投藥形式的GnRH類似物之醫藥組 合物。 【發明内容】 本發明提供包含治療有效量之一或多種GnRH拮抗劑及 140275.doc 200950799 足量之至少一種用以降低GnRH拮抗劑之凝膠化作用之抗 膠凝劑的組^物。可藉由執行根據本發明之GnRH拮抗劑 之合成及/或分離來達成凝膠化作用之降低。或者，可藉 由在調配物中使用本文令描述之抗勝凝劑來實現凝谬化作 用之降低。在一些實施例中，至少一種抗膠凝劑為中鏈脂 ’ 肪酸鹽或酯、醚，或令鏈脂肪酸之衍生物且具有約4個至 . '約20個碳原+之碳鏈長冑。在-些實施例中，抗黟凝劑為 表面活性劑。在一實施例中，抗膠凝劑為中鏈脂肪酸之鹽 β 且具有約8個至約14個碳原子之碳鏈長度。在另一實施例 中，至少一種抗膠凝劑係選自由辛酸鈉、癸酸鈉及月桂酸 鈉組成之群。在一實施例中，至少一種表面活性劑為聚山 梨醇酯。 根據本發明之一些實施例，在共溶劑系統存在下以使 GnRH拮抗劑凝膠化之發生率降低之方式製備GnRH拮抗 劑。在另一實施例中，共溶劑系統包含水及至少一種水互 溶溶劑。 _ 在一些實施例中，GnRH拮抗劑為艾瑟琳（acyline)。在 其他實施例中，GnRH拮抗劑係選自由阿巴瑞克 (abarelix)、西曲瑞克（cetrorelix)、迪蓋瑞克（degarelix)、 加尼瑞克（ganirelix)及其醫藥學上可接受之鹽及其組合組 成之群。 根據本發明之另一態樣，提供用於製備GnRH拮抗劑之 方法。該方法包含在共溶劑系統存在下製備GnRH拮抗劑 以降低GnRH拮抗劑之凝膠化。在一實施例t，在製備 H0275.doc 200950799

GuRH拮抗劑之最後一個步驟期間使用共溶劑系統。 «本發明之-些態樣’提供用於製備—或多種GnRH 才口抗劑之組合物之方法。該方法包含將GnRH拮抗劑與一 或多種抗勝凝劑混合，#中至少—種抗膠凝劑為中鏈脂肪 酸I或Sa、醚，或中鏈脂肪酸之衍生物且具有約4個至約 20個碳原子之碳鏈長度或為表面活性劑。 【實施方式】 以下圖式形成本說明書之部分且包括該等圖式以進一步 說明本發明之某些態樣。可藉由參考此等圖式中之一或多 者，纟σ合本文中提供之特定實施例之詳細描述更好地理解 本發明。 現將關於本文中提供之描述及方法更詳細地描述本發明 之前述及其他態樣。應瞭解，本發明可以不同形式具體化 且不應認為本發明限於本文中闡述之實施例。相反，提供 此等實施例以致本揭示案為全面及完整的，且能將本發明 之範疇全面地傳達至彼等熟習此項技術者。 本文中提及之所有專利、專利申請案及公開案均以全文 引用之方式併入本文中。在術語矛盾之情況下，以本說明 書為準。 本發明之描述中所使用之術語僅出於描述特定實施例之 目的且不意欲限制本發明。除非上下文另作清楚地指示， 否則如本發明之實施例之描述及隨附申請專利範圍中所使 用，單數形式「一」及「該」意欲亦包括複數形式。又， 如本文中使用，「及/或」係指且涵蓋一或多個相關所列 140275.doc 200950799 項目之任何及所有可能組合。此外，如本文中使用當提 及諸如化合物之量、劑量、時間、溫度及其類似者的可量 測值時，如本文中使用之術語「約」意欲涵蓋指定量之 20%、1〇%、5%、1%、〇 5%或甚至〇 1%之變化。除非另有 定義，否則所有術語（包括本發明中使用之科技術語）具有 與一般熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解相同之含 - 義。 如本文中使用，「醇」意謂一或多個羥基（〇H)代替氫 ❹ （H)原子連接至碳（C)原子的有機化合物。在—些實施例 中’醇含有1-6個碳原子。又，在其他實施例中，醇含有卜 4個碳原子。例示性醇包括（但不限於）甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、戊醇、己醇。 如本文中使用，「凝膠化」意謂所關注之化合物（例如 與GnRH相關之化合物）經歷聚集而形成原纖維、二聚物、 較長聚合物凝聚物，或可引起膠體結構或凝膠之形成的釺 藝冑。可將本中請案中所使狀混合物之黏度應用於水溶: 或固體形式之所關注之化合物。 「凝膠化」可以變化之程度發生，且可以普通方法無法 偵測之方式發生。舉例而言，可能不存在黏度之增加或溶 液流動特徵之變化。然而，由凝膠化形成之物質（以下稱 為「凝膠」）可藉由諸如過濾之物理方法移出且因此可由. 熟習此項技術者已知的分析技術偵測。凝膠之存在可引起 不同投藥形式之發展之顯著，問題。舉例而言，當將加工膠 凝系統作為原料藥製造技術之部分以獲得藥物粉末時，在 140275.doc 200950799 該製程期間可形成乾凝膠。如本文 「 6 ^ ^ 使用，乾凝膠」為 ^系統移除液體後由凝踢形成之固體。自含有乾凝勝 ，凝系統獲得之粉末可具有與自不含有㈣㈣之溶液 獲付之粉末實質上不同之特徵。在一些情形中，所獲得之 :末失去生物活性。因此，凝膠之形成可在原料藥加工階 &或在_製備或财階段潛在地引起有害效應。 ，可藉由熟習此項技術者已知的各種方法來量測引起凝膠 ^成的凝聚或聚結之程度，該等方法例如微㈣或粗遽接 者檢定遽液、離心接著檢定上清液，&包括彼等利用可見 光或UV光方法或基於雷射之方法的各種光學吸收或繞射 方法。亦可使用量測液體之物理特徵之方法，諸如表面張 力、凝固點降低、黏度或其他依數性之量測。可藉由將材 料分散於水中且使用本文中摇述之技術或藉由此項技術中 已知的方法（包括X射線粉末繞射、IR光譜分析或可對粉末 材料進行之其他方法）直接量測粉末來量測乾凝膠形成之 程度。 如本文中使用，術語「降低凝膠化作用」意謂中斷、延 遲或消除化合物之凝膠形成。在凝膠化為可逆之情形中， 術語「降低凝膠化作用」亦意謂使凝膠回復成化合物之單 體形式（其保持化合物之生物活性）。如本文中使用，術語 「抗膠凝劑」係指當使用足量之抗膠凝劑時可抑制至少 50%之GnRH拮抗劑之凝膠化的試劑、化合物、組合物或 其組合°在一些實施例中，當使用足量之抗膠凝劑時，抗 穋凝劑可抑制至少80%之GnRii拮抗劑之凝膠化。在—此 I40275.doc 200950799 實施例中，當使用足量之抗膠凝劑時，抗膠凝劑可抑制至 少90%之GnRH拮抗劑之凝膠化。在一些實施例中，當使 用足量之抗膠凝劑時，抗膠凝劑可抑制至少95%之GnRH 拮抗劑之凝膠化。 如本文中使用，「治療有效」或「治療可接受」之量係 •指將在個體體内引起治療有用之反應之量。治療有用之反 .應可對個體提供至少一種臨床症狀之某種減輕、緩解或減 少。彼等熟習此項技術者將瞭解，治療有用之反應不必為 © 澈底的或完全治癒的，只要對個體提供一些益處即可。在 一些實施例中，個體為動物。在一些實施例中，個體為人 類。 如本文中使用，術語「水互溶溶劑」意謂可與水混合形 成溶液之溶劑。可使用水互溶溶劑以建立親水相。 本發明提供組合物，其包含治療有效量之一或多種與 GnRH相關之化合物及足量之至少一種用以降低與GnRH相 關之化合物之凝膠化作用的抗膠凝劑；基本上由治療有效 m 量之一或多種與GnRH相關之化合物及足量之至少一種用 以降低與GnRH相關之化合物之凝膠化作用的抗膠凝劑組 - 成；或由治療有效量之一或多種與GnRH相關之化合物及 . 足量之至少一種用以降低與GnRH相關之化合物之凝膠化

