DE60217367T2 - Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin - Google Patents

Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin Download PDF

Info

Publication number
DE60217367T2
DE60217367T2 DE60217367T DE60217367T DE60217367T2 DE 60217367 T2 DE60217367 T2 DE 60217367T2 DE 60217367 T DE60217367 T DE 60217367T DE 60217367 T DE60217367 T DE 60217367T DE 60217367 T2 DE60217367 T2 DE 60217367T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
insulin
chloride
less
nanoparticulate
bromide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60217367T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60217367D1 (de
Inventor
L. Simon King of Prussia McGURK
Elaine West Chester MERISKO-LIVERSIDGE
Daniel Blackrock O'MAHONEY
Amy Hatfield WEIDERHOLD
Araz Raoof
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharma International Ltd
Original Assignee
Elan Pharma International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharma International Ltd filed Critical Elan Pharma International Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60217367D1 publication Critical patent/DE60217367D1/de
Publication of DE60217367T2 publication Critical patent/DE60217367T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nanopartikuläre Zusammensetzungen, die Insulin umfassen, wobei an die Oberfläche der Insulinpartikel mindestens ein Oberflächenstabilisator adsorbiert ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • A. Hintergrund hinsichtlich nanopartikulärer Zusammensetzungen
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die erstmals im U.S.-Patent Nr. 5,145,684 ("das '684er Patent") beschrieben sind, sind Partikel, die aus einem schlecht löslichen Wirkstoff bestehen, auf dessen Oberfläche ein nicht quervernetzter Oberflächenstabilisator adsorbiert ist. Das '684er Patent beschreibt ferner Verfahren zur Herstellung solcher nanopartikulärer Zusammensetzungen. Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind wünschenswert, weil bei einer Abnahme der Partikelgröße und einem daraus folgenden Anstieg der Oberfläche eine Zusammensetzung nach der Verabreichung rasch gelöst und adsorbiert wird. Das '684er Patent lehrt keine nanopartikulären Zusammensetzungen, die Peptide oder Insulin umfassen, oder schlägt diese vor.
  • Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind zum Beispiel beschrieben in den U.S.-Patenten Nr. 5,518,187 und 5,862,999, beide für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; im U.S.-Patent Nr. 5,718,388 für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances" und im U.S.-Patent Nr. 5,510,118 für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind zum Beispiel außerdem beschrieben in den U.S.-Patenten Nr. 5,298,262 für "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 für "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 für "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 für "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 für "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 für "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 für "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 für "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 für "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 und 5,494,683, beide für "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 für "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 für "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 für "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 für "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,653 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 für "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 für "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 für "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 für "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 für "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 für "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 für "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 für "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 für "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 für "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Polyethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 für "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 für "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 für "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 für "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 für "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 für "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 für "Nanoparticles Containing the R(–) Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 für "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 für "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 und WO 99/02665 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 für "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 für "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 für "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 für "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 für "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 für "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 für "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 für "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986 für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 für "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; und 6,432,381 für "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", die hier sämtlich durch Bezugnahme aufgenommen sind. Zusätzlich beschreibt die U.S.-Patentanmeldung Nr. 20020012675 A1, veröffentlicht am 31. Januar 2002, für "Controlled Release Nanoparti-culate Compositions" nanopartikuläre Zusammensetzungen.
  • Auf nanopartikuläre Peptide und Proteine wird Bezug genommen im U.S.-Patent Nr. 6,375,986 für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate", U.S.-Patent Nr. 6,428,814 und WO 01/26635 für "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers", in der U.S.-Patentanmeldung Nr. 20020012675 A1 für "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", WO 00/51572 für "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticle Compositions", veröffentlicht am 8. September 2000, und WO 00/53164 für "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticulate Compositions", veröffentlicht am 14. September 2000. Ferner offenbart WO 00/27363 nanopartikuläre Aerosolformulierungen sowie Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen, und EP 0 499 299 betrifft oberflächenmodifizierte Arzneistoff-Nanopartikel. Jedoch lehrt keine dieser Bezugsstellen, dass das Peptid oder Protein Insulin sein kann, oder schlägt dieses vor.
  • Zusammensetzungen amorpher kleiner Partikel sind zum Beispiel beschrieben in den U.S.-Patenten Nr. 4,783,484 für "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 für "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 für "Method for Making Uniformly-Sized Particles from Insoluble Compounds"; 5,741,522 für "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; und 5,776,496 für "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Keine dieser Bezugsstellen betrifft eine nanopartikuläre Insulin-Zusammensetzung.
  • B. Hintergrund hinsichtlich der Zuführung von Peptiden und Proteinen
  • Die Zuführung von Peptiden und Proteinen war lange Zeit aufgrund von hoher Toxizität, schlechter biologischer Verfügbarkeit und des Abbaus des Peptids oder Proteins, wenn es zur Verabreichung oder Applikation formuliert wird, ein Problem. Zahlreiche Ansätze, um Peptid- und Proteinzusammensetzungen zu formulieren, sind entwickelt worden. Das U.S.-Patent Nr. 5,889,110 offenbart z.B. Mikropartikel, die ein Salz umfassen, das aus einem Kation, welches aus einem Peptid mit einer oder mehreren basischen Gruppen stammt, und einem Anion, welches aus einem Polyester mit endständiger Carboxylgruppe stammt, gebildet wird. Die Zusammensetzung wird aus einem stöchiometrischen Äquivalent der endständigen Polyestercarbonsäuregruppen im Verhältnis zu den basischen Peptidgruppen hergestellt, die durch ein kompliziertes und teures Verfahren erhältlich sind.
  • Solch ein Verfahren umfasst: (i) Lösen des basischen Peptids und des Polyesters mit endständigen Carboxylgruppen in einem ersten Lösungsmittel, in dem sowohl das Peptid als auch der Polyester löslich sind, um eine erste Lösung zu bilden; (ii) Einfrieren der ersten Lösung bei hoher Geschwindigkeit, um eine gefrorene Mischung zu bilden; (iii) Gefriertrocknen der gefrorenen Mischung, um das erste Lösungsmittel zu entfernen, so dass ein gefriergetrocknetes Produkt gebildet wird; (iv) Dispergieren des gefriergetrockne-ten Produkts in einem zweiten Lösungsmittel, das ein Lösungsmittel für den Polyester und ein Nicht-Lösungsmittel für das Peptid ist, um eine zweite Lösung zu bilden, die das Peptid/Polyestersalz enthält; und (v) Entfernen des zweiten Lösungsmittels aus der zweiten Lösung durch Sprühtrocknen, Spritzerstarren, Verdampfung oder Phasentrennung-Koazervation, wodurch ein mikropartikuläres festes Produkt hergestellt wird.
  • U.S.-Patent Nr. 5,354,562 offenbart ein Verfahren zur Herstellung mikronisierter Polypeptid-Arzneistoffe in Pulverform, die zur Verabreichung als Aerosol oder zur Verwendung in injizierbaren Suspensionen geeignet sind, durch Lyophilisierung, gefolgt von Strahlmahlen. U.S.-Patent Nr. 6,051,694 offenbart ein Verfahren zur Größenverringerung von Proteinen, umfassend das In-Kontakt-Bringen des festen Proteins mit einer kritischen Flüssigkeit, in der das Protein im Wesentlichen unlöslich ist, gefolgt von Senken des Drucks der Mischung aus dem Protein und der kritischen Flüssigkeit.
  • Keines der Verfahren gemäß dem Stand der Technik liefert nanopartikuläre Insulinzusammensetzungen. Tatsächlich haben Versuche, Peptide, wie Insulin, zu mahlen, zu einer Konformationsänderung der Peptide geführt. Zum Beispiel offenbaren Leung et al., J. Pharm. Sci., 87:505-7 (1998), die Umwandlung der Kristallstruktur von Aspartamhemihydrat in ein anderes Polymorph nach dem Kugelmahlen des Peptids. Dies überrascht nicht, da Peptide und Proteine gegenüber Mahlbedingungen, z.B. Scherkräften, Druck und Temperatur, labil sein können.
