KR20080016952A - 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제 - Google Patents

나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080016952A
KR20080016952A KR1020087000809A KR20087000809A KR20080016952A KR 20080016952 A KR20080016952 A KR 20080016952A KR 1020087000809 A KR1020087000809 A KR 1020087000809A KR 20087000809 A KR20087000809 A KR 20087000809A KR 20080016952 A KR20080016952 A KR 20080016952A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
clopidogrel
aspirin
less
composition
nanoparticulate
Prior art date
Application number
KR1020087000809A
Other languages
English (en)
Inventor
스콧 젠킨스
개리 쥐. 리버사이지
Original Assignee
엘란 파마 인터내셔널 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 filed Critical 엘란 파마 인터내셔널 리미티드
Publication of KR20080016952A publication Critical patent/KR20080016952A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J1/00—Details of electrodes, of magnetic control means, of screens, or of the mounting or spacing thereof, common to two or more basic types of discharge tubes or lamps
    • H01J1/02—Main electrodes
    • H01J1/30—Cold cathodes, e.g. field-emissive cathode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본원 발명은 개선된 클로피도그렐 생체 이용률을 갖는, 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 나노입자형 클로피도그렐 입자, 및 선택적으로 나노입자형 아스피린 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖고 혈소판 응집에 의해 유발된 질병의 예방과 치료에 유용하다. 클로피도그렐과 아스피린 입자는 또한 제어 방출성 폴리머성 코팅 또는 매트릭스 약물 전달 시스템으로 제제화될 수 있다.
클로피도그렐, 아스피린, 나노입자, 표면 안정화제, 혈소판 응집

Description

나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제{Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations}
관련 특허 출원의 상호-참조
이 출원은 전문으로서 본원 명세서에 통합되어 있으며 2005년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 제60/689,930호에 대해 35 U.S.C. §119(e)의 우선권을 주장한다.
본원 발명은 일반적으로 혈소판 응집에 의해 유발되는 병리학적 상태(pathological state)의 예방 및 치료에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원 발명은 선택적으로는 나노입자형 형태로 된 아스피린과 배합된 나노입자형 클로피도그렐(clopidogrel)(본원 명세서에서 "나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합"이라고 칭함), 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 배합 조성물 내에서 나노입자형 클로피도그렐, 및 선택적으로 아스피린은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는다. 또한, 클로피도그렐 및/또는 아스피린 입자는 많은 제어 방출성 및/또는 지연 방출성(delayed release) 제제를 위한 폴리머성 물질(polymeric material) 중 어느 하나로 코팅될 수 있다.
A. 클로피도그렐에 관한 종래 기술
클로피도그렐은 혈소판 응집 억제제이다. 클로피도그렐은 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체에 대한 ADP 결합의 직접적인 억제 및 뒤이은 당단백질 GPIIb/IIa 복합체의 ADP-매개된 활성화의 직접적인 억제에 의하여, ADP-유도된 혈소판 응집을 억제한다. 또한, 클로피도그렐은 방출된 ADP에 의한 혈소판 활성화의 증폭을 차단함으로써 ADP를 제외한 아고니스트(agonist)에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제한다.
클로피도그렐 비술페이트의 화학 명칭은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 술페이트(1:1)이다. 클로피도그렐 비술페이트의 실험식은 C16H16ClNO2S.H2SO4이고, 그 분자량은 419.9이다. 구조식은 다음과 같다:
Figure 112008002259291-PCT00001
클로피도그렐 비술페이트는 백색 내지 회색 분말이다. 이것은 실질적으로 중성 pH의 물에서 불용성이지만, pH 1.0에서 매우 가용성이다. 이것은 또한 메탄올에서 잘(freely) 용해되고, 이것은 메틸렌 클로라이드에서 약간 용해되며, 에틸 에테르에서 실질적으로 불용성이다.
클로피도그렐 비술페이트는 Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership(뉴욕, NY)에 의해 상표명 PLAVIX®로 상업적으로 입수가능하다. PLAVIX®은 하루에 한번 75 mg의 권장량으로 경구 정제로 투여된다. PLAVIX®는 클로피도그렐에 기초할 때 75mg의 몰 당량인 클로피도그렐 비술페이트 97.875 mg을 포함하는, 분홍색의, 원형이고, 양면이 볼록하며, 디보스 형태의(debossed) 필름-코팅된(film-coated) 정제이다.
클로피도그렐 비술페이트는 급성(recent) 심근 경색(myocardial infarction, MI), 급성 뇌졸중(stroke), 또는 확립된(established) 동맥 질환(arterial disease)과 같은 혈전성 사건(thrombotic event)의 감소를 위해 처방되고, 새로운(new) 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 새로운 MI, 및 그 밖의 혈관성 사망(vascular death)의 복합된 종점(combined end point)의 속도를 감소시킨다고 밝혀졌다. 급성 관상 동맥 증후군이 있는 환자의 경우, 클로피도그렐 비술페이트는 심장혈관에 의한 사망, MI, 또는 뇌졸중의 복합된 종점의 속도뿐만 아니라, 심장혈관성 사망, MI, 뇌졸중, 또는 불응성 허혈(refractory ischemia)의 복합된 종점의 속도를 감소시킨다고 밝혀졌다.
클로피도그렐은 예를 들면 "메틸 알파-5(4,5,6,7-테트라히드로 (3,2-c) 티에노 피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 우 회전성 에난티오머 및 이를 포함하는 약제학적 조성물"에 관한 미국특허 제4,847,265; "허혈성 사건의 이차적 예방 방법"에 관한 미국특허 제5,576,328, "클로피도그렐과 항-혈전제를 포함하는 활성 성분의 배합"에 관한 미국특허 제5,989,578호, "폴리머성 클로피도그렐 수소황산염 제형"에 관한 미국특허 제6,429,210호와 제6,504,030호, "클로피도그렐의 제조 방법"에 관한 미국특허 제6,635,763, "클로피도그렐의 라세미화와 에난티오머의 분리"에 관한 미국특허 제6,737,411호와 제6,800,759호, 및 "(S)-클로피도그렐과 관련 화합물의 제조"에 관한 미국특허 제6,858,734호에서 기술되어 있다. 상기 특허는 참조로서 본원 명세서에서 통합되어 있다.
또한 아세틸살리실산으로 알려져 있는 아스피린은 진통제(경미한 통증과 동통에 대하여), 해열제(발열에 대하여), 및 항-염증제로서 종종 사용된다. 아스피린은 또한 항응고제(혈액을 묽게 함, blood thinning) 효과가 있고, 장-기간의 낮은-투여량으로 심장 발작(heart attack)을 예방하는데 사용된다.
CAS 번호(Number): 50-78-2인 아스피린은 화학적으로 2-아세톡시벤조산으로 알려져 있다. 아스피린은 분자식 C9H8O4와 분자량 180.16을 갖는다. 아스피린의 화학 구조를 하기에 나타낸다:
Figure 112008002259291-PCT00002
아스피린은 무색 또는 백색의 결정 또는 백색의 결정형 분말 또는 과립이다. 아스피린은 무취 또는 약간의 산 맛이 나는 거의 무취이다. 아스피린은 녹는점 136℃(277°F) 및 끓는점 140℃(284°F)를 갖는다. 아스피린은 물 300에서 1 gm, 알코올 5-7 gm./ml.에서 1 gm, 클로로포름 17 gm./ml.에서 1 gm, 및 에테르 20 gm./ml.에서 1 gm으로 용해할 수 있고: 아세테이트와 시트레이트의 용액에서 용해할 수 있고, 분해되면서 알칼리 히드록시드와 카보네이트 용액에서 용해할 수 있다. 아스피린은 유리산(free acid), 아세트아닐리드, 아미노피린, 페나존(phenazone), 헥사민, 철 염, 페노바르비톤 소듐, 퀴닌 염, 포타슘 및 소듐 요오드, 및 알칼리 히드록시드, 카보네이트, 및 스테아레이트와 양립 불가능하다. 아세틸살리실산은 건조 공기에서 안정하지만, 수분과 접촉하여 점차적으로 가수분해되어 아세트산과 살리실산으로 된다. 알칼리 용액에서, 가수분해는 빨리 진행하여, 형성된 투명한 용액은 완전히 아세테이트와 살리실레이트로 구성될 수 있다. 아세틸살리실산은 암모늄 아세테이트, 또는 알칼리 금속의 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 또는 히드록시드 용액에서 빨리 분해된다.
아스피린은 경미한 정도 내지 중간 정도의 통증의 치료를 위한 진통제로서, 연 조직(soft tissue) 및 관절 염증의 치료를 위한 항-염증제로서, 및 해열제용 약물로서 처방된다. 아스피린은 일반적으로 통증과 발열이 있는 성인에서 4 시간마다 300-1000 mg의 함량으로 하루 당 최대 4 gm의 함량으로 투여된다. 급성 류마티스성 다발성 관절염(acute polyarthritis rheumatica)의 경우, 투여는 일반적으로 하루에 6회로 1 그램이 제공되고 하루 당 최대 8 그램이 제공된다. 류마티스 관절염의 경우, 투여는 일반적으로 하루에 6회 0.5 그램 내지 1 그램으로 제공되고 하루당 최대 8 그램이 제공된다. 일과성 허혈 발작의 예방 및 동맥 혈전증의 예방을 위하여, 투여는 일반적으로 2회 또는 3회의 투여로 하루 당 300 mg 내지 1200 mg이 투여된다.
아스피린은 심장 발작, 뇌졸중, 또는 혈관이 혈액 응고물(blood clot)에 의해 막혔을 때 발생될 수 있는 그 밖의 문제의 가능성을 줄이기 위해 사용될 수 있다. 아스피린은 위험한 혈액 응고물이 생성되는 것을 막아준다. 낮은-투여량으로 장-기간의 아스피린은 혈소판에서 트롬복산 A2의 생성을 비가역적으로 차단하여, 혈소판 응집에 대해 억제 효과를 생성하고, 이러한 혈액을 묽게 하는 특징이 심장 발작의 발생률을 감소시키는데 유용하다. 이러한 목적으로 제조되는 아스피린은 75 mg, 81 mg 또는 325 mg 장용 코팅된(enteric coated) 정제의 세기를 갖는다. 또한, 고 투여량의 아스피린은 급성 심장 발작 이후에 즉시 제공된다.