作用的抗膠凝劑組成。在一些實施例中，組合物中至少 5 0%之與GnRH相關之化合物之凝膠化受抑制。在一實施 例中，組合物中至少80%之與GnRH相關之化合物之凝膠 化受抑制。在一些實施例中，組合物中至少90%之與GnRH 140275.doc 200950799 相關之化合物之凝膠化受抑制。 本文中描述之組合物可窗桩 接用於儲存'處理或投藥。或 者’組合物亦可用於盥 週田力質（例如，溶劑、微乳液或 口 ） σ以用於儲存、處理或投藥。在使用介質之情形 中’如本文中所描述降低介質中與GnRH相關之化合物之 凝膠化作用。 一貫施例中，在共溶劑系統存在下以使與GnRH相 關口物之凝膠化作用降低之方式製備與GnRH相關之 化合物。 在二實施例中’至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽或 醋、鍵’或中鏈脂肪酸之衍生物且具有約4個至約個碳 原子之碳鏈長度。在_些實施例中，至少一種抗膠凝劑為 表面活性劑。 在些貝施例中，本發明之組合物在室溫下為固體。在 -些實施例中’組合物為口服劑型之醫藥組合物。此等組 合物可允+與GnRH相關之化合物自錠劑或膠囊實質上或 完全分散於溶液中。 在一實施例中，組合物中穩定劑及與QnRH相關之化合 物之溶解速率為實質上相同的。 I.與GnRH相關之化合物 本發明可應用於在溶液系統中具有凝膠化趨勢的各種與 GnRH相關之化合物。如本文中使用，「凝膠化趨勢」係 指至少50%之化合物經歷聚集而形成原纖維、二聚物、凝 聚之聚合物，或於某一溫度下（例如37。(〕）在系統保持一時 140275.doc •10· 200950799 間（例如，至少約2小時）後引起該系統中膠體結構或凝膠形 成的結構。如本文中使用，與GnRH相關之化合物包括 GnRH拮抗劑及GnRH激動劑。在一些實施例中，本發明可 應用於GnRH拮抗劑。在一些實施例中，本發明可應用於 (但不限於）以下GnRH拮抗劑：艾瑟琳（Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2) 、乙醯基-β-[2-萘基]-D-Ala-D-對氣-Phe-P-[3-吡啶基]-D-

Ala-Ser-Νε-[於驗醯基]-Lys-Νε-[於驗醯基]-D-Lys-Leu-Νε-O [異丙基]-Lys-Pro-D-Ala-NH2(本文中亦稱為安替肽 (Antide))、乙醯基-D2Nall、D4ClPhe2、D3Pal3、ARg5、 Dglu6(AA)(本文中亦稱為 NalGlu)、乙醯基-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(lpr)-Pro-D-Ala-NH2 、阿巴瑞克（Speciality European Pharma，Dusseldorf， Germany)、Nal-Lys、加尼瑞克（柔柱孕（Orgalutran)/安特根 (Antagon))(Organan，West Orange，N.J.)、西曲瑞克 I (Aeterna Zentaris Inc，Frankfurt，Germany)、欣得泰 (Cetrotide)、阿察林B(Azaline B)、在5位及6位併入對脲 基-笨丙胺酸之新一代長效GnRH類似物（諸如迪蓋瑞克）、 - FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(L-氫乳清醯 .基（hydroorotyl))-D4Aph(胺甲酿基（carbarnoyl)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2(其乙酸鹽為FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(Atz)-D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2 (其中Atz為3’-胺基-1Η-ΓΆ-三唑-5’-基，5)及美國專利第 5506,207號、第 5,821，230 號、第 5,998,432 號、第 6，156,772 140275.doc 200950799 號、第6，156,767號、第 6,150,522號、第 6,150,352號、第 6，147,088號、第 6,077,858號、第 6,077,847號、第 6,025,366 號、第 6,017,944號、第 6,004,984號、第 6214,798號及第 6,875,843號中描述之枯抗劑。在一些實施例中，本發明之 GnRH拮抗劑在離子存在下具有凝膠化之趨勢。在一些實 施例中’至少一種GnRH拮抗劑係選自由艾瑟琳、阿巴瑞 克、阿察林B、西曲瑞克、加尼瑞克、替維瑞克（tevereiix)、 迪蓋瑞克、安替肽、奥替肽（orntide)及美國專利第 7,098,305號中所描述之GnRH拮抗劑組成之群。 在一實施例中’至少一種GnRH拮抗劑係選自由阿巴瑞 克、西曲瑞克、迪蓋瑞克、加尼瑞克及其醫藥學上可接受 之鹽組成之群。 如本說明書及申請專利範圍通篇所使用，術語「阿巴瑞 克」係指具有式I之結構的化合物：

式I

丙胺醯基-D-3-"比咬基丙胺醯基-L-絲胺醯基-L-N-甲基-酪 胺醯基-D-天冬醯胺醯基-L-白胺醯基-L-N(e)-異丙基-離胺 酿基-L-脯胺醯基-D-丙胺酿基-醯胺。術語「阿巴瑞克」包 140275.doc •12- 200950799 括式i之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及此等物質之平 衡混合物。術語「阿巴瑞克」亦包括式j之化合物之結 晶、水合或溶劑合結晶及非晶形形式，及其醫藥學上可接 受之鹽。 如本說明書及申請專利範圍通篇所使用，術語「西曲瑞 克」係指具有式II之結構的化合物。

式II

式II之IUPAC名稱為乙酿基_D-3-(2' -萘基）-丙胺酸-D-4-氣苯丙胺酸-D-3-(3'-吡啶基）-丙胺酸_L_絲胺酸_L_路胺酸_ D-瓜胺酸-L_白胺酸_L-精胺酸_L·脯胺酸_D_丙胺酸_醯胺。 術語「西曲瑞克」包括式卩之化合物、其醫藥學上可接受 之鹽及此等物質之平衡混合物。術語「西曲瑞克」亦包括 式Π之化合物之結晶、水合或溶劑合結晶及非晶形形式， 及其醫藥學上可接受之鹽。 如本說明書及申請專利範圍通篇所使用，術語「迪蓋瑞 克」係指具有式ΠΙ之結構的化合物。 140275.doc -13- 200950799

式III

式III之IUPAC名稱為N-乙醯基-3-(萘-2-基）-D-丙胺醯基-4-氣-D-苯丙胺醯基-3-(吡啶-3-基）-D-丙胺醯基-L-絲胺醯 基_4-((((4S)-2,6-二氧六氫嘧啶-4-基）羰基）胺基）-L-苯丙胺 醯基-4-(胺甲醯基胺基）-D-苯丙胺醯基-L-白胺醯基-N6-(l-甲基乙基）-L-離胺醯基-L-脯胺醯基-D-丙胺醯胺。其亦稱 為FE-200486。術語「迪蓋瑞克」包括式III之化合物、其 醫藥學上可接受之鹽及此等物質之平衡混合物。術語「迪 蓋瑞克」亦包括式ΠΙ之化合物之結晶、水合或溶劑合結晶 及非晶形形式，及其醫藥學上可接受之鹽。 如本說明書及申請專利範圍通篇所使用，術語「加尼瑞 克」係指具有式IV之結構的化合物。 140275.doc -14· 200950799

式IV

[[(2R)-2-[[(2S)-2_[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-乙醯胺基-3-萘-2 -基丙酿基]胺基]-3-(4 -氯苯基）丙酿基]胺基]-3-n比咬- 3-基丙醯基]胺基]-3-羥基丙醯基]胺基]-3-(4-羥基苯基）丙酿 基]胺基]-6-[雙（乙基胺基）亞甲基胺基]己醯基]胺基]_4-曱 基戊醯基]胺基]-6-[雙（乙基胺基）亞甲基胺基]己醯基]_Ν_ [(2R)-1 -胺基-1 -側氧基丙-2-基]0比洛咬-2-甲酿胺。術語 「加尼瑞克」包括式IV之化合物、其醫藥學上可接受之鹽 及此等物質之平衡混合物。術語「加尼瑞克」亦包括式IV 之化合物之結晶、水合或溶劑合結晶及非晶形形式，及其 醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明可應用於呈現凝膠化趨勢的 GnRH激動劑。例示性GnRH激動劑包括（但不限於）組胺瑞 林（histerelin)、亮丙瑞林（leuprolide)及戈舍瑞林 (goserelin) 〇 術語「與GnRH相關之化合物」、「GnRH括抗劑」及 140275.doc -15- 200950799

GnRH激動劑」包括其所有形式，包括立體異構體、鏡 像異構體、非對映體、外消旋混合物，及其衍生物，例 如鹽酸、S曰及其類似物。可以包括固體、液體、溶 液、懸浮液及其類似物之任何適當相態來提供化合物。當 以固體微粒形式提供時，該等微粒可具有任何適當尺寸或 开/匕且可呈現一或多種結晶、半結晶及/或非晶形形式。

本發明中所使用之與GnRH相關之化合物可以足以引起 治療作用之任何量存在，且在合適時，可實質上以一種光 學純鏡像異構體的形式或以鏡像異構體之外消旋或其他形 式之混合物的形式存在。如彼等熟習此項技術者將瞭解， 。且口物中所使用之與GnRH相關之化合物之實際量將視所 論及之所選GnRH化合物之效力而定。 可使用般熟習此項技術者已知的方法或本發明中描述 =方法來製備本發明中所應用之GnRH拮抗劑。舉例而 吕，可根據美國專利第5,506,207號中描述之方法製備艾瑟

琳。或者，可藉由使用下文於部分„中所描述之共溶劑系 統的方法製備艾瑟琳。

Π·在製備與GiiRH相關之化合物期間共溶劑系統之應用 已發現與GnRH相關之化合物之製備方法可影響與GnRH 相關之化合物之凝膠化趨勢，例如，優化該製備之最後一 個步驟之純化條件。 本發明之一態樣提供包含治療有效量之與GnRH相關之 化合物的組合物，其中在共溶劑系統存在下以使與GnRH 相關之化合物之凝膠化作用降低之方式製備與GnRH相關 140275.doc -16· 200950799 之化合物。 本發明之另一態樣提供製備與GnRH相關之化合物之方 法。該方法包含在共溶劑系統存在下製備與GnRH相關之 化合物以降低與GnRH相關之化合物之凝膠化作用。 在-些實施例中’在共溶劑系統存在下進行與如卿目 關之化合物之製備的最後一個步驟。在一些實施例中，該 最後一個步驟為使用諸如冷凍乾燥、塔盤乾燥、噴霧乾