  • Im Fachgebiet verbleibt ein Bedarf an nanopartikulären Insulinformulierungen, welche die Insulinabgabe in hohen Dosen mit gleich bleibender und wirksamer Aktivität und mit weiteren Vorteilen im Vergleich zu allen herkömmlichen Zubereitungen, die derzeit verfügbar sind, erleichtern. Erfindungsgemäß wird eine derartige Insulinzubereitung bereitgestellt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende und unerwartete Entdeckung, dass stabile nanopartikuläre Zusammensetzungen von Insulin hergestellt werden können. Die nanopartikulären Zusammensetzungen, die Insulin und mindestens einen Oberflächenstabilisator, der an dessen Oberfläche adsorbiert ist, umfassen, sind im Vergleich zu Insulinzubereitungen des Standes der Technik dahingehend vorteilhaft, dass sie sowohl ein schnelles Einsetzen der Aktivität als auch eine länger andauernde Aktivität besitzen.
  • Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Insulinzusammensetzungen sowie pharmazeutische Dosierungsformen, die diese enthalten. Das Verfahren zur Herstellung der Insulinzusammensetzungen umfasst das In-Kontakt-Bringen von Insulin, z.B. von unlöslichem Rinder-Insulin oder rekombinantem Insulin, mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine stabile nanopartikuläre Zusammensetzung bereitzustellen. Die Partikelgröße des Insulins wird durch Mahlen oder Homogenisierung verringert. Der eine oder die mehreren Oberflächenstabilisator(en) kann/können mit dem Insulin entweder vor, während oder nach der Größenreduzierung in Kontakt gebracht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Zubereitungen zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die eine Insulintherapie erforderlich machen.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1: sind rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen bei einer Vergrößerung von 5000 von Insulinpartikeln vor und nach dem Mahlen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren;
  • 2: zeigt die Ergebnisse eines reduzierenden SDS-PAGE-Gels von dem Überstand und dem Sediment einer nanopartikulären Insulinprobe in zwei Konzentrationen, um zu bestimmen, ob das Mahlen einen Verlust von Insulin verursacht hat;
  • 3: zeigt die Ergebnisse eines reduzierenden SDS-PAGE-Gels von dem Sediment einer nanopartiku-lären Insulinprobe in zwei Konzentrationen, um zu bestimmen, ob das Mahlen einen Verlust von Insulin verursacht hat;
  • 4: zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Insulin, die sich aus der Injektion von nano-partikulären Insulinproben auf intramuskulärem, subkutanem und intraperitonealem Weg ergeben, im Vergleich zu einer Kontroll-Insulinlösung;
  • 5: ist ein Balkendiagramm, das den AUC (μU/ml.Std.) von Insulin aus einer Injektion von nanopartikulären Insulinproben auf subkuta-nem, intramuskulärem und intraperitonealem Weg im Vergleich zu einer Kontroll-Insulinlösung veranschaulicht;
  • 6: ist eine graphische Darstellung, welche die Blutinsulinkonzentration mit der Zeit nach einer Injektion von nanopartikulären Insulinproben auf subkutanem, intramuskulärem und intraperitonalem Weg im Vergleich zu einer Kontroll-Insulinlösung zeigt;
  • 7: ist eine graphische Darstellung, welche die Blutglucosekonzentration mit der Zeit nach einer Injektion von nanopartikulären Insulinproben auf subkutanem, intramuskulärem und intraperitonealem Weg im Vergleich zu einer Kontroll-Insulinlösung zeigt; und
  • 8: ist eine graphische Darstellung, welche die Änderung der Blutglucosekonzentration mit der Zeit nach einer Injektion von nanopartikulären Insulinproben auf subkutanem, intramuskulärem und intraperitonealem Weg im Vergleich zu einer Kontroll-Insulinlösung zeigt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen von nanopartikulärem Insulin und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung bei der Insulintherapie. Vor der vorliegenden Erfindung war bekannt, dass kristalline Arzneistoffe durch das im '684er Patent gelehrte Verfahren zu nanopartikulären Zusammensetzungen formuliert werden konnten. Wie vorstehend erläutert, wurden jedoch Formulierungen von nanopartikulärem Insulin, teilweise aufgrund der Schwierigkeit, die Konformationsstruktur des Insulins nach dem Mahlen auf eine Partikelgröße im Nanometerbereich beizubehalten, nicht in Erwägung gezogen. Dies ist signifikant, da eine Änderung in der Konformation des Insulins mit einem Verlust der Aktivität korrelieren kann.
  • Nanopartikuläres Insulin, das erfindungsgemäß hergestellt wird, umfasst mindestens einen Oberflächenstabilisator, der an den Insulinpartikeln adsorbiert ist. Der Oberflächenstabilisator wirkt als eine sterische Barriere für andere Insulinpartikel, wodurch er Agglomeration und Größenwachstum der Partikel verhindert. Dies führt zu einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung, in der die Partikelgröße der Zusammensetzung mit der Zeit über Solubilisation und Rekristallisation oder Agglomeration nicht wesentlich zunimmt. Einzeln adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind im Wesentlichen frei von intermolekularen Quervernetzungen.
  • Insulin ist ein Proteinhormon von 5,8 kD, das bei der Regulation des Brennstoffmetabolismus wichtig ist. Die Sekretion des Insulins durch die β-Zellen des Pankreas wird durch Glucose und das parasympathische Nervensystem stimuliert. Insulin fördert die Dephosphorylierung von ineinander umwandelbaren Schlüsselenzymen. Eine Folge ist, dass die Glykogensynthese sowohl im Muskel als auch in der Leber stimuliert und die Gluconeogenese durch die Leber unterdrückt werden. Insulin beschleunigt ferner die Glykolyse in der Leber, die ihrerseits die Synthese von Fettsäuren erhöht. Der Eintritt von Glukose in Muskel- und Fettzellen wird durch Insulin gefördert. Der Überfluss von Fettsäuren und Glucose im Fettgewebe führt zu einer Synthese und Speicherung von Triacylglycerinen. Die Wirkung von Insulin erstreckt sich auch auf den Aminosäure- und Proteinmetabolismus. Insulin fördert die Aufnahme von verzweigtkettigen Aminosäuren durch die Muskulatur, was einen Aufbau von Muskelprotein begünstigt. In der Summe hat Insulin eine allgemeine stimulierende Wirkung auf die Proteinsynthese.
  • Drei verschiedene Insulinzusammensetzungen sind verfügbar: löslich, unlöslich und eine Mischung davon. Der Unterschied zwischen diesen Zusammensetzungen besteht in der beobachteten biologischen Verfügbarkeit unter physiologischen Bedingungen. Unlösliches Insulin und eine Mischung von löslichem und unlöslichem Insulin weisen ein langsames Einsetzen der Aktivität, etwa zwei Stunden, jedoch eine länger anhaltende Dauer auf, die für bis zu etwa 24 Stunden bzw. 13–14 Stunden anhält. Lösliches Insulin weist ein rascheres Einsetzen der Aktivität, etwa 30 Minuten, jedoch bei einer Dauer der Aktivität von nur etwa sechs Stunden auf. Das erfindungsgemäße nanopartikuläre Insulin ist Insulinzusammensetzungen des Standes der Technik dahingehend überlegen, dass es ein schnelles Einsetzen der Aktivität zeigt, wie man es mit löslichem Insulin findet, und eine verlängerte Dauer der Aktivität aufweist, wie man sie mit unlöslichem und Mischungen von löslichem-unlöslichem Insulin findet.
  • Die Insulinzusammensetzung kann zum Beispiel für die Verabreichung über orale, pulmonale, nasale, parenterale, rektale, lokale, bukkale oder topische Verabreichung formuliert werden.
  • Die Insulinpartikel können die Form von kristallinen Partikeln, semikristallinen Partikeln, semiamorphen Partikeln, amorphen Partikeln oder einer Mischung davon haben.