미국에서 판매되는 다양한 브랜드(brand)의 아스피린은 예를 들면, Acuprin 81, Amigesic, Anacin, Caplets, Anacin Maximum Strength, Anacin Tablets, Anaflex 750, Arthritis Pain Ascriptin, Arthritis Pain Formula, Arthritis Strength Bufferin, Arthropan, Aspergum, Aspirin Regimen Bayer Adult Low Dose, Aspirin Regimen Bayer Regular Strength Caplets, Aspir-Low, Aspirtab, Aspirtab-Max, Backache Caplets, Bayer Children's Aspirin, Bayer Select Maximum Strength Backache Pain Relief Formula, Bufferin Caplets, Bufferin Tablets, Buffex, Buffmol, Buffinol Extra, Cama Arthritis Pain Reliever, CMT, Cope, Disalcid, Doan's Regular Strength Tablets, Easprin, Ecotrin Caplets, Ecotrin Tablets, Empirin, Extended-release Bayer 8-Hour, Extra Strength Bayer Arthritis Pain Formula Caplets, Extra Strength Bayer Aspirin Caplets, Extra Strength Bayer Aspirin Tablets, Extra Strength Bayer Plus Caplets, Gensan, Genuine Bayer Aspirin Caplets, Genuine Bayer Aspirin Tablets, Halfprin, Healthprin Adult Low Strength, Healthprin Full Strength, Healthprin Half-Dose, Magan, Magnaprin, Marthritic, Maximum Strength Arthritis Foundation Safety Coated Aspirin, Maximum Strength Ascriptin, Maximum Strength Doan's Analgesic Caplets, Mobidin. Mono-Gesic, Norwich Aspirin, P-A-C Revised Formula, Regular Strength Ascriptin, Salflex, Salsitab, Sloprin, St. Joseph Adult Chewable Aspirin, Tricosal, Trilisate, 및 ZORprin을 포함한다.
아스피린은 예를 들면, Dunn에 의한 "지속된 방출성 아스피린 제제"에 관한 미국특허 제4,520,09호; Blank 등에 의한 "안정화된 코팅된 아스피린 정제"에 관한 미국특허 제4,716,042호; Galat에 의한 "급속 용해성 아스피린 조성물과 방법"에 관한 미국특허 제5,157,030호; Phykitt에 의한 "안정화된, 수-가용성 아스피린 조성물"에 관한 미국특허 제5,723,453호; 및 Blahut에 의한 "안정화된 아스피린 조성물과 경구 및 국부 용도를 위한 제조 방법"에 관한 미국 재발행된(Reissued) 특허 제RE38,576과 같은 수많은 특허에서 기술되어 있다.
B. 나노입자형 활성제( active agent ) 조성물에 관한 종래 기술
미국등록특허 제5,145,684호(" '684 특허 ")에서 최초로 개시된 나노입자형 활성제 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착하고 있는, 난용성(poorly soluble) 치료용 약물 또는 진단용 약물로 구성되는 입자이다. '684 특허는 클로피도그렐과 아스피린 배합의 의 나노입자형 조성물을 기술하고 있지 않다.
나노입자형 활성제 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호;및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다.
또한, 나노입자형 활성제 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제 5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오 일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이 트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호; 및 "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
또한, 2002년 1월 31일에 공개된 "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20020012675 A1; "나노입자형 파이브레이트(Fibrate) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050276974; "표면 안정화제로 펩티드를 갖는 나노입자형 조성물" 에 관한 미국공개특허 제20050238725; "나노입자형 메게스테롤(megestrol) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050233001; "나노입자형 활성제 전달을 표적으로 하는 항체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20050147664; "신규 메탁살론(metaxalone) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050063913; "실데나필 유리 염기의 신규 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050042177; "겔 안정화된 나노입자형 활성제 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050031691; "신규 글리피지드(glipizide) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050019412; "신규 그리세오풀핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050004049; "나노입자형 토피라메이트 제제"에 관한 미국공개특허 제20040258758; "안정한 나노입자형 활성제의 액체 투여 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040258757; "나노입자형 멜록시캄 제제"에 관한 미국공개특허 제20040229038; "신규 플루티카손 제제"에 관한 미국공개특허 제20040208833; "조성물 및 물질을 밀링하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20040195413; "풀루란을 포함하는 고체 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040156895; "신규 니메술리드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040156872; "신규 트리암시놀론 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040141925; "신규 니페디핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040115134; "저 밀도 지질 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040105889; "고체 나노입자형 활성제의 감마 조사"에 관한 미국공개특허 제20040105778; "신규 벤조일 페록시드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040101566; "나노입자형 베클로메타손 디프로피오네이트 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040057905; "혈관신생 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특 허 제20040033267; "나노입자형 스테롤 제제와 신구 스테롤 조합"에 관한 미국공개특허 제20040033202; "나노입자형 니스타틴 제제"에 관한 미국공개특허 제20040018242; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20040015134; "나노입자형 폴리코사놀 제제 & 신규 포리코사놀 조합"에 관한 미국공개특허 제20030232796; "감소된 파쇄성(friability)을 갖는 급속 용해 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20030215502; "표면 안정화제로서 리소자임을 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030185869; "미토겐-활성화된 단백질(mitogen-activated protein, MAP) 키나제 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030181411; "즉시 방출성과 제어 방출성 특징의 조합을 갖는 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030137067; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030108616; "나노입자형 인슐린"에 관한 미국공개특허 제20030095928; "소규모 밀링 또는 미세유동을 사용한 고 출력 스크리닝 방법"에 관한 미국공개특허 제20030087308; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20030023203; 물질을 밀링하는 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20020179758; 및 "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국공개특허 제20010053664는 나노입자형 활성제 조성물을 기술하고 있고, 참조로 구체적으로 통합되어 있다.
무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국 등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다.
클로피도그렐과 아스피린의 배합은 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병(pathology)의 예방 및 치료에서 높은 치료 가치를 갖는다. 그러나, 클로피도그렐은 물에서 실질적으로 불용성이기 때문에, 유효한 생체 이용률(bioavailability)이 문제가 될 수 있다. 이러한 문제점 및 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병의 예방 및 치료에서 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 사용과 관련되는 그 밖의 문제점을 극복하는 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제를 위한 필요성이 당업계에 있어 왔다. 본원 발명은 상기 필요성을 충족시킨다.
본원 발명은 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원 발명은 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 나노입자형 조성물, 및 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 나노입자형 클로피도그렐, 및 선택적으로 나노입자형 아스피린 입자, 및 클로피도그렐과 아스피린의 배합 입자의 표면에 흡착되고 또는 회합되어(associated) 있는 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함한다. 나노입자형 클로피도그렐 입자는 약 2,000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 선택적으로, 나노입자형 아스피린 입자는 약 2,000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
통상적인 클로피도그렐 비술페이트 정제는 그 약물이 실질적으로 물에 불용성이기 때문에 제한된 생체 이용률(bioavailability)을 갖는다. 본원 발명은 동일한 인 비보(in vivo) 혈액 수준(blood level)을 제공하기 위해 더 적은 투여를 가능하게 하는 증가된 생체 이용률을 나타내도록 하는, 클로피도그렐 비술페이트의 개선된 용해 속도(dissolution rate)를 제공한다. 추가적으로, 클로피도그렐 비술페이트는 위의 낮은 pH 환경에 노출되었을 때에는 용해될 수 있고 그런 다음 약물이 인접한 작은 창자의 보다 높은 pH 영역으로 들어오게 될 때에는 용액으로부터 침전된다. 이러한 메카니즘은 클로피도그렐 비술페이트의 생체 이용률을 제한한다. 클로피도그렐 비술페이트 제제에 장용 코팅(enteric coating)을 적용하는 것은 가용화(solubilization)에 이어 침전이 일어나는 것을 막아, 생체 이용률을 증가시킬 것이다. 클로피도그렐 비술페이트는 상당한 위 자극(gastric irritation)(예를 들면, 식도와 위에 대한 자극)을 일으킬 수 있으므로, 장용 코팅된(enteric coated) 제제는 약물이 위에서 용해되지 않도록 함으로써 위 자극을 감소시킬 것이라고 기대된다. 따라서, 본원 발명은 예를 들면, 클로피도그렐 비술페이트, 장용 코팅된 나노입자형 클로피도그렐 조성물, 및 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린 입자의 장용 코팅된 배합과 같은, 장용 코팅된 클로피도그렐 조성물을 포함한다.
본원 발명은 심장혈관 질환(cardiovascular disease)의 치료를 위한, 클로피도그렐, 나노입자형 클로피도그렐, 및 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원 발명은 지속된(sustained) 및/또는 지연된 제어된(delayed controlled) 약물 방출을 위하여, 하나 또는 두 개의 활성성분인 클로피도그렐과 아스피린이 하나 이상의 폴리머성 코팅(polymeric coating)으로 코팅되어 있는 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 입자를 포함한다.
본원 발명은 위-창자 자극을 최소화시킬 것으로 예상되는, 위-창자관에서 용해된 약물의 높은 농도의 국소화를 최소화하는 복합입자 제제(multiparticulate formulation)로서의 클로피도그렐 비술페이트의 투여를 포함한다. 따라서, 본원 발명은 또한 클로피도그렐 비술페이트의 복합입자 제제를 포함한다.
또한, 본원 발명은 클로피도그렐 비술페이트의 치료 결과를 증가시키기 위하여 아스피린과 클로피도그렐의 동시투여(coadministration)를 포함한다. 아스피린 성분은 용해를 증가시키기 위하여 나노입자형 제제일 수 있지만, 이것이 반드시 필요한 것은 아니다. 아스피린 성분은 아스피린의 위장관 자극을 감소시기 위하여 바람직하게는 장용 코팅되고 복합입자(multiparticulate) 형태로 된다.