燥、流化床乾燥或熟習此項技術者已知的其他類似技術之 已知技術進行的乾燥。 在一些實施例中，共溶劑系統包含水及至少一種水互溶 溶劑。水互溶溶劑可選自（但不限於）直鏈或支鏈Cw醇/、 四氫咬喃、丙酮、乙基甲基嗣、甲基異丁 基銅、環己嗣、二乙基，、…、環己J乙基;丙 N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺、二噁烷、醇、乙 二醇、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲基 醚、一乙一醇、三乙二醇、$乙二醇及其混合物。在某些 實施例中，至少-種水互溶㈣為直鏈或支鏈^醇。、例 不性適切包括（但不限於）甲醇、乙醇 '丙醇、異丙醇、 丁醇、第二丁醇、異丁醇、第三丁醇、丨·戊醇、2:戊醇及 己醇m施例中，至少_種水互溶溶劑係選自由甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及第三丁醇組成之群。在一些 實施例中’至少—種水互溶溶劑係選自由甲醇、乙醇、一 丙醇、第三丁醇、乙腈及二氯甲烷組成之群。在： 例中，可使用兩種或兩種以上水互溶溶劑進行本發明。在 140275.doc -17- 200950799 一些實施例中，水互溶溶劑與水之重量比在1 /1 〇〇〇至99/1 之範圍内。在一些實施例中，該重量比為3/97至59/41。 在一些實施例中，該方法進一步包含在製備與GnRH相 關之化合物期間添加酸。本發明中所使用之酸包括（但不 限於）乙酸、硫酸、鹽酸、三氟乙酸、擰檬酸、酒石酸、 抗壞血酸及硼酸，等等。通常，酸之濃度足以製備與 GnRH相關之化合物之鹽。在一些實施例中，酸之濃度視 與GnRH相關之化合物之分子量及本文中所使用之酸而 定。在一些實施例中，該濃度在佔溶液約0.5%至約20%之 範圍内。 III.與GnRH相關之化合物之組合物中抗膠凝劑之應用 本發明之一態樣提供包含治療有效量之一或多種與 GnRH相關之化合物及足量之至少一種用以降低與GnRH相 關之化合物之凝膠化作用之抗膠凝劑的組合物。 本發明中所使用之抗膠凝劑之量可顯著變化。舉例而 言，該量可視組合物中之個別抗膠凝劑、溶劑系統及其他 組份而定。通常，抗膠凝劑之量應足以降低至少50%之與 GnRH相關之化合物之凝膠化作用。在一些實施例中，抗 膠凝劑之量應足以降低至少80%之與GnRH相關之化合物 之凝膠化作用。在其他實施例中，抗膠凝劑之量應足以降 低至少90%之與GnRH相關之化合物之凝膠化作用。在一 些實施例中，組合物中抗膠凝劑之濃度至少等於或高於抗 膠凝劑之CMC(臨界微胞濃度）。 A.中鏈脂肪酸及其衍生物 140275.doc •18· 200950799 在-實施例中，至少一種抗膠凝劑為中鍵脂肪酸睡戍 酿、醚，或中鍵脂肪酸之衍生物且其具有4個至2〇個碳原 子之厌鏈長度在一些實施例中’至少一種抗膠凝劑為中 鏈脂肪酸鹽或醋、謎，或中鏈脂肪酸之衍生物且其具有6 個至20個碳原子之碳鏈長度。在一些實施例中，碳鍵長度 為8個至14個。在一此會絲仓丨士 - 二實施例中，至少一種抗膠凝劑為中 鏈脂肪酸之鹽且古 且/、具有8個至14個碳原子之碳鏈長度。在 ❹ 參 一實施例中’至少-種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽或酯、 醚’或中鍵脂肪酸之衍生物且其具有6個至2〇個碳原子之 碳鏈長度，其限制條件為：⑴其中該抗膝凝劑為中鍵脂肪 酸之醋’該6個至2〇個碳原子之鏈長係與幾酸醋部分之鏈 長相關，及(Π)其中抗膠凝劑為中鏈脂肪酸之醚，至少一 個烧氧基具有6個至2〇個碳原子之碳鍵長度。在另一實施 例中’至少一種抗膠凝劑為中鍵脂肪酸鹽、醋、謎，或中 鍵月山曰肪酸之何生物，其在室溫下為固體且其具有8個至μ =原子之碳鍵長度；其限制條件為：⑴其中該抗膠凝劑 "鏈月曰肪酸之S曰’該8個至14個碳原子之鍵長係與叛酸 P分之鍵長相關’及⑻其中該抗膠凝劑為中鏈脂肪酸 至^個烷氧基具有8個至14個碳原子之碳鏈長 度。在-些實施例中’至少一種抗膠凝劑為中鍵脂肪酸之 =、該中鏈脂肪酸具有8個至_碳原子之碳鍵長度。 :些實施例中’抗膠凝劑在室溫下為固體。在另一實施 L，至少一種抗膠凝劑係選自由辛酸納、癸酸納、月桂 其組合組成之群。在一實施例中，至少一種抗膠凝 I40275.doc •19· 200950799 劑為癸酸鈉。 B ·表面活性劑 在一些實施例中，至少一種抗膠凝劑為表面活性劑。如 本文中使用，術語「表面活性劑」係指降低溶解該表面活 性劑之介質之表面張力及/或與其他相之界面張力且因此 正性吸附於液體/蒸氣處及/或其他界面處的試劑。本發明 中所使用之表面活性劑包括離子型試劑（亦即，陽離子 型、陰離子型或兩性離子型試劑）及非離子型試劑，或其 混合物。 陽離子型表面活性劑之實例包括（但不限於）氣化苄二甲 煙銨（benzalkonium chloride)、二鯨蠟基氣化銨、錄壞基二 曱基乙基溴化銨、鯨蠟基氣化吡錠及以上表面活性劑之 鹽。 陰離子型表面活性劑之實例包括（但不限於）硬脂醯基乳 酸鈉；氫化卵磷酯；月桂基硫酸鈉；Cm脂肪酸及其鹽； 膽酸及其衍生物（諸如脫氧膽酸鹽），及其鹽’熊去氧膽酸 及牛磺膽酸；酒石酸之C8-56二酯；諸如磷脂酸及磷脂醯絲 胺酸之峨脂，乳酸之C5_29單酯；（：8_2〇罐酸酯，包括烧基_ 、烯烴-及烷基芳基衍生物；十三烷基-及十二烷基苯磺 酸，及C5-33肌胺酸及甜菜驗衍生物。 兩性離子型表面活性劑之實例包括（但不限於）磷脂（諸如 卵磷酯、磷脂醯乙醇胺、鞘磷脂）、十二烷基甜菜驗、十 二烧基二甲胺氧化物、烷基醯胺甜菜鹼及椰油兩性甘胺酸 鹽（coco ampho glycinate) 〇 140275.doc ·20· 200950799 非離子型表面活性劑之奮 貫例包括（但不限於）硬脂醇聚 -·、，聚乙二醇（PEG);聚山半醇 酵知（例如吐溫80);鯨蠟硬 月曰基葡㈣；各種市售脫水山梨醇及其衍生物，例如，脫 水山梨醇六硬脂酸醋乙氧化物E〇 6莫耳（—an h⑽⑽綠 ethoxylate EO 6 mole)、脫氽,剎 _ 4ι1 )脫水山梨醇異硬脂酸酯、脫水山 4酵月桂酸醋、脫水山率_ 呆醇早異硬脂酸酯乙氧化物EO 20 莫耳、脫水山梨醇單月桂酸醋乙氧化物e〇 2〇莫耳、脫水 山梨醇單油酸酯乙氣化物 ❹ Φ 虱化物E〇 20莫耳、脫水山梨醇單棕櫚 酸醋乙氧化物EO 2〇莫耳、 、今脫水山梨醇卓硬脂酸酯乙氧化 物^ 2〇莫耳、脫水山梨醇單硬脂酸醋乙氧化物EO 6莫 耳、脫水山梨醇油酸醋、脫水山梨醇棕櫚酸醋、脫水山梨 醇倍半油酸醋、脫水山梨醇硬脂酸醋、脫水山梨醇四油酸 S日乙氧化物EO 30莫耳、脫水山梨醇四油酸醋乙氧化物 莫耳、脫水山梨醇四油酸酯乙氧化物e〇 6莫耳、脫水山 梨醇四硬脂酸醋乙氧化物EO 6〇莫耳、脫水山梨醇三油酸 醋乙氧化物E〇 20莫耳、脫水山梨醇三油酸醋、脫水山梨 醇三硬酯酸酯乙氧化物E0 20莫耳及脫水山梨醇三硬酯酸 酯；乙氧基化葱麻油、〇5-29單酸甘油醋及其乙氧基化衍生 物，二酸甘油酯及其具有！至9〇個p〇E基團之聚氧乙 烯衍生物；長鏈脂肪酸（具有16個碳原子及更多碳原子之 脂肪酸(醇中具有10_40個碳原子）；醇；諸 如膽固醇、麥角固醇之固醇及其匕24酯；c"6乙氧基化脂 肪酯（fatty ester) ’·嚴糖脂肪醋；及其具有〇至9〇個 POE基團之聚氧乙烯（p〇E)衍生物，例如，聚氧乙烯脫水 140275.doc 200950799 山梨醇單油酸酯、山梨糖醇六油酸酯p〇E(5〇)。 在一些實施例中，至少一種表面活性劑係選自由月桂基 硫酸鈉、聚山梨醇酯表面活性劑（諸如聚山梨醇酯 2〇(P〇lysorbate 20)(吐溫 2〇(Tween 2〇))、聚山梨醇自旨啊: 溫80))、腹水山梨醇表面活性劑、脫水山梨醇單月桂酸醋 及聚乙氧基化蓖麻油及其組合組成之群。在一此實施例 中’至少一種表面活性劑包含聚山梨醇酯。 IV.其他賦形劑 根據本發明之一些態樣，本發明之組合物進一步包含一 或多種賦形劑。如彼等熟習此項技術者將瞭解，賦：：及 其相對量之準確選擇在某種程度上將視最終劑型而定。在 一些實施例中，賦形劑係選自由速率控制聚合材料、稀釋 劑、潤滑劑、崩解劑、肖塑劑、抗黏著劑、遮光劑、顏料 及調味劑組成之群。 如本文中使用，術語「速率控制聚合物材料」包含親水 性聚合物、疏水性聚合物及親水性及/或疏水性聚合物之 混σ物其此夠控制或延遲本發明之固體口服劑型中諸如 與GnRH相關之化合物之藥物化合物的釋放。適當速率控 制聚合物材料包括彼等選自由以下組成之群者：諸如羥： 基纖維素及羥丙基甲基纖維素之羥烷基纖維素；聚（伸乙 基）氧化& m乙基纖維素及甲基纖維素之燒基纖維 素，幾曱基纖維素、親水性纖維素衍生物；聚乙二醇；聚 乙稀°比哈相；乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸鄰^ 二甲酸纖維素·，乙酸偏苯三酸纖維素；聚乙酸乙稀自旨鄰笨 140275.doc 200950799 二甲酸酯；羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯；乙酸羥丙基 甲基纖維素琥珀酸酯，聚乙缔縮醛二乙胺基乙酸酯；聚 (曱基丙烯酸烷基酯）及聚（乙酸乙烯酯）。其他適當的疏水 性聚合物包括自丙烯酸或曱基丙稀酸及其各別酯衍生之聚 合物及/或共聚物、玉米蛋白、蠟、蟲膠及氫化植物油。 - 在一實施例中，速率控制聚合物包含自丙烯酸或甲基丙烯 .酸及其各別醋衍生之聚合物’或自丙烯酸或曱基丙烯酸及 其各別醋衍生之共聚物。在另一實施例中，速率控制聚合 ❹ 物包含羥丙基甲基纖維素。 在一些實施例中，至少一種迷率控制聚合物材料係選自 由聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚曱基丙婦酸及聚甲基丙烯酸 酯聚合物組成之群’諸如彼等以商品名Eudragit®(Rohm

