KR20070121759A - 나노입자형 비스포스포네이트 조성물 - Google Patents

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KR20070121759A
KR20070121759A KR1020077023753A KR20077023753A KR20070121759A KR 20070121759 A KR20070121759 A KR 20070121759A KR 1020077023753 A KR1020077023753 A KR 1020077023753A KR 20077023753 A KR20077023753 A KR 20077023753A KR 20070121759 A KR20070121759 A KR 20070121759A
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acid
ammonium chloride
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게리 리버사이쥐
스콧 젠킨스
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엘란 파마 인터내셔널 리미티드
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Abstract

약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물이 기술되어 있다. 상기 조성물은 포유 동물에서 뼈 재흡수를 치료하는데 유용하다.
비스포스포네이트, 나노입자형

Description

나노입자형 비스포스포네이트 조성물{Nanoparticulate bisphosphonate compositions}
본원 발명은 다미립자(multiparticulate) 또는 일체형(monolithic) 경구 제어 방출성 조성물과, 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 주사가능한 제제를 포함하는, 나노입자형 비스포스포네이트 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 포유 동물 특히, 인간에 대한 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환의 치료를 위해 유용하다.
A. 비스포스포네이트에 관한 종래 기술
본원 발명의 방법과 조성물은 비스포스포네이트를 포함한다. 또한, 본원 발명의 비스포스포네이트는 "비스포스포네이트 화합물"로 상호 교환하여 지칭된다. 비스포스포네이트는 뼈를 강하게 하는데 사용되는 약물 분류이다. 뼈는 항상 재형성(remodeling)의 지속적인 상태에 있고, 이를 통해 새로운 뼈는 조골세포로 불려지는 세포에 의해 아래에 놓여지고 반면 오래된 뼈는 파골세포로 불려지는 세포에 의해 제거된다. 비스포스포네이트는 파골세포에 의한 뼈 제거(흡수)를 억제한다. 비스포스포네이트는 골다공증 및, 전이성 유방암, 다발성 골수종, 및 파제트 병(Paget's disease)과 같은 질환으로부터의 뼈 통증을 치료하는데 사용된다. 비 스포스포네이트는 FOSAMAX®(알렌드로네이트(alendronate) 소듐), AREDIA®(파미드로네이트(pamidronate) 소듐), ACTONEL®(리세드로네이트(risedronate) 소듐), B0NIVA® (이반드로네이트(ibandronate) 소듐), DIDRONEL®(에티드로네이트(etidronate)), 및 ZOMETA®(졸렌드로닉산(zolendronic acid))를 포함한다. 또한, 상기 화합물들은 코르티코스테로이드 치료에 의해 유발되는 골다공증을 치료하는데 사용된다.
1. 알렌드로네이트에 관한 종래기술
상업적으로 FOSAMAX®로 판매되고 있는 알렌드로네이트 소듐은 파골세포-매개된(osteoclast-mediated) 뼈 흡수의 특이적 억제제로 작용하는 비스포스포네이트이다. 비스포스포네이트는 뼈에서 발견되는 히드록시아파타이트에 결합하는 파이로포스페이트(pyrophosphate)의 합성 유사체이다. 알렌드로네이트 소듐은 화학적으로는 (4-아미노-1-히드록시부틸리덴)비스포스포닉산 모노소듐 염 삼수화물로 기술된다.
알렌드로네이트 소듐의 실험식은 C4H12NNaO7P2.3H2O이고 그 식량은 325.12이다. 구조식은
Figure 112007074074069-PCT00001
이다.
알렌드로네이트 소듐은 백색, 결정형, 비 흡습성 분말이다. 이것은 물에 가용성이고, 알코올에 매우 약간 가용성이며, 실질적으로 클로로포름에 불용성이다.
경구 투여를 위한 FOSAMAX®(Merck ＆ Co. of Railway, New Jersey) 정제는 각각 유리산 5, 10, 35, 40 및 70 mg 몰 당량인 알렌드로네이트 모노소듐 염 삼수화물 6.53, 13.05, 45.68, 52.21 또는 91.37 mg과 하기의 비활성 성분: 미세결정형 셀룰로오스, 무수 락토오스, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또한, FOSAMAX® 10 mg 정제는 카르나우바납(carnauba) 왁스를 포함한다.
FOSAMAX®의 단점은 매우 좋지 못한 생체 이용가능성(bioavailability), 흡수에서 섭식(fed)/절식(fasted) 다변성, 및 상당한 위장관 자극을 포함한다.
알렌드로네이트 소듐의 임상 약리학적 메카니즘에 관하여, 동물 연구에서는 하기의 작용 기작을 나타내었다. 세포 수준에서, 알렌드로네이트는 뼈 흡수 부위, 특히 파골세포 아래에 우선적인 국재성(localization)을 보여준다. 파골세포는 보통 뼈 표면에 들러붙어 있지만 활발한 흡수를 나타내는 주름 경계(ruffled border)를 소실시킨다. 알렌드로네이트는 파골세포의 보충 또는 부착을 방해하지는 않지만, 파골세포 활성을 억제한다. 방사성 활성이 있는 [3H] 알렌드로네이트의 뼈에서의 국재성에 관한 마우스 연구는 조골세포 표면에서보다 파골세포 표면에서 약 10 배 더 높은 흡수를 보여주었다. 랫트와 마우스에 [3H] 알렌드로네이트를 투여하고 각각 6일 및 49일이 지난 후에 조사된 뼈는 정상적인 뼈가 알렌드로네이트 표면에 생성되었고, 알렌드로네이트는 바탕질(matrix) 내부에 섞여 있음을 보여주었다. 알렌드로네이트가 뼈 바탕질에 섞여 있지만, 이것은 약리학적으로 유효하지는 않는다. 따라서, 새롭게 생성된 흡수 표면에서 파골세포를 억제하기 위해서는 알렌드로네이트가 지속적으로 투여되어야 한다. 개코 원숭이와 랫트에서의 조직 형태 연구는 알렌드로네이트 치료가 골 전환(즉, 뼈가 재형성되는 부위의 개수)을 감소시킴을 보여주었다. 또한, 이러한 재형성이 있는 부위에서는 뼈 생성이 뼈 흡수를 초과하여 골 질량(bone mass)의 점진적인 증가를 이끈다.
알렌드로네이트 흡수의 약동력학에 대해서는, 밤새 절식한 이후에 그리고 표준화된 아침 식사 두 시간 전에 투여되었을 때, 여성에 대한 알렌드로네이트의 평균 경구 생체 이용가능성은 정맥 내(intravenous, IV) 기준 투여량에 비해, 5 내지 70 mg 범위의 투여량에 대해 0.64% 이었다. 밤새 절식한 후에 그리고 아침 식사 두 시간 전에 투여되었을 때, 남성에 대한 10 mg 정제의 경구 생체 이용가능성(0.59%)은 여성에 대한 생체 이용가능성과 유사하였다.
알렌드로네이트의 생체 이용가능성에 대한 식사 시간의 영향을 조사하는 연구가 49명의 폐경기 이후의 여성들에 대해 수행되었다. 10 mg 알렌드로네이트가 표준화된 아침 식사 0.5 시간 또는 1 시간 전에 투여되었을 때에는 식사하기 2 시간 전에 투여하는 것과 비교하면 생체 이용가능성이 대략 40% 감소하였다. 골다공 증의 치료와 예방에 관한 연구에서, 알렌드로네이트는 아침 식사하기 30분 이상 전에 투여되었을 때 효과가 있었다.
알렌드로네이트가 표준화된 아침 식사와 함께 또는 아침 식사 후 두 시간 내에 투여되었을 때 생체 이용가능성은 미약하였다. 커피 또는 오렌지 쥬스와 알렌드로네이트의 동시 투여는 생체 이용가능성을 대략 60%까지 감소시켰다.
비스포스포네이트의 경구 투여가 바람직하다면, 위장관으로부터 낮은 생체 이용가능성을 보충하기 위해서는 상대적으로 높은 투여량이 투여되어야만 한다. 이러한 낮은 생체 이용가능성을 벌충하기 위해서는, 일반적으로 환자는 위가 빈 상태에서 그리고 이후 30분 이상 동안 절식한 상태에서 비스포스포네이트를 복용하도록 권고받게 된다. 그러나, 많은 환자들은 일상에 기초할 때 이러한 절식해야 하는 필요성이 불편한 것임을 발견하게 된다. 또한, 경구 투여는 좋지 못한 위장관 영향과 관련되어 있고, 특히 식도와 관련된 위장관 영향과 관련되어 있다. Fleisch, Bisphosphonates In Bone Disease , From the Laboratory to the Patient, 제2판, Pantheon Publishing (1995)를 참고한다. 이러한 효과는 식도에서 비스포스포네이트의 자극성 포텐셜(irritant potential)과 관련되어 있는 것 같고, 문제는 역류된 위산의 존재에 의해 악화되게 된다. 예를 들면, 비스포스포네이트인 파미드로네이트는 식도 궤양과 관련되어 있다. 본원 명세서에서 전문으로서 참조 문헌으로 통합되어 있는 E.G. Lufkin et al ., Pamidronate : An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability , Osteoporosis International, 4: 320-322 (1994)을 참조한다. 흔하지는 않지만, 알렌드로네이트의 사용은 식도염 및/또는 식도 궤양과 관련되어 있다. 본원 명세서에서 전문으로서 참조 문헌으로 통합되어 있는, P. C. De Groen, et al ., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1016-1021 (1996), D. O. Castell, Pill Esophagitis-The Case of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1058-1059 (1996), 및 U. A. Liberman et al ., Esophagitis and Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1069-1070 (1996)을 참조한다. 비스포스포네이트의 좋지 못한 위장관 영향 정도는 투여량 증가와 함께 증가하는 것으로 나타났다. 본원 명세서에서 전문으로서 참조 문헌으로 통합되어 있는 CH. Chestnut et al ., Alendronate Treatment of the Postmenopausal Osteoporotic Woman : Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling , The American Journal of Medicine, vol. 99, pp. 144-152, (1995년 8월)을 참조한다. 또한, 이러한 좋지 못한 식도에 대한 영향은 적절한 함량의 액체와 함께 비스포스포네이트를 투약하지 않거나 또는 투여한 후 바로 드러누움으로써 식도 역류의 가능성을 증가시키는 환자에게서 더 만연한 것 같다.
식사와 음주로 인한 알렌드로네이트 소듐 생체 이용가능성의 방해, 비스포스포테이트의 좋지 못한 위장관 영향은 1 주일에 1 회 FOSAMAX® 정제를 투약하는 환자 정보에 반영되게 된다. 처방전은 FOSAMAX® 정제 하나를 삼킨 후에는, 당일 음식, 음료 또는 다른 의약을 먹기 전에 30분 이상 동안 기다려야한다고 처방한다. 또한, 처방전은 FOSAMAX® 정제를 취침 시간에 또는 당일 일어나기 전에 투약하지 않을 것을 요구한다. 또한, 환자는 FOSAMAX®을 투약한 후에 30분 이상동안 및 당일 처음 음식을 먹은 후에 완전히 똑바로 선 상태로 있어야만 한다.
Daifotis 등에 의해 등재된 미국등록특허 제5,616,571호, 제5,994,329호, 제 6,015,801호, 제6,225,294호, 제6,333,316호, 제6,432,932호, 제6,465,443호 및 제 6,544,967호, Rosoni 등에 의해 등재된 미국등록특허 제4,621,077호, Bechard 등에 의해 등재된 미국등록특허 제5,358,941호, 제5,681,590호, 제6,090,410호 및 제6,194,004호, 및 Brenner 등에 의해 등재된 미국등록특허 제5,849,726호와 제6,008,207호는 비정상적인 뼈 흡수의 치료에서 비스포스포네이트의 용도에 관한 것이다. 이들 미국등록특허는 참조 문헌으로 통합되어 있다.