본원 발명은 생체 이용률을 개선함에 유용하고, 따라서 제한되지는 않지만, 혈전성 사건(thrombic event)의 감소를 포함하는, 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린을 필요로 하는 모든 치료에서 치료 결과를 개선함에 유용하다.
본원 발명은 또한 위 및 작은 창자에서 개선되고 보다 일관적인 용해 속도를 위해 활성 성분이 지속된 및/또는 지연된 방출 속도로 방출되도록 하여, 고 농도의 약물이 집중되어 있는(localized) "hot spot"의 발생을 피하게 하는, 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 입자가 하나 이상의 폴리머성 코팅으로 코팅되어 있거나 또는 폴리머성 물질 매트릭스(matrix)에 통합되어(incorporate) 있는 제어 방출성 제제에 관한 것이다.
장용-코팅된 약제학적 정제 조성물은 알려져 있다. 장용 코팅된 정제는 낮은 pH 수준에서는 분해에 대한 저항력(resistance)을 제공하는 반면에, 보다 높은 pH에서는 약물을 방출시킨다. 본원 발명에 따른 나노입자형 클로피도그렐 또는 클로피도그렐과 아스피린의 배합 입자는 경구로 섭취가능한 투여 제형으로부터 클로피도그렐 및/또는 아스피린의 방출을 지연시키기 위하여 바람직하게는 장용 코팅되어 있다. 특히, 장용 코팅을 사용함으로써, 본원 발명의 클로피도그렐 활성제의 가용화와 침전이 차단된다. 또한, 특히 장내에서 아스피린과 함께, 위 자극이 감소한다. 대표적으로 대부분의 장용 코팅 폴리머(enteric coating polymer)는 pH 5.5 및 그 초과에서 용해될 수 있고, 6.5보다 높은 pH에서는 최대 용해 속도(solubility rate)를 갖는다. 수 개의 장용 코팅된 및/또는 연장(extended) 방출성 약제학적 조성물 및 상기 조성물을 제조하는 방법이 당업계에서 개시되어 있다. 이들은 활성 약제학적 성분뿐만 아니라 소정의 조성물을 위해 바람직한 충진제(filler), 완충제(buffering agent), 결합제(binder) 및 보습제(wetting agent)와 같은 추가적인 성분들을 포함할 수 있다. 장용 코팅은 신체 내에 있는 특정 위치, 예를 들면 GI관 하부(lower GI tract) 즉 결장 또는 창자의 상부(upper intestine) 즉 작은 창자 중 십이지장으로 활성 성분의 전달을 가능하게 한다. 예를 들면, 일부 실시 형태에서, 객체로 투여된 전체 투여량 대비, 본원 발명의 장용 코팅된 조성물의 활성제(예를 들면, 클로피도그렐 및/또는 아스피린)의 약 0.05% 이하, 약 0.5% 이하, 약 1% 이하, 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 20% 이하, 또는 약 30% 이하가 객체의 위에서 용해된다. 다른 실시 형태에서, 객체에 투여된 전체 투여량 대비, 활성 성분(예를 들면, 클로피도그렐 및/또는 아스피린)의 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 또는 약 100% 이상이 객체의 창자에서 방출된다. 장용 코팅은 정제가 위에서 머무르는 시간 동안에 접촉된 상태로 있고 용해되지 않고 분해되지 않고 또는 위에서 구조적 결합성(structural integrity)을 변화시키지 않는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본원 발명의 클로피도그렐 화합물은 전문으로서 참조를 위해 본원 명세서에서 통합되어 있는 개시물인, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, "Modifed-Relaease Dosage Forms and Drug Delivery Systems", Lippincott Williams ＆ Wilkins, 1999, 제8장, pp 229-244에서 기술된 것과 같은 지연-방출성 방법을 포함할 수 있다. 본원 명세서에서 기술된 바와 같이, 제공된 지연-방출성 제형은 투여 후 즉시를 제외한 시간부터 투여 제형으로부터 약물을 방출하도록 고안된다. 코팅은 무-독성이며, 바람직하게는 창자액에서는 현저하게 가용성이지만, 위액에서는 실질적으로 불용성인 소정의 약제학적으로 허용가능한 장용 폴리머(enteric polymer)를 포함한다. 넓은 범위로 그 밖의 폴리머성 물질들이 이러한 용해도 특징을 갖는다고 알려져 있다.
나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제는 또한 약물 치료 작용의 즉시 개시뿐만 아니라, 개선된 투여의 용이함을 위하여 심장 사건(cardiac event) 전에 또는 그동안에 즉시 투여하기 위하여 정맥내 용액(intravenous solution)으로 제제화될 수 있다.
본원 발명의 바람직한 투여 제형은 소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 고체 투여 제형이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 하나 이상의 표면 안정화제, 약제학적으로 허용가능한 캐리어(carrier), 뿐만 아니라 소정의 바람직한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병, 바람직하게는 심장혈관 질환의 예방 및 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 안정화된 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를, 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한, 본원 발명은 본원 명세서에서 개시된 신규 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 사용하는 단계를 포함하는, 제한되지는 않지만 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병, 바람직하게는 심장혈관 질환의 예방 및 치료를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원 발명의 나노입자형 조성물을 사용하는 그 밖의 치료 방법은 당해 분야에서 당업자에게 알려져 있다.
본원 발명에 관한 상기 요약, 및 하기 도면에 관한 간단한 설명과 본원 발명의 상세한 설명은 예를 들고 설명을 위한 것이며, 청구된 본원 발명의 상세부를 더 제공하기 위한 것이다. 그 밖의 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
I. 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물
본원 발명은 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 바람직하게는 약물의 표면에 흡착된 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 클로피도그렐 입자 크기를 갖는다.
본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제의 장점은 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: (1) 더 작은 정제 또는 기타 고체 투여 제형 크기; (2) 클로피도그렐과 아스피린의 통상적인 미세결정형(microcrystalline) 제형과 비교할 때 동일한 약리학적 효과를 얻기 위해 필요한 더 작아진 약물 투여량; (3) 클로피도그렐의 통상적인 미세결정형 제형과 비교할 때 증가된 생체 이용률; (4) 개선된 약동력학 프로파일; (5) 동일한 클로피도그렐의 통상적인 미세결정형 제형과 비교할 때 클로피도그렐의 증가된 용해 속도; (6) 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물은 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병의 예방 및 치료에 유용한 다른 활성제와 결합하여 사용될 수 있다; (7) 장용 코팅된 클로피도그렐 활성제 및/또는 아스피린으로 인한 위장 자극의 감소.
본원 발명은 또한 총체적으로는 캐리어로 지칭되는 하나 이상의 무-독성이고 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)을 함께 포함하는, 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 눈, 국소(local)(분말, 연고, 또는 점적약(drop), 구강, 조내(intracisternal), 복막내, 또는 국부(topical) 투여, 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.
소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 본원 발명의 바람직한 투여 제형은 고체 투여 제형이다. 대표적인 고체 투여 제형은 제한되지는 않지만, 정제, 캡슐, 샤셋(sachet), 로젠지, 분말, 환약, 또는 과립을 포함하고, 고체 투여 제형은 예를 들면 급속 용해성 투여 제형(fast melt dosage form), 제어 방출성 투여 제형, 동결건조된 투여 제형, 지연 방출성(delayed release) 투여 제형, 연장 방출성(extended release) 투여 제형, 박동 방출성(pulsatile release) 투여 제형, 즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성의 혼합된 투여 제형, 또는 이들의 배합이 될 수 있다. 고체 투여 정제 제제가 바람직하다.
본원 발명은 하기 및 출원서 전체를 통해 정해진, 여러 개의 정의를 사용하여 기술되어 있다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란, 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 알려진 그 밖의 방법을 사용하여 측정되었을 때, 중량, 또는 그 밖의 적절한 측정 단위(예를 들면, 부피, 개수 등과 같은 것)에 의할 경우, 나노입자형 클로피도그렐 입자(또는 아스피린 입자)의 약 50% 이상이 약 2000 nm 미만의 크기를 가짐을 의미한다.
본원 명세서에서 사용된 "약(about)"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.
안정한 클로피도그렐 나노입자형 입자, 및 안정한 아스피린 나노입자형 입자와 관련하여 본원 명세서에서 사용된, "안정한"은 제한되지는 않지만, 하나 이상의 하기 파라미터를 내포한다: (1) 입자들이 입자간 인력으로 인하여 상당히 응집하거나 덩어리지지 않고 또는 시간이 지남에 따라 입자 크기가 상당히 증가하지 않는다; (2) 입자의 물리적 구조가 무정형 상태에서 결정형 상태로 변환되는 것과 같이, 시간이 지남에 따라 변하지 않는다; (3) 입자가 화학적으로 안정하다; 및/또는 (4) 본원 발명의 나노입자 제조에서는 클로피도그렐 또는 아스피린이 클로피도그렐 또는 아스피린의 녹는점 또는 그 초과에서 가열 단계를 거치지 않는다.
용어 "통상적인" 또는 "비-나노입자형 활성제"는 가용화되거나 또는 약 2000 nm보다 더 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는 활성제를 의미할 것이다. 본원 명세서에서 정의된 나노입자형 활성제는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
본원 명세서에서 사용된 어구 "수 난용성(poorly water soluble) 약물"은 물에서 약 30 mg/ml 미만, 약 20 mg/ml 미만, 약 10 mg/ml 미만, 또는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다.
어구 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 약물이 특정 약리학적 반응 치료를 필요로 하는 상당한 수의 객체에게 투여되었을 때, 특정 약리학적 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미할 것이다. 특정 실례에서 특정 객체에게 투여된 약물의 치료적 유효량이 당해 분야의 당업자들에게 있어 치료적 유효량으로 간주된다고 할지라도, 이것이 본원 명세서에서 기술된 질환/질병을 치료할 때 항상 유효한 것은 아니라는 점이 강조되어야 한다.