GmbH，Darmstadt，Germany)銷售者，例如Eudragit⑧ L、 Eudragit® S、Eudragit® RL、£udragit® RS塗層材料及其 混合物。此等聚合物中有一些可用作延遲釋放聚合物以控 制釋放藥物之位點。在一些實施例中，速率控制聚合物包 ® 括聚曱基丙烯酸酯聚合物，諸如彼等以商品名Eudragit® (Rohm GmbH，Darmstadt，Germany)銷售者，例如 Eudragit® L、Eudragit® S、Eudragit⑨ RL、Eudragit® RS塗層材料及 其混合物。 在一些實施例中，本發明可進一步包含稀釋劑。可將任 何合適稀釋劑用於本發明中。例示性稀釋劑包括（但不限 於）醫藥學上可接受之惰性填充劑，諸如微晶纖維素、乳 糖、磷酸氫二鈣、醣及/或其混合物。稀釋劑之實例包括 140275.doc -23- 200950799 微晶纖維素，諸如彼等以商標Avicel(FMC Corp.， Philadelphia，Pa)銷售者，例如，Avicel™ pH 1(H、Avicel™ pH 102及Avicel™ pH 112 ;諸如單水合乳糖、無水乳糖及 Pharmatose DCL21 之乳糖；諸如 Emcompress®(JRS Pharma，Patterson，N.Y)之磷酸氫二辦；甘露醇；澱粉； 山梨糖醇；蔗糖；及葡萄糖。在一些實施例中，惰性填充 劑包含微晶纖維素。在一實施例中，惰性填充劑包含選自 由單水合乳糖及無水乳糖組成之群的乳糖。在另一實施例 中，惰性填充劑包含選自由甘露醇、澱粉、山梨糖醇、蔗 糖及葡萄糖組成之群的醣。在一實施例中，餹為山梨糖 醇。 在一些實施例中，本發明之組合物可進一步包含潤滑 劑。可將任何合適的潤滑劑用於本發明中。在一些實施例 中，潤滑劑包含對待壓縮之粉末之流動性起作用的試劑。 例示性潤滑劑包括（但不限於）諸如Aerosil™ 200之膠狀二 氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣。在一些實 施例中，潤滑劑為硬脂酸。 在一些實施例中，本發明之組合物可進一步包含崩解 劑。可將任何合適的崩解劑用於本發明中。例示性崩解劑 包括（但不限於）微交聯聚乙烯吡咯啶酮、玉米澱粉、馬鈴 薯澱粉、玉蜀黍澱粉及改質澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、 交聯聚維綱（cross-povidone)、叛甲基澱粉納及其組合及混 合物。在一些實施例中，崩解劑選自交聯聚維酮及聚乙烯 °比0各咬酮。 140275.doc -24- 200950799 在-些實施例中，上文描述之組合物可進—步包含辦強 劑。增強劑可為-般熟習此項技術者已知的任何適當之辦 強劑。例示性增強劑包括（但不限於）中鍵脂肪酸鹽、醋、曰 謎或中鍵脂肪酸之衍生物，其具有4個至2〇個碳原子之碳 鏈長度。在-些實施例中，增強劑在室溫下為固體。在一 . #實施例中，增強劑為中鏈脂肪酸鹽u或中鏈脂肪 . 酸之衍生物且其具有6個至20個碳原子之碳鏈長度。在一 些實施例+，碳鏈長度為8個至14個。在一些實施例中， Φ 增強劑為S_環糊精、維生素E TPGS、五倍子酸醋、交聯聚 維綱、脫水山梨醇醋、泊洛沙姆（p〇1〇xamer)或克林莫佛 (cremaphor)。在一些實施例中，增強劑為中鏈甘油醋或中 鏈甘油酯之混合物。例示性增強劑進一步描述於美國專利 公開案第2003/0091623號及美國專利第6,372,728號中，該 等專利以全文引用之方式併入本文中。 V.製備與GnRH相關之化合物之組合物之方法 _ 根據本發明之一些態樣，提供製備一或多種與相 關之化合物之組合物的方法。在一些實施例中，該方法包 含將與GnRH相關之化合物與一或多種抗膠凝劑混合。在 一些實施例中，至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽或酯、 醚’或中鏈脂肪酸之衍生物且具有約4個至約2〇個碳原子 之碳鏈長度或為表面活性劑。如本文中使用，術語「混 合」意謂GnRH拮抗劑與一或多種抗膠凝劑接觸、組合、 反應及/或使用一或多種抗膠凝劑塗布GnRH拮抗劑。在一 實施例中，「混合」意謂將與GnRH相關之化合物與抗膠 140275.doc -25· 200950799 凝劑組。s組σ物中。在—實施例中，組合物中抗勝凝劑 之濃度至少等於或高於組合物中抗膠凝劑之臨界微胞濃 度在f施例中，在本文中描述之共溶劑系統存在下製 備與GnRH相關之化合物。 VI.醫藥組合物及投藥 在-實施例中，本發明提供包含治療有效量之—或多種 拮抗劑及足量之至少—種用以降低以紐拮抗劑之凝 膠化作用之抗膠凝劑的醫藥組合物，#中至少—種抗膠凝 劑為中鍵脂肪酸鹽、醋、鍵或中鏈脂肪酸之衍生物且具有 約4個至約20個碳原子之碳鏈長度或為表面活性劑。在另 一實施例中，醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載 劑。如本文中使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」係指 自身不為治療劑且用作將治療劑傳遞至個體之媒劑的任何 物質。 本發明之組合物可適於經口投藥 '非經腸投藥、吸入喷 霧投藥、局部投藥、經直腸投藥、經鼻投藥、經舌下投 藥、經口腔投藥、經陰道投藥或經植入之儲集囊投藥等之 調配物。在一實施例中，將組合物經口、局部、腹膜内或 靜脈内投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性 或油質懸浮液。可根據此項技術中已知的技術使用適當分 散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配此等懸浮液。無菌可注射製 劑亦可為溶於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑的無菌可 注射溶液或懸浮液。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、 林格氏溶液（Ringer，s solution)及等張氣化鈉溶液。此外， 140275.doc •26- 200950799 常將無菌、非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。 在-些實施例中，本發明中所使用之組合物為口服劑 SL在-些實施例中，口服劑型係選自鍵劑、膝囊、顆粒 劑、散劑、填充有顆粒或粉末之膠囊、填充有液體或半固 體之膠囊、填充有顆粒或粉末之藥囊、液體、乳液、微乳 . 液及能夠形成乳液之任何組合物。在一實施例中，口服劑 型可為錠劑、多微粒或膠囊。 在一些實施例中，口服劑型為延遲釋放劑型，其使與 O GnRH相關之化合物及抗膠凝劑或增強劑在胃中之釋放最 J化且si此使其中之局部抗冑凝劑或增強劑之濃度的稀 釋最小化，且使與GnRH相關之化合物及抗膠凝劑或增強 劑在腸中釋放。在一些實施例中，口服劑型為延遲釋放速 效齊丨此劑型使與GnRH相關之化合物及抗膠凝劑或增 強劑在胃中之釋放最小化，且因此使其中局部抗膠凝劑或 增強劑濃度之稀釋最小化，但在其到達腸中之合適位點後 #迅速釋放與GnRH相關之化合物及抗膝凝劑或增強劑， 從而藉由使吸收位點處與GnRH相關之化合物及抗膠凝劑 之局部濃度最大化來使滲透性或溶解性不良之與GnRH相 關之化合物之傳遞達到最大。 在任一本文中描述之實施例之情況下，可將控制釋放塗 層應用於最終劑型(膠囊、錠劑、多層錠劑等等)。在一實 施例中，控制釋放塗層可包含本文中描述之速率控制聚合 物材料。此塗層材料之溶解特徵可視pH而定或與pH無 關0 140275.doc -27- 200950799 在一些實施例中，本發明之組合物可在其上具有腸溶塗 層。在一實施例中，腸溶塗層包含一選自由聚（丙烯酸）、 聚丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸）、聚甲基丙烯酸酯及其混合 物組成之群的聚合物。