2. 파미드로네이트에 관한 종래기술
상업적으로는 AREDIA®로 이용가능한 파미드로네이트 디소듐은 정맥 투여를 위해 30-mg, 60-mg, 또는 90-mg 바이알로 이용가능한 뼈-흡수 억제제이다. 30-mg, 60-mg, 및 90-mg 바이알 각각은 멸균되고 동결 건조된 파미드로네이트 디소듐 30 mg, 60 mg, 및 90 mg과 만니톨, USP 470 mg, 400 mg, 및 375 mg을 포함한다. 증류수에 넣은 파미드로네이트 디소듐 1% 용액의 pH는 대략 8.3이다. 비스포스포네이트로 알려진 화합물 그룹의 한 일원인 AREDIA®은 파이로포스페이트의 유사체이다. 파미드로네이트 디소듐은 화학적으로는 포스포닉산(3-아미노-1-히드록시프로필리 덴)비스-,디소듐 염, 오수화물, (APD)으로 나타내어지고, 그 구조식은
Figure 112007074074069-PCT00002
이다.
파미드로네이트 디소듐은 백색의 실질적으로 백색인 분말이다. 이것은 물과 2N 소듐 히드록시드에서 가용성이고, 0.1N 염산과 0.1N 아세트산에서 약간 가용성이고, 유기 용매에서는 실질적으로 불용성이다. 분자식은 C3H9NO7P2Na2-5H2O이고 분자량은 369.1이다. AREDIA®을 위한 비활성 성분은 만니톨, USP, 및 인산(동결 건조하기 전에 pH 6.5로 맞추기 위함)을 포함한다.
파미드로네이트의 부작용은 카테터 삽입 부위의 통증을 포함한다(붉어짐, 부풀어 오름 또는 경화, 및 촉진시 통증을 포함함). 또한, 부작용은 복통, 식욕 감퇴, 변비, 메스꺼움, 구토, 설사, 소화 불량, 위장관 출혈, 및 구내염을 포함하는, 위장관 통증을 포함한다.
3. 리세드로네이트에 관한 종래 기술
ACTONEL®(리세드로네이트 소듐 정제)은 파골세포-매개된 뼈 흡수를 억제하고 뼈 대사를 조절하는 피리디닐 비스포스포네이트이다. 경구 투여를 위한 각각의 ACTONEL® 정제는 소량의 일수화물이 있는 반-오수화물의 형태로 무수 리세드로네이 트 소듐의 5, 30, 또는 35 mg 당량을 포함한다. 리세드로네이트 소듐 반-오수화물의 실험식은 C7H10NO7P2Na.2.5 H2O이다. 리세드로네이트 소듐의 화학명은 [1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴]비스[포스포닉 산]모노소듐 염이다. 리세드로네이트 소듐 반-오수화물의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112007074074069-PCT00003
리세드로네이트 소듐은 미세하고, 백색 내지 회색이며, 무취의 결정형 분말이다. 이것은 물과 수성 용액에 가용성이고, 본질적으로 흔한 유기 용매에 불용성이다. ACTONEL®에 있는 비활성 성분은 크로스포비돈, 산화 제2철 적색(35-mg 정제에만), 산화 제2철 노란색(5 및 35-mg 정제에만), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화규소, 및 이산화티탄을 포함한다.
리세드로네이트의 부작용은 위장관 자극을 포함한다.
4. 이반드로네이트에 관한 종래 기술
이반드로네이트 소듐은 상업적으로는 BONITVA®로 판매된다. BONITVA®는 파골세포-매개된 뼈 흡수를 억제하는 질소를-포함하는 비스포스포네이트이다. 이반드로네이트 소듐의 화학명은 분자식 C9H22NO7P2Na.H2O와 분자량 359.24을 갖는 3-(N- 메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스포닉산, 모노소듐 염이다. 이반드로네이트 소듐은 백색 내지 회색 분말이다. 이것은 물에 매우 가용성이고, 실질적으로 유기 용매에 불용성이다. 이반드로네이트 소듐은 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112007074074069-PCT00004
BONIVA®는 매일 경구 투여를 위해서는 백색이고 장방형인 2.5-mg 필름-코팅된 정제로서 또는 한달에 한번 경구 투여를 위해서는 백색이고 장방형인 150-mg 필름-코팅된 정제로서 이용가능하다. 한 개의 2.5-mg-코팅된 정제는 유리산 2.5 mg 과 맞먹는 이반드로네이트 모노소듐 일수화물 2.813 mg을 포함한다. 한 개의 150-mg 필름-코팅된 정제는 유리산 150 mg과 맞먹는 이반드로네이트 모노소듐 일수화물 168.75 mg을 포함한다. BONIVA®는 또한 하기의 비활성 성분을 포함한다: 락토오스 일수화물, 포비돈, 미세결정 셀룰로오스, 크로스포비돈, 정제된 스테아르산, 콜로이드형 이산화규소, 및 정제수. 정제 필름 코팅은 하이프로멜로스, 이산화티탄, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및 정제수를 포함한다.
이반드로네이트의 부작용은 위장관 자극을 포함한다.
5. 에티드로네이트에 관한 종래 기술
에티드로네이트는 DIDRONEL®(에티드로네이트 디소듐)로 상업적으로 이용가 능하다. DIDRONEL® 정제는 경구 투여를 위해 (1-히드록시에틸리덴)디포스포닉산의 디소듐염인, 에티드로네이트 디소듐 200 mg 또는 400 mg을 포함한다. EHDP로서 또한 알려져 있는 이 화합물은 뼈 대사를 조절한다. 이것은 분자량 250을 갖는 백색 분말로, 물에서 매우 가용성이며, 하기의 구조식을 갖는다.
Figure 112007074074069-PCT00005
DIDRONEL® 정제에 있는 비활성 성분은 마그네슘 스테아레이트, 미세결정형 셀룰로오스, 및 스타치를 포함한다.
DIDRONEL®의 부작용은 위장관 자극을 포함하고, 이것은 투여될 수 있는 투여량에 영향을 줄 수 있다. 또한, 잠재적인 위장관 자극 때문에, 환자는 투여하고 두 시간 내에 음식을 먹을 것을 피하도록 충고받게 된다.
6. 졸렌드로네이트에 관한 종래 기술
졸렌드로네이트는 ZOMETA®(졸렌드로닉산)로 상업적으로 이용가능하다. ZOMETA®는 파골세포의 뼈 흡수 억제제인 비스포스포닉산인 졸렌드로닉산을 포함한다. 졸렌드로닉산은 화학적으로 (1-히드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸)포스포닉산 일수화물로 나타내어지고, 그 구조식은
Figure 112007074074069-PCT00006
이다.
졸렌드로닉산은 백색의 결정형 분말이다. 그 분자식은 C5H10N2O7P2 H2O이고, 몰 질량은 290.1g/Mol이다. 졸렌드로닉산은 0.1N 소듐 히드록시드 용액에서 매우 가용성이고, 물과 0.1N 염산에서 약간 가용성이고, 유기 용매에서 실질적으로 불용성이다. 물에 넣은 졸렌드로닉산 0.7% 용액의 pH는 대략 2.0이다.
ZOMETA®(졸렌드로닉산) 주사는 정맥 내 주입을 위해 멸균된 액체 농축 용액으로서 바이알로 이용가능하다. 각각의 5-ml 바이알은 무수물 기초에 기초할 때 졸렌드로닉산 4 mg에 상응하는, 졸렌드로닉산 일수화물 4.264 mg을 포함한다. ZOMETA®에 있는 비활성 성분은 증량제(bulking agent)로서 만니톨, USP를 포함하고, 주사를 위해 물을 포함하고, 완충제로서 소듐 시트레이트, USP를 포함한다.
ZOMETA®의 정맥 내 투여는 가장 흔하게는 발열과 관련되어 있다. 메스꺼움과 구토와 같은 위장관 반응이 ZOMETA® 투여 다음에 보고되었다. 붉어짐 또는 부풀어오름과 같은 주입 부위에서의 국소 반응이 또한 관찰되었다.
B. 나노입자형 활성 제제 조성물에 관한 종래기술
미국등록특허 제5,145,684호("684 특허")에서 최초로 개시된 나노입자형 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표 면에 흡착하고 있거나 또는 회합되어(associated) 있는, 난용성(poorly soluble) 치료용 약물 또는 진단용 약물을 포함한다. 또한, '684 특허는 이러한 나노입자형 활성 제제의 제조방법을 기술하고 있지만, 나노입자형 형태로 된 비스포스포네이트를 포함하는 조성물을 기술하고 있지 않다. 나노입자형 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호;및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다.
또한, 나노입자형 활성 제제 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱 스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함 하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938 호; "경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국 등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호; 및 "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호; 및 "소규모 밀링 사용 방법"에 관한 미국등록특허 제6,991,191호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, 2002년 1월 31일에 공개되 었으며 "제어된 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허출원 제20020012675 A1호는 나노입자형 조성물을 개시하고 있으며, 이들은 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 상기 참조 문헌 중 어떤 것도 나노입자형 비스포스포네이트, 나노입자형 알렌드로네이트, 나노입자형 파미드로네이트, 또는 나노입자형 리세드로네이트에 관한 조성물을 기술하고 있지 않다.
무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다.
향상된 생체 이용가능성과 감소된 위장관 자극을 포함하는 좋지 못한 부작용을 감소시킨, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 및 리세드로네이트와 같은 비스포스포네이트 조성물에 대한 필요성이 있어 왔다. 본원 발명은 이러한 필요성을 만족한다.
발명의 요약
나노입자형 비스포스포네이트 조성물을 제공하는 것이 본원 발명의 목적이다. 대표적인 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 나노입자형 비스포스포네이트는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 가질 수 있다. 본원 발명의 조성물은 하나 이상의 비스포스포네이트 및 나노입자형 비스포스포네이트를 위한 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다.
본원 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 투여 제형으로 제제화될 수 있다. 또한, 조성물은 비정상적인 뼈 흡수와 관련하는 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 나노입자형 비스포스포네이트는 근육 내 또는 피하 수단에 의한 투여를 위해 적절한 주사가능한 투여 제형으로 제제화된다. 하나의 실시 형태에서, 주사가능한 투여 제형은 하나 이상의 표면 안정화제와 배합하여, 나노입자형 비스포스포네이트와 Ca2 +와 같은 다가 양이온(multivalent cation)의 복합체를 포함한다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 또는 졸렌드로닉산과 같은 안정한 나노입자형 비스포스포네이트의 주사가능한 투여 제형이 제공되고, 상기 비스포스포네이트는 일정시간 동안 주사가능한 저장소(injectable depot)로부터 방출된다. 이러한 투여 제형은 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환으로 고통받고 있는 환자에게 유익한데, 왜냐하면 이 투여 제형은 연장된 시간 기간 동안 치료 효과를 제공해 주어 효능과 환자 순응도(compliance)를 개선시키기 때문이다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 주사가능한 저장소 투여 제형은 약 5년 이하의 기간 동안 약물의 치료적 수준(therapeutic level)을 제공한다. 주사가능한 투여 제형은 예를 들면 비스포스포네이트를 격리시켜 주사 부위로부터 약물을 천천히 방출시키는 생분해성 폴리머, 지질 복합체, 및/또는 오일 용액을 포함하는 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
위장관 자극 문제를 포함하여, FOSAMAX®, AREDIA®, 및 ACTONEL®와 같은 이전의 통상적인 비스포스포네이트 제제와 관련된 생체 이용가능성 문제와 다른 문제점을 극복하는 나노입자형 비스포스포네이트 제제의 경구 투여 제형을 제공하는 것이다. 경구 투여 제형은 소듐 카프릴레이트(caprylate)와 같은 침투 강화제(penetration enhancer), 킬레이트제, pH 민감성 코팅(sensitive coating), 또는 이들의 배합물을 더 포함할 수 있다.
본원 발명의 또 다른 목적은 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 또는 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 다미립자(multiparticulate) 또는 일체형(monolithic) 조성물을 포함하는 고형 경구용 투여 제형을 제공하는 것으로, 상기 조성물은 통상적인 비스포스포네이트와 비교될 때 생체 이용가능성을 개선하고, 좋지 못한 위장관 영향을 감소시킨다.