II . 본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 바람직한 특징
A. 증가된 생체 이용률
나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 본원 발명의 조성물은 이전의 통상적인 클로피도그렐 제제와 비교할 때, 클로피도그렐의 증가된 생체 이용률을 나타내고, 더 적은 투여량을 필요로 한다고 제안되었다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 표준 약동력학 관행에 따르면, 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 통상적인 투여 제형보다 약 50% 더 큰, 약 40% 더 큰, 약 30% 더 큰, 약 20% 더 큰, 또는 약 10% 더 큰 생체 이용률을 갖는다.
B. 개선된 약동력학 프로파일
본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 제제는 주어진 투여량에서 클로피도그렐의 최대 혈장 농도가 통상적인(conventional) 투여 제형의 투여 후에 나타나는 최대 혈장 농도보다 더 높은 개선된 약동력학 프로파일을 나타낸다고 제안되었다. 또한, 최대 혈장 농도에 도달하는 시간은 나노입자형 클로피도그렐에서 더 짧을 것이다. 이러한 변화는 클로피도그렐의 치료 효율을 개선할 것이다.
본원 발명은 바람직하게는 포유 동물 객체에게 투여될 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는, 하나 이상의 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염, 및 선택적으로 통상적인 미세결정형 또는 나노입자형 아스피린을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원 발명의 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 바람직하게는 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된, 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 제제의 Cmax보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (2) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 AUC보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (3) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된, 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 Tmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 Tmax보다 바람직하게는 더 작다.
또한, 본원 발명은 나노입자형 아스피린을 포함하고, (1) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 아스피린 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된 아스피린의 비-나노입자형 제제의 Cmax보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (2) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 아스피린 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 아스피린의 비-나노입자형 제제의 AUC보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (3) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 아스피린 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Tmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아스피린의 비-나노입자형 제제의 Tmax보다 바람직하게는 더 작음을 제공하는 조성물을 포함한다.
예를 들면, 하나의 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 클로피도그렐 제제에 의해 나타난 Tmax의 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하인 Tmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 클로피도그렐에 의해 나타난 Cmax보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상, 또는 약 1900% 이상 더 큰 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 클로피도그렐 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 클로피도그렐에 의해 나타난 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상 또는 약 1200% 이상 더 큰 AUC를 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 바람직한 약동력학 프로파일은 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다.
C. 본원 발명의 클로피도그렐 /아스피린 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태( fed state ) 또는 절식 상태( fasted state)에 의해 영향을 받지 않는다.
본원 발명은 클로피도그렐, 및 선택적으로는 아스피린의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는, 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린, 또는 그의 유도체 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 포함한다. 이것은 나노입자형 클로피도그렐/아스피린 조성물이 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 흡수된 약물의 함량 또는 약물 흡수의 속도에 실질적인 차이가 없음을 의미한다.
음식으로 인한 영향을 실질적으로 제거하는 투여 제형의 잇점은 객체의 편리함의 증가를 포함하고, 따라서 객체의 순응도(compliance)를 증가시키는데, 왜냐하면 객체는 그들이 음식과 함께 또는 음식 없이 약을 투여해야 하는지를 확인할 필요가 없기 때문이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 좋지 못한 순응도의 객체의 경우 약물이 처방되는 의학적 상태의 증가가 관찰될 수 있기 때문이다.
D. 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 본원 발명의 클로피도그렐 /아스피린 조성물의 생물학적 동등성( bioequivalency )
또한, 본원 발명은 절식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린, 또는 그의 유도체 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 본원 발명의 클로피도그렐/아스피린 조성물의 흡수(클로피도그렐, 아스피린, 또는 이들의 배합의 흡수) 차이는 바람직하게는 약 100% 미만, 약 95% 미만, 약 90% 미만, 약 85% 미만, 약 80% 미만, 약 75% 미만, 약 70% 미만, 약 65% 미만, 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품의약국 및 이에 상응하는 유럽 관리 당국(European regulatory agency, EMEA)에 의해 제공된 Cmax와 AUC의 지침에서 정의될 때(클로피도그렐, 아스피린 또는 이들의 배합의 Cmax와 AUC), 절식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 하나 이상의 나노입자형 클로피도그렐, 및 나노입자형 크기가 될 수 있는 아스피린을 포함하는 조성물을 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 Cmax의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없음). 유럽의 EMEA 지침에 따라 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등성을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, Cmax의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.
E. 본원 발명의 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 용해 프로파일( dissolution profile )
나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 본원 발명의 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일을 갖는 것으로 제안되었다. 투여된 활성제의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시와 더 큰 생체 이용률에 이르게 하기 때문이다. 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 용해 프로파일과 생체 이용률을 개선하기 위하여, 약물의 용해가 100%에 가까운 수준에 도달하도록 증가시키는 것이 유용할 것이다.
본원 발명의 클로피도그렐 성분은 바람직하게는 조성물의 약 20% 이상이 약 5분 이내에 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 클로피도그렐 조성물의 약 30% 이상 또는 약 40% 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 클로피도그렐 조성물의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상 또는 약 80% 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 클로피도그렐 조성물의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 100% 이상이 약 20분 이내에 용해된다.
바람직하게는, 용해는 구별가능한(discriminating) 매질에서 측정된다. 그와 같은 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다양한 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 커브를 만들 것이며, 즉 용해 매질은 조성물의 인 비보(in vivo) 용해의 전조가 된다. 대표적인 용해 매질은 0.025 M로 계면 활성제 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 수성(aqueous) 매질이다. 용해된 량의 측정은 분광법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드 방법(rotating blade method)(유럽 약전)이 용해를 측정하는데 사용될 수 있다.
F. 본원 발명의 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물의 재분산성( redispersibility )
클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물의 또 다른 특징은 상기 조성물은 재분산된 클로피도그렐 입자, 아스피린 입자, 또는 이들의 배합의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론(micron) 미만이 되도록 재분산한다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 투여된 후 본원 발명의 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물이 실질적으로 나노입자형 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 클로피도그렐과 아스피린의 배합을 나노입자형 크기로 제제화함으로써 얻었던 잇점을 잃어버릴 수 있기 때문이다.
이것은 왜냐하면 나노입자형 활성제 조성물은 활성제의 작은 입자 크기로부터 잇점을 얻기 때문이다; 활성제가 투여된 후 작은 입자 크기로 분산하지 않는다면, 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지와 자유 에너지의 전체적인 감소를 달성하기 위한 열역학적인 구동력으로 인하여 "덩어리(clump)" 또는 응집된 활성제 입자가 형성된다. 상기 응집된 입자의 생성으로, 투여 제형의 생체 이용률은 나노입자형 활성제의 액체 분산액 제형으로 관찰된 생체 이용률보다 아래로 떨어질 것이다.
또한, 나노입자형 클로피도그렐/아스피린 조성물은 재분산된 클로피도그렐 입자, 아스피린 입자, 또는 이들의 배합의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되는 생체관련(biorelevant) 수성 매질(aqueous media)에서의 재구성(reconstitution)/재분산에 의해 입증되는 바와 같이, 인간과 같은 포유 동물 또는 동물에게 투여된 후, 나노입자형 클로피도그렐 입자, 아스피린 입자, 또는 이들의 배합의 극적인 재분산을 나타낸다. 상기 생체관련 수성 매질은 매질의 생체 관련성(biorelevance)의 기초를 형성하는 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 소정의 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 강도는 인간 신체에서 발견되는 생리적 조건을 대표하는 것이다. 상기 생체 관련 수성 매질은 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 전해질 수용액 또는 소정의 염, 산, 또는 염기의 수용액, 또는 이들의 배합이 될 수 있다.
생체 관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1보다는 큼)에서 4 또는 5까지의 범위에 있다. 작은 창자에서는 pH가 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체 관련 이온 강도도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 강도를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액은 약 0.14의 이온 강도를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al ., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm . Res ., 14 (4): 497-502 (1997)을 참고한다.
테스트 용액의 pH와 이온 강도는 특정 화학물질의 함유량보다 더 중요하다고 믿어진다. 따라서, 적절한 pH와 이온 강도 값은 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 복합성인 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 상응하는 염), 일양성자(monoprotic) 전해질과 다양성자(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통해 얻어질 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 N 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 N 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 N 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 N 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 강도 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.
0.001 N HCl, 0.01 N HCl, 및 0.1 N HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1에 대응된다. 따라서, 0.01 N HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관 내에서의 섭식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 강도 조건에 적합한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 재분산된(물, 생체관련 매질, 또는 소정의 적절한 액체 매질에서 재분산된) 클로피도그렐 입자, 아스피린 입자, 또는 이들의 배합은 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
재분산성은 당해 분야에서 알려진 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고체 투여 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허 제6,375,986호를 참조한다.
G. 다른 활성제와 결합하여 사용되는 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물
클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물은 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병의 예방 및 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있고, 또는 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물은 그러한 화합물과 결합하여 투여될 수 있다. 상기 화합물의 예로는 제한되지는 않지만, 칼슘-유입 차단제(calcium-entry blocking agent), 항협심증제, 강심 배당체, 혈관확장제, 항고혈압제, 혈액 지질-저하제(blood lipid-lowering agent), 항부정맥제, 및 항혈전제를 포함한다.
H. 본원 발명의 장용 코팅된 클로피도그렐 및/또는 아스피린의 배합 조성물의 위장 자극의 감소
본원 발명의 조성물의 추가적인 특징은 상기 조성물은 유리하게는 장용 또는 필름 코팅되어 환자의 위장 자극(예를 들면, 위 및/또는 식도의 자극)을 감소시킬 수 있다는 것이다. 예를 들면, 일부 실시 형태에서, 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 고체 투여 제형은 장용 또는 필름 코팅될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 고체 투여 제형은 장용 또는 필름 코팅될 수 있다.
장용 코팅은 활성제(들)가 신체의 특정 위치로 전달, 예를 들면, GI관 하부 즉 결장, 또는 창자의 상부 즉 작은 창자 중 십이지장으로 전달되는 것을 가능하게 한다.