在一些實施例中，腸溶塗層組合物 可為錠劑或膠囊形式。 如本文中使用之術語「錠劑」包括（但不限於）立即釋放 (IR)錠劑、持續釋放（SR)錠劑、基質錠劑、多層錠劑、多 層基質錠劑、緩釋錠劑、延遲釋放錠劑及脈衝釋放錠劑， 其中任一者或全部可視情況塗布有一或多種塗層材料，包 括聚合物塗層材料’諸如腸溶塗層、速率控制塗層、半滲 透塗層及其類似塗層。術語「錠劑」亦包括藥物化合物與 滲透劑（osmagent)(及視情況其他賦形劑）組合且塗布有半 滲透薄膜之滲透傳遞系統，該半滲透薄膜界定一孔口（藥 物化合物可經由該孔口釋放）。可用於本發明之實踐中的 錠劑固體口服劑型包括彼等選自由IR錠劑、SR錠劑、經塗 布之IR錠劑、基質錠劑、經塗布之基質錠劑、多層錠劑、 經塗布之多層錠劑、多層基質錠劑及經塗布之多層基質錠 劑組成之群者。在一些實施例中，錠劑劑型為腸溶塗層錠 劑劑型。在一些實施例中，錠劑劑型為腸溶塗層速效錠劑 齊1J 〇 可用於本發明之實踐中的膠囊固體口服劑型包括彼等選 自由瞬間釋放膠囊、持續釋放膠囊、經塗布之瞬間釋放膠 囊及經塗布之持續釋放膠囊（包括延遲釋放膠囊）組成之群 者。可使用粉末、顆粒、多微粒、錠劑、半固體或液體填 140275.doc -28- 200950799 充膠囊。在一些實施例中，膠囊劑型為腸溶塗層膠囊劑 型。在一些實施例中，膠囊劑型為腸溶塗層速效膠囊劑 型。膠囊可由硬明膠、軟明膠、澱粉、纖維素聚合物或此 項技術中已知的其他材料製成。 如本文中使用之術語「多微粒」意謂複數個離散之微 粒、丸粒、小錠劑及其混合物或組合。若口服劑型為多微 粒膠囊’則可適當地使用此等硬或軟明膠膠囊來容納多微 粒。在一些實施例中，可適當地使用藥囊來容納多微粒。 在一些實施例中，多微粒可塗布有一含有速率控制聚合物 材料之層。在一些實施例中，根據本發明之多微粒口服劑 型可包含兩群或兩群以上具有不同活體外及/或活體内釋 放特徵之微粒、丸粒或小錠劑之摻合物。舉例而言，多微 粒口服劑型可包含容納於合適膠囊中之瞬間釋放組份與延 遲釋放組份之摻合物。 在一些實施例中，可將多微粒及一或多種輔助賦形劑材 料壓縮成諸如多層錄：劑之錠劑形式。在一些實施例中，多 層鍵:劑可包含兩個層’該兩個層含有相同或不同含量之具 有相同或不同釋放特徵之相同活性成份。在一些實施例 中’多層錠劑在每一層中可含有不同活性成份。此錠劑 (單層的或多層的）可視情況塗布有控制釋放聚合物以便提 供其他控制釋放性質。在一些實施例中，多微粒劑型包含 膠囊’其含有延遲釋放速效小錠劑。在一些實施例中，多 微粒劑型包含延遲釋放膠囊，其包含瞬間釋放小錠劑。在 一些實施例中，多微粒劑型包含膠囊，其包含延遲釋放顆 140275.doc •29· 200950799 粒。在—些實施例中，多微粒劑型包含延遲釋放膠囊，立 包含瞬間釋放顆粒。 六本文中使用之術語「乳液」意謂一種液體於另一種不互 ’:液體内之懸浮液或分散液。在一些實施例中乳液為水 包油或水包油包水乳液。 巾使用之術「微乳液」意謂疏水（類油）相及親水 水）相以及表面活性劑形成微胞結構之溶液。此等分散 液隨時間推移將為澄清及穩定的。 卜、本文中使用之「乳液」或「微乳液」包括在使用 ^ 水性液體稀釋時分別形成乳液或微乳液之親水 =或疏，性液體。在一些實施例中，本文中使用之「乳 液」或微乳液J可包括:切+ 在較同》皿度下可為液體之固體或 半固體材料。舉例而言亥 _、 豕材枓在室溫下可為固體。在約 體溫（約37。〇下，該材料可為液體。 另外’本發明之醫藥學上 — 了接又之組合物可為供直腸投 樂之栓劑形式。可藉由蔣鎗杰,Λ丄 ' j㈣將_與在室溫下為固體但在直腸 ^皿度下為液體且因此將在直腸中炼融以釋放藥物之適當益 刺激性賦形劑混合來製備检劑。此等材料包括可可脂、蜂 蠛及聚乙二醇。 本發明之醫藥學上可接受之 伐又之組合物可為活性組份懸浮或 溶解於一或多種載劑中的局 丨用，合液、軟膏或乳膏之形 式。用於本發明之化合物之 + °。卩技鑄的載劑包括（但不限 於）礦物油、液態礦脂、白礦 飧月曰、丙二醇、聚氧乙烯、聚 氧丙烯化合物、乳化蠟及水。 在局邠用調配物為軟膏或乳 I40275.doc -30· 200950799 膏形式的情況下’適當載劑包括（但不限於）礦物油、脫水 山4醇單硬脂酸S|、聚山梨醇醋6G、料基㈣、綠壤硬 脂基醇、2-辛基十二醇、苯甲酵及水。 *當醫藥學上可接受之組合物為眼用調配物時，其可為以 等張、PH經㈣之無菌水雜製成的微米尺寸化懸浮液或 以等張、pH經調整之無菌生理鹽水製成的溶液，其中添加 或未添加諸如氯苄烷銨之防腐劑。或者，為用於眼用，可 調配呈軟膏形式之醫藥學上可接受之組合物。 亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投藥途徑來投與本發明之醫 藥學上可接受之組合物。根據醫藥調配技術中熟知的技術 製備此等組合物，且可於生理鹽水中，使用苯甲醇或其他 適當防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物 及/或其他習知增溶劑或分散劑來製備呈溶液形式之該等 組合物。 亦應理解，用於任一特定患者之特定劑量及治療方案將 視多種因素而定，包括所使用之特定化合物之活性、年 齡體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄 速率、藥物組合，以及治療醫師之判斷及所治療之特定疾 病之嚴重性。組合物中本發明之化合物之量亦將視組合物 中之特定化合物而定。 VII.乳液組合物 根據本發明之一些態樣，本文中描述之組合物為乳液組 合物之形式。與GnRH相關之化合物可含於乳液級合物之 内相中。乳液組合物之非水性内相為一種醫藥學上可接典 140275.doc •31 · 200950799 之含氧極性液體，諸如C^Cso多元醇、具有4-200個重複單 元之聚（伸乙基或伸丙基）一醇’及前述任一者之C1-C5謎或 C2-C3〇酯衍生物。此等材料之實例包括（但不限於）甘油； 丙二醇；聚乙二醇 200、400、600、1500、4000及 6000(其 中數字與重複單元之數量大致相關且在4至200之範圍 内）；乙二醇二曱醚；四乙二醇二曱醚；三醋精；諸如三 辛酸甘油酯（甘油之辛酸酯）之中鏈（C6-C丨〇)三酸甘油酯，及 丙二醇C：8二酯（Captex 200)。在一些實施例中，乳液組合 物包含醫藥學上可接受之非水性含氧極性液體中所含之與 GnRH相關之化合物作為内相，該液體選自甘油；丙二 醇；聚乙二醇 200、400、600、1500、4000及 6000 ;乙二 醇二曱醚；四乙二醇二甲醚；三醋精；中鏈（C8_Ci〇)三酸 甘油酯’及丙二醇Cs二醋’該内相係分散於c8脂肪酸外相 之低奴烧基醋中；及卵鱗g旨作為乳化劑，該等組份之量為 極性液體1-20% ;脂肪酯33-70% ;及卵磷酯20-60%。乳液 組合物進一步描述於美國專利第5,11 〇,6〇6號中，該案以全 文引用之方式併入本文中。 在一些實施例中，本文中描述之組合物為高穩定性油包 水微乳液。微乳液在其内部水相中包含治療有效量之與 GnRH相關之化合物。需要時，僅在投藥之前藉由添加水 以开> 成連續水相來將微乳液即期轉化成水包油乳液，可控 制性釋放與GnRH相關之化合物。在一些實施例中，油包 水微乳液組合物包含（a)至多約2〇體積百分比之内部分散水 相’其包含有效量之與GnRH相關之化合物；（b)約3〇至99 140275.doc -32- 200950799 體積百分比之連續油相，其包含具有約15個至40個碳原子 之丙二醇之二酯；及（c)約1至70體積百分比之表面活性劑 或表面活性劑之混合物《在一些實施例中，表面活性劑或 表面活性劑混合物具有7至14之親水_親油平衡值。表面活 性劑或表面活性劑之混合物選自鯨蠟基二甲基乙基溴化 錄、錄蠟基氣化吡錠；Cm脂肪酸及其鹽；膽酸；酒石酸 之C8·56二酯；磷脂；乳酸之C5 29單酯；C82〇磺酸酯；十三 统基-及十二烷基苯磺酸；c5 33肌胺酸及甜菜鹼；磷脂醯