본원 발명의 또 다른 목적은 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 나노입자형 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제의 다미립자 또는 일체형 경구 조성물이고, 이때 환자는 취침 시간 전에 또는 아침에 일어나기 전에 바로 조성물을 섭취할 수 있다. 본원 발명의 또 다른 목적은 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 나노입자형 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제의 다미립자 또는 일체형 경구 조성물이고, 이때 상기 조성물은 환자로 하여금 비스포스포네이트의 좋지 못한 위장관 영향이 발생하는 것을 막기 위해 똑바로 앉아 있을 것을 요구하지 않고, 환자로 하여금 섭취할 수 있도록 한다. FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®와 같은 통상적인 비스포스포네이트 조성물은 취침 시간 전에 또는 아침에 일어나기 전에 바로 섭취될 수 없다. 또한, 이러한 통상적인 비스포스포네이트 조성물은 투약한 다음 비스포스포네이트의 좋지 못한 위장관 영향이 발생하는 것을 피하기 위하여 환자가 30분 이상 동안 똑바로 앉아 있을 것을 요구한다. 이러한 한계는 투약 지시 사항과 함께 환자 순응도에 영향을 주고, 결과적으로 약물의 효능에 영향을 주게 된다.
상기 목적은 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트, 하나 이상의 표면 안정화제, 및 소듐 카프릴레이트를 포함하는 다미립자 또는 일체형 조성물에 의해 달성된다. 조성물은 킬레이트제를 더 포함할 수 있다. 비스포스포네이트 입자는 바람직하게는 pH-민감성 코팅으로 코팅된다. 경구 전달 다음에, 조성물은 소장에서 비스포스포네이트 나노입자를 방출하여, 위장관 자극을 회피하게 한다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 제조 방법이 제공된다. 상기 제조 방법은 (1) 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 비스포스포네이트를, 상기 비스포스포네이트가 난용성인(poorly soluble) 액체 분산 매질(dispersion media)에 분산시키는 단계; 및 (2) 상기 비스포스포네이트의 입자 크기를 바람직한 유효 평균 입자 크기, 예를 들면 약 2000 nm 미만으로 기계적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 비스포스포네이트 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 비스포스포네이트는 Ca2 +와 같은 다가 양이온과 복합체를 형성하여, 비스포스포네이트의 수 용해도(water solubility)를 감소시키게 된다. 이러한 복합체화는 수성 매질에서 비스포스포네이트의 입자 크기 감소를 가능하게 한다.
입자 크기를 감소시킨 다음에, 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 주사가능한 또는 경구용 투여 제형과 같은 약제학적으로 허용가능한 투여 제형으로 제제화될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 나노입자형 비스포스포네이트, 하나 이상의 표면 안정화제, 소듐 카프릴레이트, 및 바람직하게는 EDTA 또는 EGTA와 같은 킬레이트제를 혼합하는 단계, 그 다음에 약물 입자를 pH-민감성 코팅으로 코팅하는 단계를 포함하는, 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 다미립자 또는 일체형 경구용 조성물의 제조 방법을 개시하고 있다.
또한, 본원 발명은 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물을 사용하는, 이에 제한되지는 않지만 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환의 치료를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명은 모두 대표적인 것으로서 설명을 위한 것이며, 청구된 본원 발명의 추가적인 설명을 제공하기 위함이라는 것이 이해되어야 한다. 다른 목적, 장점, 및 신규한 특징은 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 쉽게 분명해질 수 있을 것이다.
발명의 상세한 설명
본원 발명은 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물에 관한 것으로, 상기 비스포스포네이트 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
FOSAMAX®, ACTONEL®, DIDRONEL®, 및 BONIVA®와 같은 통상적인 비스포스포네이트 정제는 제한된 생체 이용가능성을 갖는다. 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로네이트와 같은 비스포스포네이트는 일반적으로 높은 생체 이용가능성과 관련되어 있는 수 가용성인 반면에, 투여된 다음 통상적인 비스포스포네이트는 종종 주변의 상태에 있는 양이온과 복합체를 형성하고, 침전하여, 약물 흡수를 위해 요구되는 비스포스포네이트의 세포 확산을 억제한다. 또한, 통상적인 비스포스포네이트는 화합물의 높은 극성 정도로 인하여, 장 벽을 통과하여 잘 확산되지 않는다.
본원 발명은 킬레이트제를 더 포함하는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물을 포함한다. 킬레이트제는 위장관에 있는 양이온에 결합함으로써 비스포스포네이트의 생체 이용가능성을 향상시킨다고 제안되며; 즉, 킬레이트제는 위장관에서 양이온과의 결합을 위해 비스포스포네이트와 경쟁하게 되고, 따라서 GI 관에서 양이온에 결합하는 비스포스포네이트를 감소시키게 된다. 이러한 킬레이트제의 존재는 보통 비스포스포네이트 투여 제형의 생체 이용가능성을 더 감소시킬 것으로 예상될 것이다. 그러나, 비스포스포네이트 입자 크기를 나노입자 크기로 감소시키는 것은 극적으로 약물의 표면적을 증가시켜, 결과적으로는 통상적인 비스포스포네이트 투여 제형과 비교될 때 상당히 개선된 생체 이용가능성을 갖는 비스포스포네이트 조성물을 만들게 할 것이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 비스포스포네이트는 Ca2 +와 같은 다가 양이온, 또는 수 난용성인(poorly water soluble) 다른 염, 또는 수난용성인 에스테르 또는 전구체 약물과 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 복합체 형성은 수성 매질에서 비스포스포네이트의 입자 크기 감소를 가능하게 한다.
비스포스포네이트 생체 이용가능성은 비스포스포네이트 입자와 소듐 카프릴레이트 입자를 혼합함으로써 더 개선될 수 있고, 따라서 과거에 요구되었던 보다 큰 투여량에 비해 동일한 생체 내 혈액 수준을 제공하기 위해 보다 적은 투여량을 가능하게 할 수 있다. 또한, 경구 투여 제형을 위해, 비스포스포네이트 입자는 입자가 소장에 도달할 때까지 입자 내용물의 확산을 지연시키는 pH-민감성 코팅으로 코팅될 수 있다. 따라서, 코팅된 입자는 위장관에서 현재 사용되어 왔던 통상적인 비스포스포네이트의 방출로 인한 원하지 않는 부작용을 감소시킨다.
본원 발명의 제조 방법과 조성물은 뼈 흡수를 억제하는데 유용하고, 비정상적인 뼈 흡수 및 이와 관련된 상태를 치료하고 예방하는데 유용하다. 이러한 상태에는 종합적인 뼈 손실(generalized bone loss)과 국지적인 뼈 손실(localized bone loss) 모두를 포함한다. 또한, 파제트 병과 같은 비정상적인 구조를 갖는 뼈 생성은 비정상적인 뼈 흡수와 관련될 수 있다. 용어 "종합적인 뼈 손실"은 복수개의 뼈 부위에서 또는 뼈대 계통(skeletal system) 전체를 통한 뼈 손실을 의미한다. 용어 "국지적인 뼈 손실"은 뼈대 부위로서 규정되는, 하나 이상의 특이적인 부위에서 뼈 손실을 의미한다.
종합적인 뼈 손실은 골다공증과 종종 관련되어 있다. 골다공증은 에스트로겐 생성이 상당히 감소하는 폐경기 여성에게서 가장 흔하다. 그러나, 골다공증은 또한 스테로이드로 유도될 수 있고, 나이로 인해 남성에게서 관찰되고 있다. 골다공증은 질병 예를 들면 류마티스 관절염에 의해 유도될 수 있고, 이것은 이차적인 요인 예를 들면 글루코코르티코이드 치료에 의해 유도될 수 있고, 또는 이것은 전혀 확인 불가능한 요인 예를 들면 골다공증으로 인할 수 있다. 본원 발명에서, 바람직한 방법은 골다공증이 있는 인간에 대한 비정상적인 뼈 흡수의 치료 또는 예방을 포함한다.
국지적인 뼈 손실은 치근막 질환, 뼈 골절과 관련되어 있고, 인공고관절 골 용해와 관련되어 있다(즉, 뼈 흡수는 보철 이식 주변에서 일어난다).
종합적인 또는 국지적인 뼈 손실은 잘못된 사용으로부터 일어날 수 있고, 이것은 종종 침대 또는 휠체어로 한정되는 사람들에게 문제가 되고, 또는 뒤틀림 또는 견인 상태로 고정된 팔다리 위치를 갖는 사람들에게서 문제가 된다.
본원 발명의 방법과 조성물은 하기의 상태 또는 질환 상태를 치료하고 및/또는 예방하는데 유용하다: 폐경기 골다공증을 포함할 수 있는 골다공증, 스테로이드-유도된(steroid-induced) 골다공증, 남성 골다공증, 질환-유도된 골다공증, 특발성(idiopathic) 골다공증; 파제트 병; 비정상적으로 증가된 골 전환; 치근막 질환; 인공고관절 골 용해와 관련된 국지적인 뼈 손실; 및 뼈 골절.
FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®와 같은 통상적인 비스포스포네이트 투여 제형과 비교될 때, 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 장점은 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 증가된 생체 이용가능성; (2) 감소된 위장관 자극; (3) 본원 발명의 주사가능한 비스포스포네이트 투여 제형을 위해 투여한 다음 감소된 통증; (4) 더 작아진 정제 또는 기타 고형 투여 제형 크기; (5) 동일한 약리 효과를 얻기 위해 요구되는 더 적어진 비스포스포네이트 투여량; (6) 개선된 약동력학 프로파일; (7) 절식 상태에 비해 섭식 상태에 투여되었을 때 본원 발명의 비스포스포네이트 조성물의 생물학적 동등함; (8) 증가된 용해 비율(rate of dissolution); (9) 본원 발명의 생체 흡착성(bioadhesive) 비스포스포네이트 조성물; 및 (10) 본원 발명의 조성물은 비 정상적인 뼈 흡수와 관련한 질환의 치료를 위해 유용한 다른 활성 제제와 병행하여 사용될 수 있다.
또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어(carrier)로 지칭되는, 하나 이상의 비-독성인 생리학적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물을 포함한다. 조성물은 비 경구 주사(예를 들면, 저장소로서 근육 내, 또는 피하), 고형, 액체, 또는 에어로졸 제형으로 경구 투여, 질, 코, 귀, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 점적약(drop)), 구강, 수조내(intracisternal), 복막내, 또는 국부 투여, 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.
본원 발명의 대표적인 투여 제형이 고형 투여 제형과 주사가능한 투여 제형이지만, 약제학적으로 허용가능한 투여 제형 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 대표적인 고형 투여 제형은 정제, 캡슐, 향낭(sachet), 로젠지, 분말, 알약, 또는 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니고, 고형 투여 제형은 예를 들면 급속 용해성 투여 제형(fast melt dosage form), 제어 방출성(controlled release) 투여 제형, 동결 건조된 투여 제형, 지연 방출성(delayed release) 투여 제형, 연장 방출성(extended release) 투여 제형, 또는 이들의 배합이 될 수 있다. 고형 투여 정제 제제가 바람직하다. 바람직한 제형에서, 주사가능한 제제의 함량은 근육 내 또는 피하 주사에 의해 인간 환자에게 지속적인 방출을 하도록 저장소에서 유지된다.
A. 정의
본원 발명은 하기 및 출원서 전체에서 정한 바와 같이, 여러 정의를 사용하여 본원 명세서에서 기술된다.
본원 명세서에서 사용된 "약(about)"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.
비스포스포네이트 입자와 관련하여 본원 명세서에서 사용된, "안정한"은 비스포스포네이트 입자가 입자간 인력으로 인해 상당히 응집하거나 또는 덩어리지지 않고 또는 자발적으로 입자 크기가 증가하지 않는다는 것을 의미한다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "약 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란, 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 알려진 다른 방법을 사용하여 측정되었을 때, 비스포스포네이트 입자의 50 중량% 이상이 약 2000 nm 미만의 크기를 가짐을 의미한다.
용어 "통상적인" 또는 "비-나노입자형(non-nanoparticulate)" 비스포스포네이트는 가용화된 또는 약 2000 nm보다 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는 비스포스포네이트를 의미한다. 본원 명세서에서 정의된 나노입자형 활성 제제는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
구절 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 약물이 특정 약리학적 반응 치료를 필요로 하는 상당한 수의 객체에게 투여되었을 때, 특정 약리학적 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미할 것이다. 특정 실례에서 특정 객체에게 투여된 약물의 치료적 유효량이 당해 분야의 당업자들에게 있어 치료적 유효량으로 간주된다고 할지라도, 이것이 본원 명세서에서 기술된 질환/질병을 치료할 때 항상 유효한 것은 아니라는 점이 강조되어야 한다.
본원 명세서에서 사용된 "비정상적인 뼈 흡수"는 국지적으로 또는 전체 골격에서, 뼈 생성 정도를 초과하는 뼈 흡수 정도를 의미한다. 택일적으로는, "비정상적인 뼈 흡수"는 비정상적인 구조를 갖는 뼈 생성과 관련될 수 있다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "뼈 흡수를 억제"는 파골세포 생성 또는 활성의 직접적인 또는 간접적인 변경에 의해 뼈 흡수를 치료하거나 또는 예방하는 것을 의미한다. 뼈 흡수의 억제는 파골세포 생성 또는 활성의 직접적인 또는 간접적인 변경을 통하여, 뼈 손실의 치료 또는 예방, 특히 광물 상태(mineral phase) 및/또는 유기 바탕질(organic matrix) 상태로부터 기존 뼈의 제거를 억제하는 것을 지칭한다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "입자"는 크기, 형태 또는 형상에 관계없이, 분리가능한 입자, 펠렛, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 지칭한다. 본원 명세서에서 사용된 용어 "다미립자"는 크기, 형태 또는 형상에 관계없이, 분리가능한 또는 응집된 입자, 펠렛, 비드, 과립 또는 이들의 혼합물의 복수개를 의미한다.
B. 본원 발명의 비스포스포네이트 조성물의 바람직한 특징
1. 증가된 생체 이용가능성
경구 투여 제형을 포함하는, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 나노입자형 비스포스포네이트는 FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®와 같은 이전의 통상적인 비스포스포네이트 조성물과 비교될 때, 증가된 생체 이용가능성을 나타내고 보다 적은 투여량을 요구하는 것으로 제안되었다.
킬레이트제를 포함하는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물에 대해, 킬레이트제 입자는 위장관에 있는 양이온에 결합함으로써 비스포스포네이트의 생체 이용가능성을 개선한다. 경구 투여 제형과 같은 소정의 투여 제형의 경우, 또한 나노입자형 비스포스포네이트의 생체 이용가능성은 소듐 카프릴레이트의 첨가에 의해 개선되었다. 또한, 경구 투여 제형과 같은 소정의 투여 제형의 경우, 비스포스포네이트가 소장에 도달하기 전에 용해를 차단하는 pH 민감성 코팅으로 비스포스포네이트 입자를 코팅하는 것은 식도와 위에 대한 좋지 못한 영향을 감소시킨다. 나노입자형 비스포스포네이트 조성물에 의해 가능할 수 있는 것과 같은 보다 적은 비스포스포네이트 투여량은 통상적인, 비-나노입자형 비스포스포네이트, 및 특히 알렌드로네이트 소듐의 투여로 인한 좋지 못한 위장관 영향을 생성시키는 잠재성을 감소시킴으로써 환자에게 이익이 되고 있다. 이러한 영향은 식도, 위, 소장 및 결장에서, 특히 상부 위장관에서 즉 식도와 위에서 나타날 수 있다. FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®와 같은 통상적인 비스포스포네이트의 무-제한적인 좋지 못한 위장관 영향은 GERP, 식도염, 소화 불량, 궤양, 식도 자극(esophageal irritation), 식도 천공, 복통 및 변비를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
2. 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태( Fed State ) 대비 절식 상태( Fasted State )에 의해 영향을 받지 않는다.
본원 발명의 조성물은 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하고, 상기 비스포스포네이트의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취하는 객체의 섭식 상태 대비 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다. 이것은 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 나노입자형 조성물이 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 흡수된 비스포스포네이트의 함량 또는 약물 흡수 비율에서 거의 차이가 없거나 또는 상당한 차이가 전혀 없음을 의미한다.
음식으로 인한 영향을 실질적으로 제거한 투여 제형의 이점은 객체의 편리함을 증가시킨 것을 포함하고, 따라서 객체의 순응도를 증가시켰는데, 왜냐하면 객체는 그들이 음식과 함께 또는 음식 없이 투여를 해야하는지를 확인할 필요가 없기 때문이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 비스포스포네이트, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산에 대해 좋지 못한 객체 순응도를 가진 경우, 약물이 처방될 의학적 상태의 증가가 관찰될 수 있기 때문이다.
또한, 본원 발명은 바람직하게는 포유 동물 객체에게 투여될 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나 이상의 비스포스포네이트를 포함하는 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 바람직하게는 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 투여한 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석되었을 때, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 비스포스포네이트의 Cmax는 동일 투여량으로 투여된 동일한 비스포스포네이트의 비-나노입자형 제제(예를 들면, FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®)의 Cmax보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (2) 투여한 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석되었을 때, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 비스포스포네이트의 AUC는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비스포스포네이트의 비-나노입자형 제제(예를 들면, FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®)의 AUC보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (3) 투여한 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석되었을 때 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 비스포스포네이트의 Tmax는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비스포스포네이트의 비-나노입자형 제제(예를 들면, FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®)의 Tmax보다 바람직하게는 더 적다. 본원 명세서에서 사용된 바람직한 약동력학 프로파일은 비스포스포네이트의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다.
하나의 실시 형태에서, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비스포스포네이트의 비-나노입자형 제제(예를 들면, FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®)와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 비스포스포네이트 제제에 의해 나타내어진 Tmax의 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하인 Tmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비스포스포네이트의 비-나노입자형 제제(예를 들면, FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®)와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 비스포스포네이트 제제에 의해 나타내어진 Cmax보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상, 또는 약 1900% 이상 더 큰 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비스포스포네이트의 비-나노입자형 제제(예를 들면, FOSAMAX®, AREDIA®, ACTONEL®, DIDRONEL®, BONIVA®, 및 ZOMETA®)와의 비교 약동력학 테스트에서 비-나노입자형 비스포스포네이트 제제에 의해 나타내어진 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상, 또는 약 1200% 이상 더 큰 AUC를 나타낸다.
3. 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 본원 발명의 비스포스포네이트 조성물의 생물학적 동등함( bioequivalency )
또한, 본원 발명은 절식 상태에 있는 객체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물을 포함한다. 섭식 상태에 대해 절식 상태에 투여될 때 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물의 흡수 차이는 바람직하게는 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이 된다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administration) 및 상응하는 유럽 조절 당국(EMEA)에 의해 제시된 Cmax와 AUC 지침에 의해 정해질 경우, 본원 발명은 절식 상태에 있는 객체에게 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 객체에게 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물을 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 Cmax의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 다른 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, Cmax의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.
4. 본원 발명의 비스포스포네이트 조성물의 용해 프로파일( dissolution profile )
알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 본원 발명의 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일을 갖는다. 투여된 비스포스포네이트의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시와 보다 큰 생체 이용가능성에 이르게 하기 때문이다. 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물의 용해 프로파일과 생체 이용가능성을 개선하기 위하여, 약물의 용해를 증가시켜 약물의 용해가 100%에 가까운 수준에 도달할 수 있도록 하는 것이 유용하다.
하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 본원 발명의 조성물은 바람직하게는 조성물의 약 20% 이상이 약 5분 이내에 용해되는 용해 프로파일을 갖고 있다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물의 약 30% 이상 또는 약 40% 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 80% 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 조성물의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 100% 이상이 약 20분 이내에 용해된다.
바람직하게는, 용해는 구별가능한 매질에서 측정된다. 그와 같은 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다양한 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 커브를 만들 것이며, 즉 용해 매질은 조성물의 생체 내 용해의 전조가 된다. 대표적인 용해 매질은 0.025 M로 계면 활성제 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 수성 매질이다. 용해된 량의 측정은 분광법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드 방법(rotating blade method)(유럽 약전)이 용출을 측정하는데 사용될 수 있다.
5. 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 재분산성 프로파일( redispersibility profile )
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 분말을 포함하는 고형 투여 제형으로 제제화되고, 이것은 재분산된 비스포스포네이트 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되도록 재분산한다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 투여된 다음 나노입자형 비스포스포네이트 조성물이 나노입자형 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 그 투여 제형은 비스포스포네이트를 나노입자형 입자 크기로 제제화함으로써 얻을 수 있었던 이점을 잃어버릴 수 있기 때문이다.
실제로, 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 비스포스포네이트의 작은 입자 크기로 인해 이점을 얻는데; 비스포스포네이트가 투여된 다음 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지와 자유 에너지의 전체적인 감소를 달성하기 위한 열역학적인 구동력으로 인하여 "덩어리" 또는 응집된 비스포스포네이트 입자가 생성된다. 이러한 응집된 입자의 생성으로, 비스포스포네이트 투여 제형의 생체 이용가능성은 떨어질 수 있다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 재분산된 비스포스포네이트 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되도록 하는 생체 관련(biorelevant) 수성 매질에서 재구성/재분산에 의해 입증된 바와 같이, 인간 또는 동물과 같은 포유 동물에게 투여된 다음 나노입자형 비스포스포네이트 입자의 극적인 재분산을 나타낸다. 이러한 생체 관련 수성 매질은 매질의 생체 관련성의 기초를 형성하는, 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 강도는 인간 신체에서 발견되는 생리적인 조건을 대표한다. 이러한 생체 관련 수성 매질은 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는, 수성 전해질 용액 또는 소정 염, 산 또는 염기의 수성 용액 또는 이들의 배합물이 될 수 있다. 생체 관련 매질에서의 이러한 재분산은 비스포스포네이트 투여 제형의 생체 내(in vivo) 효능의 전조가 된다.
생체 관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1보다는 큼)에서 4 또는 5까지의 범위에 있다. 소장에서는 pH가 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체 관련 이온 세기도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 세기를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액은 약 0.14의 이온 세기를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al ., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm . Res ., 14 (4): 497-502 (1997)을 참고한다.
테스트 용액의 pH와 이온 세기는 특정 화학물질의 함유량보다 더 중요하다고 믿어진다. 따라서, 적절한 pH와 이온 세기 값은 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 복합성인 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 상응하는 염), 일양성자(monoprotic) 전해질과 다양성자(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통해 얻어질 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 세기 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1과 일치한다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 절식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 세기 조건에 적합한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 세기를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 재분산된(수성, 생체 관련, 또는 소정의 다른 적절한 매질에서 재분산된) 비스포스포네이트 입자는 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 이러한 방법은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다.
재분산성은 당해 분야에서 알려진 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고형 투여용 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호의 실시예 부분을 참고한다.
6. 다른 활성제와 병행하여 사용되는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물
알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산과 같은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 본원 발명의 조성물은 뼈 흡수 또는 이와 관련된 상태를 치료하는데 유용한 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있다. 본원 발명의 조성물은 이러한 다른 활성제와 동시에 투여될 수 있고, 또는 본원 발명의 조성물은 이러한 활성제와 병행하여 동시에 투여되거나 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
대표적인 추가적인 활성제는 칼슘 보충제, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면, 랄록시펜(EVISTA®)), 칼시토닌(CALCIMAR® 또는 MIACALCIN®)과 같은 호르몬, 및/또는 파라티로이드 호르몬(PTH(1-84)와 PTH(1-34)을 포함한다)(예를 들면, 테리파라티드(FORTEO®))를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
C. 조성물
본원 발명의 조성물은 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 비스포스포네이트 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어(associated) 있다. 비스포스포네이트 입자가 양이온과 복합체로 존재한다면, 이때 표면 안정화제는 비스포스포네이트 복합체의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있다. 본원 발명에서 유용한 표면 안정화제는 비스포스포네이트 입자 또는 그 자체와 화학적으로 반응하지 않는다. 바람직하게는, 표면 안정화제의 개별적인 분자는 본질적으로 분자간 가교 결합이 없다. 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 두 개 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다.
또한, 본원 발명은 Ca2 + 이온과 같은 다가 양이온과 복합체를 형성한 나노입자형 비스포스포네이트, 또는 수난용성인 기타 염, 또는 수난용성인 에스테르 또는 전구체 약물을 포함한다. 이러한 복합체는 수성 매질에서 비스포스포네이트의 입자 크기 감소를 가능하게 한다.
나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 총체적으로는 캐리어로 지칭되는, 하나 이상의 비 독성인 생리학적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클을 포함할 수 있다. 조성물은 소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형으로 제제화될 수 있으며, 이러한 제형으로는 경구 및 주사가능한 투여 제형을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
1. 비스포스포네이트
본원 발명의 방법과 조성물은 비스포스포네이트를 포함하고, 비스포스포네이트로는 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 및 졸렌드로닉산을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 사용될 때 비스포스포네이트는 하나의 실질적으로 광학적으로 순수한 에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물, 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본원 발명의 비스포스포네이트는 "비스포스포네이트 화합물"로 상호 교환하여 지칭된다. 본원 발명의 비스포스포네이트는 하기의 화학 구조와 일치하는데:
Figure 112007074074069-PCT00007
상기에서 A와 X는 H, OH, 할로겐, NH2, SH, 페닐, C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, C1-C1O 알킬 또는 디알킬 치환된 NH2, C1-C1O 알콕시, C1-C1O 알킬 또는 페닐 치환된 티오, C1-C1O 알킬 치환된 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐(imidazonyl), 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 화학 구조에서, 화학식을 위해 충분한 원자가 선택된다면, 알킬기는 선형, 분지형, 또는 시클릭이 될 수 있다. C1-C30 치환된 알킬은 다양한 치환체를 포함할 수 있고, 치환체의 무 제한적인 예로는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, NH2, C1-C1O 알킬 또는 디알킬 치환된 NH2, OH, SH, 및 C1-C1O 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 포함한다.
또한, 상기 화학식은 A 및/또는 X 치환체를 위해 복잡한 카르보시클릭, 아로마틱 및 헤테로 원자 구조를 포함하도록 하고, 이러한 치환체의 무 제한적인 예로는 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸, 및 클로로페닐티오를 포함한다.
바람직한 구조는 A가 H, OH, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 X가 C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, 할로겐, 및 C1-C1O 알킬 또는 페닐 치환된 티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조이다. 더 바람직한 구조는 A가 H, OH, 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 X가 C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, Cl, 및 클로로페닐티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조이다. 가장 바람직하게는 A는 OH이고 X는 3-아미노프로필 모이어티(moiety)이어서, 그 결과로 생성되는 화합물이 4-아미노-1,-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트 즉, 알렌드로네이트이다.
또한, 비스포스포네이트의 약제학적으로 허용가능한 염과 유도체가 본원 발명에서 유용하다. 이러한 염의 무 제한적인 예로는 알칼리 금속, 알칼리성 금속, 암모늄, 및 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-C1-C30-알킬-치환된 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다. 바람직한 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 암모늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 유도체의 무 제한적인 예로는 에스테르, 수화물 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한"은 비스포스포네이트의 염과 유도체가 이들이 유래된 유리산과 동일한 일반적 약리학적 특징을 갖고 있고, 독성학 관점에서 허용가능함을 의미한다.
본원 발명의 치료적 물질을 지칭할 때 본원 명세서에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"와 "비스포스포네이트들"은 또한 디포스포네이트, 비포스포닉산, 및 디포스포닉산뿐만 아니라, 이들 물질의 염과 유도체를 포함할 것을 의미한다. 비스포스포네이트 또는 비스포스포네이트들을 지칭할 때 특정 명칭을 사용한 것은 특별히 지적되지 않는다면 본원 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다. 당해 분야의 당업자들에 의해 현재 명칭이 혼합되어 사용되고 있기 때문에, 본원 발명에서 비스포스포네이트 화합물의 특정 중량 또는 퍼센트에 대한 참조는 본원 명세서에서 달리 지적되지 않는다면, 활성 산 중량 기초에 의한 것이다. 예를 들면, 구절 "알렌드로닉산 활성 중량에 기초할 때, 알렌드로네이트, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 뼈 흡수 억제하는 비스포스포네이트 약 70 mg"은 선택된 비스포스포네이트 화합물의 함량이 알렌드로닉산 70 mg에 기초하여 계산되었음을 의미한다.
본원 발명에 유용한 비스포스포네이트의 무 제한적인 예로는 다음을 포함한다:
● 알렌드로닉산, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스포닉산.
● 알렌드로네이트(또한 알렌드로네이트 소듐 또는 모노소듐 삼수화물로 알려져 있음) 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스포닉산 모노소듐 삼수화물.
● 알렌드로닉산과 알렌드로네이트는 1990년 5월 1일 등록되고 Kieczykowski 등에 의한 미국등록특허 제4,922,007호, 및 1991년 5월 28일 사용된 Kieczykowski에 의한 미국등록특허 제5,019,651호에서 기술되어 있고, 이 두 개는 전문으로 본원 명세서에서 참조 문헌으로 통합되어 있다.
● 미국등록특허 제4,970,335호에서 기술되어 있는 바와 같이, 시클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스포닉산, YM 175, Yamanouchi(시마드로네이트(cimadronate)).
● 벨기에 특허 제672,205호(1966)와 J. Org . Chem 32, 4111 (1967)에서 기술되어 있는, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스포닉산(클로드로닉산(clodronic acid)), 및 그의 디소듐염(클로드로네이트(clodronate), Procter and Gamble).
● 1-히드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스포닉산(EB-1053).
● 1-히드록시에탄-1,1-디포스포닉산(에티드로닉산(etidronic acid)).
● 미국등록특허 제4,927,814호에서 기술되어 있고 또한 BM-2-210955, Boehringer-Mannheim (이반드로네이트)로 알려져 있는, 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스포닉산.
● [(시클로헵틸-아미노)메틸렌]비스포스포닉산(인카드로닉산(incadronic acid)).
● 6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스포닉산(네리드로네이트(neridronate)).
● 3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스포닉산(올파드로네이트(olpadronate)).
● 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스포닉산(파미드로네이트).
● 미국등록특허 제4,761,406호에서 기술되어 있는 [2-(2-피리디닐)에틸리덴]-1,1-비스포스포닉산(피리드로네이트(piridronate)).
● 1-히드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스포닉산(리세드로네이트).
● 미국등록특허 제4,876,248호에서 기술되어 있는 (4-클로로페닐)티오메탄-1,1-디포스포닉산(틸루드로네이트(tiludronate)).
● 1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스포닉산(졸렌드로네이트).
● 대표적인 비스포스포네이트로는 알렌드로네이트, 인카드로네이트, 올파드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 네리드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트, 알렌드로네이트 소듐과 알렌드로네이트 모노소듐 삼수화물과 같은 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
2. 표면 안정화제
하나 이상의 표면 안정화제의 배합이 본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물에 사용될 수 있다. 적절한 표면 안정화제는 공지된 유기성 및 무기성 약제학적 부형제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그러한 부형제로는 다양한 폴리머, 저 분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성, 이온성, 음이온성, 양이온성, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550®와 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68® 및 F108®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine® 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110®(Croda Inc.); 또한, Olin®-1OG 또는 SurfactantTM 10-G(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 Crodestas SL-40®(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 (-D-글루코피라노시드; n-데실 (-D-말토피라노시드; n-도데실 (-D-글루코피라노시드; n-도데실 (-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-(-D-글루코피라노시드; n-헵틸 (-D-티오글루코시드; n-헥실 (-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 (-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-(-D-글루코피라노시드; 옥틸 (-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, Plasdone S630과 같은 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336), 폴리쿼트 (POLYQUAT), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL) 및 알카쿼트(ALKAQUAT)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR1R2R3R4 (+)과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR1R2R3R4 (+)의 화합물의 경우,
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개가 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개가 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 R1-R4 중 한 개가 n>1인 C6H5(CH2)n 기이고;
(viii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.
포비돈 폴리머
포비돈 폴리머는 주사가능한 나노입자형 비스포스포네이트 조성물을 제제화할 때 사용하기 위한 대표적인 표면 안정화제이다. 폴리비돈, 포비도눔(povidonum), PVP, 및 폴리비닐피롤리돈으로 알려져 있는 포비돈 폴리머는 상표명 콜리돈(Kollidon®)(BASF Corp.) 및 플라스돈(Plasdone®)(ISP Technologies, Inc.)으로 판매되고 있다. 이들은 1-에테닐-2-피롤리디논 폴리머와 1-비닐-2-피롤리디논 폴리머라는 화학 명칭을 갖는 복잡 분산계(polydisperse) 거대분자형 분자(macromolecular molecule)이다. 포비돈 폴리머는 약 10,000 내지 약 700,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 제품 시리즈로 상업적으로 제조된다. 포유 동물에게 투여될 약물 화합물을 위한 표면 개조제(surface modifier)로서 사용하기 위해서, 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 미만의 분자량을 가져야만 하는데, 왜냐하면 40,000 달톤보다 큰 분자량은 신체에서 제거하는 것이 어렵기 때문이다.
포비돈 폴리머는 예를 들면 레페의 공정(Reppe's process)에 의해 제조되는데, 상기 공정은 (1) 레페 부타디엔 합성법에 의하여 아세틸렌과 포름알데히드로부터 1,4-부탄디올을 얻는 단계; (2) 200℃에서 구리 하에 1,4-부탄디올을 탈수소화반응시켜 γ-부티로락톤을 생성하는 단계; 및 (3) γ-부티로락톤과 암모니아를 반응시켜 피롤리돈을 생성하는 단계를 포함한다. 아세틸렌으로 연속적으로 처리하여 비닐 피롤리돈 모노머를 얻는다. 중합반응은 H2O와 NH3 존재 하에서 가열에 의해 수행된다. 문헌 The Merck Index, 제 10판, pp. 7581 (Merck ＆ Co., Rahway, NJ, 1983)을 참조한다.
포비돈 폴리머의 제조 공정은 동일하지 않은 체인 길이의 분자를 포함하는 폴리머를 생성하고, 따라서 서로 다른 분자량을 갖는 폴리머를 생성한다. 분자의 분자량은 각각의 특정한 상업적으로 이용가능한 등급에 대해 약 평균 또는 중간치에서 다양하게 된다. 폴리머의 분자량을 직접적으로 측정하는 것은 어렵기 때문에, 다양한 분자량 등급을 분류하기 위해 가장 폭넓게 사용되는 방법은 점도 측정에 의한 K-값에 의한다. 다양한 등급의 포비돈 폴리머의 K-값은 평균 분자량과의 함수를 나타내고, 점도 측정에서 비롯되며 피켄쳐(Fikentscher)의 공식에 의해 계산된다.
중량 평균 분자량(weight-average of the molecular weight, Mw)은 광 산란과 같은 방법에 의해, 개별적인 분자들의 무게를 측정하는 방법에 의해 결정된다. 표 1은 다수의 상업적으로 이용 가능한 포비돈 폴리머의 분자량 데이타를 제공하며, 이들 모두 가용성이다.
<표 1>
Figure 112007074074069-PCT00008
＊ 분자량이 40,000 달톤보다 크기 때문에, 이 포비돈 폴리머는 비경구로 투여될(즉, 주사에 의해 투여될) 약물 화합물을 위한 표면 안정화제로서는 유용하지 않다.
＊＊ Mv는 점도-평균 분자량(viscosity-average molecular weight)이고, Mn은 수-평균 분자량(number-average molecular weight)이고, 및 Mw는 중량 평균 분자량이다. Mw와 Mn은 광 산란 및 초-원심 분리에 의해 측정되었고, Mv는 점도 측정에 의해 측정되었다.
표 1에서 제공된 데이타에 기초하면, 주사가능한 조성물을 위한 대표적이고, 바람직한 상업적으로 이용가능한 포비돈 폴리머는 플라스돈 C-15(Plasdone C-15®), 콜리돈 12 PF(Kollidon 12 PF®), 콜리돈 17 PF(Kollidon 17 PF®), 및 콜리돈 25(Kollidon 25®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
3. 다른 약제학적 부형제
본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
대표적인 본딩제(bonding agent) 또는 결합제는 스타치 페이스트 또는 메틸 셀룰로오스이다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)가 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
나노입자형 비스포스포네이트를 포함하는 수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하는데 적절한 부형제와 함께 혼합물 상태로 될 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거컨쓰 및 검 아카시아와 같은 현탁제이다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
버퍼(buffer)의 예는 포스페이트 버퍼, 시트레이트 버퍼 및 다른 유기산으로부터 만들어진 버퍼이다.
습윤제 또는 분산제의 예로는 예를 들면 레시친과 같은 자연적으로-나타나는 포스파티드, 또는 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 n-알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 반응 생성물, 또는 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세타놀과 같은 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방성 알코올의 축합 반응 생성물, 또는 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분성 에스테르(partial ester)와 에틸렌 옥시드의 축합 반응 생성물, 또는 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물(anhydride)로부터 유래된 부분성 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 반응 생성물이다.
적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
4. 복합체화제( complexing agent )
나노입자형 비스포스포네이트는 Ca2 +, Zn2 +, Mn2 +와 같은 다가 또는 이가 양이온, 또는 수난용성(poorly water soluble) 다른 염, 또는 수난용성 에스테르 또는 전구체 약물과 함께 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 복합체 형성은 수성 매질에서 비스포스포네이트의 입자 크기 감소를 가능하게 한다.
5. 강화제(enhancer)
조성물의 비스포스포네이트 성분은 활성 성분의 생체 이용가능성 또는 치료적 효과를 변경하기 위해 예를 들면 강화제 화합물을 수반할 수 있다. 용어 "강화제"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 인간과 같은 동물에서 위장관을 관통하는 순전한 수송을 촉진함으로써 활성 성분의 흡수 및/또는 생체 이용가능성을 향상시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 강화제는 중쇄(medium chain) 지방산; 글리세리드와 트리글리세리드를 포함하는, 지방산의 염, 에스테르, 에테르 및 유도체; 지방산, 지방성 알코올, 알킬 페놀 또는 소르비탄과 에틸렌 옥시드를 반응시킴으로써 제조된 것 또는 글리세롤 지방산 에스테르와 같은 비-이온성 계면 활성제; 시토크롬 P450 억제제, P-당단백질 억제제 및 그 등가물; 이러한 두 개 이상의 상기 제제의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
6. 나노입자형 비스포스포네이트의 고형 투여 제형
본원 발명의 다미립자 또는 일체형 경구 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 킬레이트제, 소듐 카프릴레이트, 및 pH-민감성 코팅을 포함한다.
FOSAMAX®, ACTONEL®, DIDRONEL®, 및 BONIVA®와 같은 통상적인 비스포스포네이트 정제는 제한된 생체 이용가능성을 갖는다. 비스포스포네이트가 수 가용성이어서 일반적으로 높은 생체 이용가능성과 관련되어 있는 반면에, 통상적인 비스포스포네이트는 투여된 다음 주변의 조건에 있는 양이온과 복합체를 형성하고 침전되어, 세포내 확산을 억제한다. 본원 발명의 경구 투여 제형에서 킬레이트제의 존재는 비스포스포네이트 대신에 위장관에 있는 양이온에 결합함으로써 활성 성분의 생체 이용가능성을 증가시킬 것으로 제안되었다.
통상적인 킬레이트제는 α-히드록시 지방산, 팔미트산, 피틴산, (락토페린), α-히드록시산(예를 들면, 시트르산, 락트산, 말산), 부식산(humic acid), 담즙산, 담즙 추출물, 빌리루빈, 빌리베르딘, 에틸렌 디아민 테트라아세트산("EDTA")과 에틸렌글리콜-b-s-(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N,N1-테트라아세트산("EGTA") 및 그들의 유도체, 불포화된 지방산과 그들의 유도체(예를 들면, γ-리놀렌산, 리놀산, 올레산), 엽산 및 그의 유도체, 및 알라닌디아세트산이다. 바람직한 킬레이트제는 EDTA와 EGTA이다. 가장 바람직한 킬레이트제는 EDTA이다.
본원 발명의 실시에서 유용한 pH-민감성 코팅은 바람직하게는 메타크릴산의 음이온성 폴리머, 상업적으로는 폴리머 중 Eudragit® 시리즈로 이용가능한 메타크릴레이트 및 그들의 프탈레이트 에스테르, 및 이들의 혼합물이다.
비스포스포네이트 생체 이용가능성은 비스포스포네이트 입자와 소듐 카프릴레이트 입자를 혼합함으로써 추가로 개선되어, 동일한 생체 내 혈액 수준을 제공하기 위해 과거에 요구되었던 보다 큰 투여량 함량에 비해 더 적은 투여량을 가능하게 한다.
또한, 비스포스포네이트 입자는 pH-민감성 코팅으로 코팅될 수 있어, 조성물이 소장에 도달하기까지 비스포스포네이트 입자의 확산을 지연시킨다. 따라서, 코팅된 입자는 위장관에서 현재 사용되고 있는 비스포스포네이트의 방출로 인한 원하지 않는 부작용을 가능한 줄이게 한다.
본원 발명에 따른 다미립자 또는 일체형 경구용 개조된 방출 조성물은 소정의 적절한 투여 제형으로 통합될 수 있다. 통상적으로, 투여 제형은 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환을 치료하기 위한 비스포스포네이트 입자, 소듐 카프릴레이트 입자 및 킬레이트제 입자의 다양한 집합군(population)의 혼합이 될 것이다. 입자는 바람직하게는 pH-민감성 코팅으로 코팅된다. 입자는 혼합될 수 있고, 혼합된 것은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 적절한 캡슐 안에 충진될 수 있다. 성분을 포함하는 입자는 (선택적으로는 추가적인 부형제와 함께) 미니-정제(mini-tablet)로 압착될 수 있다.
본원 발명에 따른 조성물은 다양한 생체 외 용해 프로파일을 갖는 비스포스포네이트-포함하는 입자의 두 개 이상의 집합군을 포함할 수 있다. 이러한 용해 프로파일은 예를 들면 두 개 이상의 집합군에 존재하는 성분을 변경시킴으로써 또는 각각의 집합군에 존재하는 비스포스포네이트 입자의 입자 크기를 변경시킴으로써 변화시킬 수 있다.
바람직하게는, 효력을 나타낼 때 본원 발명의 조성물과 상기 조성물을 포함하는 고체형 경구 투여 제형은 활성 성분이 소장에 도달할 때까지 비스포스포네이트를 방출하지 않는다. 상기에서 기술된 바와 같이, 활성 성분에 pH 민감성 코팅, 소듐 카프릴레이트 및 바람직하게는 킬레이트제를 사용함으로써, 비스포스포네이트의 방출은 지연된다.
7. 본원 발명의 주사가능한 나노입자형 비스포스포네이트 제제
본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 주사가능한 투여 제형은 바람직하게는 하나 이상의 나노입자형 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하고, 상기 나노입자형 비스포스포네이트는 염 또는 수난용성인 전구체 약물과 복합체를 형성하고 있다. 또한, 상기 복합체는 다가 양이온, 바람직하게는 Ca2 +, Zn2+, 또는 Mn2 +와 같은 이가 양이온을 포함할 수 있다. 이러한 다가 또는 이가 양이온의 존재는 투여된 조성물의 부작용과 자극을 극적으로 감소시킨다.
하나의 실시 형태에서, 조성물은 근육 내 또는 피하 주사를 위해 주사가능한 투여 제형으로 제제화되고, 이때 조성물에 있는 비스포스포네이트 농도는 약 0.1%(w/v) 내지 약 60% 범위에 있다.
대표적인 실시 형태에서, 본원 발명은 낮은 주사용 부피에서도 높은 약물 농도를 포함할 수 있는 나노입자형 비스포스포네이트를 제공한다. 대표적인 조성물은 % w/w에 기초할 때 다음을 포함한다:
비스포스포네이트 5 - 50%
표면 안정화제 0.1 - 50%
방부제 0.05 - 0.25%
pH 조절제 pH 약 6 내지 약 7
주사용 물 충분히 채움
대표적인 방부제는 메틸 파라벤(% w/w에 기초할 때 약 0.18%), 프로필 파라벤(% w/w에 기초할 때 약 0.02%), 페놀(% w/w에 기초할 때 약 0.5%), 및 벤질 알코올(2% v/v 이하)을 포함한다. 대표적인 pH 조절제는 소듐 히드록시드이고, 대표적인 액체 캐리어는 주사용 멸균수이다. 다른 유용한 방부제, pH 조절제, 및 액체 캐리어는 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 일정 시간 동안 포유 동물에게 약물의 지속적인 전달을 제공하는 피하 또는 근육 내 저장소를 형성하는 주사가능한 나노입자형 비스포스포네이트 조성물이 제공된다. 상기 기간은 약 1주 이하, 약 2주 이하, 약 3주 이하, 약 4주 이하, 약 1개월 이하, 약 2개월 이하, 약 3개월 이하, 약 4개월 이하, 약 5개월 이하, 약 6개월 이하, 약 7개월 이하, 약 8개월 이하, 약 9개월 이하, 약 10개월 이하, 약 11개월 이하, 약 12개월 이하, 약 18개월 이하, 약 2년 이하, 약 30개월 이하, 약 3년 이하, 약 3 1/2년 이하, 약 4년 이하, 약 4 1/2년 이하, 또는 약 5년 이하 또는 평생에 한 번이 될 수 있다.
8. 나노입자형 비스포스포네이트 입자 크기
입자 크기가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 당해 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 입자 크기 측정 방법에 의해 측정되었을 때 중량 평균 입자 크기에 기초하여 결정된다. 이러한 방법으로는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법, 광자 상관 분광법, 광 산란, 및 디스크 원심 분리를 포함한다.
본원 발명의 조성물은 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 비스포스포네이트를 포함한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 비스포스포네이트 나노입자는 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
"약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 비스포스포네이트 입자 중 50 중량% 이상이 유효 평균 미만 즉 약 2000 nm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. "유효 평균 입자 크기"가 약 1900 nm 미만이라면, 이때 비스포스포네이트 입자 중 약 50중량% 이상이 상기-개시된 방법에 의해 측정되었을 때 약 1900 nm 미만의 크기를 가진다. 상기 언급된 다른 입자 크기에 대해서도 동일하게 적용된다. 다른 실시 형태에서, 비스포스포네이트 입자 중 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상이 유효 평균보다 작은, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.
본원 발명에서, 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 D50 값은 비스포스포네이트 입자 중 50 중량％가 해당되는 입자 크기이다. 유사한 방식으로, D90은 비스포스포네이트 입자의 90 중량%가 해당되는 입자 크기이다.
9. 나노입자형 비스포스포네이트 화합물과 표면 안정화제의 농도
비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 다양하게 변화시킬 수 있다. 개별적인 성분들의 최적의 양은 예를 들면, 선택된 비스포스포네이트, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 융점, 및 표면 안정화제의 수용액에서의 표면 장력 등과 같은 선택된 표면 안정화제(들)의 물리적 및 화학적 성질에 따라 달라진다.
바람직하게는, 비스포스포네이트의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%에서 변화시킬 수 있다. 상기 활성 성분의 보다 높은 농도는 일반적으로 투여량 및 비용 효용 관점에서 바람직하다.
바람직하게는, 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 비스포스포네이트와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 0.5 중량%에서 변화시킬 수 있다.
D. 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 제조 방법
나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 예를 들면, 밀링, 균질화, 침전 또는 초임계 유체 입자 생성 방법과 같은, 당해 분야에서 알려져 있는 소정의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 비스포스포네이트 입자가 수성 매질에서 크기가 감소될 때, 비스포스포네이트는 먼저 Ca2 +, Zn2 +, 또는 Mn2 +와 같은 다가 또는 이가 양이온, 또는 수난용성 다른 염, 또는 수난용성 에스테르 또는 전구체 약물과 복합체를 형성하여, 약물의 수 용해도를 감소시키게 된다.
나노입자형 조성물을 제조하는 대표적인 방법은 미국특허 제5,145,684호에서 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
수성 매질에서 입자 크기를 감소시키기 위해, 비스포스포네이트는 Ca2 +, Zn2+, 또는 Mn2 +와 같은 다가 또는 이가 양이온과 함께 복합체를 형성하여, 약물의 수 용해도를 감소시키게 된다. 그 결과 생성되는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물 또는 분산액은 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출성 제제, 금속 용해성 제제, 동결 건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출성 제제, 연장 방출성 제제, 박동 방출성 제제, 즉시 방출성과 제어된 방출성의 혼합된 제제 등과 같은, 고체, 반-고체, 또는 액체 투여 제제로 사용될 수 있다.