예를 들면, 일부 실시 형태에서, 객체로 투여된 전체 투여량 대비, 본원 발명의 장용 코팅된 조성물의 활성제(예를 들면, 클로피도그렐 및/또는 아스피린) 중 약 0.05% 이하, 약 0.5% 이하, 약 1% 이하, 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 20% 이하, 약 30% 이하, 또는 약 40% 이하가 객체의 위에서 용해된다. 다른 실시 형태에서, 객체로 투여된 전체 투여량 대비, 활성제(예를 들면, 클로피도그렐 및/또는 아스피린)의 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상 또는 약 100% 이상이 객체의 창자에서 방출된다.
적절한 필름-코팅(film-coating) 폴리머의 예로는 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리말레테이트(trimaletate), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, Eudragit® 폴리 아크릴산과 폴리 아크릴레이트와 메타크릴레이트 코팅, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(trimellitate), 셸락(shellac)과 같은 장용 폴리머 코팅(enteric polymer coating) 물질; 예를 들면, 카르복시비닐 폴리머, 소듐 알기네이트(alginate), 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 스타치, 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 스타치와 셀룰로오스-기초 가교-결합된 폴리머, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 스타치, 미세결정형(microcrystalline) 셀룰로오스, 키틴, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 아미노아크릴-메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® RS-PM, Rohm ＆ Haas), 풀루란, 콜라겐, 카세인 아가, 아라비아 고무, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 팽창가능한(swellable) 친수성 폴리머, 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)(분자량 약 5 k-5,000 k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 10 k-360 k), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 저급 아세테이트 잔기(low acetate residual)를 갖는 폴리비닐 알코올, 아가와 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽창가능한 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌의 코폴리머, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌, 펙틴(분자량 약 30 k-300 k), 아가, 아카시아, 카라야(karaya), 트래거컨스, 알긴(algin) 및 구아와 같은 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, Polyox® 폴리에틸렌 옥시드(분자량 약 100 k-5,000 k), AquaKeep® 아크릴레이트 폴리머, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교결합된 폴리비닐 알코올과 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트(예를 들면, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.)과 같은 히드로겔 및 겔-형성(gel-forming) 물질; 폴리사카라이드, 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 폴리(에틸렌 테르프탈레이트(terphthalate)), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리우레탄, 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, Polyox®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 스타치, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 코폴리머 또는 메타크릴산(예를 들면, Eudragit®, Rohm and Haas), 그 밖의 아크릴산 유도체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 소르비탄 에스테르, 폴리디메틸 실록산, 천연 검(natural gum), 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가, 검과 같은 친수성 폴리머; 아라비아 검(arabic), 카라야, 로커스트 콩(locust bean), 트래거컨스, 카라긴, 구아, 크산탄, 스클레로글루칸(scleroglucan) 및 이들의 혼합물 및 이들의 배합을 포함한다.
III . 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물
본원 발명은 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 표면 안정화제는 클로피도그렐 입자, 아스피린 입자, 또는 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합될(associated) 수 있다. 본원 명세서에서 특히 유용한 표면 안정화제는 바람직하게는 활성제의 표면에 붙어 있거나, 또는 회합되어 있지만, 클로피도그렐과 아스피린 입자와 또는 그 자체가 화학적으로 반응하지 않는다. 표면 안정화제 중 개별적으로 흡착된 분자는 본질적으로 분자간 가교-결합이 없다.
또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어로 지칭되는, 하나 이상의 무-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클과 함께, 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 점적약), 구강, 조내, 복막내, 또는 국부 투여 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.
A. 활성제 입자
본원 발명의 조성물은 나노입자형 클로피도그렐 입자와, 나노입자형 크기로 될 수 있는 아스피린을 포함한다.
클로피도그렐 입자는 클로피도그렐 또는 클로피도그렐 비술페이트와 같은 그의 염 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 클로피도그렐 입자는 결정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 무정형 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.
아스피린 입자는 아스피린 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 아스피린 입자는 결정형 상, 반-결정형 상, 무정형 상, 반-무정형 상, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.
B. 표면 안정화제
하나 이상의 표면 안정화제의 조합이 본원 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 아스피린이 나노입자형 크기로 존재한다면, 나노입자형 클로피도그렐과 나노입자형 아스피린을 위하여 두 개의 서로 다른 표면 안정화제가 사용될 수 있다. 택일적으로는, 비록 클로피도그렐과 아스피린 모두 나노입자형 크기로 존재한다고 할지라도, 표면 안정화제 중 하나의 형태만이 사용될 수 있다. 본원 발명에서 사용될 수 있는 유용한 표면 안정화제는 제한되지는 않지만, 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성(nonionic), 이온성, 음이온성, 양이온성, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제 또는 화합물을 포함한다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550®와 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68® 및 F108®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine® 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110®(Croda Inc.); 또한, Olin®-1OG 또는 Surfactant 10-G®(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 Crodestas SL-40®(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336TM), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOLTM) 및 알카쿼트(ALKAQUATTM)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR1R2R3R4 (+)과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR1R2R3R4 (+)의 화합물의 경우,
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개가 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개가 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 R1-R4 중 한 개가 n>1인 C6H5(CH2)n 기이고;
(viii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.
C. 그 밖의 약제학적 부형제
또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정형 셀룰로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정형 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)가 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성(phenolic) 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정형 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 변형된(modified) 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
D. 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 입자 크기
본원 발명의 조성물은 광-산란 방법, 현미경, 또는 그 밖의 적절한 방법에 의해 측정되었을 때 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는, 클로피도그렐의 나노입자형 입자, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함한다.
선택적으로, 본원 발명의 조성물은 광-산란 방법, 현미경, 또는 그 밖의 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는, 아스피린의 나노입자형 입자, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함한다.
"약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 상기-주지된 방법으로 측정되었을 때, 클로피도그렐, 또는 나노입자형 아스피린을 포함하는 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 50% 중량(또는 부피, 개수 등과 같은 그 밖의 적절한 측정 방법에 의함) 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 클로피도그렐 입자, 아스피린 입자, 또는 이들의 배합의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 99% 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.
본원 발명에서, 나노입자형 클로피도그렐 조성물, 나노입자형 아스피린 조성물, 또는 이들의 배합의 D50 값은 클로피도그렐 입자 및/또는 아스피린 입자의 50 중량(또는 부피, 개수 등과 같은 그 밖의 적절한 방법에 의함)%가 해당되는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 클로피도그렐 입자 및/또는 아스피린 입자의 90 중량(부피, 개수 등과 같은 그 밖의 적절한 측정 방법에 의함)%가 해당되는 입자 크기이다.
E. 클로피도그렐과 아스피린의 배합 및 표면 안정화제의 농도
클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 폭넓게 변경시킬 수 있다. 개별적인 성분들의 최적 함량은 예를 들면, 선택된 특정 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는 점, 및 표면 안정화제 수용액의 표면 장력 등에 따라 좌우될 수 있다.
본원 발명의 제 1 실시 형태에서, 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 아스피린의 배합 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량(total combined dry weight)에 대해 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 변화시킬 수 있다. 하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 아스피린의 배합 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 변화시킬 수 있다.
본원 발명의 제 2 실시 형태에서, 클로피도그렐의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 건조 중량에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 변화시킬 수 있다. 하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 변화시킬 수 있다.
본원 발명의 제 3 실시 형태에서, 아스피린의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 아스피린과 하나 이상의 표면 안정화제의 건조 중량에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 변화시킬 수 있다. 하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 아스피린과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 변화시킬 수 있다.
F. 대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린의 배합 정제 제제
수 개의 대표적인 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린의 배합 정제 제제가 하기에서 제공된다. 이러한 대표적인 제제는 본원 발명의 방법에서 사용될 수 있는 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린의 배합의 대표적인 정제 제제를 제공하기 위함이고, 어떤 점에서든지 청구범위를 제한하기 위함이 아니다. 상기 대표적인 정제는 또한 코팅제를 포함할 수 있다.
대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린의 배합 정제 제제 ＃1
성분 g/Kg
클로피도그렐 비술페이트와 아스피린 약 50 내지 약 500, 각각
하이프로멜로스, USP 약 10 내지 약 70
도쿠세이트 소듐, USP 약 1 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 500
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 1 내지 약 40
락토오스 모노히드레이트, NF 약 50 내지 약 400
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 50 내지 약 300
크로스포비돈, NF 약 20 내지 약 300
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린의 배합 정제 제제 ＃2
성분 g/Kg
클로피도그렐 비술페이트와 아스피린 약 100 내지 약 300, 각각
하이프로멜로스, USP 약 30 내지 약 50
도쿠세이트 소듐, USP 약 0.5 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 300
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 1 내지 약 30
락토오스 모노히드레이트, NF 약 100 내지 약 300
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 50 내지 약 200
크로스포비돈, NF 약 50 내지 약 200
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린의 배합 정제 제제 ＃3
성분 g/Kg
클로피도그렐 비술페이트와 아스피린 약 200 내지 약 225, 각각
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 200 내지 약 225
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF 약 200 내지 약 205
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 130 내지 약 135
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트와 아스피린의 배합 정제 제제 ＃4
성분 g/Kg
클로피도그렐 비술페이트와 아스피린 약 119 내지 약 224, 각각
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 119 내지 약 224
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF 약 119 내지 약 224
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 129 내지 약 134
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
IV . 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물의 제조 방법
나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물은 예를 들면, 밀링(milling), 균질화(homogenization), 침전, 동결, 또는 템플레이트(template emulsion) 에멀젼 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 조성물의 대표적인 제조 방법이 '684 특허에서 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
그 결과 생성되는 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물 또는 분산액은 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출성 제제, 급속 용해성 제제, 동결 건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출성 제제, 연장 방출성 제제, 박동 방출성 제제, 즉시 방출성과 제어 방출성의 혼합 제제 등과 같은 고체 또는 액체 투여 제제로 사용될 수 있다.
아스피린은 클로피도그렐과 동시에 크기가 감소될 수 있고, 또는 아스피린은 개별적으로 입자 크기가 감소되고(동일하거나 또는 다른 방법을 사용함) 그런 다음 나노입자형 아스피린 조성물은 나노입자형 클로피도그렐 제제와 배합되어 본원 발명에 따른 조성물을 형성할 수 있다. 택일적으로, 통상적인 미세결정형 아스피린이 나노입자형 클로피도그렐에 첨가되어, 본원 발명에 따른 조성물을 형성할 수 있다.