乙醇胺、鞘磷脂、乙氧基化蓖麻油；Cs_29單酸甘油酯及其

乙氧基化衍生物；C!5·6))二酸甘油酯及其具有1至9〇個p〇E 基團之聚氧乙烯衍生物；長鏈脂肪酸之c104()酯； 醇，Cs·96乙氧基化脂肪酯；Ci4i3〇蔗糖脂肪酯；及匸2。13〇 山梨糖醇及脫水山梨醇單酯、二酯及三酯，及其具有！至 90個POE基目之聚氧乙稀（p〇E)衍1物。微乳液組合物進 一步描述於美國專利第5 444 〇41號中，該案以全文引用之 方式併入本文中。 在些實施{列巾，本X中描述之組合物為& &水微乳液 、、且口物形式，其進一步包含⑷至多約6〇體積百分比之内 邛刀散水相，其包含治療有效量之與仏汉只相關之化合 物；（b)約5至99體積百分比之連續油相，立包含至少一種 醫藥學上可接受之油，包含％三酸甘油醋、丙二醇之C7.55 二醋或其混合物’·及⑷⑴至約7〇體積百分比之表面活性 劑。在-些實施例中’表面活性劑混合物包含。脂肪酸 鹽。在—些實施例中’表面活性劍或表面活性劑混合物具 140275.doc -33- 200950799 有至少約7之HLB值。微乳ι组合物進—步㈣於美國專 利第5,633,226號中，該案以全文引用之方式併入本文中。 在一些實施例中，本文中描述之組合物係為油包水微乳 液組合物形式，其包含⑴至多約6〇體積百分比（以微乳液 之總體積計)之包含治療有效量之與〇顧相關之化合物的 内部分散水相；（2)約5至90體積百分比之包含至少一種醫 藥學上可接受之油的連續油相；及（3)1至7()體積百分比之 表面活性劑或表面活性劑之混合物。在一些實施例中，表 面活性劑或表面活性劑混合物具有7至14之親水-親油平衡 值。微乳液組合物進一步描述於美國專利第5,646，1〇9號 中，該案以全文引用之方式併入本文中。 在另一實施例中，本文中描述之組合物可為油包水微乳 液組合物形式，其包含（a)約5至約99體積百分比之包含至 少一種醫藥學上可接受之油的油相；（b)至多約6〇體積百分 比之包含水之水相；（c)治療有效量之舆GnRH相關之化合 物，（d)約1至約7〇體積百分比之表面活性劑之混合物。在 一些實施例中，表面活性劑具有約7至約14之組合HLB 值。在一些實施例中，表面活性劑包含⑴具有低於8之 HLB值的低HLB表面活性劑，該低HLB表面活性劑為至少 80重量百分比之C9單酸甘油酯、c1G單酸甘油酯、cn單酸 甘油酯、Cu單酸甘油酯或Cl3單酸甘油酯，及（Η)至少一種 具有咼於約8之HLB值的表面活性劑。在一些實施例中， 微乳液組合物包含（a)約5至約99體積百分比之包含至少一 種醫藥學上可接受之油的油相；至多約6〇體積百分比之 140275.doc -34 - 200950799 包含水之水相；（C)具有大於1 〇: 1之水：油分配係數的治療 有效量之與GnRH相關之化合物；（d)約1至約7〇體積百分比 之表面活性劑之混合物；及改質劑，其以在添加水性流 體後足以使油包水微乳液轉化為水包油微乳液之量存在。 在一些實施例中，表面活性劑具有大於約7之組合hlb ' 值。在其他實施例中，表面活性劑包含⑴具有低於8之 . HLB值的低HLB表面活性劑，該低hlb表面活性劑為至少 80重量百分比之C9單酸甘油酯、Cu)單酸甘油酯、c"單酸 ❹ 甘’由知、C1 2單酸甘油醋或C1 3單酸甘油g旨，及（丨丨）至少一種 具有高於約8之HLB值的表面活性劑。微乳液組合物進一 步描述於美國專利第5,688,761號中，該案以全文引用之方 式併入本文中。 在另一實施例中，本文中描述之組合物可為穩定透明之 藥物傳遞組合物形式^該組合物包含（a)傳遞組合物，其包 含··（1)約1至約80重量百分比之醫藥學上可接受之油相； ❹ （2)約3至約98重量百分比之表面活性劑；（3)約2至約的重 Ϊ：百分比之聚乙二酵；（4)約〇.5至約15重量百分比之水· 及（b)治療有效量之與GnRH相關之化合物。在—些實施例 中，聚乙二醇與水之比率為至少2:1。在一些實施例中， 組合物包含（a)約5至約70重量百分比之醫藥學上可接受之 油相；（b)約10至約80重量百分比之表面活性劑；（勾約5至 約60重量百分比之水相，其包含約6〇至約％重量百分比之 聚乙二醇、約2至約3〇重量百分比之水及約！至約15重量百 分比之增塑劑（包含山梨糖醇、甘露醇、甘油、嚴糖、果 140275.doc •35· 200950799 糖、葡萄糖或乳糖）；及（d)治療 * 綮有效量之與GnRfi相關之化 σ物。微乳液組合物進一步 ,少描述於美國專利第5,707,648號 中’該案以全文引用之方式併入本文中。 VIII·治療方法及用途 本發明之另一態樣提供一 了藉由與GnRH相關之化合 物治療之醫學病況的治療方法， Λ 康万忐其包含對罹患該病況之患 #才又與本文中描述之醫藥袓a 酋樂、.且口物。如本文中使用，醫學病 況包括（但不限於）性激素依賴性疾病，諸如良性前列腺增 生、刖列腺癌、雌激素依賴性乳腺癌、子宮内膜癌、印巢 癌、子宮内膜異位症及早熟症；及人類或動物個體之避 2。又’根據本發明之另—態樣，提供如本文中描述之醫 藥』σ物，其用於製造供治療可藉由該與如紐相關之化 合物治療之醫學病況的藥劑。 應理解’預計本文中描述之所有實施例之組合亦在本發 明中。 天 現將關於以下實例更詳細地描述本發明。然而，此等實 例係出於說明之目的提供且不應將其看作限制本發明之範 疇。 實例 ^在製備艾瑟琳期間共溶劑之應用 (1)艾瑟琳批料之製備

圖1中描述六個不同艾瑟琳批次，其概述冷凍乾燥程序 (其為製備艾瑟琳之最後一個步驟）中之變化。對於XF 173/315-125、XF 185/165-133 及 XF 173/315-151A 抵次， 140275.doc -36· 200950799 將共溶劑系統用於冷凍乾燥步驟中。水用作用其他批次之 溶劑。圖1中亦說明該等批次及才目關冷床乾燥溶劑。可根 據熟習此項技術者已知的方法（例如美國專利第6 747,125 號，或本申請案中描述之方法）製備艾瑟琳。 實例1 進行不同艾瑟琳批次於丙二醇中凝膠化之研究且結果概 述於圖2中。藉由使用圖丨中所列之艾瑟琳批料來製備 及16·7%之艾瑟琳樣本。使用經由在冷凍乾燥步驟期間使 用共/谷劑製備之艾瑟琳來製備XF 173/315丨 185/165-133及 XF 173/315-151Α 之 9。/。艾瑟琳樣本。2小時 後 ’ XF 173/315-125、XF 185/165-133及 XF 173/315-151Α 之艾瑟琳批料呈現澄清且無黏性的外觀。使用水作為溶劑 來冷凍乾燥之其他批次因膝凝艾瑟琳之存在不呈現澄清且 無黏性的外觀。 實例2