  • Die Konzentration des Insulins in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann von etwa 99,5% bis etwa 0,001%, von etwa 95% bis etwa 0,1% oder von etwa 90% bis etwa 0,5% vom Gewicht, ausgehend vom gesamten kombinierten Trockengewicht des Insulins und mindestens eines Oberflächenstabilisators, nicht umfassend andere Hilfsstoffe, reichen.
  • A. Verwendbare Oberflächenstabilisatoren
  • Geeignete Oberflächenstabilisatoren, die zur Herstellung des erfindungsgemäßen nanopartikulären Insulins verwendet werden, werden vorzugsweise aus bekannten organischen oder anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen ausgewählt. Zwei oder mehrere Oberflächenstabilisatoren können in Kombination verwendet werden. Zusätzlich zur Verhinderung von Agglomeration und Partikelgrößenwachstum, wie vorstehend beschrieben, schützen die Oberflächenstabilisatoren Insulin vor Abbau und möglicher Proteasespaltung.
  • Diese organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffe sind u.a. verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, natürliche Produkte und oberflächenaktive Mittel. Bevorzugte Oberflächenstabilisatoren umfassen nicht-ionische und ionische oberflächenaktive Mittel (z.B. kationische und anionische oberflächenaktive Mittel). Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren sind u.a. Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Glycerin, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, ihre Salze und ihre Ester, Cetylmacrogol Emulsifying Wax, Sorbitanester, Polyoxyethylenal-kylether, Polyoxyethylenricinusöl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, z.B. die kommerziell erhältlichen Tweens®, wie Tween 80® (ICI Specialty Chemicals); Polyethylenglykole, z. B. Carbowax 3350® und 1450®, und Carbopol 934® (Union Carbide), Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat, Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulosen (z.B. HPC, HPC-SL und HPC-L), Hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose-Phthalsäureester, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalcohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (auch als Tyloxapol bekannt), Poloxamere, z.B. Pluronic F68® und F108®, die Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid sind; Poloxamine, z.B. Tetronic 908®, auch als Poloxamin 908® bekannt, das ein tetrafunktionales Blockcopolymer ist, das aus der sequenziellen Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin stammt, (BASF Corporation, Parsippany, N.J.); ein geladenes Phospholipid, wie Dimyristoyl-phophatidylglycerin, Dioctylsulfosuccinat (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Corporation), Dialkylester von Natriumsulfobernsteinsäure (z.B. Aerosol OT®, das ein Dioctylester der Natriumsulfobern-steinsäure ist (American Cyanamid)); Natriumlaurylsulfat (SLS), wie Duponol P® (DuPont); Triton X-200®, ein Alkylarylpolyethersulfonat (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, das eine Mischung von Saccharose-stearat und Saccharosedistearat ist (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), auch als Olin-10G® oder oberflächenaktives Mittel 10-G® bekannt (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); Poly-(2-methacryloxyethyltrimethylammonium-bromid) (S1001); quartäres Poly(N-vinylpyrrolidon/2-dimethylaminoethylmethacrylat)dimethylsulfat (S1002); Poly-(2-methylacryloxyamidopropyltrimethylammoniumchlo-rid) (S1004); Natriumdesoxycholsäure; mit Polyethylen-glykol (PEG) derivatisiertes Vitamin E, ein mit PEG derivatisiertes Phospholipid, mit PEG derivatisiertes Cholesterin, ein mit PEG derivatisiertes Cholesterinderivat, mit PEG derivatisiertes Vitamin A, Benzalkoniumchlorid (BKC), Centrimid (eine quartäre Ammoniumverbindung), Span® 20 (Sorbitanmonolaurat), Plasdone® 5630, (ein Random-Copolymer von Polyvinyl-pyrrolidon (PVP) und Vinylacetat in einem Verhältnis von 60:40), Hexyldecyltrimethylammoniumbromid (HDMAB), Triblockcopolymere der Struktur -(-PEO)--(-PBO-)--(-PEO-)- (als B20-5000 bekannt), Poly-(2-methacryloxy-ethyltrimethylammoniumbromid) (S1001), quartäres Poly-(N-vinylpyrrolidon/2-dimethylaminoethylmethacrylat)-dimethylsulfat (S1002); Poly-(2-methylacryl-oxyamidopropyltrimethylammoniumchlorid) (S1004), Random-Copolymere von PVP und Vinylacetat, Lysozym und dergleichen.
  • Beispiele für geeignete kationische Oberflächenstabilisatoren sind u.a., sind aber nicht beschränkt auf Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, Cellulosen, Alginate, Phospholipide, und nicht-polymere Verbindungen, wie zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationi-sche Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinyl-imidazol, Polybren, Polymethylmethacrylattrimethyl-ammoniumbromidbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammonium-bromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylamino-ethylmethacrylatdimethylsulfat.
  • Andere geeignete kationische Stabilisatoren sind u.a., sind aber nicht beschränkt auf kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quartäre Ammo-niumverbindungen, wie Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di-(2- chlorethyl)ethylammoniumbromid, Cocosnuss-trimethylammoniumchlorid oder -bromid, Cocosnussmethyl-dihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltri-ethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoni-umchlorid oder -bromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammo-niumchlorid oder -bromid, Cocosnussdimethylhydroxy-ethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethyl-ammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammonium-chlorid oder -bromid, N-Alkyl-(C12-18)-dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, N-Alkyl-(C14-18)-dimethylbenzylammoni-umchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchlorid-monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)-dimethyl-1-napthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethyl-ammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkyamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkyl-ammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethyl-benzylammoniumchloridmonohydrat, N-Alkyl-(C12-14)-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammo-niumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylben-zylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammonium-bromid, C12-, C15-, C17- Trimethylammoniumbromide, Dode-cylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethyl-ammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoni-umchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltri-ethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336TM), POLYQUAT 10TM, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammonium-bromid, Cholinester (wie Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen (wie Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlo-rid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogenid-salze von quarternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM und ALKAQUATTM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridini-umsalz und Alkylimidazoliumsalz, und Aminoxide; Imidazoliniumsalze; protonierte quartäre Acrylamide; methylierte quartäre Polymere, wie Poly[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid]; und kationischer Guargummi.
  • Diese beispielhaften kationischen Oberflächensta-bilisatoren und weitere verwendbare kationische Oberflächenstabilisatoren sind in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. und D. Rubingh (Hrsg.), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991) und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990) beschrieben.
  • Besonders bevorzugte nicht-polymere primäre Stabilisatoren sind jede nicht-polymere Verbindung, wie Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung, eine Haloniumverbindung, eine kationische organometallische Verbindung, eine quartäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hydroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung und quartäre Ammoniumverbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+). Für Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+):
    • (i) sind keine von R1-R4 CH3;
    • (ii) ist einer von R1-R4 CH3;
    • (iii) sind drei von R1-R4 CH3;
    • (iv) sind alle von R1-R4 CH3;
    • (v) sind zwei von R1-R4 CH3, einer von R1-R4 ist C6H5CH2 und einer von R1-R4 ist eine Alkylkette mit sieben Kohlenstoffatomen oder weniger;
    • (vi) sind zwei von R1-R4 CH3, einer von R1-R4 ist C6H5CH2 und einer von R1-R4 ist eine Alkylkette mit neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr;
    • (vii) sind zwei von R1-R4 CH3 und einer von R1-R4 ist die Gruppe C6H5(CH2)n, wobei n > 1;
    • (viii) sind zwei von R1-R4 CH3, einer von R1-R4 ist C6H5CH2 und einer von R1-R4 umfasst mindestens ein Heteroatom;
    • (ix) sind zwei von R1-R4 CH3, einer von R1-R4 ist C6H5CH2 und einer von R1-R4 umfasst mindestens ein Halogen;
    • (x) sind zwei von R1-R4 CH3, einer von R1-R4 ist C6H5CH2 und einer von R1-R4 umfasst mindestens ein cyclisches Fragment;
    • (xi) sind zwei von R1-R4 CH3 und einer von R1-R4 ist ein Phenylring; oder
    • (xii) sind zwei von R1-R4 CH3 und zwei von R1-R4 sind rein aliphatische Fragmente.
  • Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Behenalkoniumchlorid, Benzethonium-chlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), Distearyl-dimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethyl-benzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hektorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Dietha-nolammonium-POE(10)-oletyletherphosphat, Diethanolammo-nium-POE(3)-oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlo-rid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoniumchlorid, Ethylendiamindihydro-chlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofet-aminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenz-ethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimonium-chlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhekto-nit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluo-rid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammo-niumbromid.
  • Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und sind im Detail in dem gemeinsam von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000) veröffentlichten Handbook of Pharmaceutical Excipients beschrieben. Die Oberflächenstabilisatoren sind kommerziell erhältlich und/oder können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, ausgehend von bekannten Materialien, hergestellt werden.
  • Die Konzentration des mindestens einen Oberflächenstabilisators kann von etwa 0,001 % bis etwa 99,5%, von etwa 0,1 % bis etwa 95% und von etwa 0,5% bis etwa 90% vom Gewicht reichen, ausgehend vom gesamten kombinierten Trockengewicht des Insulins und mindestens eines Oberflächenstabilisators, nicht umfassend andere Hilfsstoffe.
  • B. Partikelgröße der Insulinpartikel
  • Die erfindungsgemäßen Insulin-Nanopartikel haben vorzugsweise eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als circa 5 Mikron, weniger als circa 4 Mikron, weniger als circa 3 Mikron, weniger als circa 2 Mikron, weniger als circa 1500 nm, weniger als circa 1 Mikron, weniger als circa 800 nm, weniger als circa 700 nm, weniger als circa 600 nm, weniger als circa 500 nm, weniger als circa 400 nm, weniger als circa 300 nm, weniger als circa 200 nm, weniger als circa 100 nm, weniger als circa 75 nm oder weniger als circa 50 nm, wie durch Lichtstreuungsverfahren oder andere im Stand der Technik anerkannte Verfahren gemessen. Mit "einer effektiven durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als circa 5 Mikron" ist gemeint, dass mindestens etwa 50% der Insulinpartikel eine massegemittelte Partikelgröße von weniger als circa 5 Mikron besitzen, wenn diese durch Lichtstreuungs- oder andere herkömmliche Techniken gemessen wird. Zusätzlich haben bei anderen Ausführungsformen der Erfindung mindestens etwa 70%, etwa 90% oder etwa 95% der Insulinpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als circa 5 Mikron, weniger als circa 4 Mikron, weniger als circa 3 Mikron, weniger als circa 2 Mikron, weniger als circa 1500 nm, weniger als circa 1 Mikron, weniger als circa 800 nm, weniger als circa 700 nm, weniger als circa 600 nm, weniger als circa 500 nm, weniger als circa 400 nm, weniger als circa 300 nm, weniger als circa 200 nm, weniger als circa 100 nm, weniger als circa 75 nm oder weniger als circa 50 nm.
  • C. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Insulinzusammensetzungen
  • Zusammensetzungen mit einem nanopartikulären Wirkstoff können zum Beispiel unter Verwendung von Mahl- oder Homogenisiertechniken hergestellt werden. Beispielhafte Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind im U.S.-Patent Nr. 5,145,684 beschrieben. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind ebenfalls beschrieben im U.S.-Patent Nr. 5,518,187 für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; U.S.-Patent Nr. 5,718,388 für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; U.S.-Patent Nr. 5,862,999 für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; U.S.-Patent Nr. 5,543,133 für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; U.S.-Patent Nr. 5,534,270 für "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; U.S.-Patent Nr. 5,510,118 für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" und U.S.-Patent Nr. 5,470,583 für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation".
  • Die erfindungsgemäße optimale effektive durchschnittliche Partikelgröße kann durch Kontrollieren des Verfahrens der Partikelgrößenver-ringerung erhalten werden, beispielsweise durch Kontrolle der Mahlzeit und der Menge des zugesetzten Oberflächenstabilisators. Das Partikelgrößenwachstum und die Partikelaggregation können zudem durch Mahlen und/oder Lagern der Zusammensetzung unter tieferen Temperaturen minimiert werden.
  • Die nanopartikulären Insulindispersionen, die zum Beispiel durch Mahlen oder Homogenisieren hergestellt werden, können in festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden, wie in Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, schnell schmelzenden festen Dosierungsformulierungen, Aero-solformulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Tabletten, festen Lutschtabletten, Kapseln, Pulvern, Flüssigkeiten zur Injektion usw.
  • 1. Mahlen zum Erhalten nanopartikulärer
  • Insulinzusammensetzungen
  • Das Mahlen von Insulin, um eine nanopartikuläre Zusammensetzung zu erhalten, umfasst das Dispergieren von Insulinpartikeln in einem flüssigen Dispersionsmedium, in dem das Insulin schlecht löslich ist, gefolgt von der Anwendung mechanischer Mittel in Gegenwart von Mahlmedien, um die Partikelgröße des Insulins auf die erwünschte effektive durchschnittliche Partikelgröße zu verringern. Das Dispersionsmedium kann zum Beispiel Wasser, Distelöl, Ethanol, t-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder Glykol sein.
  • Die Größe der Insulinpartikel kann in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator verringert werden. Alternativ können die Insulinpartikel nach dem Verreiben mit einem oder mehreren Oberflächenstabi-lisatoren in Kontakt gebracht werden. Es wird jedoch bevorzugt, das Insulin in dem flüssigen Dispersionsmedium in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator als Hilfe zur Benetzung der Insulinpartikel zu dispergieren. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, können während des Größen-verringerungsverfahrens zu der Insulin/Oberflächensta-bilisator-Zusammensetzung hinzugefügt werden. Die Dispersionen können im Durchlauf oder chargenweise hergestellt werden.
  • 2. Homogenisierung zum Erhalten nanopartikulärer
  • Insulinzusammensetzungen
  • Beispielhafte Homogenisierungsverfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen mit einem nanopartikulären Wirkstoff sind im U.S.-Patent Nr. 5,510,118, für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" beschrieben.
  • Ein derartiges Verfahren umfasst das Dispergieren von Insulinpartikeln in einem flüssigen Dispersionsmedium, gefolgt von Unterwerfen der Dispersion einer Homogenisierung, um die Partikelgröße des Insulins auf die erwünschte effektive durchschnittliche Partikelgröße zu verringern. Die Größe der Insulinpartikel kann in Anwesenheit von mindestens einem Oberflächenstabilisator verringert werden. Alternativ können die Insulinpartikel mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach der Verringerung der Partikelgröße in Kontakt gebracht werden. Es ist jedoch bevorzugt, das Insulin in dem flüssigen Dispersionsmedium in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator als Hilfe zur Benetzung der Insulinpartikel zu dispergieren. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, können vor, während oder nach dem Größenverringerungsverfahren zu der Insulin/Ober-flächenstabilisator-Zusammensetzung hinzugefügt werden. Die Dispersionen können im Durchlauf oder chargenweise hergestellt werden.
  • D. Hilfsstoffe
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen nanopartikuläre Insulinzusammensetzungen, die zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln formuliert werden, die zusammengefasst als Träger bezeichnet werden. Solche Träger können physiologisch annehmbare sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zum Wiederauflösen in solche Zubereitungen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nicht-wässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel sind u.a. Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dergleichen), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Ein geeignetes Fließvermögen kann zum Beispiel durch Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln beibehalten werden.
  • Die nanopartikulären Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungs-, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Die Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel sichergestellt werden, wie Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und ihre Salze, andere Ester der Parahydroxybenzoesäure, wie Butylparaben, Alkohole, wie Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen, wie Phenol, oder quartäre Verbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, hinzuzufügen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch Verwendung von Mitteln herbeigeführt werden, welche die Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung an Menschen und Tiere auf bekannten Wegen der parenteralen Verabreichung, d.h. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, vorgesehen. Andere Dosierungsformen, wie Aerosole, Tabletten usw., können ebenfalls verwendet werden.
  • Die tatsächlichen Dosierungsspiegel der erfindungsgemäßen nanopartikulären Insulinzusammenset-zungen sind als standardisierte Insulineinheiten angegeben, wie im Fall herkömmlicher Insulinzubereitungen, und die verabreichte Dosierung hängt von anerkannten Faktoren ab, wie der Zeit der Verabreichung und dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Alter, Geschlecht und der Ernährung des Patienten.
  • Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Bedingungen oder Details, die in diesen Beispielen beschrieben sind, beschränkt ist.
  • Beispiel 1
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, nanopartikuläre Insulinformulierungen unter Verwendung von Niedrigenergiemahltechniken herzustellen.
  • Insulin und ein oder mehrere Oberflächenstabili-satoren wurden in den in Tabelle 1 dargestellten Mengen mit Wasser gemischt, um eine Vor-Mahl-Aufschlämmung zu bilden. Diese Aufschlämmung wurde dann in einen verschließbaren Behälter gegeben und für 1 bis 4 Tage bei einer voreingestellten Rotationsgeschwindigkeit (üblicherweise 100–200 U/min) an einer Walzenmühle unter Verwendung von Zirkoniumoxidschleifmitteln mit hohem Abrieb (Tosoh Corporation, Tokio, Japan) mit einem Durchmesser von 0,8 mm rotiert. Diese Niedrigenergiemahltechnik beruht auf Gravitationsmahl-mechanismen zur Verringerung der Partikelgröße und folglich auf der Verwendung schwerer Keramikmedien.
  • Die Partikelgrößenverteilungen der erhaltenen Insulinzusammensetzungen wurden unter Verwendung eines Horiba LA-910 Lichtstreuungs- Partikelgrößenanalysegeräts (Horiba Instruments, Irvine, CA) bestimmt. Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse wurden 24 Stunden nach dem Mahlen bestimmt. Es sollte beachtet werden, dass die Insulinkonzentration in diesem Beispiel 5% betrug, dass sie aber auch z.B. 1%, 2%, 3% oder 10% oder mehr betragen haben könnte.
  • Die verwendeten Oberflächenstabilisatoren sind u.a.: (1) Poly-(2-methacryloxyethyltrimethylammonium-bromid) (S1001); (2) quartäres Poly-(N-vinylpyrrolidon-/2-dimethylaminoethylmethacrylat)dimethylsulfat (S1002); (3) Poly-(2-methylacryloxyamidopropyltrime-thylammoniumchlorid) (S1004); (4) Pluronic® F68; (5) Hydroxypropylcellulose (HPC); (6) Natriumdesoxychol-säure; (7) mit Polyethylenglykol (PEG) derivatisiertes Vitamin E und (8) Tween® 80.
  • Figure 00210001
  • Die in Tabelle 2 angegebenen Messungen wurden eine Woche nach Mahlen durchgeführt, um die Stabilität für eine repräsentative Gruppe der in Tabelle 1 gezeigten nanopartikulären Zusammensetzungen zu bestimmen. In bestimmten Fällen war die Partikelgröße der Zusammensetzung nach einer Woche kleiner als 24 Stunden nach dem Mahlen. Obwohl man sich nicht an eine Theorie binden möchte, wird angenommen, dass der Stabilisator und das Arzneistoffpartikel eine thermodynamische Entspannungszeit durchlaufen können.
  • Eine andere Theorie ist, dass es in Verbindung mit Entspannung oder unabhängig davon zu Wechselwirkungen zwischen dem Insulinpartikel und dem Stabilisator kommt. Zudem kann ein Phänomen an der Oberfläche des Insulinpartikels auftreten, das ähnlich der Verwendung kationischer Stabilisatoren zum Komplexieren und Kondensieren von DNA in Lösung ist, d.h. die Stabilisatorwechselwirkung kann eine leichte Kondensation an der Oberfläche des Insulinpartikels verursachen, wodurch sich die beobachtete Verringerung der Partikelgröße ergibt.
  • Figure 00220001
  • Beispiel 2
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, nanopartikuläre Insulinformulierungen unter Verwendung von Hochenergiemahlbedingungen herzustellen.
  • Proben von Insulin wurden unter Verwendung einer Hochenergiereibmittelmühle, NanoMillTM (Elan Drug Delivery, King of Prussia, PA), hergestellt. Eine Hochenergiemühle ist derart konstruiert, dass eine wesentlich höhere Rotationsgeschwindigkeit (100–600 U/min, üblicherweise 5000 U/min) auf die partikulären Dispersionen ausgeübt wird, als sie bei Niedrigenergiemahlverfahren verwendet wird. Die erhöhte Rotationsgeschwindigkeit führt zu sehr starken Scherbedingungen in der Mahlkammer. Es ist diese Scherkraft, welche die Verringerung der Partikelgröße verursacht.
  • Die Medien, die bei dieser Mahltechnologie verwendet werden, sind viel leichtere, hoch-quervernetzte Polystyrolmedien. Zur Herstellung der in Tabelle 3 beschriebenen nanopartikulären Insulinzusam-mensetzungen wurden 500-μm-Medien verwendet. Andere Mediengrößen, die verwendet werden können, reichen von 50 μm bis 500 μm. Die Proben wurden von etwa 30 Minuten bis zu etwa 3 Stunden gemahlen. Die Partikelgrößen-verteilungen wurden unter Verwendung eines Horiba LA-910 Lichtstreuungs-Partikelgrößenanalysegeräts (Horiba Instruments, Irvine, CA) bestimmt. Die Partikelgröße wurde für alle drei Zusammensetzungen nach dem Mahlen, für Probe 2 24 Stunden nach dem Mahlen und für die Proben 1 und 2 1 Woche nach dem Mahlen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Figure 00240001
  • Diese Ergebnisse zeigen die Fähigkeit, unter Verwendung von Hochenergiemahltechniken nanopartikuläre Insulinzusammensetzungen herzustellen, welche die Stabilität beibehalten und sich vielleicht nach Lagerung sogar noch verbessern. Noch wichtiger ist, dass die Ergebnisse zeigen, dass nach Lagerung wenig oder keine Agglomeration beobachtet wird. So zeigen die Daten die Fähigkeit, gleichmäßig nanopartikuläre Insulinformulierungen herzustellen, welche ihre Integrität nach der Lagerung beibehalten.
  • Beispiel 3
  • Der Zweck dieses Beispiels ist es, erfindungsgemäß hergestelltes nanopartikuläres Insulin zu untersuchen und die Stabilität der Zusammensetzungen über einen längeren Lagerungszeitraum zu testen.
  • Es wurde nanopartikuläres Insulin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. Das Mahlen erfolgte so lange, bis gefunden wurde, dass die Insulinpartikel eine mittlere Partikelgröße von 100 nm besaßen, wobei 90% der Partikel kleiner als 145 nm waren.
  • 1 zeigt SEM-Aufnahmen von Insulinpartikeln vor und nach dem Mahlen, die eindeutig die Wirkung des Mahlens und, noch wichtiger, die Fähigkeit der Oberflächenstabilisatoren zeigen, die Agglomeration der Insulinpartikel zu verhindern. Die Analyse einer Probe dieses Materials, die sechs Monate bei 5°C gelagert worden war, zeigte, dass 90% der Insulinpartikel kleiner als 145 nm waren.
  • Beispiel 4
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, den Insulingehalt einer nanopartikulären Zusammensetzung nach dem Mahlen zu bestimmen und zu ermitteln, ob das Mahlverfahren zu einem Verlust von Insulin führt.
  • Nanopartikuläres Insulin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus einer Aufschlämmung von 2% Insulin mit 1 % Pluronic® F68 und 0,1 % Natriumdesoxycholsäure als Oberflächenstabilisatoren hergestellt.