A. 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 분산액을 얻기 위한 밀링
클로피도그렐, 및 선택적으로 아스피린, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 밀링하여 나노입자형 분산액을 얻는 것은 클로피도그렐이 난용성인 액체 분산 매질(dispersion medium)에서 클로피도그렐 입자를 분산시키는 단계, 뒤이어 분쇄용 매질(grinding media)의 존재 하에서 기계적 수단을 적용하여 클로피도그렐의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 분산 매질은 예를 들면, 물, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산, 또는 글리콜이 될 수 있다. 바람직한 분산 매질은 물이다.
클로피도그렐 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로는, 클로피도그렐 입자는 마모된 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 화합물이 크기 감소 공정 동안에 클로피도그렐과 아스피린의 배합/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 회분식(batch mode)으로 제조될 수 있다.
B. 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 얻기 위한 침전
목표로 하는 나노입자형 클로피도그렐, 및 선택적으로는 아스피린, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물이 없는 하나 이상의 표면 안정화제와 하나 이상의 콜로이드 안정성 증가 표면 활성제 존재 하에서, 난용성 활성제의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 예를 들면 (1) 적절한 용매에서 클로피도그렐과 아스피린의 배합을 용해시키는 단계; (2) 상기 단계 (1)로부터의 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (2)로부터의 제제를 적절한 비-용매(non-solvent)를 사용하여 침전시키는 단계를 포함한다. 그 다음, 상기 방법은 생성된 염이 존재한다면 투석 또는 정용 여과(diafiltration) 및 통상적인 방법에 의한 분산액의 농축에 의해 생성된 염을 제거할 수 있다.
C. 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 얻기 위한 균질화
나노입자형 활성제 조성물을 제조하는 대표적인 균질화 방법이 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국특허 제5,510,118호에서 기술되어 있다. 상기 방법은 액체 분산 매질에서, 클로피도그렐, 및 선택적으로 아스피린, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 분산시키고, 얻은 분산액을 균질화하여 클로피도그렐의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 클로피도그렐 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로, 클로피도그렐 입자는 마모 전에 또는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은, 그 밖의 화합물이 크기 감소 공정 전에, 그동안에, 또는 그 이후에 클로피도그렐/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 회분식으로 제조될 수 있다.
D. 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 얻기 위한 극저온 방법( cryogenic methodology )
목표로 하는 나노입자형 클로피도그렐, 및 선택적으로 아스피린, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 액체로 분무 동결(spray freezing into liquid, SFL)에 의한 것이다. 이 방법은 안정화제를 포함한 클로피도그렐의 유기 용액 또는 유기수성(organoaqueous) 용액을 포함하고, 이것은 액체 질소와 같은 극저온 액체에 주입된다. 클로피도그렐과 아스피린의 배합 용액의 액적(droplet)이 결정화 및 입자 성장을 최소화하는데 충분한 속도로 동결되고, 따라서 나노구조로 된(nanostructured) 클로피도그렐 입자를 제제화한다. 용매 시스템과 공정 조건의 선택에 따라, 나노입자형 클로피도그렐 입자는 다양한 입자 형태를 가질 수 있다. 분리 단계에서는, 클로피도그렐 입자의 응집 또는 성숙(ripening)을 피하는 조건에서, 질소와 용매가 제거된다.
SFL의 보완적인 방법으로서, 초 급속 동결(ultra rapid freezing, URF)이 상당히 증가된 표면적을 갖는 등가의 나노구조로 된 클로피도그렐과 아스피린의 배합을 만드는데 사용될 수 있다. URF는 극저온 기판 위에 안정화제를 포함한 클로피도그렐의 유기 또는 유기수성 용액을 포함한다.
E. 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 얻기 위한 에멀젼 방법
목표로 하는 나노입자형 클로피도그렐, 및 선택적으로 아스피린, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 템플레이트 에멀젼에 의한다. 템플레이트 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 빠른 용해 수행력을 갖는 나노구조로 된 클로피도그렐 입자를 만든다. 상기 방법은 수중유(oil-in-water) 에멀젼이 제조되고, 그런 다음 클로피도그렐과 안정화제를 포함하는 비-수성(non-aqueous) 용액으로 불려지는(swelled) 단계를 포함한다. 클로피도그렐 입자의 입자 크기 분포는 클로피도그렐을 로딩하기 전 에멀젼 액적의 크기의 직접적인 결과이고, 이 제조방법에서 특징이 제어되고 최적화될 수 있다. 또한, 용매와 안정화제의 선택된 사용을 통해, 오스트왈드 성숙(Ostwald ripening) 없이 또는 오스트왈드 성숙의 억제와 함께 에멀젼 안정성이 달성된다. 뒤이어, 용매와 물이 제거되고, 안정화된 나노구조로 된 클로피도그렐 입자가 회수된다. 다양한 클로피도그렐 입자 형태들이 공정 조건의 적절한 제어를 통해 달성될 수 있다.
IV . 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제의 제어 방출
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 폴리머성 코팅 또는 매트릭스에서, 상기에서 기술된 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 입자들을 싸는(covering) 것을 포함한다. 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 용해도는 pH-의존하므로, 약물의 용해 속도 및 그 결과로 생기는 약물의 생체 이용률은 약물이 위장 시스템(gastroenterologic system)의 서로 다른 부위를 통과함에 따라 변할 수 있다. 지속된 및/또는 제어된 방출성을 위해 입자들을 코팅하는 것은 약물의 개선되고, 일관된 용해 속도를 만들어 내어, 고농도의 약물이 집중되는 것을 피하게 할 것이다. 클로피도그렐과 아스피린 중 하나 또는 이들 모두 코팅될 수 있다.
목표로 하는 방식으로 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 입자의 방출을 변경시키는 소정의 코팅 물질이 사용될 수 있다. 특히, 본원 발명의 실시에 사용하기 위해 적절한 코팅 물질은 제한되지는 않지만, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리말레테이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 상표 명 Eudragit® RS와 RL로 판매되는 것과 같은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 상표 명 Eudragite S와 L로 판매되는 것과 같은 폴리 아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락과 같은 폴리머 코팅 물질; 카르복시비닐 폴리머, 소듐 알기네이트, 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 스타치, 폴리 비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 스타치, 및 수분 흡수와 폴리머 매트릭스의 팽창을 촉진시키기 위해 가교결합 정도가 낮은 셀룰로오스 기초 가교-결합된 폴리머, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 스타치, 미세결정형 셀룰로오스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® RS-PM, Rohm ＆ Haas), 풀루란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아 고무, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, (팽창가능한 친수성 폴리머) 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)(분자량 약 5 k-5,000 k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 10 k-360 k), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 저급 아세테이트 잔기를 갖는 폴리비닐 알코올, 아가와 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽창가능한 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌의 코폴리머, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌, 펙틴(분자량 약 30 k-300 k), 아가, 아카시아, 카라야, 트래거컨쓰, 알긴 및 구아와 같은 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, Polyox® 폴리에틸렌 옥시드(분자량 약 100 k-5,000 k), AquaKeep® 아크릴레이트 폴리머, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교결합된 폴리비닐 알코올과 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글루콜레이트(예를 들면 Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.)와 같은 히드로겔 및 겔-형성 물질; 폴리사카라이드, 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, Polyox®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 스타치, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 코폴리머 또는 메타크릴산(예를 들면, Eudragit®, Rohm and Haas), 그 밖의 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가, 및 아라비아, 카라야, 로쿠스트 콩, 트래거컨쓰, 카라긴, 구아, 크산탄, 스크렐로글루칸 및 이들의 혼합물 및 이들의 배합물과 같은 검과 같은 친수성 폴리머를 포함한다. 당해 분야의 당업자에게 인식되는 바와 같이, 가소제(plasticiser), 윤활제, 용매 및 그 등가물과 같은 부형제가 코팅에 첨가될 수 있다. 적절한 가소제로는 예를 들면, 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트아세테이트 트리멜러테이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜; 캐스터 오일; 트리에틸 시트레이트; 다가 알코올(polyhydric alcohol), 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트(azelate), 에폭시드화된(epoxidised) 탈레이트(tallate), 트리이소옥틸 트리멜러테이트(trimellitate), 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜러테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트(adipate), 디-2-에틸헥실 세바케이트(sebacate), 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
변형된 방출 성분이 변형된 방출 매트릭스 물질(modified release matrix material)을 포함할 때, 소정의 적절한 변형된 방출 매트릭스 물질 또는 변형된 방출 매트릭스 물질의 적절한 배합이 사용될 수 있다. 그러한 물질은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다. 용어 "변형된 방출 매트릭스 물질"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 인 비트로(in vitro) 또는 인 비보(in vivo)에서 분산되는 활성제의 방출을 변형시킬 수 있는 친수성 폴리머, 소수성 폴리머 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원 발명의 실시를 위해 적절한 변형된 방출 매트릭스 물질은 제한되지는 않지만, 미세결정형 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥시드, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜러테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
V. 본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물의 사용 방법
본원 발명은 객체에서, 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 생체 이용률을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 클로피도그렐을 포함하는 조성물의 유효량을 객체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 표준 약동력학 실시에 따르면, 클로피도그렐/아스피린 조성물은 통상적인 투여 제형보다 약 50% 더 큰, 약 40% 더 큰, 약 30% 더 큰, 약 20% 더 큰, 또는 약 10% 더 큰 생체 이용률을 갖는다.