研究不同艾瑟琳藥物批次於水中之凝膠化且結果概述於 圖3中。使用圖1中所列之艾瑟琳批次製備〇5%及1%艾瑟 琳樣本。藉由在冷;東乾燥步驟期間使用共溶劑製備之XF 173/315-125、XF 185/165-133 及 XF ι73/315_151α之 〇 5% 及1 %艾瑟琳樣本在溶解於水中後呈現澄清且無黏性的外 觀。 實例3 研究標準微乳液（SM)中不同艾瑟琳批次之凝膠化趨勢。 結果概述於圖4(a)中。標準微乳液之調配物展示於圖4(b) 140275.doc -37- 200950799 中。使用圖1中合成之艾瑟琳批次製備微乳液中艾瑟琳之5 mg及10 mg調配物。2小時後，藉由在冷凍乾燥步驟期間使 用共溶劑製備之XF 173/315-151A之5 mg及10 mg劑量之艾 瑟琳批料呈現澄清及透明的外觀。 2.艾瑟琳組合物之調配物中抗膠凝劑之應用 比較實驗之一般程序 藉由在室溫下或37°C下將艾瑟琳添加至pH 6.8之緩衝溶 液中來製備不同濃度之艾瑟琳組合物。所有艾瑟琳溶液含 有0.6 mg/mL癸酸鈉（圖式中將癸酸鈉稱為Cl〇)。在分析之 前將所有樣本離心且過濾。藉由逆相HPLC，使用UV偵測 來分析樣本。 實例4 將10 mg艾瑟琳轉移至200 mL量瓶中。將pH 6.8之緩衝 溶液預加熱至37。(：。接著，將1 〇〇 mL預加熱之緩衝溶液及 0.6 mg/mL癸酸鈉添加至燒瓶中以製備〇 1 mg/mL艾瑟琳樣 本。以類似方式，添加吐溫80以製備具有1%吐溫肋之^ mg/mL艾瑟琳溶液。在溫度控制水浴中在37它下振盪樣 本。在將艾瑟琳與緩衝溶液混合後i、5、丨〇、丨5、2〇、3〇 及120分鐘時獲取5 mL樣本。立即經由〇 45 μιη過濾器過濾 樣本且丟棄前3 mL濾液。藉由逆相HPLC，使用υν偵測來 分析經過濾之樣本（未稀釋）。一式兩份製備所有樣本且自 該兩份之平均值獲得濃度用於分析。〇·! mg/mL艾瑟琳樣 本中1〇/。及0〇/〇吐溫80之比較結果以圖解方式記錄於圖5中。 結果展示單獨濃度低於CMC之癸酸納不足以降低艾瑟琳之 140275.doc -38· 200950799 凝膠化作用。添加1%吐溫80成功地降低凝膠化作用。 實例5 使用與實例4類似之實驗程序製備實例5之艾瑟琳樣本。 3有Ο.ό mg/mL癸酸鈉及〇. 1 mg/mL艾瑟琳之碟酸鹽緩衝液 中之5 mg/mL、1 mg/mL、0.1 mg/mL及1。/。吐溫的比較結果 以圖解方式記錄於圖6中。結果展示僅1 〇/〇吐溫8〇溶液可完 全抑制艾瑟琳之凝膠化。 實例6 使用與實例4類似之實驗程序製備實例6之艾瑟琳樣本。 0.1及0.01 mg/mL艾瑟琳樣本中1〇/。及1 mg/mL吐溫80之比較 結果以圖解方式記錄於圖7中。結果展示1%吐溫8〇降低〇1 mg/mL及〇.〇lmg/mL艾瑟琳樣本之凝膠化作用。 實例7 使用與實例4類似之實驗程序製備實例7之艾瑟琳樣本。 具有0.1%、0.5%及1%吐溫80之〇.〇1 mg/mL艾瑟琳樣本之 比較結果以圖解方式記錄於圖8中。結果展示具有1 〇/。吐溫 8〇之艾瑟琳樣本顯著降低凝膠化作用。 3.癸酸鈉（CIO)對艾瑟琳於水中之凝膠化趨勢的影響 實例8 圖9圖式說明不同濃度之癸酸鈉（cl0)對艾瑟琳於水中之 凝膠化趨勢的影響。當癸酸鈉之濃度低於1〇 mg/mL時，艾 瑟琳之回收顯著減少’其暗示艾瑟琳凝膠化之增加。本發 明之研究者咸信’凝膠化之增加係歸因於由添加癸酸納引 起之離子濃度之增加。然而，當癸酸鈉之濃度達到且高於 140275.doc -39· 200950799 癸酸鈉之CMC(約20 mg/mL)時，觀測到存在艾瑟琳回收之 突然及顯著增加，此指示凝膠化作用之有效降低。已知癸 酸納之CMC為100 mM(約20 mg/mL)。（參看Rogerson等人 之「kinetic studies of the interaction of fatty acids with phosphatidylcholine vesicles (liposomes)」，Colloids and 5 : Biointerfaces，48，24-34 (2006)。）當癸酸納 之濃度達到約50 mg/mL時，艾瑟琳之回收為幾乎100%， 此指示完全抑制凝膠化。 4.艾瑟琳樣本之不同微乳液調配物中抗膠凝劑之應用 ⑩ 實例9 圖11圖式說明狗體内艾瑟琳之各種調配物之相對生物可 用性。藉由將艾瑟琳之各種調配物之絕對生物可用性與艾 瑟琳之標準調配物（其為無任何抗膠凝劑之調配物）之絕對 生物可用性相比較來量測相對生物可用性。微乳液 l(Ml/55% Capmul MCM)、微乳液2(M2/45% Capmul PG-8) 及微乳液3(M3/55% Capmul MCM C10)之調配物於圖10(a) 至（c)中說明。標準溶液之調配物為5 mg艾瑟琳、550 mg癸 ❹ 酸鈉及5 mL純水。圖10及11中之「C10」表示癸酸鈉。圖 10及11中之「SLS」表示月桂基硫酸鈉。圖11中之比較結 . 果展示所有具有諸如癸酸鈉及月桂基硫酸鈉之抗膠凝劑的 調配物增加艾瑟琳之生物可用性（增加7.8倍至32.5倍）。 實例10 圖12圖式說明（1)10 mg艾瑟琳之腸溶錠對未增強之5 mg 艾瑟琳溶液樣本及（2)10 mg艾瑟琳之腸溶錠對5 mg艾瑟琳 140275.doc • 40· 200950799 標準樣本的相對生物可用性。艾瑟琳標準樣本之調配物為 5 mg艾瑟琳、550 mg癸酸納及5 mL純水。藉由使用將水用 作溶劑之冷凍乾燥步驟來製備錠劑形式之艾瑟琳及5 111§艾 瑟琳樣本。錠劑含有與5 mg艾瑟琳樣本相同量之癸酸鈉。 觀測到，癸酸鈉之濃度（110 mg/mL)足以降低或甚至抑制 溶液中之凝膠化且增強艾瑟琳溶液之生物可用性。圖12說 明與未增強之錠劑相比，增強之錠劑之生物可用性顯著改 良。 前述内容為對本發明之說明且不應認為其限制本發明。 儘管已描述本發明之少數例示性實施例，但彼等熟習此項 技術者將容易瞭解，在不顯著偏離本發明之新穎教示及優 勢的情況下，例示性實施例中可能存在許多修改。相應 地，所有此等修改意欲包括在如申請專利範圍所界定之本 發明之範疇内。因此，應理解，前述内容為對本發明之說 明且不應認為本發明侷限於所揭示之特定實施例，且對所 揭示之實施例之修改以及其他實施例意欲包括在隨附申請 專利範圍之範疇内。由以下申請專利範圍界定本發明，其 中包括申請專利範圍之等效物。 、 【圖式簡單說明】 圖1為描述不同批次艾瑟琳之製備的表； 圖2展不丙二醇中不同批次之艾瑟琳之9%及16 7〇/❶艾瑟 琳樣本之狀態； ' 圖3展不水中不同批次之艾瑟琳之〇 5%及1%艾瑟琳樣 之狀態； 140275.doc 200950799 圖4(a)展示不同批次之艾瑟琳之5 mg及10 mg劑量艾瑟琳 微乳液之狀態； 圖4(b)展示該微乳液之調配物； 圖5圖式說明具有1%及〇%吐溫（Tween)80之0.1 mg/mL艾 瑟琳樣本之凝膠化的比較結果； 圖 6 圖式說明具有 5 mg/mL、1 mg/mL、0.1 mg/mL及 1% 吐溫80之0.1 mg/mL艾瑟琳樣本之凝膠化之比較結果； 圖7圖式說明具有1%及1 mg/mL吐溫80之0.1及0.01 mg/mL艾瑟琳樣本之凝膠化的比較結果； 圖8圖式說明具有〇·ι〇/0、0.5%及1%吐溫80之0.01 mg/mL 艾瑟琳樣本之凝膠化的比較結果； 圖9圖式說明癸酸鈉之濃度與艾瑟琳之凝膠化之間的相 關性； 圖10(a)說明微乳液1 -55% Capmul MCM之調配物。圖 10(b)說明微乳液2-45% Capmul PG-8之調配物。圖l〇(c)說 明微乳液3-55%〇&卩111111]^€]^(：10之調配物； 圖11圖式說明艾瑟琳之不同調配物之相對生物可用性的 比較結果；及 圖12圖式說明（1)10 mg艾瑟琳腸溶錠對無表面活性劑之 艾瑟琳樣本及（2)10 mg艾瑟琳腸溶錠對具有癸酸鈉之5 mg 艾瑟琳樣本之相對生物可用性的比較結果。 140275.doc -42·