본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 제제를 제조하는 대표적인 방법은 하기 단계를 포함한다: (1) 약물이 난용성인 액체 분산 매질(dispersion media)에 비스포스포네이트 복합체의 바람직한 투여 함량을 분산시키는 단계; 및 (2) 상기 비스포스포네이트 복합체의 입자 크기를 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시키는 단계. 표면 안정화제는 비스포스포네이트 복합체의 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 분산 매질에 첨가될 수 있다. 액체 분산 매질은 크기를 감소시키는 공정 동안에 생리적 pH, 예를 들면 약 3.0 내지 약 8.0 범위 내에 유지될 수 있고; 더 바람직하게는, 크기를 감소시키는 공정 동안에 약 5.0 내지 약 7.5 범위 내에 유지될 수 있다. 바람직하게는 크기를 감소시키는 공정 동안에 사용되는 분산 매질은 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산 또는 글리콜과 같은 비스포스포네이트가 난용성인 소정의 분산 매질이 사용될 수 있지만, 수성이다.
입자 크기 감소 방법을 사용하여, 비스포스포네이트의 입자 크기는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기까지 감소된다. 비스포스포네이트의 입자 크기 감소를 위해 기계적인 힘을 제공하는 효율적인 방법은 볼 밀링(ball milling), 매질 밀링(media milling), 및 예를 들면 Microfluidizer® (Microfluidics Corp.)로 균질화하는 것을 포함한다. 볼 밀링은 밀링 매질(milling media), 약물, 안정화기, 및 액체를 사용하는 저 에너지 밀링 과정이다. 최적 속도로 회전되는 밀링 용기에 물질을 넣고, 매질이 떨어지면서 충돌에 의해 약물 입자 크기를 줄이게 된다. 입자 크기를 감소시키기 위한 에너지는 중력과 마모 매질(attrition media)의 질량에 의해 제공되기 때문에, 사용되는 매질은 고 밀도를 가져야만 한다.
1. 밀링을 사용한 비스포스포네이트 입자 크기 감소
매질 밀링은 고 에너지 밀링 과정이다. 비스포스포네이트 복합체, 표면 안정화제, 및 액체를 레저버(reservoir) 안에 넣고, 분쇄용 매질(grinding media) 및 회전축/임펠러를 포함하는 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 비스포스포네이트 복합체가 충격과 전단력(sheer force)을 받도록 분쇄용 매질을 휘젓어, 비스포스포네이트 복합체의 입자 크기를 줄이게 된다.
비스포스포네이트 복합체는 이들이 본질적으로 불용성인 액체 매질로 첨가되어 프리믹스(premix)를 형성할 수 있다. 표면 안정화제는 프리믹스에 존재할 수 있고 또는 이것은 입자 크기를 감소시킨 다음에 비스포스포네이트 복합체 분산액에 첨가될 수 있다. 프리믹스는 기계적인 수단을 가함으로써 곧바로 사용되어, 분산액에 있는 비스포스포네이트 복합체의 평균 입자 크기를 약 2000 nm 미만까지 줄일 수 있다. 마모를 위해 볼 밀링이 사용될 때에는, 프리믹스는 바로 사용되는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 비스포스포네이트 복합체, 및 하나 이상의 표면 안정화제는 균질한 분산액에서 육안으로 볼 수 있는 큰 응집체가 보여지지 않을 때까지, 적절한 교반기 예를 들면 코우레스형 혼합기(Cowles type mixer)를 사용하여 액성 매질에서 분산시킬 수 있다. 마모를 위해 재순환용 매질(recirculating media)이 사용될 때에는, 프리믹스는 그와 같은 예비 밀링 분산 단계(premilling dispersion step)를 거치도록 하는 것이 바람직하다.
비스포스포네이트 복합체 입자 크기를 감소시키기 위해 통상적으로 사용되는 기계적인 수단은 분산용 밀(dispersion mill)의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산용 밀은 볼 밀(ball mill), 아트리터 밀(attritor mill), 바이브레이터리 밀(vibratory mill), 및 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill)과 같은 매질 밀(media mill)을 포함한다. 목표로 하는 입자 크기의 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 더 짧기 때문에, 매질 밀이 바람직하다. 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 센티푸아즈(centipoise)이고, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 내지 약 100 센티푸아즈이다. 그와 같은 범위는 유효한 입자 크기 감소와 매질 침식 간에 최적의 조화를 제공하는 경향이 있다.
마모 시간은 광범위하게 변경시킬 수 있고, 특정 기계적 수단 및 선택된 공정 조건에 따라 주로 달라진다. 볼 밀링의 경우, 5일까지 또는 그 이상의 공정 시간이 요구될 수 있다. 택일적으로는, 고 전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하여 1일 미만의 공정 시간(1분 내지 수 시간까지의 체류 시간)이 가능해진다
비스포스포네이트 복합체 분자를 상당히 분해시키지 않는 온도에서, 비스포스포네이트 복합체 입자 크기를 줄일 수 있다. 약 30℃ 미만에서 약 40℃ 미만의 공정 온도가 보통 바람직하다. 바람직하다면, 공정 장비는 통상적인 냉각 장치에 의해 냉각될 수 있다. 예를 들면, 냉각용 액체로 밀링 챔버를 둘러싸거나 또는 냉각용 액체에 담금으로써 온도 조절이 기대된다. 일반적으로, 본원 발명의 방법은 실온 조건 하에서 및 밀링 공정에 대해 안전하고 효과적인 공정 압력하에서 통상적으로 수행된다. 볼 밀, 아트리터 밀, 바이브레이터리 밀의 경우, 공정 압력이 상압(ambient pressure)인 경우가 일반적이다.
분쇄용 매질
입자 크기 감소 단계를 위한 분쇄용 매질은 바람직하게는 구형인 딱딱한 매질, 또는 약 3 mm 미만 보다 바람직하게는 약 1 mm 미만의 평균 크기를 갖는 형태의 입자로부터 선택될 수 있다. 이러한 매질은 바람직하게는 보다 짧은 공정 시간으로 본원 발명의 입자를 제공할 수 있고, 밀링 장치에 더 적은 마멸을 가져오게 할 수 있다. 분쇄용 매질을 위한 물질의 선택은 중요하다고 생각되지 않는다. 마그네시아로 안정화된 95% ZrO과 같은 지르코늄 산화물, 지르코늄 실리케이트, 세라믹, 스테인레스 스틸, 티타니아(titania), 알루미나, 이트륨으로 안정화된 95% ZrO, 유리 분쇄용 매질 및 폴리머성 분쇄용 매질이 대표적인 분쇄용 물질이다.
분쇄용 매질은 폴리머성 레진 또는 다른 절절한 소재로 필수적으로 구성되는, 예를 들면 비드와 같은 바람직하게는 실질적으로 구형 형태로 된 입자를 포함할 수 있다. 택일적으로, 분쇄용 매질은 코어(core)에 흡착된 폴리머성 레진의 코팅을 갖는 코어를 포함할 수 있다. 폴리머성 레진은 약 0.8 내지 약 3.0g/cm3의 밀도를 가질 수 있다.
일반적으로, 적절한 폴리머성 레진은 화학적으로 및 물리적으로 비활성이고, 금속, 용매 및 모노머가 실질적으로 없으며, 충분히 단단하고 부서러짐성(friability)이 있어서 분쇄 동안에 깍이거나 또는 부서지는 것을 피할 수 있도록 해야 한다. 적절한 폴리머성 레진은 디비닐벤젠과 가교 결합된 폴리스티렌과 같은 가교 결합된 폴리스티렌; 스티렌 코폴리머(copolymer); 폴리카보네이트; Delrin® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리아세탈; 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머; 폴리우레탄; 폴리아미드; 예를 들면 Teflon® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오로폴리머; 고밀도 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 셀룰로오스 에테르와 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리히드록시메타크릴레이트; 폴리히드록시에틸 아크릴레이트; 및 폴리실록세인과 같은 실리콘-포함 폴리머 및 그 등가물을 포함한다. 폴리머는 생분해성일 수 있다. 대표적인 생분해성 폴리머는 락티드와 글리콜리드의 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드)코폴리머, 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(N-아실히드록시프롤린)에스테르, 폴리(N-팔미토일 히드록시프롤린)에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카프로락톤), 및 폴리(포스파젠(phosphazene))을 포함한다. 생분해성 폴리머의 경우, 유리하게는 매질 자체의 오염은 신체로부터 제거될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 생성물로 생체 내에서 대사시킬 수 있다.
분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mm 크기의 범위에 있다. 미세 분쇄를 위해, 분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2 mm, 보다 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 mm 크기가 된다.
바람직한 분쇄 공정에서, 비스포스포네이트 복합체 입자는 연속적으로 만들어진다. 이러한 방법은 밀링 챔버에 비스포스포네이트 복합체를 연속적으로 주입하는 단계, 상기 화합물을 분쇄용 매질과 접촉시키면서 챔버 내에서 입자 크기를 감소시키는 단계, 및 밀링 챔버로부터 나노입자형 비스포스포네이트 복합체를 연속적으로 제거하는 단계를 포함한다.
분쇄용 매질은 간단한 여과, 메쉬 여과 또는 스크린을 통한 체질, 및 그 등가물과 같은 2차 공정에서, 통상적인 분리 방법을 사용하여 밀링된 나노입자형 비부터 분리된다. 원심 분리와 같은 다른 분리 방법이 또한 사용될 수 있다.
멸균 제품 제조
주사가능한 조성물의 개발은 멸균된 생성물의 제조를 필요로 한다. 본원 발명의 제조 공정은 통상적으로 공지되어 있는 멸균된 현탁액의 제조 공정과 유사하다. 통상적인 멸균된 현탁액의 제조 공저에 대한 흐름도는 하기와 같다:
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소괄호에서 선택적인 단계로 나타낸 바와 같이, 공정 중 일부는 입자 크기 감소 방법 및/또는 멸균 방법에 종속된다. 예를 들면, 매질을 사용하지 않는 밀링 방법의 경우에는, 매질 조건화(media conditioning) 단계는 필요하지 않다. 최종 멸균이 화학적 및/또는 물리적 불안정성으로 인해 가능하지 않다면, 방부 처리가 사용될 수 있다.
2. 균질화를 사용한 비스포스포네이트 입자 크기 감소
균질화는 밀링 매질을 사용하지 않는 방법이다. 약물, 안정화기 및 액체 (또는 약물 및 액체, 입자 크기가 감소된 후에 안정화기가 첨가됨)는, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)에서 인터액션 챔버(Interaction Chamber)라고 불리는 공정 구역에서 스팀으로 추진되는 공정의 구성요소가 된다. 처리될 생성물은 펌프로 인도되고, 외부로 밀어넣어 진다. 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 프라이밍 밸브(priming valve)는 펌프의 공기를 제거한다. 펌프가 생성물로 일단 채워진 후, 프라이밍 밸브를 닫고, 생성물을 인터액션 챔버를 통해 들어가게 한다. 인터액션 챔버의 외형은 입자 크기의 감소를 초래하는 강력한 전단력, 충돌, 캐비테이션(cavitation)을 만들어낸다. 구체적으로, 인터액션 챔버 내에서는, 가압된 생성물이 두 개의 흐름으로 나누어지고 극도로 높은 속도로 가속화된다. 그런 다음, 형성된 제트 흐름이 서로 돌진하게 되고 인터액션 존(interaction zone)에서 충돌한다. 그 결과 생성된 생성물은 매우 미세하고 균일한 입자 또는 방울 크기를 갖게 된다. 또한, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)는 생성물의 냉각이 가능하도록 열 교환기(heat exchanger)를 제공한다. 구체적으로 참조 문헌으로 통합된 미국등록특허 제5,510,118호는 나노입자형 입자를 생성하는 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 사용 방법에 관한 것이다.
3. 침전을 사용한 비스포스포네이트 입자 크기 감소
바람직한 나노입자형 비스포스포네이트 분산액을 생성하는 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한 것이다. 이것은 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물이 없이 하나 이상의 표면 안정화제와 하나 이상의 콜로이드 안정성 증가 표면 활성 제제(colloid stability enhancing surface active agent) 존재 하에서, 본원 발명에 따른 조성물의 나노입자형 입자의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 이러한 방법은 예를 들면, 다음을 포함한다: (1) 적절한 용매에서 혼합하면서, 본원 발명에 따른 비스포스포네이트 조성물을 용해시키는 단계; (2) 상기 단계 (1)의 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 첨가하면서 혼합하여 투명한 용액을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (2)의 제제를 적절한 공용매(nonsolvent)를 사용하여 혼합하면서 침전시키는 단계. 상기 방법 다음에는 만약 존재한다면 투석 또는 정용 여과(diafiltration)에 의해 소정의 생성된 염을 제거 및 통상적인 방법에 의해 분산액을 농축시킬 수 있다. 그 결과 얻은 본원 발명에 따른 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 약제학적으로 허용가능한 투여 제형으로 사용될 수 있다.
E. 본원 발명의 제제와 조성물의 사용 방법
본원 발명의 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 치료에 유용하고, 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환의 치료를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 방법과 조성물은 뼈 흡수를 억제하는데 유용하고, 비정상적인 뼈 흡수 및 이와 관련된 상태를 치료하고 예방하는데 유용하다. 이러한 상태로는 종합적인 뼈 손실과 국지적인 뼈 손실 모두를 포함한다.
종합적인 뼈 손실은 종종 골다공증과 관련되어 있다. 골다공증은 에스트로겐 생성이 급격하게 감소되는 폐경기 여성에게서 가장 흔하다. 그러나, 골다공증은 또한 스테로이드로 유도될 수 있고 나이로 인해 남성에게서 관찰되고 있다. 골다공증은 질병 예를 들면 류마티스 관절염에 의해 유도될 수 있고, 이것은 이차적인 요인 예를 들면 글루코코르티코이드 치료에 의해 유도될 수 있고, 또는 이것은 전혀 확인 불가능한 요인 예를 들면 골다공증으로 인할 수 있다. 본원 발명에서 바람직한 방법은 골다공증이 있는 인간에 대한 비정상적인 뼈 흡수의 치료 또는 예방을 포함한다.
국지적인 뼈 손실은 치근막 질환, 뼈 골절과 관련되어 있고, 인공 고관절 골 용해와 관련되어 있다(즉, 뼈 흡수는 보철 이식 주변에서 일어난다).
종합적인 또는 국지적인 뼈 손실은 잘못된 사용으로부터 일어날 수 있고, 이것은 종종 침대 또는 휠체어로 한정되는 사람들에게 문제가 되고, 또는 뒤틀림 도는 견인 상태로 고정된 팔다리 위치를 갖는 사람들에게서 문제가 된다.
본원 발명의 방법과 조성물은 하기의 상태 또는 질환 상태를 치료하고 및/또는 예방하는데 유용하다: 폐경기 골다공증을 포함할 수 있는 골다공증, 스테로이드-유도된(steroid-induced) 골다공증, 남성 골다공증, 질환-유도된 골다공증, 특발성(idiopathic) 골다공증; 파제트 병; 비정상적으로 증가된 골 전환; 치근막 질환; 인공고관절 골 용해와 관련된 국지적인 뼈 손실; 및 뼈 골절.
비경구 주사를 위해 적절한 나노입자형 비스포스포네이트 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브유), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기성 에스테르를 포함한다. 예를 들면, 레시친과 같은 코팅의 사용에 의하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면 활성제의 사용에 의해, 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 또한, 제제는 생분해성 폴리머와 지질 복합체를 포함할 수 있다.
나노입자형 제제는 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다. 미생물성장의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 확보될 수 있다. 당, 소듐 클로라이드, 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 초래될 수 있다.
본원 발명의 조성물과 제제는 경구로, 직장으로, 눈으로, 비경구로(예를 들면, 정맥 내, 근육 내 또는 피하), 수조내, 폐, 질내, 복막내, 국소로(예를 들면, 분말, 연고 또는 점적약) 또는 구강 또는 비강 스프레이를 포함하는 통상적인 방법에 의해 객체에게 투여될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 용어 "객체"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 인간 또는 비-인간을 포함하는 동물, 바람직하게는 포유 동물을 의미하는데 사용된다. 용어 "환자"와 "객체"는 상호 교환하여 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 고형 투여 제형에서, 활성 약물은 하나 이상의 하기 성분과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 비활성 부형제(또는 캐리어); (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 습윤제; (e) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 복합체 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; (i) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 알약을 위해서, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
그와 같은 비활성 희석제뿐만 아니라, 조성물은 또한 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제(perfuming agent)와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
비스포스포네이트 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 에스테르, 또는 이들의 혼합물과 관련하여 본원 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"은 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환 및 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 비스포스포네이트가 투여될 때 특정 약리학적 반응을 제공하는 투여 함량을 의미할 것이다. 비록 그러한 투여량이 당해 분야의 당업자들에 의해 '치료적 유효량'으로 간주되더라도, 특정 실시예에서 특정 객체에게 투여된 "치료적 유효량"이 본원 명세서에서 기술된 질환을 치료하는데 항상 유효하지 않을 것이라는 점이 강조되어야 한다.
당업자는 비스포스포네이트의 유효량이 실험에 의해 결정될 수 있고, 순수한 형태, 또는 그와 같은 형태가 존재할 때, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구체 약물 형태로 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본원 발명의 나노입자형 조성물에서 비스포스포네이트의 실질적인 투여량 정도는 특정 조성물 및 투여 방법에 대해 목표로 하는 치료 반응을 얻기 위해 유효한 비스포스포네이트의 함량을 얻도록 다양하게 할 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 정도는 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 본원 발명의 조성물의 역가(potency), 목표로 하는 치료 기간, 및 다른 요소에 의존한다.
투여량 단위(dosage unit) 조성물은 하루 투여량을 보충하는데 사용될 수 있도록 그 함량의 약수(submultiple)가 되는 함량을 포함할 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여 정도는 달성하고자 하는 세포 반응 또는 생리적 반응의 형태와 정도; 사용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 사용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 음식 섭취; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정 제제와 결합하여 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 등가 요소와 같은 다양한 요소에 의존할 것이다.
따라서, 정확한 약제학적 유효량은 미리 특정될 수 없고, 환자를 돌보는 사람 또는 의사에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 적절한 함량은 동물 모델과 인간 임상 연구로부터 보통 실험에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 비스포스포네이트의 적절한 함량은 뼈 흡수 억제 효과를 얻기 위해 선택되고, 즉 비스포스포네이트의 뼈 흡수 억제 함량이 투여된다. 인간의 경우, 비스포스포네이트의 유효 경구 투여량은 통상적으로 약 1.5 내지 약 6,000 ㎍/kg체중이고, 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 ㎍/kg체중이다.
알렌드로네이트, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 인간 경구 조성물의 경우, 단일 투여량은 통상적으로 알렌드로닉산 활성 중량에 기초할 때, 알렌드로네이트 화합물 약 8.75 mg 내지 약 140 mg을 포함한다.
본원 발명은 비스포스포네이트의 박동성 투여를 제공하기 위해 본원 발명에 따른 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 형태의 투여 제형의 장점은 박동성 혈장 프로파일로 유래되는 잇점을 여전히 유지하는 반면에 통상적인 복수 회 IR 투여 계획에 의해 요구된 투여 빈도수를 감소시킨 것을 포함한다. 이러한 감소된 투여 빈도수는 감소된 빈도수로 투여될 수 있는 제제를 가져 환자 순응도 면에서 유익하다. 본원 발명의 조성물을 사용함으로써 가능하게 된 투여 빈도수의 감소는 비정상적인 뼈 흡수와 관련한 질환을 위한 IR 투여에서 비스포스포네이트 특히 알렌드로네이트 소듐의 투여시 건강 관리 작업자에 의해 소비되는 시간을 줄임으로써 건강 관리 비용을 줄이는데 기여할 것이다.
본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면 다양한 개조 및 변형이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 그러한 본원 발명의 개조 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위에 있다면 그러한 개조 및 변형을 포함한다.

Claims (30)

  1. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 하나 이상의 비스포스포네이트 입자; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 비스포스포네이트 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비스포스포네이트는 알렌드로네이트(alendronate), 시마드로네이트(cimadronate), 클로드로네이트(clodronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 에티드로네이트(etidronate), 이반드로네이트(ibandronate), 인카드로네이트(incadronate), 올파드로네이트(olpadronate), 네리드로네이트(neridronate), 리세드로네이트(risedronate), 페리드로네이트(peridronate), 파미드로네이트(pamidronate), 졸렌드로네이트(zolendronate), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 약제학적으로 허용가능한 산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비스포스포네이트는 알렌드로네이트 소듐 또는 알렌드로네이트 소듐 삼수화물인 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 투여 제형으로 제제 화되고, 상기 비스포스포네이트는 다가 양이온과 복합체를 형성하는 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 다가 양이온은 이가 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 양이온은 Ca++, Zn++, Mn++ 또는 그 등가물, 수난용성(poorly water soluble) 염, 수난용성 에스테르, 및 수난용성 전구체 약물로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 투여 제형으로 제제화되고, 주사된 후 상기 조성물은 연장된 비스포스포네이트 방출을 위해 피하 또는 근육 내 저장소(depot)를 생성하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 근육내 또는 피하 주사를 위한 주사가능한 투여 제형으로 제제화되고, 상기 조성물에 있는 비스포스포네이트 농도는 약 0.1% 내지 약 60%(w/v) 범위에 있는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트 투여량은 약 1.5 내지 약 6,000 ㎍/kg 체중인 것인 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 연장된 방출은 약 1주 이하, 약 2주 이하, 약 3주 이 하, 약 4주 이하, 약 1개월 이하, 약 2개월 이하, 약 3개월 이하, 약 4개월 이하, 약 5개월 이하, 약 6개월 이하, 약 7개월 이하, 약 8개월 이하, 약 9개월 이하, 약 10개월 이하, 약 11개월 이하, 약 12개월 이하, 약 18개월 이하, 약 2년 이하, 약 30개월 이하, 약 3년 이하, 약 3 1/2년 이하, 약 4년 이하, 약 4 1/2년 이하, 및 약 5년 이하로 이루어진 군으로부터 선택되는 시간 동안 수행되는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트 입자는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 크기를 갖는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 폴리머, 지질 복합체, 오일 용액, 또는 이들의 배합물을 더 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트제를 더 포함하는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 킬레이트제는 α-히드록시 지방산, 팔미트산, 피틴산, (락토페린), α-히드록시산, 부식산(humic acid), 담즙산, 담즙 추출물, 빌리루빈, 빌리베르딘, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 에틸렌글리콜-b-s-(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N,N1-테트라아세트산("EGTA"), EDTA 유도체, EGTA 유도체, 불포화 지방산, 불포화 지방산 유도체, 엽산, 엽산 유도체, 및 알라닌디아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트 입자는 경구로 투여될 때 상기 비스포스포네이트의 용해를 지연시키는 pH-민감성 코팅으로 코팅되어 있는 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 카프릴레이트를 더 포함하는 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상이한 생체 외 용해 프로파일(in vitro dissolution profile)을 갖는 비스포스포네이트 입자의 두 개 이상의 다른 집합군(population)의 혼합을 포함하는 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어(carrier), 또는 이들의 배합물을 더 포함하는 것인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는 상기 비스포스포네이트와 상기 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 건조 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량% 및 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트는 다른 부형제를 포함하지 않는 상기 비스포스포네이트와 상기 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량% 및 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 두 개 이상의 표면 안정화제를 포함하는 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제, 비-이온성 표면 안정화제, 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 (noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페 이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이티드(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실레이티드 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이 드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, POLYQUAT10 TM, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸레이티드(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 포비돈 폴리머를 표면 안정화제로 포함하는 것인 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비-비스포스포네이트(non-bisphosphonate) 활성제를 더 포함하는 것인 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 비스포스포네이트 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖도록 생체 관련(biorelevant) 매질에서 재분산하는 것인 조성물.
  26. (a) 하나 이상의 비스포스포네이트를 다가 양이온과 복합체화시키는 단계;
    (b) 상기 비스포스포네이트의 입자 크기를 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함하는 나노입자형 비스포스포네이트 조성물의 제조 방법으로서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 입자 크기 감소 전에, 동안에, 또는 이후에 상기 비스포스포네이트와 혼합되는 것인 방법.
  27. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 비스포스포네이트 입자; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 비스포스포네이트 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 포유 동물에서 뼈 흡수를 억제하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 조성물은 투여한 다음 저장소를 형성하는 주사가능한 투여 제형으로 된 것인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 투여는 이러한 치료를 필요로 하는 상기 포유 동물에게 일년을 포함하여 1주보다 더 긴 빈도 간격 내지 일생에 한 번의 빈도로 제공되는 것인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트의 투여로 인한 식도와 상부 위장관의 상당한 불괘감(discomfort)을 생성하지 않는 것인 방법.
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