본원 발명의 조성물은 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 병리학적 상태는 제한되지는 않지만, 아테롬성 동맥경화증 또는 불안정한 협심증(unstable angina), 뇌 발작(cerebral attack), 혈관형성술(angioplasty)에 이은 재협착, 동맥 내막 절제술(endarterectomy) 또는 금속성 혈관내 보철물의 맞춤(fitting of metallic endovascular prostheses)과 같은 당뇨병과 관련된, 혈전용해(thrombolysis)에 이은 재혈전증(thrombolysis), 경색(infarction), 허혈성 기원의 치매(dementia of ischemic origin), 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease), 혈액투석(haemodialyses), 심방 세동(auricular fibrillation)과 관련된, 또는 혈관성 보철물(vascular prostheses) 또는 심장동맥 바이패스(aortocoronary bypass)를 사용하는 동안에 또는 안정한 또는 불안정한 앙고르(angor)와 관련하는 혈전색전성 질환(thromboembolic disorder)과 같은 심장혈관계 및 뇌혈관계 질환을 포함한다. 바람직하게는 본원 발명의 조성물은 심장 혈관 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
본원 발명의 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 화합물은 제한되지는 않지만, 경구로, 직장으로, 눈으로, 비경구로(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 조내로, 폐로, 질내로, 복막내로, 국부로(예를 들면, 분말, 연고 또는 점적약), 또는 구강 스프레이 또는 비강 스프레이(nasal spray)를 포함하는 통상적인 방법을 통해 객체에게 투여될 수 있다. 용어 "객체"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 동물, 바람직하게는 인간 또는 인간을 제외한 포유 동물을 의미한다. 용어 환자와 객체는 상호교환하여 사용될 수 있다.
비경구 주사를 위해 적절한 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성(aqueous) 또는 비수성(nonaqueous) 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브유와 같은 것), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅 사용에 의해, 분산액의 경우엔 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 방부제, 보습제, 유화제, 및 분산제(dispensing agent)와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 미생물 성장의 차단은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항 박테리아제 및 항진균제에 의해 유지될 수 있다. 또한, 당, 소듐 클로라이드, 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 얻을 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 고체 투여 제형에서, 활성제는 하기 성분 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 비활성 부형제(또는 캐리어); (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 습윤제; (e) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 복합체 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; (i) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 알약을 위해서, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 제형은 클로피도그렐과 아스피린 배합뿐만 아니라, 물 또는 그 밖의 용매와 같이 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 가용화제, 및 유화제를 포함할 수 있다. 대표적인 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 땅콩유, 옥수수 발아유, 올리브유, 캐스터 오일(castor oil), 및 참기름과 같은 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물, 및 그 등가물이다.
상기 비활성 희석제 뿐만 아니라, 조성물은 또한 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
클로피도그렐과 아스피린의 배합과 관련하여 본원 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"에서, 투여량은 클로피도그렐과 아스피린의 배합이 상기 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 투여될 때 특정 약리학적 반응을 제공하는 투여량을 의미할 것이다. 비록 그러한 투여량이 당해 분야의 당업자들에 의해 "치료적 유효량"으로 간주되더라도, 특정 실시예에서 특정 객체에게 투여된 "치료적 유효량"이 본원 명세서에서 기술된 질환을 치료하는데 항상 유효하지 않을 것이라는 점이 강조되어야 한다. 특정 예에서 클로피도그렐과 아스피린의 배합 투여량은 경구 투여량으로 또는 혈액에서 측정된 약물 수준을 참고하여 측정된다는 것이 이해되어야 한다.
당업자는 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 유효량은 실험으로 결정될 수 있고 이것은 순수한 형태, 또는 순수한 형태가 존재할 경우 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug) 형태로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 본원 발명의 나노입자형 조성물에서 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 실질적인 투여 수준은 특정 조성물 및 투여 방법을 위해 목표로 하는 치료 반응을 얻는데 유효한 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 함량을 얻도록 변화시킬 수 있다. 그러므로, 선택된 투여 수준은 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 클로피도그렐과 아스피린의 배합의 역가(potency), 목표로 하는 치료 기간, 및 그 밖의 요소에 따라 달라진다.
투여량 단위(dosage unit) 조성물은 하루 투여량을 보충하는데 사용될 수 있도록 그 함량의 약수(submultiple)가 되는 함량을 포함할 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여 정도는 달성하고자 하는 세포 반응 또는 생리적 반응의 형태와 정도; 사용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 사용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 음식 섭취; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정 제제와 결합하여 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 등가 요소와 같은 다양한 요소에 의존할 것이다.
본원 발명을 설명하기 위해 하기 실시예가 제공된다. 그러나, 본원 발명의 정신과 범위는 실시예에 기술된 특정 조건 또는 상세부에 의해 제한되지 않으며, 하기에 있는 청구항의 범위에 의해서만 제한된다. 미국특허를 포함하여 본원 명세서에서 원용된 모든 참조문헌은 참조로서 통합되어 있다.
실시예 1
이 실시예의 목적은 나노입자형 클로피도그렐/아스피린의 배합이 제조될 수 있는 방법을 기술하기 위한 것이다.
클로피도그렐 비술페이트의 수성 분산액(aqueous dispersion)을 하나 이상의 표면 안정화제와 배합하고, 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(attrition media) (Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국특허 제6,431,478를 참조함)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 조성물은 약 60분과 같은 적절한 시간 기간 동안, 2500의 속도에서 밀링될 수 있다.
밀링된 조성물을 회수하고 현미경을 통해 분석할 수 있다. 현미경 관찰은 예를 들면 Lecia DM5000B 현미경과 Lecia CTR 5000 광원(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, 아일랜드)을 사용하여 수행될 수 있다. 현미경은 분리된 상태의 클로피도그렐 나노입자의 존재를 보여줄 수 있다.
밀링된 클로피도그렐 입자의 입자 크기는 또한 Milli Q Water에서, Horiba LA-910 입자 분석기(Particle Sizer)(Particular Sciences, Hatton Derbyshire, 영국)를 사용하여 측정될 수 있다. 약 2000 nm 미만의 D50 입자 크기를 갖는 조성물은 본원 발명의 기준을 만족하였다.
처음 상태에서 및 소니케이션하고 60초 후에 입자 크기를 측정하였다. 소니케이션한 다음에 유의성 있게 변하는 입자 크기는 바람직하지 못한데, 왜냐하면 이것은 클로피도그렐 응집체(aggregate)의 존재를 나타내기 때문이다. 상기 응집체는 매우 변화가능한 입자 크기를 갖는 조성물의 결과이다. 그러한 매우 변화가능한 입자 크기는 약물의 투여 간에 변화가능한 흡수를 생성할 수 있어서, 바람직하지 못하다.
그 결과 생성된 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 통상적인 아스피린, 미세결정형 아스피린, 또는 나노입자형 아스피린과 함께 배합될 수 있다.
본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면 다양한 개조 및 변형이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 그러한 본원 발명의 개조 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위에 있다면 그러한 개조 및 변형을 포함한다.

Claims (28)

  1. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는, 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자;
    (b) 아스피린, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자; 및
    (c) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 안정한 나노입자형 클로피도그렐(clopidogrel)과 아스피린의 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 나노입자형 클로피도그렐은 클로피도그렐 비술페이트인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐 입자, 상기 아스피린 입자, 또는 이들의 배합은 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반 무정형(semi amorphous) 상, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아스피린 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐 입자, 상기 아스피린 입자, 또는 상기 클로피도그렐 입자와 상기 아스피린 입자 모두의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐 입자는 통상적인(conventional) 클로피도그렐 정제 대비 개선된 생체 이용률(bioavailability)을 갖는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 경구, 폐, 직장, 결장, 비경구, 조내(intracisternal), 질내, 복막내, 눈, 귀, 국소(local), 구강, 비강, 및 국부(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해 제제화되거나;
    (b) 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 동결건조된 제제, 정제, 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나;
    (c) 제어 방출성 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성의 혼합 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나;
    (d) 상기 (a), (b) 및 (c)의 조합으로 제제화되는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어(carrier), 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    (a) 상기 클로피도그렐, 상기 아스피린, 또는 이들의 배합은 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐, 아스피린, 또는 이들의 배합, 각각, 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량(total combined dry weight)에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 및 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 이루어진 함량으로 존재하거나;
    (b) 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐, 아스피린, 또는 이들의 배합, 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%의 함량으로 존재하거나; 또는
    (c) 상기 (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 비이온성(nonionic) 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제, 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성 물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵 타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우 릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이티드(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실레이티드 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클 로라이드, POLYQUAT10TM, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸레이티드(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병(pathology)의 예방 및 치료에 유용한 하나 이상의 활성제(active agent)를 더 포함하는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질병은 심장혈관 질환인 것인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성제는 칼슘-유입 차단제(calcium-entry blocking agent), 항협심증제, 강심 배당체, 혈관확장제, 항고혈압제, 혈액 지질-저하제(blood lipid-lowering agent), 항부정맥제, 및 항혈전제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 절식 상태(fasting condition) 대비 섭식 상 태(fed condition)에 투여될 때 유의성 있게 다른 흡수 수준을 생성하지 않는 것인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 절식 상태의 객체에 대한 상기 조성물의 투여는 섭식 상태의 객체에 대한 상기 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 것인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 제제의 Cmax보다 더 크거나;
    (b) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 비-나노입자형 제제의 AUC보다 더 크거나;
    (c) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Tmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 비-나노입자형 제제의 Tmax보다 더 작거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b), 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
  18. 제1항의 상기 클로피도그렐과 아스피린의 배합 조성물을 포함하는 제어 방출성 약제학적 조성물로서, 상기 클로피도그렐 입자, 상기 아스피린 입자, 또는 이들의 배합은 하나 이상의 폴리머성 코팅(polymeric coating) 층으로 덮여있는 것인 약제학적 조성물.
  19. 제1항의 상기 클로피도그렐 및 아스피린의 배합 조성물을 포함하는 제어 방출성 약제학적 조성물로서, 상기 입자는 폴리머성 매트릭스(polymeric matrix)에 통합되어(incorporate) 있는 것인 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐 입자, 상기 아스피린 입자, 또는 이들의 배합을 싸는 장용 코팅(enteric coating)을 더 포함하는 것인 조성물.
  21. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉시키는 단계; 및
    (b) 그 결과 생성된 나노입자형 클로피도그렐을 아스피린, 또는 그의 염 또는 그의 유도체와 배합하는 단계를 포함하는 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린 배합의 제조 방법.