  • Aliquote des nanopartikulären Insulins wurden für 15 min bei 13.000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde isoliert und das Sediment in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und erneut zentrifugiert. Die Sedimente und die Überstandsfraktionen nach der Zentrifugation wurden einer Analyse auf einem SDS-PAGE-Gel unterzogen. Rohinsulin in PBS, das zusätzlich 0,1 M HCl für die Stabilität enthielt, (SIGMA I-5500) diente als Kontrolle.
  • Die bei der Analyse verwendeten reduzierenden Gele wurden als 16%ige Acrylamidgele hergestellt und umfassten 5,33 ml Acrylamidlösung, 2,02 ml destilliertes Wasser, 2,50 ml 1,5 M TRIS-Puffer bei pH 8,8, 100 μm 10% SDS, 50 μm 10% Ammoniumpersulfat sowie 5 μm TEMED (N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin). Reduzierende Gele eignen sich zum Sichtbarmachen von Insulinbanden, die als Dimer, Tetramer usw. erscheinen, und zur Identifikation von abgebauten Insulinfragmenten.
  • Die Zusammensetzung des Laufpuffers und der Auftragspuffer waren wie folgt:
    Figure 00260001
  • Die Proben und der Überstand wurden mit Probenpuffer 1:10 bzw. 1:50 verdünnt und dann vor dem Laden auf das Gel für 5 min auf 95°C erhitzt. Das aufgetragene Überstandvolumen war die Menge, die benötigt würde, um die erforderliche Probenmenge aufzutragen, wenn das Insulin in Suspension verblieben wäre.
  • Es wurden zwei reduzierende Gele hergestellt, und die Proben wurden auf die Gele aufgetragen, so dass die Sediment- und Überstandsfraktionen von jeder Probe nebeneinander beobachtet werden konnten. Die Ergebnisse sind in 2 und 3 gezeigt.
  • Das in 2 gezeigte reduzierende Gel wurde mit Folgendem beladen:
    • Spur 1: Rohinsulinprobe
    • Spur 2: Probenüberstand 1:50 Verdünnung;
    • Spur 3: Probenüberstand 1:10 Verdünnung;
    • Spur 4: Sedimentprobe 1:50 Verdünnung;
    • Spur 5: Sedimentprobe 1:10 Verdünnung und
    • Spur 6: Hochmolekulargewichtsmarker.
  • Das in 3 gezeigte reduzierende Gel wurde mit Folgendem beladen:
    • Spur 1: Hochmolekulargewichtsmarker;
    • Spur 2: Sedimentprobe 1:10 Verdünnung;
    • Spur 3: Sedimentprobe 1:50 Verdünnung;
    • Spur 4: Rohinsulinprobe und
    • Spur 5: Rohinsulinprobe.
  • Die in 2 und 3 gezeigten Gele zeigen, dass die Sedimentfraktion der gemahlenen Insulinformulierung das gesamte Insulin enthält. Die Spuren, in denen Überstand aufgetragen wurde, scheinen frei von Insulin zu sein. Dies deutet darauf hin, dass das gesamte Insulin in der nanopartikulären Insulinzusammensetzung innerhalb der nanopartikulären Zusammensetzung gefangen oder damit verbunden ist, wobei wenig oder kein Insulin frei in Lösung auftritt. Somit liegt im Wesentlichen 100%iges Einfangen oder Verbinden des Insulins innerhalb der nanopartikulären Zusammensetzung vor.
  • Beispiel 5
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, die Wirksamkeit der parenteral verabreichten nanopartikulären Insulinzusammensetzungen zu testen und die Wirksamkeit der Formulierungen mit herkömmlichen Rohinsulinzusammensetzungen zu vergleichen.
  • Alle Tiere (Wistar-Ratten) wurden gewogen, und man ließ sie für vor Beginn der Studie 4 Stunden hungern. Die Ratten (250–300 g) wurden mittels intramuskulärer (IM) Verabreichung einer Lösung von Ketamin (22,5 mg/Tier) und Acepromazin (0,75 mg/kg) eine Stunde vor Verabreichung der Testlösungen anästhetisiert. Die Probe des nanopartikulären Insulins, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus einer Aufschlämmung von 2% Insulin mit 1 % Pluronic® F68 und 0,1 % Natriumdesoxycholsäure als Oberflächenstabilisatoren hergestellt worden war, wurde als Lösung in PBS (phosphatgepufferter Kochsalzlösung) pH 7,4 formuliert. Gruppen von 6 Tieren erhielten in einer randomisierten Nicht-Überkreuzstudie mittels subkutaner, intramuskulärer oder intraperitonealer Injektion eine Menge der Lösung, die ausreichte, um eine IU Insulin bereitzustellen. Die Blutglucosewerte für die Ratten wurden unter Verwendung eines Accutren®-alpha-Glucometers (Boehringer Mannheim) anhand systemischer Blutproben gemessen, die aus der Schwanzarterie entnommen wurden. Eine Grundlinien-Blutprobe wurde entnommen, und Proben wurden in Zeitabständen bis zu vier Stunden nach der Injektion entnommen. Die Anästhesie wurde während der gesamten Studie aufrechterhalten. Eine nicht-formulierte Insulinlösung wurde als Referenz verwendet.
  • Das verwendete Rattenmodell ist ein hyperglykämisches Modell. Die pharmakokinetischen Parameter des Tests sind in 4 gegeben. Aus den Ergebnissen in 4 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Insulinzusammensetzungen biologisch aktiv und mindestens annähernd gleich zur Referenz-Insulinlösung sind. 5 zeigt den AUC (μU/ml.Std.) für die Probe bei den drei Arten der parenteralen Verabreichung im Vergleich zur Referenz-Insulinlösung. Die in 5 gezeigte Analyse zeigt ebenfalls die Gleichwertigkeit der Testzubereitung mit der Referenz-Insulinlösung.
  • Die 6 und 7 sind dahingehend zusammengehörige Konzentration-Zeit-Profile, dass 6 die mittlere Glucosekonzentration darstellt, während 7 die mittlere Insulinkonzentration veranschaulicht. Wie vorstehend beschrieben, stellen beide die über subkutane, intramuskuläre und intraperitoneale Injektion verabreichte Testprobe im Vergleich zu einer Referenz-Insulinzubereitung dar. Wenn eine Insulin-zubereitung biologisch aktiv ist, wird erwartet, dass ein Absinken der Blutglucosespiegel mit einem Anstieg in den Blutinsulinspiegeln zusammenfällt. Die Profile in 6 und 7 zeigen deutlich, dass die erfindungsgemäßen nanopartikulären Insulinformulie-rungen biologisch aktiv sind.
  • Insgesamt zeigen die in den Figuren dargestellten Ergebnisse, dass die erfindungsgemäßen nanopartikulären Insulinzusammensetzungen eine ausgezeichnete biologische Aktivität nach parenteraler Verabreichung zeigen, die mindestens äquivalent zu der getesteten Referenz-Insulinlösung ist. Aus der in 8 dargestellten graphischen Darstellung der Änderung des Blutglucosespiegels ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäße nanopartikuläre Zubereitung verglichen mit der Referenz-Insulinlösung hinsichtlich der Beibehaltung einer Absenkung des Blutglucosespiegels über die Testdauer vorteilhaft ist. Ein besonderer Vorteil lässt sich aus dem Vergleich über die intraperitoneale Verabreichung ersehen.

Claims (19)

  1. Eine nanopartikuläre Zusammensetzung umfassend Insulinpartikel und mindestens einen nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator, der an ihrer Oberfläche adsorbiert ist, wobei die Insulinpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als circa 5 Mikron haben.
  2. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die effektive durchschnittliche Partikelgröße der Insulinpartikel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als circa 4 Mikron, weniger als circa 3 Mikron, weniger als circa 2 Mikron, weniger als circa 1500 nm, weniger als circa 1 Mikron, weniger als circa 800 nm, weniger als circa 700 nm, weniger als circa 600 nm, weniger als circa 500 nm, weniger als circa 400 nm, weniger als circa 300 nm, weniger als circa 200 nm, weniger als circa 100 nm, weniger als circa 75 nm und weniger als circa 50 nm.
  3. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Konzentration des Insulins und/oder des mindestens einen Oberflächenstabilisators ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von etwa 99,5% bis etwa 0,001%, von etwa 95% bis etwa 0,1% und von etwa 90% bis etwa 0,5% vom Gewicht, ausgehend vom gesamten kombinierten Trockengewicht der Insulinpartikel und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, nicht umfassend andere Hilfsstoffe.
  4. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe, Träger, oder eine Kombination davon umfasst.
  5. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oraler, pulmonaler, nasaler, parenteraler, rektaler, lokaler, bukkaler und topischer Verabreichungen, formuliert ist.
  6. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Insulin in einer Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kristallinen Partikeln, semi-kristallinen Partikeln, semi-amorphen Partikeln, amorphen Partikeln, und einer Mischung davon, vorliegt.
  7. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, weiterhin umfassend mindestens zwei Oberflächenstabilisatoren.
  8. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der mindestens eine Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem nichtionischen Oberflächenstabilisator, einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator und einem ionischen Oberflächenstabilisator.
  9. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der mindestens eine Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatide, Dextran, Glycerin, Akaziengummi, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Stearinsäureester und Salze, Calciumstearat, Glycerinmonostearate, Cetylstearylalkohol, Cetylmacrogol Emulsifying Wax, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenricinusöl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyethylenglykol, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalsäureester, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalcohol, Polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxamere, Poloxamine, ein geladenes Phospholipid, Dimyristoylphophatidylglycerin, Dioctylsulfosuccinat, Dialkylester der Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlaurylsulfat, Alkylarylpolyethersulfonate, Mischungen von Saccharosestearat und Saccharosedistearat, Triblockcopolymere der Struktur: -(-PEO)--(-PBO-)-(-PEO-)-, p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, n-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid, n-Heptyl-β-D-glucopyranosid, n-Heptyl-β-D-thioglucosid, n-Hexyl-β-D-glucopyranosid, Nonanoyl-N-methylglucamid, n-Noyl-β-D-glucopyranosid, Octanoyl-N-methylglucamid, n-Octyl-β-D-glucopyranosid, Octyl-β-D-thioglucopyranosid, Lysozym, ein PEG derivatisiertes Phospholipid, PEG derivatisiertes Cholesterin, ein PEG derivatisiertes Cholesterinderivat, PEG derivatisiertes Vitamin A, PEG derivatisiertes Vitamin E, und Random-Copolymere von Vinylacetat, Vinylpyrrolidon, kationische Lipide, Benzalkoniumchlorid, Sulfoniumverbindungen, Phosphoniumverbindungen, quartäre Ammoniumverbindungen, Benzyldi(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Cocosnusstrimethylammoniumchlorid, Cocosnusstrimethylammoniumbromid, Cocosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid, Cocosnussmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, Cocosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Cocosnussdimethylhydroxyethylammoniumbromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammoniumchlorid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammoniumbromid, N-Alkyl- (C12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C14-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N- Tetradecylidmethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)-dimethyl-1-napthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalid, Alkyltrimethylammoniumsalze, Dialkyl-dimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkyamidoalkyldialkylammoniumsalz, ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid-monohydrat, N-Alkyl-(C12-14)-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-Trimethylammoniumbromide, C15-Trimethylammoniumbromide, C17-Trimethylammoniumbromide, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10TM, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid- Verbindungen, Cetylpyridiniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid, Halogenidsalz von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, Alkylpyridiniumsalze; Amine, Aminsalze, Aminoxide, Imidazoliniumsalze, protonierte quartäre Acrylamide, methylierte quartäre Polymere, kationischer Guar, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat, Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Poly-(2-methacryloxyethyltrimethylammoniumbromid) (S1001), quartäres Poly(N-vinylpyrrolidon/2-dimethylaminoethylmethacrylat)-di-methylsulfat (S1002), und Poly-(2-methylacryloxyamidopropyltrimethylammoniumchlorid) (S1004).
  10. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei der kationische Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Polymer, einem Biopolymer, einem Polysaccharid, einer Cellulose, einem Alginat, einer nicht-polymeren Verbindung, und einem Phospholipid.
  11. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Therapie.
  12. Eine Dosierungsform umfassend die nanopartikuläre Insulinzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Dosierungsform eine feste, halbfeste oder flüssige Dosierungsformulierung ist.
  13. Eine Dosierungsform umfassend die nanopartikuläre Insulinzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Dosierungsform ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Formulierungen für die kontrollierte Freisetzung, schnell schmelzenden festen Dosierungsformulierungen, Aerosolformulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Tabletten, festen Lutschtabletten, Kapseln, Pulvern und Flüssigkeiten zur Injektion.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung umfassend die nanopartikuläre Insulinzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder die Dosierungsform der Ansprüche 12 oder 13 und einen geeigneten, pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoff.
  15. Ein Verfahren zur Herstellung der nanopartikulären Insulinzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 umfassend das In-Kontakt-Bringen der Insulinpartikel mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen die ausreichend sind, um eine nanopartikuläre Insulinzusammensetzung mit einer effektiven durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als circa 5 Mikron bereitzustellen.
  16. Das Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das genannte In-Kontakt-Bringen das Mahlen umfasst.
  17. Das Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das genannte In-Kontakt-Bringen die Homogenisierung umfasst.
  18. Das Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei das genannte Mahlen das Hochenergiemahlen und das Nassmahlen umfasst.
  19. Verwendung einer nanopartikulären Insulinformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Insulintherapie.
DE60217367T 2001-09-19 2002-09-19 Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin Expired - Lifetime DE60217367T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32345901P 2001-09-19 2001-09-19
US323459P 2001-09-19
PCT/US2002/029679 WO2003024425A1 (en) 2001-09-19 2002-09-19 Nanoparticulate insulin formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60217367D1 DE60217367D1 (de) 2007-02-15
DE60217367T2 true DE60217367T2 (de) 2007-10-18

Family

ID=23259284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60217367T Expired - Lifetime DE60217367T2 (de) 2001-09-19 2002-09-19 Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20030095928A1 (de)
EP (1) EP1429731B1 (de)
JP (2) JP4464129B2 (de)
AT (1) ATE350013T1 (de)
CA (1) CA2460867C (de)
CY (1) CY1106420T1 (de)
DE (1) DE60217367T2 (de)
DK (1) DK1429731T3 (de)
ES (1) ES2280582T3 (de)
PT (1) PT1429731E (de)
WO (1) WO2003024425A1 (de)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
JP4613275B2 (ja) * 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
WO2003000226A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
PT1471887E (pt) * 2002-02-04 2010-07-16 Elan Pharma Int Ltd ComposiãŽes de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
AU2003268380A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
WO2004105809A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-09 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
KR100638041B1 (ko) * 2003-12-24 2006-10-23 주식회사 삼양사 수용성 약물의 경구투여용 나노입자 조성물 및 그의제조방법
US7611630B2 (en) * 2004-03-30 2009-11-03 Bend Research, Inc. Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
US20050232981A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
US20080254114A1 (en) * 2005-03-03 2008-10-16 Elan Corporation Plc Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
BRPI0608771A2 (pt) * 2005-05-10 2010-01-26 Elan Pharma Int Ltd formulações de clopidogrel em nanopartìcula
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
US20060292214A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate acetaminophen formulations
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
CA2612994A1 (en) 2005-06-08 2006-12-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
JP2008543862A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アゼルニジピン製剤
WO2007008537A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
EP1937217A2 (de) * 2005-09-13 2008-07-02 Elan Pharma International Limited Nanoteilchenförmige tadalafil-formulierungen
EP2279727A3 (de) 2005-09-15 2011-10-05 Elan Pharma International Limited Nanoteilchenförmige Aripiprazolformulierungen
SE0600091L (sv) 2006-01-18 2007-04-17 Bows Pharmaceuticals Ag Förfarande för framställning av en dextranmatris för kontrollerad frisättning av insulin
US20070281011A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate posaconazole formulations
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
CA2657379A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate sorafenib formulations
CN101516357A (zh) * 2006-09-22 2009-08-26 米维塔尔股份公司 包含阿拉伯胶的乳剂
US20100062073A1 (en) * 2006-11-29 2010-03-11 Ronald Arthur Beyerinck Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein
US20100119612A1 (en) * 2007-04-17 2010-05-13 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising non-crystalline drug
WO2008135828A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8703204B2 (en) * 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
US20100080852A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-01 Ronald Arthur Beyerinck Phamaceutical composition comprising nanoparticles and casein
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
EP2162120B1 (de) * 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanopartikel mit nicht ionisierbarem zellulosepolymer und amphipilem nicht ionisierbarem blockcopolymer
WO2009010842A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
US9233078B2 (en) * 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
EP2231169B1 (de) * 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen mit nanopartikeln und resuspensionsmaterial
DE102007060175A1 (de) * 2007-12-13 2009-06-18 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Quartärnisierung des Zusatzstoffs Aminoalkyl Methacrylat Copolymer E zur Verbesserung der Permeabilität und Löslichkeit von Arzneistoffen
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
JP2011520779A (ja) * 2008-03-21 2011-07-21 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド イマチニブの部位特異的送達のための組成物および使用の方法
EP2271347B1 (de) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Verabreichung von benzodiazepin-zusammensetzungen
BRPI0918652B1 (pt) 2008-09-17 2021-10-19 Chiasma, Inc. Composição farmacêutica compreendendo um meio hidrofóbico e uma forma sólida que compreende polipeptídeo e sal de ácido graxo de cadeia média, processo de produção da mesma e forma de dosagem oral
US20100316725A1 (en) 2009-05-27 2010-12-16 Elan Pharma International Ltd. Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
EP2504019A2 (de) 2009-11-25 2012-10-03 ArisGen SA Zusammensetzung zur verabreichung über die schleimhaut mit einem komplex aus einem peptid und einer kronenverbindung und/oder einem gegenion
EP2526971A1 (de) 2011-05-25 2012-11-28 ArisGen SA Mukosale Freisetzung von Arzneimitteln
US8859004B2 (en) * 2011-08-04 2014-10-14 Nano And Advanced Materials Institute Limited pH-sensitive nanoparticles for oral insulin delivery
CN105050585A (zh) * 2013-03-04 2015-11-11 Vtv治疗有限责任公司 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物
US10238709B2 (en) 2015-02-03 2019-03-26 Chiasma, Inc. Method of treating diseases
US11491114B2 (en) 2016-10-12 2022-11-08 Curioralrx, Llc Formulations for enteric delivery of therapeutic agents
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
EP4433028A1 (de) * 2021-11-19 2024-09-25 Nanoform Finland Oyj Zusammensetzung mit einem pharmazeutischen wirkstoff in nanogrösse
WO2024153789A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12675A (en) * 1855-04-10 Portable doob-pastewee
US110597A (en) * 1870-12-27 Improvement in combined tramways and pavements
US3661655A (en) * 1970-11-17 1972-05-09 North American Rockwell Metallic articles and the manufacture thereof
US4474752A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
US4783484A (en) * 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
US5690954A (en) * 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
DE3877675T2 (de) * 1987-09-24 1993-06-09 Mitsubishi Heavy Ind Ltd Kuehltrommel fuer stranggussmaschinen zur herstellung duenner metallischer baender.
ATE164080T1 (de) * 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
WO1993000933A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
JPH0578798A (ja) * 1991-09-24 1993-03-30 Mazda Motor Corp アルミニウム合金製部材の表面改質方法
EP0621774B1 (de) * 1992-01-21 1996-12-18 Sri International Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
IL101007A (en) * 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
GB9300875D0 (en) * 1993-01-18 1993-03-10 Ucb Sa Nanocapsule containing pharmaceutical compositions
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5830853A (en) * 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
DK0748213T3 (da) * 1994-03-07 2004-08-02 Nektar Therapeutics Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) * 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US6215097B1 (en) * 1994-12-22 2001-04-10 General Electric Company On the fly laser shock peening
US5585108A (en) * 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) * 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
AU4990696A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5569018A (en) * 1995-03-06 1996-10-29 General Electric Company Technique to prevent or divert cracks
US5525429A (en) * 1995-03-06 1996-06-11 General Electric Company Laser shock peening surface enhancement for gas turbine engine high strength rotor alloy repair
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) * 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
IE80468B1 (en) * 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
US6309671B1 (en) * 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5653987A (en) * 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5674328A (en) * 1996-04-26 1997-10-07 General Electric Company Dry tape covered laser shock peening
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
GB9706195D0 (en) * 1997-03-25 1997-05-14 Univ London Pharmacy Particulate drug carriers
US5771729A (en) * 1997-06-30 1998-06-30 General Electric Company Precision deep peening with mechanical indicator
US6281175B1 (en) * 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
CA2306905A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Eli Lilly And Company Fatty acid-acylated insulin analogs
US6144012A (en) * 1997-11-05 2000-11-07 Lsp Technologies, Inc. Efficient laser peening
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US6051694A (en) * 1998-09-17 2000-04-18 Castor; Trevor Percival Method for size reduction of proteins
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6223974B1 (en) * 1999-10-13 2001-05-01 Madhavji A. Unde Trailing edge stress relief process (TESR) for welds
US6465425B1 (en) * 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
GB0009773D0 (en) * 2000-04-19 2000-06-07 Univ Cardiff Particulate composition
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6467321B2 (en) * 2000-05-30 2002-10-22 Integrity Testing Laboratory, Inc. Device for ultrasonic peening of metals
JP4969761B2 (ja) * 2000-08-31 2012-07-04 オバン・エナジー・リミテッド 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法
GB2367028B (en) * 2000-09-22 2004-06-09 Rolls Royce Plc Gas turbine engine rotor blades

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010006826A (ja) 2010-01-14
US20070122486A1 (en) 2007-05-31
JP4464129B2 (ja) 2010-05-19
EP1429731B1 (de) 2007-01-03
ATE350013T1 (de) 2007-01-15
WO2003024425A1 (en) 2003-03-27
JP2005511507A (ja) 2005-04-28
CY1106420T1 (el) 2011-10-12
ES2280582T3 (es) 2007-09-16
EP1429731A1 (de) 2004-06-23
CA2460867A1 (en) 2003-03-27
PT1429731E (pt) 2007-04-30
CA2460867C (en) 2011-04-12
US20030095928A1 (en) 2003-05-22
DK1429731T3 (da) 2007-05-14
DE60217367D1 (de) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60217367T2 (de) Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin
DE60222160T2 (de) Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
DE60309300T2 (de) Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren
DE60319073T2 (de) Nanopartikelzusammensetzungen von mitogen-aktivierten protein (map) kinase inhibitoren
DE602004012117T2 (de) Neue zusammensetzungen von sildenafil-freier base
DE60225571T2 (de) Stabilisierung aktiver wirkstoffe durch formulierung als nanopartikuläre zusammensetzungen
EP1073426B1 (de) Pharmazeutische ciclosporin-formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen eigenschaften, erhöhter physikalischer qualität & stabilität sowie verfahren zur herstellung
ES2343405T3 (es) Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie.
JP4776229B2 (ja) 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
KR101290115B1 (ko) 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
DE69814451T2 (de) Wässrige suspensionen von submikron 9-hydroxyrisperidon fettsäureestern
US20040101566A1 (en) Novel benzoyl peroxide compositions
DE69914742T2 (de) Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben
CA2544627A1 (en) Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
CA2631757A1 (en) Novel mometasone compositions and methods of making and using the same
JP2005529911A (ja) ナノ粒子ナイスタチン製剤
BRPI0611075A2 (pt) formulações de acetaminofeno em nanopartìcula
JP2018199685A (ja) インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法
JP4865990B2 (ja) ナノ粒子メゲストロール製剤
DE60130580T2 (de) Lipidmikropartikel mittels kryogenischer mikronisierung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DF-MP, 80333 MUENCHEN