Claims (1)

1. 200950799 七、申請專利範圍： 1. 一種組合物，其包含治療有效量之一或多種GnRH拮抗 劑，及足量之至少一種用以降低該GnRH拮抗劑之凝膠 化作用的抗膠凝劑，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪 酸鹽或酯、醚，或中鏈脂肪酸之衍生物且具有約4個至 -約20個碳原子之碳鏈長度或為表面活性劑。 2. 如請求項1之組合物，其中至少90%之該GnRH拮抗劑之 凝膠化受抑制。 φ 3.如請求項1之組合物，其中該GnRH拮抗劑係在共溶劑系 統的存在下以使該GnRH拮抗劑之凝膠化作用降低的方 式製備。 4. 如請求項1之組合物，其中至少一種GnRH拮抗劑為艾瑟 琳（acyline) ° 5. 如請求項1之組合物，其中至少一種GnRH拮抗劑係選自 由阿巴瑞克（abarelix)、西曲瑞克（cetrorelix)、迪蓋瑞克 (degarelix)、加尼瑞克（ganirelix)及其醫藥學上可接受之 參 帛組成之群。 6. 如請求項1之組合物，其在室溫下為固體。 . 7.如請求項1之組合物，其呈固體口服劑型。 8. 如請求項1之組合物，其中該抗膠凝劑為中鏈脂肪酸之 鹽且具有約8個至約14個碳原子之碳鏈長度。 9. 如請求項1之組合物，其中該抗膠凝劑係選自由辛酸 鈉、癸酸鈉及月桂酸鈉組成之群。 10. 如請求項1之組合物，其中該組合物中該抗膠凝劑之濃 140275.doc 200950799 度等於或高於該抗膠凝劑之臨界微胞濃度。 11. 如請求項1之組合物，其中該抗膠凝劑包含至少—種表 面活性劑。 12. 如請求項丨丨之組合物’其中至少一種表面活性劑係選自 由月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、脫水山梨醇及其衍生 物、脫水山梨醇單月桂酸酯及聚乙氧基化蓖麻油組成之 群。 13 ·如請求項3之組合物，其中該共溶劑系統包含水及至少 一種水互溶溶劑。 14. 如請求項13之組合物，其中至少一種水互溶溶劑為直鏈 或支鍵C 醇。 15. 如請求項13之組合物，其中該水互溶溶劑與水之重量比 係在約1/1000至約99/1之範圍内。 16. 如請求項3之組合物，其中該（}111111拮抗劑之製備之最後 步驟係在共溶劑系統的存在下進行。 17. 如請求項丨之組合物，其進一步包含速率控制聚合物。 18. 如請求項17之組合物，其中該速率控制聚合物為自丙烯 酸或甲基丙烯酸及酯衍生之聚合物或自丙烯酸或甲基丙 烯酸衍生之共聚物。 19. 如凊求項17之組合物，其中該速率控制聚合物為羥丙基 曱基纖維素（HPMC)。 〇如明求項1之組合物，其進一步包含一或多種選自由速 率控制聚合材料、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、增塑劑、 抗黏著劑、遮光劑、顏料及調味劑組成之群的賦形劑。 140275.doc 200950799 21. 22. 23. • 24. ❹ 25. 26. 27. - 28. 如請求項1之組合物，其上具有腸溶塗層。 如明求項21之組合物，其中該腸溶塗層組合物為錠劑或 膠囊。 求項1之組合物，其中該組合物為選自由多微粒形 式、持續釋放形式及瞬間釋放形式組成之群的形式。 如凊求項1之組合物，其進一步包含至少一種稀釋劑， 該至v —種稀釋劑為選自由微晶纖維素、乳糖、磷酸氫 雀弓及畴组成之群的惰性填充劑。 如请求項24之組合物，其中至少一種惰性填充劑為選自 由甘露醇、澱粉、山梨糖醇、蔗糖及葡萄糖組成之群的 醣。 如明求項1之組合物，其進一步包含至少一種選自由膠 狀一氧化♦、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸組成 之群的潤滑劑。 如請求項1之組合物，其進一步包含至少一種選自由微 交聯聚乙烯吡咯啶酮、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍 殺粉及改質澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮 (cr〇Spovidone)及羧曱基澱粉鈉組成之群的崩解劑。 如》B求項1之組合物，其為穩定透明之藥物傳遞組合物 之形式’其中該藥物傳遞組合物進一步包含 a約1至約80重量百分比之醫藥學上可接受之油； b約3至約98重量百分比之表面活性劑； c約2至約60重量百分比之聚乙二醇； d約0.5至約15重量百分比之水；且 140275.doc 200950799 其中該聚乙二醇與水之比率為至少2:1。 29. 如請求項i之組合物，其為乳液組合物之形式其中該 乳液組合物之内相包含該GnRH拮抗劑；且該内相包含 選自由C2-C3〇多元醇、具有4-200個重複單元之聚（伸乙 基或伸丙基）二醇、其q-Cm醚衍生物及Cl_C5醚組成之群 的極性、非水性含氧、醫藥學上可接受之液體。 30. 如請求項i之組合物，其為油包水微乳液之形式，其中 該微乳液在添加水之後轉化為水包油乳液且該微乳液包 含.（a)至多約20體積百分比之包含該GnRH拮抗劑之内 刀政水相’（b)約30至99體積百分比之包含具有約15個 至40個碳原子的丙二醇之單及二酯的連續油相；及（c) 約1至70體積百分比之該表面活性劑或表面活性劑之混 合物。 3 1.如請求項1之組合物，其為油包水微乳液之形式，其中 該微乳液在該添加水之後轉化為水包油乳液且該微乳液 組合物進一步包含（1)以該微乳液之總體積計至多約60體 積百分比之包含該GnRH拮抗劑的内部分散水相；（2)約5 至90體積百分比之包含至少一種醫藥學上可接受之油的 連續油相；及（3)1至7〇體積百分比之表面活性劑或表面 活性劑之混合物。 32·如請求項1之組合物，其為油包水微乳液之形式，其中 s亥微礼液包含（a)約5至約99體積百分比之包含至少一種 醫藥學上可接受之油的油相；（b)至多約60體積百分比之 包含水之水相；（c)該GnRH拮抗劑；（d)約1至約7〇體積百 140275.doc 200950799 分比之表面活性劑混合物。 33.如叫求項丨之組合物，其為油包水微乳液之形式，其中 該微乳液包含（a)至多約60體積百分比之包含該GnRH拮 抗劑的内部分散水相；（b)約5至99體積百分比之包含至 種醫藥學上可接受之油的連續油相，該至少一種醫 藥學上可接受之油包含eg.ο三酸甘油酯、丙二醇之C7 55 單-及二酯或其混合物；及（(；）約1至約7〇體積百分比之表 面活性劑或表面活性劑混合物。 参34.如請求項！之組合物，其中該口服劑型係選自由錠劑、 膠囊、液體、乳液及微乳液組成之群。 35. —種製備〇nRH拮抗劑之方法，其中該方法包含在共溶 劑系統的存在下以使該GnRH拮抗劑之凝膠化作用降低 之方式製備該GnRH拮抗劑。 36. 如凊求項35之方法，其中在該GnRH拮抗劑之製備之最 後步驟期間使用該共溶劑系統。 _ 37.如請求項35之方法，其中該共溶劑系統包含水及至少一 種水互溶溶劑。 38·如請求項37之方法，其中至少一種水互溶溶劑為直鏈或 支鏈Cw醇。 39. 如請求項37之方法’其中該水互溶溶劑與水之重量比係 在約1:1000至約99:1之範圍内。 40. 一種製備一或多種GnRH拮抗劑之組合物之方法，其中 該方法包含將該GnRH拮抗劑與一或多種抗膠凝劑混 合’其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽或酯、醚， 140275.doc 200950799 或中鍵脂肪酸之衍生物且具有約4個至約20個碳原子之 碳鏈長度或為表面活性劑。 41.如請求項40之方法’其中在共溶劑系統的存在下以使該 GnRH括抗劑之凝膠化作用降低之方式製備該GnRH拮抗 劑。 42_如請求項40之方法，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪 酸鹽或醋、驗、鹽或中鏈脂肪酸之衍生物且具有4個至 20個碳原子之碳鏈長度。 43. 如請求項40之方法，其中至少一種抗膠凝劑為表面活性 劑。 44. 如研求項40之方法，其中該組合物中該抗膠凝劑之濃度 至少等於或高於該組合物中該抗膠凝劑之臨界微胞濃 度。 45. —種組合物之用途，其係用於製造供治療罹患可由 GnRH拮抗劑治療之醫學病況之患者的該病況之藥劑， 其中該組口物包含治療有效量之一或多種以紐结抗 劑，及足量之至少—種用以降低該GnRH拮抗劑之凝膠 化作用的抗膠凝劑；且其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂 肪酸鹽、酯、_或中鏈脂肪酸之衍生物且具有約4個至 約20個碳原子之碳鏈長度或為表面活性劑。 140275.doc