  22. 제1항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 경구용 클로피도그렐과 아스피린 배합의 투여로, 위 및/또는 식도의 자극을 감소시키고 클로피도그렐의 가용화를 최소화하며 클로피도그렐의 침전을 감소시키는 방법.
  23. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는, 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자;
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제; 및
    (c) 상기 클로피도그렐 입자를 싸는 장용 코팅을 포함하는 안정한 나노입자형 클로피도그렐 조성물.
  24. 제 23항의 조성물의 투여하는 단계를 포함하는, 경구용 클로피도그렐의 투여로, 위 및/식도의 자극을 감소시키고 클로피도그렐의 가용화를 최소화하며 클로피도그렐의 침전을 감소키는 방법.
  25. (a) 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체; 및
    (b) 상기 클로피도그렐의 위에서의 방출을 억제하기 위해 상기 클로피도그렐을 싸는 장용 코팅을 포함하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 객체의 위로 방출되는 상기 클로피도그렐의 함량은 상기 객체에게 투여된 전체 투여량 대비, 약 0.05% 이하, 약 0.5% 이하, 약 1% 이하, 약 5% 이하 및 약 10% 이하로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 객체의 창자에서 방출되는 상기 클로피도그렐의 함량은 상기 객체에게 투여된 전체 투여량 대비, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상 및 약 100% 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  28. 제25항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 경구용 클로피도그렐의 투여로, 위 및/또는 식도의 자극을 감소시키고 클로피도그렐의 가용화를 최소화하며 클로피도그렐의 침전을 감소시키는 방법.
KR1020087000809A 2005-06-13 2006-06-12 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제 KR20080016952A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68993005P 2005-06-13 2005-06-13
US60/689,930 2005-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080016952A true KR20080016952A (ko) 2008-02-22

Family

ID=37103356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087000809A KR20080016952A (ko) 2005-06-13 2006-06-12 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070003615A1 (ko)
EP (1) EP1898911A1 (ko)
JP (1) JP2008543843A (ko)
KR (1) KR20080016952A (ko)
CN (1) CN101237868A (ko)
AU (1) AU2006259606A1 (ko)
BR (1) BRPI0611626A2 (ko)
CA (1) CA2611741A1 (ko)
EA (1) EA200800041A1 (ko)
IL (1) IL188079A0 (ko)
MX (1) MX2007015882A (ko)
NO (1) NO20080202L (ko)
WO (1) WO2006138214A1 (ko)
ZA (1) ZA200800050B (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130048335A (ko) * 2011-11-02 2013-05-10 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
KR101502588B1 (ko) * 2013-05-01 2015-03-16 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
WO2016195153A1 (ko) * 2015-05-29 2016-12-08 한국유나이티드제약 주식회사 약제학적 복합제제
WO2017160101A1 (ko) * 2016-03-16 2017-09-21 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린을 포함하는 복합제제

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
MX2007012763A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de liberacion controlada que comprenden una cefalosporina para el tratamiento de infeccion bacteriana.
US20090297596A1 (en) * 2005-05-23 2009-12-03 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising a Platelet Aggregation Inhibitor
WO2007037790A2 (en) * 2005-06-08 2007-04-05 Elan Corporation, Plc Modified release famciclovir compositions
EP2040675A1 (en) * 2006-05-30 2009-04-01 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate posaconazole formulations
JP2009543797A (ja) * 2006-07-10 2009-12-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ソラフェニブ製剤
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
WO2008115820A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Elan Corporation Plc Combination of a narcotic and a non-narcotic analgesic
RU2009140792A (ru) * 2007-04-09 2011-05-20 Юсв Лимитед (In) Новые стабильные фармацевтические композиции клопидогрель бисульфата и способ их получения
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
EP2212274B1 (en) * 2007-10-17 2016-05-04 Todd F. Ovokaitys Room temperature stable non-crystalline aspirin
CN101969766B (zh) * 2007-10-17 2015-05-06 托德·F·奥沃凯泰斯 固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物
CN101983056A (zh) * 2008-04-01 2011-03-02 安斯泰来制药有限公司 血管性疾病的预防剂和/或治疗剂
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
KR101991367B1 (ko) 2009-05-13 2019-06-21 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
EP2435027B1 (en) 2009-05-27 2016-10-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
CN101695496A (zh) * 2009-10-15 2010-04-21 苏春华 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
CN101703513B (zh) * 2009-11-10 2014-04-23 沈阳药科大学 阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂
WO2011076749A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form
CN101919890A (zh) * 2010-08-18 2010-12-22 徐震 一种含氯吡格雷硫酸氢盐的片剂及其制备方法
CA2808520C (en) * 2010-08-26 2019-05-21 Ipca Laboratories Limited Methods for the treatment or prophylaxis of thrombosis or embolism
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
EA201490626A1 (ru) * 2011-09-14 2014-08-29 Поузен Инк. Поэтапное дозирование клопидогрела
CA2858522A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
KR101473268B1 (ko) * 2012-03-09 2014-12-16 주식회사유한양행 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법
DK3107548T3 (da) * 2014-02-20 2022-07-18 Otitopic Inc Tørpulverformuleringer til inhalation
CN104971070A (zh) * 2014-04-04 2015-10-14 北京大学 替格瑞洛口服纳米组合物
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
ES2942297T3 (es) * 2014-07-31 2023-05-31 Vectura Inc Formulaciones de polvo seco para inhalación
WO2017037741A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Compact solid dosage form of aspirin and clopidogrel
CN105769882B (zh) * 2016-03-14 2019-02-22 北京赛德维康医药研究院 一种抑制血栓形成的药物组合物及其用途
CN106619549B (zh) * 2017-01-03 2019-12-06 江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂 一种替格瑞洛与阿司匹林复合片剂及其制备方法
CN111315363B (zh) * 2017-09-22 2022-10-11 奥迪托皮克股份有限公司 含有硬脂酸镁的干粉组合物

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520009A (en) * 1983-11-28 1985-05-28 Verex Laboratories, Inc. Sustained released aspirin formulation
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5157030A (en) * 1989-08-25 1992-10-20 Alexander Galat Rapidly soluble aspirin compositions and method
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5518178A (en) * 1994-03-02 1996-05-21 Sermatech International Inc. Thermal spray nozzle method for producing rough thermal spray coatings and coatings produced
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
ATE274341T1 (de) * 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5723453A (en) * 1995-11-13 1998-03-03 Health Corporation Stabilized, water-soluble aspirin composition
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
JPH10303288A (ja) * 1997-04-26 1998-11-13 Anelva Corp プラズマ処理装置用基板ホルダー
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
IL143087A0 (en) * 1998-11-13 2002-04-21 Elan Pharma Int Ltd Drug delivery systems and methods
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
FR2792836B3 (fr) * 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
ATE271922T1 (de) * 1999-06-01 2004-08-15 Elan Pharma Int Ltd Kleinmühle und verfahren dafür
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
USRE38576E1 (en) * 2000-03-03 2004-08-31 Natalie Blahut Stabilized aspirin compositions and method of preparation for oral and topical use
WO2001085344A1 (en) * 2000-04-26 2001-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Apparatus for sanitary wet milling
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
IN191030B (ko) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
DK1392441T3 (da) * 2001-06-05 2010-01-25 Elan Pharma Int Ltd System og fremgangsmåde til fræsning af materialer
US20030087308A1 (en) * 2001-06-22 2003-05-08 Elan Pharma International Limited Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
DE60217367T2 (de) * 2001-09-19 2007-10-18 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin
ATE371442T1 (de) * 2001-10-12 2007-09-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
AU2003210517A1 (en) * 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
EP1490025B1 (en) * 2002-03-20 2008-02-13 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors
DE60309300T3 (de) * 2002-03-20 2011-02-24 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20040018242A1 (en) * 2002-05-06 2004-01-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate nystatin formulations
EP1511468A1 (en) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
US20040258757A1 (en) * 2002-07-16 2004-12-23 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US7713551B2 (en) * 2002-09-11 2010-05-11 Elan Pharma International Ltd. Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions
JP2006501936A (ja) * 2002-10-04 2006-01-19 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射
CA2504610C (en) * 2002-11-12 2012-02-21 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
US20050042177A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
DE602004018150D1 (de) * 2003-08-08 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
US20050147664A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Elan Pharma International Ltd. Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130048335A (ko) * 2011-11-02 2013-05-10 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
KR101502588B1 (ko) * 2013-05-01 2015-03-16 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
WO2016195153A1 (ko) * 2015-05-29 2016-12-08 한국유나이티드제약 주식회사 약제학적 복합제제
WO2017160101A1 (ko) * 2016-03-16 2017-09-21 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린을 포함하는 복합제제

Also Published As

Publication number Publication date
EA200800041A1 (ru) 2008-04-28
IL188079A0 (en) 2011-08-01
ZA200800050B (en) 2008-12-31
AU2006259606A1 (en) 2006-12-28
NO20080202L (no) 2008-03-12
US20070003615A1 (en) 2007-01-04
BRPI0611626A2 (pt) 2010-09-21
WO2006138214A1 (en) 2006-12-28
CA2611741A1 (en) 2006-12-28
CN101237868A (zh) 2008-08-06
JP2008543843A (ja) 2008-12-04
EP1898911A1 (en) 2008-03-19
MX2007015882A (es) 2008-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080016952A (ko) 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제
AU2006309295B2 (en) Nanoparticulate acetaminophen formulations
EP1895984B1 (en) Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
US20070148100A1 (en) Nanoparticulate aripiprazole formulations
KR20090015994A (ko) 나노입자형 포사코나졸 제제
KR20080008403A (ko) 나노입자형 클로피도그렐 제제
US20060159766A1 (en) Nanoparticulate tacrolimus formulations
US20070134339A1 (en) Zonisamide and nsaid nanoparticulate formulations
JP2009543797A (ja) ナノ粒子ソラフェニブ製剤
JP2009149679A (ja) 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
US20110064803A1 (en) Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
CA2654909A1 (en) Nanoparticulate kinase inhibitor formulations
MX2007015304A (en) Nanoparticulate acetaminophen formulations

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid