DE60319073T2 - Nanopartikelzusammensetzungen von mitogen-aktivierten protein (map) kinase inhibitoren - Google Patents

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Elaine West Chester MERISKO-LIVERSIDGE
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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf nanopartikuläre Formulierungen von mitogenaktivierte-Protein-(MAP)-Kinase-Inhibitoren und Verfahren zum Herstellen und Verwenden solcher Zusammensetzungen gerichtet.
  • Hintergrund der Erfindung
  • A. Hintergrund hinsichtlich nanopartikulärer Zusammensetzungen
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die zuerst im US-Patent Nr. 5,145,684 ("dem '684-Patent") beschrieben wurden, sind Partikel, die aus einem schlecht löslichen Therapeutikum oder Diagnostikum bestehen, das auf seiner Oberfläche einen nicht vernetzten Oberflächenstabilisator absorbiert hat. Diese Erfindung ist gegenüber der in dem '684-Patent offenbarten eine Verbesserung, da das '684-Patent keine nanopartikulären Zusammensetzungen umfassend einen MAP-Kinase-Inhibitor beschreibt.
  • Das '684-Patent beschreibt ein Verfahren zum Screenen aktiver Mittel, um verwendbare Oberflächenstabilisatoren zu identifizieren, die die Herstellung einer nanopartikulären Zusammensetzung ermöglichen. Nicht alle Oberflächenstabilisatoren werden zur Herstellung einer stabilen, nicht agglomerierten nanopartikulären Zusammensetzung für alle aktiven Mittel funktionieren.
  • Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind zum Beispiel in den US-Patent Nrn. 5,518,187 und 5,862,999 , beide für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5,718,388 für "Continuous Method for Grinding Pharmaceutical Substances"; und US-Patent Nr. 5,510,118 für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" beschrieben.
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind z. B. auch beschrieben in den US-Patente Nrn. 5,298,262 für "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 für "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 für "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 für "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 für "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 für "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 für "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 für "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 für "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 und 5,494,683 , beide für "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 für "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 für "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 für "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blond Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 für "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 für "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 für "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 für "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 für "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 für "Surface modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 for Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 für "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 für "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 für "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 für "Site-specific Adhesion within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 für "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 für "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 für "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 für "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 für "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 für "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 für "Nanoparticles Containing the R(–)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 für "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 für "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 für "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 für "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 für "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 für "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 für "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 für "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 für "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 für "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986 für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 für "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers"; 6,431,478 für "Small Scale Mill" und 6,432,381 für "Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract", wobei alle spezifisch durch Bezugnahme aufgenommen werden. Zusätzlich beschreibt US Patentanmeldung Nr. 20020012675 A1, veröffentlicht am 31. Januar 2002, für "Controlled Release Nanoparticulate Compositions" nanopartikuläre Zusammensetzungen und wird spezifisch durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Zusammensetzungen amorpher kleiner Partikel sind zum Beispiel beschrieben in US Patent Nrn. 4,783,484 für "Particulate Composition and Use Thereof As Antimicrobial Agent"; 4,826,689 für "Method of Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 für "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 für "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" und 5,776,496 für "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter".
  • B. Hintergrund bezüglich MAP-Kinase-Inhibitoren
  • MAP-Kinase ist ein generischer Begriff, der verwendet wird, um eine Familie von Serin/Threonin-Kinasen zu beschreiben. MAP-Kinasen, die auch als von extrazellulären Signalen regulierte Proteinkinasen oder ERKs (Extracellular signal-regulated Protein kinases) bezeichnet werden, sind die terminalen Enzyme einer Kaskade von 3 Kinasen. Die Wiederholung der Kaskaden von 3 Kinasen für verwandte aber unterschiedliche Signalwege führte zu dem Konzept eines MAP-Kinase-Signalweges als ein modulares, multifunktionales Signalelement, das aufeinander folgend innerhalb eines Signalwegs wirkt, wobei jedes Enzym das nächste Mitglied in der Abfolge phosphoryliert und dadurch aktiviert. Das anerkannte MAPK-Modul besteht aus 3 Proteinkinasen: Einer MAPK-Kinase (oder MEKK), die eine MAPK-Kinase oder (MEK) aktiviert, die wiederum ein MAPK/ERK-Enzym aktiviert.
  • Jede der MAPK/ERK-, JNK-(c-jun aminoterminale Proteinkinase (oder SAPK)) und p38-Kaskaden besteht aus einem Modul mit 3 Enzymen, das MEKK, MEK und ein Mitglied der ERK- oder MAPK-Superfamilie einschließt. Eine Vielzahl von extrazellulären Signalen triggert die Anfangsereignisse nach Assoziierung mit ihren entsprechenden Zelloberflächenrezeptoren und dieses Signal wird dann ins Innere der Zelle übertragen, wo es die geeigneten Kaskaden aktiviert.
  • Nachfolgend wird eine Zusammenfassung von Enzymen bereitgestellt, die in die MAP-Kinase-Signalwege einbezogen sind. Siehe Cobb et al., "MAP Kinase Signaling Pathways", Promega Note, 59: 37 (1996); und http://www.promega.com/pnotes/59/5644f/5644f.html. Gegenwärtig sind die drei am besten charakterisierten MAP-Kinase-Familien die extrazellulär regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2), die c-jun N-terminalen Kinasen 46 und 54 (JNK46/JNK54) und die p38-Kinasen.
  • Enzyme, die in die MAP-Kinase-Signalwege einbezogen sind
  • Allgemeiner Signalweg
  • MAPK Mitogenaktivierte Proteinkinase-(oder ERK-)-Superfamilie; hat eine TXY-Consensussequenz im katalytischen Zentrum. ERK1/2, p38HOG und JNK/SAPK stellen verwandte aber distinkte terminale Enzyme in parallelen Signalwegen dar.
    ERK Von extrazellulärem Signal regulierte Proteinkinase (oder MAPK).
    MEK MAPK-(ERK-)-Kinase; Ser/Thr/Tyr-spezifische Proteinkinase, die MAPKs durch Phosphorylierung von sowohl Thr als auch Tyr innerhalb der TXY-Consensussequenz aktiviert.
    MEKK MEK-Kinase oder MAPK-Kinase. Ser/Thr-spezifische Proteinkinase, die doppelt ein oder mehrere MEK-Enzyme an Ser- oder Thr-Resten (SER-X-X-X-Ser/Thr) innerhalb des katalytischen Zentrums phosphoryliert und sie dadurch aktiviert.
    ERK/MAPK-Signalweg
    MAPK Mitogenaktivierte-Proteinkinase-Unterfamilie, bezieht sich auf ERK1 und ERK2, die die TEY-Consensussequenz im katalytischen Zentrum besitzen.
    ERK Extrazelluläre signalregulierte Proteinkinase (oder MAPK). Beispiele sind ERK1 (p44) und ERK2 (p42).
    Raf MEKK, von der bekannt ist, dass sie den MAPK/ERK-Signalweg aktiviert. Raf besitzt 3 Isoformen (A-Raf, B-Raf und C-Raf-1). Raf wird durch einige Ereignisse aktiviert, einschließlich der Phosphorylierung an mehreren Resten und der Interaktion mit p21ras.
    MOS Andere MEKK-Enzyme, von denen bekannt ist, dass sie MAPK/ERKs aktivieren.
    p21ras Guanin-Nukleotid-Bindeprotein (bindet GTP und hydrolysiert es zu GDP). Während GTP gebunden ist, ist p21ras in der aktiven Konformation. Wird als Ergebnis seiner post-translationalen Isoprenylierung (Anlagerung eines C15- oder C20-Lipidmoleküls) an Membranen lokalisiert.
    GRB2 Adaptorproteine enthaltend Src-Homologie-2 und -3-(SH2 bzw. SH3) -Domänen, die Protein-Tyrosin-Kinasen (PTKs) an p21ras koppeln, wodurch die p21ras-vermittelte Aktivierung von Raf ermöglicht wird.
    SOS Ras-Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor, der den Austausch von GDP für GTP auf p21ras katalysiert, um dieses zu aktivieren.
    JNK/SAPK-Signalweg
    JNK c-jun aminoterminale Proteinkinase (oder SAPK). Mitglied der MAPK-Superfamilie, das durch Stress, UV und inflammatorische Zytokine aktiviert wird. Besitzt eine TPY-Consensussequenz in katalytischen Zentren.
    c-jun Transkriptionsfaktor, der durch Proteinphosphorylierung von Ser-Resten reguliert wird. Bildet Homo- und Heterodimere mit jun- und fos-Familienmitgliedern, was die Bindung an Promotorelemente und die Aktivierung der Transkription ermöglicht.
    SAPK Stressaktivierte Proteinkinase (oder JNK).
    JNKK Ser/Thr/Tyr-spezifische Proteinkinase, die die JNK/SAPK-Enzyme aktiviert (oder MEK4).
    PAK Protein-Ser/Thr-Kinase, die von kleinen GTP-bindenden Proteinen wie RAC/Cdc42 aktiviert wird.
    RAC Kleines GTP-bindendes Protein, das PAK und einige andere Effektoren aktiviert.
    p38/HOG-Signalweg
    p38 Mitglied der MAPK-Superfamilie von Säugern, das von Stress, ultraviolettem Licht und inflammatorischen Zytokinen aktiviert wird. Besitzt eine TGY-Consensussequenz im katalytischen Zentrum.
    HOG Hefe-Homolog des p38-Enzyms von Säugern. Aktiviert durch osmotischen Stress.
  • Zunehmend werden anomal regulierte Kinasen als Hauptursache bei einer Anzahl von Krankheiten, insbesondere Proliferations- und inflammatorischen Störungen, erkannt. Eines der ersten Onkogene, das im Krebsbereich identifiziert wurde, war das für die epidermale Wachstumsfaktorrezeptorkinase (EGFR) deren Überexpression mit Lungen-, Brust-, Gehirn-, Prostata-, GI- und Eierstockkrebs assoziiert ist.
  • Zum Beispiel ist die konstitutive Aktivierung von MAP-Kinase mit vielen Krebszelllinien (Pankreas, Kolon, Lunge, Eierstöcke und Niere) und Primärtumoren aus verschiedenen humanen Organen (Niere, Kolon und Lunge) assoziiert (Hoshino et al., Oncogene, 18(3):813-22 (Jan. 1999)). Zusätzlich reguliert die p38-MAP-Kinase die Produktion von zwei Zytokinen, TNF-alpha und IL-1, die mit dem Beginn und dem Fortlauf einer Entzündung verbunden sind. Zusätzlich zu inflammatorischen Krankheiten, wie z. B. rheumatoider Arthritis, könnten MAP-Kinase-Inhibitoren eine zukünftige Rolle bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, Apoplexia, neurologischen Erkrankungen oder anderen Krankheiten spielen. Folglich sind MAP-Kinase-Inhibitoren bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitsbedingungen, von Krebs bis hin zu Entzündung, verwendbar.
  • Darüber hinaus legt es die starke Selektivität, da ERKs bisher die einzigen Substrate für MEK1 sind, gekoppelt mit der zentralen Rolle des MAP-Kinase-Signalwegs und der verstärkten Expression seiner wesentlichen Bestandteile in Tumorzellen nahe, dass die Inhibition des Signalwegs eine wichtige Route sowohl in der Radio- als auch Chemo-Sensibilisierung von Tumorzellen und ein wahrscheinliches Ziel für pharmakologische Eingriffe in proliferativen Erkrankungen darstellt.
  • Sebolt-Leopold et al., Nat. Med., 5(7):810-6 (Jul. 1999) beschreiben ein in vitro Kaskaden-Testsystem zum Identifizieren von Kleinmolekülinhibitoren des MAP-Kinase-(MAPK)-Signalwegs. Glutathion-S-Transferase-(GST)-MEK1 und GST-MAPK-Fusionsproteine wurden aus Bakterienzellen hergestellt und für die aufeinanderfolgende Phosphorylierung von MEK1 zu MAPK zu MBP (myelin basic Protein) in dem Testsystem verwendet. Das Screenen führte zur Entdeckung von PD 184352 [2-(2-Chlor-4-iodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid], das MEK1 direkt inhibiert. Vorläufige Daten zeigen, dass PD 184352 die Dispersion von Epithelzellen (HT-29 Kolonkrebszellen) inhibiert, die durch Hepatozytenwachstumsfaktor/Scatter-Faktor induziert wurden, was seine Verwendung gegen Tumorinvasivität und -metastasierung nahe legt. Folglich stellt der MEK-Inhibitor einen viel versprechenden, nicht-toxischen und oralen Ansatz zur klinischen Behandlung von Kolonkrebs dar.
  • Beispielhafte MAP-Kinase-Inhibitoren schließen die MAP-Kinase-Inhibitoren ein: AG 126, Apigenin, HSP25-Kinase-Inhibitor, 5-Iodotubercidin, MAP-Kinase-Antisense-Oligonucleotid, Kontroll-MAP-Kinase-Oligonucleotid, Inhibitor der MAP-Kinasekaskade, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 1, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 2, MEK-Inhibitorsatz, Olomoucin, Iso-Olomoucin, N9-Isopropyl-Olomoucin, einem p38-MAP-Kinase-Inhibitor, PD 98059, PD 98059 In Solution, PD 169316, SB 202474, SB 202190, SB 202190 In Solution, SB 202190 Hydrochlorid, SB 202474 Dihydrochlorid, SB 203580, SB 203580 In Solution, SB 203580 Hydrochlorid, SB 203580 Sulfon, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tyrphostin AG 126, U0124, U0125 und ZM 336372. Siehe CalBioChem Katalog auf Seite ixxviii.
  • Schließlich schließt ein beispielhafter p38-MAP-Kinase-Inhibitor VX-745 (Vertex Pharmaceuticals Inc.) ein. Zusätzlich führt Tocris Cookson, Inc. (St. Louis, USA) mehrere MAP-Kinase-Inhibitoren unter http://www.tocris.com/, nachfolgend angegeben, auf.
  • SB 202190
  • 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2yl]phenol. Diese Verbindung ist ein hochselektiver, potenter und zellgängiger Inhibitor der p38-MAP-Kinase (SmithKline Beecham, plc.). Jiang et al., J. Biol. Chem., 271:17920 (1996); Frantz et al., Biochemistry, 37:138-46 (1998); Nemoto et al., J. Biol. Chem. 273:16415 (1998) und Davies et al., Biochem. J., 351:95 (2000)).
  • Anisomycin
  • (2R,3S,4S)-2-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-3,4-pyrrolidindiol-3-acetat. Diese Verbindung ist ein Proteinsyntheseinhibitor (blockiert die Translation). Sie ist ein potenter Aktivator der stressaktivierten Proteinkinasen (JNK/SAPK) und der p38-MAP-Kinase und wirkt als ein potenter Signalagonist, um selektiv eine homologe Desensibilisierung der "immediate early gene"-Induktion (c-fos, fosB, c-jun, junB und junD) auszulösen.
  • PB98059
  • 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Diese Verbindung ist ein spezifischer Inhibitor der mitogenaktivierten Proteinkinasekinase (MAPKK) (Warner-Lambert Company).
  • SB203580
  • 4-[5(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]pyridin. Diese Verbindung ist ein hochselektiver Inhibitor der p38-mitogenaktivierten Proteinkinase (SmithKline Beecham, plc). Von ihr wurde gezeigt, dass sie die Interleukin-2-induzierte T-Zell-Proliferation, Cyclooxygenase-1 und -2 und die Thromboxansynthase inhibiert.
  • SB 203580 Hydrochlorid
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]pyridin. Diese Verbindung ist ein wasserlösliches Salz des hochselektiven Inhibitors der p38-mitogenaktivierten Proteinkinase. Von ihr wurde gezeigt, dass sie die Interleukin-2-induzierte T-Zell-Proliferation, Cyclooxygenase-1 und -2 und die Thromboxansynthase inhibiert.
  • U0126
  • 1,4-Diamino-2,3-dicyan-1,4-bis[2-aminophenylthio]butadien. Diese Verbindung ist ein potenter und selektiver nicht-kompetitiver Inhibitor der MAP-Kinasekinase.
  • Es gibt einen technischen Bedarf an nanopartikulären Zusammensetzungen von MAP-Kinase-Inhibitoren und Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen. Die vorliegende Erfindung befriedigt diese Bedürfnisse.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf nanopartikuläre Zusammensetzungen gerichtet, die mindestens einen schlecht löslichen MAP-Kinase-Inhibitor und mindestens einen Oberflächenstabilisator, der mit der Oberfläche des MAP-Kinase-Inhibitors assoziiert ist, umfassen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die eine erfindungsgemäße nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise mindestens einen schlecht löslichen MAP-Kinase-Inhibitor, mindestens einen Oberflächenstabilisator, der mit der Oberfläche des Inhibitors assoziiert ist, und einen pharmazeutisch geeigneten Träger, wie auch jeden beliebigen Hilfsstoff.
  • Die Erfindung offenbart weiterhin ein Verfahren zum Herstellen einer nanopartikulären Zusammensetzung mit mindestens einem schlecht löslichen MAP-Kinase-Inhibitor und mindestens einem Oberflächenstabilisator, der mit der Oberfläche des Inhibitors assoziiert ist. Solche Verfahren umfassen das Inkontaktbringen eines schlecht löslichen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitors mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine MAP-Kinase-Inhibitor/Oberflächenstabilisatorzusammensetzung bereitzustellen. Der Oberflächenstabilisator kann mit dem MAP-Kinase-Inhibitor entweder vor, während oder nach der Reduktion der Partikelgröße des MAP-Kinase-Inhibitors in Kontakt gebracht werden.
  • Schließlich ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Behandeln gerichtet, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung gemäß der Erfindung an einem Säuger umfasst.
  • Sowohl die vorangegange allgemeine Beschreibung als auch die folgende ausführliche Beschreibung sind beispielhaft und erläuternd und von ihnen ist beabsichtigt, dass sie eine weitere Erklärung der Erfindung, wie beansprucht, bereitstellen. Andere Ziele, Vorteile und neue Eigenschaften werden dem Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung offenbar werden.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1: Zeigt die Redispersion in % in einer Elektrolytlösung als Funktion der Konzentration der Elektrolytlösung für eine sprühgetrocknete nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die überraschende und unerwartete Entdeckung gerichtet, dass stabile nanopartikuläre Zusammensetzungen von MAP-Kinase-Inhibitoren hergestellt werden können.
  • Die Vorteile der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein: (1) ein schnelleres Einsetzen der Wirkung; (2) kleinere Größe von Tabletten oder anderen festen Dosisformen oder kleineres Volumen, wenn in einer flüssigen Dosisform; (3) kleinere Dosen an Wirkstoff werden benötigt, um im Vergleich zu konventionellen mikrokristallinen Formen des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors, die gleiche pharmakologische Wirkung zu erreichen; (4) erhöhte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu konventionellen mikrokristallinen Formen des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors; (5) substantiell ähnliche pharmakokinetische Profile der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen, wenn unter Nahrungszufuhr im Vergleich zu Fastenbedingungen verabreicht; (6) Bioäquivalenz der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung, wenn in Nahrungszufuhr im Vergleich zu Fastenbedingungen verabreicht; (7) verbesserte pharmakokinetische Profile; (8) eine erhöhte Geschwindigkeit der Lösung für die erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen im Vergleich zur konventionellen mikrokristallinen Form des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors; (9) bioadhäsive MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung; (10) die erfindungsgemäße MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können steril filtriert werden und (11) die erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können in Verbindung mit anderen aktiven Mitteln verwendet werden.
  • Die Erfindung umfasst erfindungsgemäße MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen, die mit einem oder mehreren aktiven Mitteln, die keine MAP-Kinase-Inhibitoren sind, entweder konventionell (gelöst oder mikropartikulär) oder nanopartikulär, formuliert sind oder gemeinsam verabreicht werden. Verfahren zur Verwendung solcher Kombinationszusammensetzungen sind auch von der Erfindung umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung wird hierin unter Verwendung einiger Definitionen, die nachfolgend und über die gesamte Anmeldung ausgeführt sind, beschrieben.
  • "Etwa" wird von dem Durchschnittsfachmann verstanden werden und wird in einem gewissen Maß abhängig von dem Zusammenhang variieren, in welchem es verwendet wird. Falls es Verwendungen dieses Begriffs gibt, die dem Durchschnittsfachmann in dem Zusammenhang, in dem er verwendet wird, nicht klar sind, wird "etwa" bis zu plus oder minus 10% des bestimmten Begriffs bedeuten.
  • Wie hierin mit Bezug auf stabile Wirkstoffpartikel verwendet, bedeutet "stabil", dass die MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel auf Grund von Anziehungskräften zwischen den Partikeln nicht merklich ausflocken oder agglomerieren oder anderweitig hinsichtlich ihrer Größe zunehmen.
  • "Therapeutisch wirksame Menge", wie hierin im Hinblick auf eine Wirkstoffdosierung verwendet, soll die Dosis bedeuten, die eine spezifische pharmakologische Antwort, für welche der Wirkstoff verabreicht wird, in einer signifikanten Anzahl von Patienten, die einer solchen Behandlung bedürfen, bereitstellt. Es wird hervorgehoben, dass "therapeutisch wirksame Menge", verabreicht an einen bestimmten Patienten unter einem bestimmten Umstand nicht immer zur Behandlung der hierin beschriebenen Krankheiten wirksam sein wird, obwohl die Dosis in der vom Fachmann als "therapeutisch wirksame Menge" angesehen wird. Es sollte weiterhin verstanden werden, dass Dosierungen unter bestimmten Umständen als orale Dosierungen gemessen werden oder im Hinblick auf Wirkstoffspiegel wie im Blut gemessen sind.
  • "Konventionelle aktive Mittel oder Wirkstoffe" bezieht sich auf nicht-nanopartikuläre oder gelöste aktive Mittel oder Wirkstoffe. Nicht-nanopartikuläre aktive Mittel haben eine wirksame mittlere Partikelgröße von mehr als etwa 2 Mikrometern.
  • A. Bevorzugte Eigenschaften der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen
  • 1. Schneller Beginn der Aktivität
  • Die Verwendung konventioneller Formulierungen von MAP-Kinase-Inhibitoren ist auf Grund des verzögerten Einsetzens der Wirkung nicht ideal. Dies ist insbesondere problematisch, wenn der MAP-Kinase-Inhibitor zur Behandlung eines entzündlichen Zustandes z. B. Arthritis, verwendet wird, wo eine schnelle Schmerzlinderung wünschenswert ist. Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen schnellere therapeutische Wirkungen. Darüber hinaus ermöglichen nanopartikuläre Formulierungen von MAP-Kinase-Inhibitoren die Auswahl eines MAP-Kinase-Inhibitors mit einer langen Halbwertszeit im Blutstrom, wobei dem Patienten dennoch eine schnell wirksame Verbindung bereitgestellt wird.
  • Vorzugsweise haben die erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen nach Verabreichung eine Tmax von weniger als etwa 2,5 Stunden, weniger als etwa 2,25 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1,75 Stunden, weniger als etwa 1,5 Stunden, weniger als etwa 1,25 Stunden, weniger als etwa 1,0 Stunden, weniger als etwa 50 Minuten, weniger als etwa 40 Minuten, weniger als etwa 30 Minuten, weniger als etwa 25 Minuten, weniger als etwa 20 Minuten, weniger als etwa 15 Minuten oder weniger als etwa 10 Minuten.
  • 2. Erhöhte Bioverfügbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen zeigen vorzugsweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit bei der gleichen Dosis des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors und erfordern kleinere Dosen im Vergleich zu früheren konventionellen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen.
  • Jeder Wirkstoff, einschließlich MAP-Kinase-Inhibitoren kann nachteilige Nebenwirkungen besitzen. Daher sind niedrigere Dosen an MAP-Kinase-Inhibitoren, die die gleichen oder bessere therapeutische Wirkungen erzielen können als jene, die mit höheren Dosen konventioneller MAP-Kinase-Inhibitoren beobachtet werden, wünschenswert. Solche niedrigen Dosen können mit den erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen realisiert werden, da die größere Bioverfügbarkeit, die mit den nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen im Vergleich zu konventionellen Wirkstoffformulierungen beobachtet werden, bedeutet, dass kleinere Dosen an Wirkstoff benötigt werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten.
  • 3. Pharmakokinetische Profile der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen werden im Wesentlichen nicht von dem Nahrungszufuhr- oder Fastenzustand des Patienten, der die Zusammensetzungen aufnimmt, beeinflusst
  • Die Erfindung umfasst eine MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung, wobei das pharmakokinetische Profil des MAP-Kinase-Inhibitors nicht wesentlich durch den Nahrungszufuhr- oder Fastenzustand eines Patienten, der die Zusammensetzung aufnimmt, beeinflusst wird. Dies bedeutet, dass es keinen substantiellen Unterschied in der Menge des absorbierten Wirkstoffs oder der Geschwindigkeit der Wirkstoffabsorption gibt, wenn die nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen in dem Nahrungszufuhr- im Vergleich zum Fastenzustand verabreicht werden. Folglich eliminieren die erfindungs gemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen im Wesentlichen die Wirkung der Nahrung auf die Pharmakokinetik des MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Vorzugsweise ist der Unterschied der Absorption der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen bei Verabreichung im Zustand der Nahrungszufuhr im Gegensatz zum Fastenzustand weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3% oder im Wesentlichen kein Unterschied.
  • Zusätzlich ist der Unterschied der Geschwindigkeit der Absorption (d. h. Tmax) der erfindungsgemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen bei Verabreichung im Zustand der Nahrungszufuhr im Gegensatz um Fastenzustand weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3% oder im Wesentlichen kein Unterschied.
  • Die Vorteile einer Dosierungsform, die im Wesentlichen die Wirkung der Nahrung eliminiert, schließen eine Erhöhung der Patientenfreundlichkeit ein, wodurch die Akzeptanz des Patienten erhöht wird, da der Patient nicht gewährleisten muss, dass er eine Dosis entweder mit oder ohne Nahrung aufnimmt.
  • 4. Redispersionsprofile der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen
  • Ein zusätzliches Merkmal der erfindungsgemäß MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen ist, dass die Zusammensetzungen redispergieren, so dass die wirksame mittlere Partikelgröße der redispergierten MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel weniger als ungefähr 2 μm beträgt. Dies ist signifikant, da, wenn die erfindungsgemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen nicht zu einer im Wesentlichen nanopartikulären Partikelgröße redispergieren, die Dosierungsform die Vorteile, die durch Formulieren des MAP-Kinase-Inhibitors in eine nanopartikuläre Partikelgröße geboten werden, verlieren könnte.
  • Dies liegt daran, dass die nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen von der kleinen Partikelgröße des MAP-Kinase-Inhibitors profitieren; wenn die nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel nicht in kleine Partikelgrößen nach Verabreichung redispergieren, dann werden "Klumpen" oder agglomerierte MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel gebildet, was sie der extrem hohen freien Oberflächenenergie des partikulären Systems und der thermodynamischen Antriebskraft verdanken, um eine Gesamtreduktion der freien Energie zu erreichen. Mit der Bildung solcher agglomerierten Partikel könnte die Bioverfügbarkeit der Dosisform deutlich unter die fallen, die mit der Flüssigdispersionsform der nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung beobachtet wird.
  • Vorzugsweise haben die erfindungsgemäßen redispergierten MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel eine wirksame mittlere Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm, weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm, wie gemessen durch Lichtstreuverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren.
  • 5. Bioadhäsive MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen
  • Erfindungsgemäße bioadhäsive MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen umfassen mindestens einen kationischen Oberflächenstabilisator, die nachfolgend ausführlicher beschrieben sind. Bioadhäsive Formulierungen von MAP-Kinase-Inhibitoren zeigen exzeptionelle Bioadhäsion an biologische Oberflächen, wie z. B. mukösen. Der Begriff Bioadhäsion bezieht sich auf jede beliebig anziehende Wechselwirkung zwischen 2 biologischen Oberflächen oder zwischen einer biologischen und einer synthetischen Oberfläche. Im Falle der bioadhäsiven nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen wird der Begriff Bioadhäsion verwendet, um die Adhäsion zwischen den nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen und einem biologischen Substrat (d. h. gastrointestinales Muzin, Lungengewebe, Nasenschleimhaut, etc.) zu beschreiben. Siehe z. B. US Patent Nr. 6,428,814 für "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers", was spezifisch durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Die erfindungsgemäßen bioadhäsiven MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen sind in jeder Situation verwendbar, in welcher es wünschenswert ist, Zusammensetzungen auf eine biologische Oberfläche aufzutragen. Die bioadhäsiven MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen beschichten die Zieloberfläche mit einem kontinuierlichen und einheitlichen Film, der für das nackte menschliche Auge unsichtbar ist.
  • Eine bioadhäsive MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung verlangsamt den Übertritt der Zusammensetzung und einige MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel würden höchst wahrscheinlich an Gewebe, das von mukösen Zellen verschieden ist, anhaften und daher eine verlängerte Exposition gegenüber dem MAP-Kinase-Inhibitor ergeben, wodurch die Absorption und die Bioverfügbarkeit der verabreichten Dosierung verlängert wird.
  • 6. Pharmakokinetische Profile der erfindungsgemäßen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen
  • Die Erfindung stellt Zusammensetzungen von einem oder mehreren MAP-Kinase-Inhibitoren mit einem gewünschten pharmakokinetischen Profil bereit, wenn an Säugerpatienten verabreicht. Vorzugsweise ist die Tmax einer verabreichten Dosis eines nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitors weniger als die einer konventionellen nicht-nanopartikulären Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors, der in der gleichen Dosierung verabreicht wird. Zusätzlich ist die Cmax einer nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors vorzugsweise größer als die Cmax einer konventionellen nicht-nanopartikulären Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors, wenn in der gleichen Dosierung verabreicht.
  • In einem vergleichenden pharmakokinetischen Test mit einer nicht-nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors, verabreicht in der gleichen Dosierung, vorzugsweise eine Tmax, die weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15% oder weniger als etwa 10% der Tmax ist, die von der nicht nanopartikulären Zusammensetzung des MAP-Kinase-Inhibitors gezeigt wird.
  • In einem vergleichenden pharmakokinetischen Test mit einer nicht-nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors, verabreicht in der gleichen Dosierung, vorzugsweise eine Cmax, die größer als etwa 5%, größer als etwa 10%, größer als etwa 15%, größer als etwa 20%, größer als etwa 30%, größer als etwa 40%, größer als etwa 50%, größer als etwa 60%, größer als etwa 70%, größer als etwa 80%, größer als etwa 90%, größer als etwa 100% größer als etwa 110%, größer als etwa 120%, größer als etwa 130%, größer als etwa 140% und größer als etwa 150% der Cmax ist, die von der nicht nanopartikulären Zusammensetzung des MAP-Kinase-Inhibitors gezeigt wird.
  • Das gewünschte pharmakokinetische Profil, wie hierin verwendet, ist das pharmakokinetische Profil, das nach einer anfänglichen Dosis eines MAP-Kinase-Inhibitors gemessen wird. Die Zusammensetzung kann wie nachfolgend beschrieben in jeder beliebigen Weise formuliert sein.
  • C. Zusammensetzungen mit pharmakokinetischem Kombinationsprofil
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine erste MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung, die ein gewünschtes pharmakokinetisches Profil bereitstellt, gemeinsam verabreicht, aufeinander folgend verabreicht oder kombiniert mit mindestens einer anderen MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung, die ein gewünschtes anderes pharmakokinetisches Profil erzeugt. Mehr als 2 MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können gemeinsam verabreicht, aufeinander folgend verabreicht oder kombiniert werden. Während mindestens eine der MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen eine nanopartikuläre Größe besitzt, kann die zusätzlich eine oder mehrere MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen nanopartikulär oder gelöst sein oder eine konventionelle mikropartikuläre Partikelgröße besitzen.
  • Zum Beispiel kann eine erste MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung eine nanopartikuläre Partikelgröße besitzen, die eine kurze Tmax und typischerweise eine höhere Cmax verleiht. Diese erste MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung kann kombiniert, gemeinsam verabreicht oder aufeinander folgend verabreicht werden mit einer 2. Zusammensetzung, die umfasst: (1) einen anderen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor, mit einer langsameren Absorptionszeit und daher einer längeren Tmax und typischerweise einer niedrigeren Cmax; (2) den gleichen MAP-Kinase-Inhibitor mit einer größeren (aber noch nanopartikulären) Partikelgröße und daher einer langsameren Absorption, einer längeren Tmax und typischerweise einer niedrigeren Cmax oder (3) eine mikropartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung (wobei der MAP-Kinase-Inhibitor entweder der gleiche oder verschieden von dem MAP-Kinase-Inhibitor der ersten Zusammensetzung ist), mit einer längeren Tmax und typischerweise einer niedrigeren Cmax.
  • Die zweite, dritte, vierte, etc., MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung kann sich von der ersten oder von jeder anderen unterscheiden z. B. (1) in der Identität des MAP-Kinase- Inhibitors; (2) in der wirksamen mittleren Partikelgröße jeder Zusammensetzung oder (3) in der Dosierung des MAP-Kinase-Inhibitors. Die MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können eine unterschiedliche Tmax erzeugen. Eine solche Kombinationszusammensetzung kann die erforderliche Dosishäufigkeit reduzieren.
  • Wenn die zweite MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung eine nanopartikuläre Partikelgröße besitzt, hat der MAP-Kinase-Inhibitor vorzugsweise mindestens einen Oberflächenstabilisator assoziiert mit der Oberfläche der Wirkstoffpartikel. Der ein oder mehrere Oberflächenstabilisator(en) kann/können die gleichen oder verschieden von den Oberflächenstabilisatoren sein, die mit der Oberfläche des ersten MAP-Kinase-Inhibitors assoziiert sind.
  • Vorzugsweise werden die beiden Formulierungen in eine einzelne Zusammensetzung, z. B. eine Zusammensetzung mit dualer Freisetzung kombiniert, wo eine gemeinsame Verabreichung einer "schnell wirksamen" und einer "länger wirksamen" Formulierung gewünscht ist.
  • D. Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen mindestens einen schlecht löslichen MAP-Kinase-Inhibitor und mindestens einen Oberflächenstabilisator. Oberflächenstabilisatoren, die hierin verwendbar sind, assoziieren mit der Oberfläche des nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitors, aber sie reagieren chemisch nicht mit dem MAP-Kinase-Inhibitor oder sich selbst. Vorzugsweise sind die einzelnen Moleküle des Oberflächenstabilisators im Wesentlichen frei von intermolekularen Querverbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitoren mit mindestens einem Oberflächenstabilisator ein, der mit ihrer Oberfläche verbunden ist, formuliert in Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch geeigneten Trägern, Zusätzen oder Trägerstoffen, die gemeinsam mit Trägern bezeichnet werden.
  • 1. MAP-Kinase-Inhibitorwirkstoffpartikel
  • Die erfindungsgemäßen Nanopartikel umfassen einen schlecht löslichen MAP-Kinase-Inhibitor. Der MAP-Kinase-Inhibitor existiert entweder als eine diskrete kristalline Phase oder als eine amorphe Phase. Die kristalline Phase unterscheidet sich von einer nicht-kristallinen oder amorphen Phase, was aus den Fällungstechniken resultiert, wie z. B. jene, die in dem EP-Patent Nr. 275,796 beschrieben sind. Mit "schlecht löslich" ist gemeint, dass der MAP-Kinase-Inhibitor eine Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmedium von weniger als ungefähr 10 mg/ml und vorzugsweise von weniger als etwa 1 mg/ml besitzt.
  • Ein verwendbarer MAP-Kinase-Inhibitor gemäß der Erfindung kann jeden beliebigen MAP-Kinase-Faktor inhibieren, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, MAPK, ERK, MEK, MEKK, ERK1, ERK2, Raf, MOS, p21ras, GRB2, SOS, JNK, c-jun, SAPK, JNKK, PAK, RAX und p38.
  • Beispielhafte MAP-Kinase-Inhibitoren schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomycin, PD 98059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenin, HSP25-Kinase-Inhibitor, 5-Iodotubercidin, MAP-Kinase-Antisense-Oligonucleotid, Kontroll-MAP-Kinase-Oligonucleotid, Inhibitor der MAP-Kinase-Kaskade, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 1, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 2, MEK-Inhibitorsatz, Olomoucin, Iso-Olomoucin, N9-Isopropyl-Olomoucin, p38-MAP-Kinase-Inhibitor, PD 169316, SB 202474, SB 202190 Hydrochlorid, SB 202474 Dihydrochlorid, SB 203580 Sulfon, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tyrphostin AG 126, U0124, U0125 und ZM 336372. Siehe CalBioChem Katalog auf Seite ixxviii; http://www.tocris.com/ und http://www.vpharm.com/frame09.html.
  • 2. Aktive Mittel, die kein MAP-Kinase-Inhibitor sind
  • Die erfindungsgemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können zusätzlich ein oder mehrere aktive Mittel, die kein MAP-Kinase-Inhibitor sind, in entweder einer konventionellen oder nanopartikulären Partikelgröße umfassen. Die aktiven Mittel, die kein MAP-Kinase-Inhibitor sind, können in einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer semi-kristallinen Phase, einer semi-amorphen Phase oder einer Mischung hiervon vorhanden sein.
  • Wenn das aktive Mittel, das kein MAP-Kinase-Inhibitor ist, eine nanopartikuläre Partikelgröße besitzt, d. h. eine Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm, dann wird es ein oder mehrere Oberflächenstabilisatoren assoziiert mit der Oberfläche des aktiven Mittels haben. Zusätzlich wird es vorzugsweise schlecht löslich und dispergierbar in mindestens einem flüssigen Dispersionsmittel sein, wenn das aktive Mittel eine nanopartikuläre Partikelgröße besitzt. Mit "schlecht löslich" ist gemeint, dass das aktive Mittel eine Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmedien von weniger als etwa 30 eng/ml, weniger als etwa 20 mg/ml, weniger als etwa 10 mg/ml oder weniger als etwa 1 mg/ml besitzt. Verwendbare flüssige Dispersionsmedien schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, wässrige Salzlösungen, Färberdistelöl und Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, t-Butanol, Hexan und Glykol.
  • Solche aktiven Mittel können z. B. ein Therapeutikum sein. Ein Therapeutikum kann ein Pharmazeutikum, einschließlich Biologika, wie z. B. Aminosäuren, Proteine, Peptide und Nukleotide sein. Ein aktives Mittel kann ausgewählt sein aus einer Vielzahl bekannter Klassen von Wirkstoffen einschließlich z. B. Aminosäuren, Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Mitteln gegen Fettleibigkeit, Stimulantien des zentralen Nervensystems, Carotinoiden, Corticosteroiden, Elastaseinhibitoren, Mitteln gegen Pilze, onkologischen Therapien, Antiemetika, Analgetika, kardiovaskulären Mitteln, Mitteln gegen Entzündungen, wie z. B. NSAIDs und COX-2-Inhibitoren, Antihelmintika, antiarrhythmischen Mitteln, Antibiotika, einschließlich Penizilline, Antikoagulantien, Antidepressiva, antidiabetischen Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminen, Mitteln gegen Bluthochdruck, antimuskarinerge Mitteln, antimycobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsuppressiva, antithyroidischen Mitteln, antiviralen Mitteln, Anxiolytica, Sedativa (Schlafmittel und Neuroleptika), Adstringenzien, Blockierungsmitteln für den alpha-adrenergen Rezeptor, Blockierungsmitteln für den beta-adrenergen Rezeptor, Blutprodukten und -ersatzstoffen, Mitteln, die inotrop auf das Herz wirken, Kontrastmitteln, Corticosteroiden, Hustenunterdrückern (Expectorantia und Mucolytica), diagnostischen Mitteln, diagnostischen Bildgebungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika (Mittel gegen Parkinson), Hämostatika, immunologischen Mitteln, Lipid-Regulierungsmitteln, Muskelrelaxantien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin und -biphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Geschlechtshormonen (einschließlich Steroiden), antiallergischen Mitteln, Stimulantien und Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren, Vasomodulatoren und Xanthinen.
  • Eine Beschreibung dieser Klassen von aktiven Mitteln und einer Liste der Unterbegriffe innerhalb jeder Klasse kann gefunden werden in Martindales The Extra Pharmacopoeia, 31. Auflage (The Pharmaceutical Press, London, 1996), das spezifisch durch Bezugnahme aufgenommen wird. Die aktiven Mittel sind kommerziell erhältlich und/oder können durch in der Wissenschaft bekannt Techniken hergestellt werden.
  • Beispielhafte Nahrungsmittelbestandteile von chemischen oder gesundheitlichen Nutzen (nutraceuticals) und Nahrungsergänzungsmitteln sind z. B. in Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001) offenbart, was hiermit durch Bezugnahme spezifisch aufgenommen wird. Nahrungsergänzungsmittel und Nahrungsmittelbestandteile von chemischem oder gesundheitlichem Nutzen sind auch offenbart in Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1. Auflage (2001) und The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1. Auflage (2001), die beide auch hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden. Ein Nahrungsmittelbestandteil von chemischem oder gesundheitlichem Nutzen oder Nahrungsergänzungsmittel, auch als Phytochemikalien oder "Functional Food" bekannt, ist im allgemeinen jedes beliebige einer Klasse von Nahrungsergänzungsmitteln, Vitaminen, Mineralstoffen, Kräutern oder Nahrungsmitteln, die medizinische oder pharmazeutische Wirkungen auf den Körper haben.
  • Beispielhafte Nahrungsmittelbestandteile von medizinischem oder gesundheitlichem Nutzen oder Nahrungsergänzungsmittel schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Lutein, Folsäure, Fettsäuren (z. B. DHA und ARA), Frucht- und Pflanzenextrakte, Vitamin- und Mineralstoffergänzungen, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren (z. B. Arginin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin), grünen Tee, Lycopen, Vollwertkost, Lebensmittelzusatzstoffe, Kräuter, pflanzliche Nährstoffe, Antioxidantien, Flavonoidbestandteile von Früchten, Nachtkerzenöl, Flachssamen, Fischöle und Öle von Meerestieren und Probiotika. Nahrungsmittelbestandteile von medizinischem und gesundheitlichem Nutzen und Nahrungsergänzungsmittel schließen auch biotechnologisch hergestellte Lebensmittel ein, die gentechnisch verändert wurden, so dass sie eine gewünschte Eigenschaft besitzen, auch als "Pharmafoods" bekannt.
  • Die in Kombination mit einer erfindungsgemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung zu verabreichende Verbindung kann getrennt von der MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung formuliert sein oder mit der MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung zusammen formuliert sein. Wenn eine MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung mit einem zweiten aktiven Mittel zusammen formuliert ist, kann das zweite aktive Mittel in einer geeigneten Weise formuliert sein, wie z. B. in einer Form mit sofortiger Freisetzung, schnellem Wirkeintritt, verzögerter Freisetzung oder dualer Freisetzung.
  • 3. Oberflächenstabilisatoren
  • Von den Oberflächenstabilisatoren, die in der Technik bekannt und in dem '684-Patent beschrieben sind, glaubt man, dass sie jene einschließen, die mit der Oberfläche des MAP-Kinase-Inhibitors assoziiert sind, aber nicht chemisch binden oder mit dem MAP-Kinase-Inhibitor Wechselwirken. Der Oberflächenstabilisator ist mit der Oberfläche des MAP-Kinase-Inhibitors in einer Menge assoziiert, die ausreicht, um die MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel mit einer wirksamen mittleren Partikelgröße von weniger als ungefähr 2000 nm beizubehalten. Darüber hinaus sind die einzelnen absorbierten Moleküle des Oberflächenstabilisators vorzugsweise im Wesentlichen von intermolekularen Querverbindungen frei. Zwei oder mehr Oberflächenstabilisatoren können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren eingesetzt werden.
  • Geeignete Oberflächenstabilisatoren können vorzugsweise ausgewählt sein aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen. Solche Hilfsstoffe schließen eine Vielzahl von Polymeren, Oligomeren niedrigen Molekulargewichts, Naturprodukten und oberflächenaktiven Stoffen ein. Oberflächenstabilisatoren schließen nicht-ionische, kationische, zwitterionische und anionische oberflächenaktive Stoffe ein.
  • Repräsentative Beispiele von Oberflächenstabilisatoren schließen ein Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Gummi arabicum, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Cetostearylalkohol, emulgierendem Cetomakrogolwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (Makrogolether, wie z. B. Cetomakrogol 1000), Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. die kommerziell erhältlichen Tweens®, wie z. B. Tween 20® und Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)), Polyethylenglycole (z. B. Carbowaxs 3550® und 934® (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, colloidalem Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Calcium-Carboxymethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht kristalliner Cellulose, Magnesium-Aluminumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenolpolymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (auch bekannt als Tyloxapol, Superione und Triton), Poloxamere (z. B. Pluronics F68® und F108®, die Block-Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid sind); Poloxamine (z. B. Tetronic 908®, auch bekannt als Poloxamine 908®, welches ein tetrafunktionales Block-Copolymer ist, das aus der aufeinander folgenden Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin stammt (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Dialkylestern von Natriumsulfobernsteinsäure (z. B. Aerosol OT®, welches ein Dioctylester von Natriumsulfobernsteinsäure (DOSS) ist (American Cyanamid); Duponol P®, welches ein Natriumlaurylsulfat ist (DuPont); Tritons X-200®, welches ein Alkylarylpolyethersulfonat ist (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, welches eine Mischung aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat ist (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycid), auch bekannt als Olin-1OG® oder Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); und SA9OHCO, welches C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 ist (Eastman Kodak Co.), Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl- β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Nonyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterin-Derivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym und zufälligen Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, und dergleichen.
  • Beispiele von verwendbaren kationischen Oberflächenstabilisatoren schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, Cellulosehaltige, Alginate, Phospholipide und nicht-polymere Verbindungen wie z. B. zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationischen Phospholipiden, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybrene, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromidbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat.
  • Andere verwendbare kationische Sterilisatoren schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, kationische Lipide, Sulfonium, Phosphonium und quarternäre Ammoniumverbindungen wie z. B. Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokostrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosdimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl-(C12-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C14-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, N-Alkyl(C12-14)dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-, C15-, C17-Trimethylammoniumbromide, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Poly-diallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammo niumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336TM), POLYQUAT 10TM (Polyquarternium 10; Buckman Laboratories, TN), Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie zum Beispiel Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen (wie z. B. Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid, oder -chlorid, Halogenidsalzen von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM (quarternisierte Ammoniumsalzpolymere) und ALKAQUATTM (Benzalkoniumchlorid) (Alkaril Chemickal Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine (wie z. B. Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie z. B. Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliumsalz und Aminoxide, Imidazoliniumsalze, protonierte quaternäre Acrylamide, methylierte quaternäre Polymere wie z. B. Poly[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid] und kationisches Guar.
  • Solche beispielhaften kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere verwendbare kationische Oberflächenstabilisatoren sind beschrieben in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physical Chemistry, (Marcel Dekker, 1991) und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
  • Nicht-polymere Oberflächenstabilisatoren sind jede beliebige nicht-polymere Verbindung, wie z. B. Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung, eine Haloniumverbindung, eine kationische metallorganische Verbindung, eine quarternäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hydroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung und eine quarternäre Ammoniumverbindung der Formel NR1R2R3R4(+). Für Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+):
    • (i) keiner der R1-R4 ist CH3;
    • (ii) einer der R1-R4 ist CH3;
    • (iii) drei der R1-R4 sind CH3;
    • (iv) alle der R1-R4 sind CH3;
    • (v) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 ist eine Alkylkette mit 7 Kohlenstoffatomen oder weniger;
    • (vi) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 ist eine Alkylkette mit 19 Kohlenstoffatomen oder mehr;
    • (vii) zwei der R1-R4 sind CH3 und einer der R1-R4 ist die Gruppe C6H5(CH2)n, wobei n > 1;
    • (viii) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 umfasst mindestens ein Heteroatom;
    • (ix) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 umfasst mindestens ein Halogen;
    • (x) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der R1-R4 umfasst mindestens ein zyklisches Fragment;
    • (xi) zwei der R1-R4 sind CH3, einer der R1-R4 ist ein Phenylring; oder
    • (xii) zwei der R1-R4 sind CH3, zwei der R1-R4 sind rein aliphatische Fragmente.
  • Solche Verbindungen schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quatemium-18-hectorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE(10)oletyletherphosphat, Diethanolammonium-POE(3)oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoniumchlorid, Ethylendiamindihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
  • Die Oberflächenstabilisatoren sind kommerziell erhältlich und/oder können durch in der Wissenschaft bekannte Techniken hergestellt werden. Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und sind ausführlich beschrieben in "Handbook of Pharmaceutical Excipients", gemeinsam veröffentlicht von der "American Pharmaceutical Association" und "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000), welches spezifisch durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • 4. Partikelgröße von nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor/Oberflächenstabilisator
  • Wie hierin verwendet, wird die Partikelgröße auf Grundlage der massegemittelten Partikelgröße wie durch konventionelle Partikelgrößenmesstechniken gemessen, die dem Fachmann gut bekannt sind, bestimmt. Solche Techniken schließen z. B. Sedimentations-Feld-Fluss-Fraktionierung, Photonenkorrelationsspektroskopie, Lichtstreuung und Scheibenzentrifugation ein.
  • Die erfindungsgemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen haben eine wirksame mittlere Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm. Mit "einer wirksamen mittleren Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm" ist gemeint, dass mindestens 50% der MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel eine Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm, wenn durch die vorstehend genannten Techniken gemessen, besitzen.
  • In anderen Ausführungsformen ist die wirksame mittlere Partikelgröße der nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm, wenn durch die vorstehend genannten Techniken gemessen.
  • In noch anderen Ausführungsformen der Erfindung besitzen mindestens etwa 70%, etwa 90%, etwa 95% oder etwa 99% der Partikel eine Partikelgröße, die weniger ist als die wirksame mittlere Partikelgröße, d. h. weniger als etwa 2000 nm, weniger als 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, etc.
  • Wenn die nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung zusätzlich ein oder mehrere nanopartikuläre aktive Mittel, die kein MAP-Kinase-Inhibitor sind, umfasst, dann haben solche aktiven Mittel eine wirksame mittlere Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm (d. h. 2 μm), weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm, wie durch Lichtstreuverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen.
  • Mit "eine wirksame mittlere Partikelgröße von weniger als 2 μm" ist gemeint, dass mindestens 50%, bezogen auf das Gewicht, der MAP-Kinase-Inhibitor- oder aktiven Mittelpartikel eine Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm besitzen, wenn durch die vorstehend genannten Techniken gemessen. In anderen Ausführungsformen der Erfindung haben mindestens etwa 70%, etwa 90%, etwa 95% oder etwa 99% der Partikel eine Partikelgröße, die weniger als das wirksame Mittel ist, d. h. weniger als etwa 2000 nm, weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, etc.
  • Wenn der nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor mit einer konventionellen oder mikropartikulären MAP-Kinase-Inhibitor- oder nicht-MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung kombiniert wird, dann ist eine solche konventionelle Zusammensetzung entweder gelöst oder hat eine wirksame mittlere Partikelgröße von mehr als etwa 2 μm. Mit "eine wirksame mittlere Partikelgröße von mehr als etwa 2 μm" ist gemeint, dass mindestens 50%, bezogen auf das Gewicht, des konventionellen MAP-Kinase-Inhibitors oder der aktiven Mittelpartikel eine Partikelgröße von mehr als etwa 2 μm besitzen, wenn durch die vorstehend genannten Techniken gemessen. In anderen Ausführungsformen der Erfindung haben mindestens etwa 70%, etwa 90%, etwa 95% oder etwa 99% der konventionellen MAP-Kinase-Inhibitor- oder aktiven Mittelpartikel eine Partikelgröße von mehr als etwa 2 μm.
  • 5. Andere pharmazeutische Hilfsstoffe
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch ein oder mehrere Bindemittel, Füllmittel, Schmiermittel, Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Puffer, Feuchthaltemittel, Aufschlussmittel, Brausemittel oder andere Hilfsstoffe enthalten. Solche Hilfsstoffe sind in der Technik bekannt.
  • Beispiele von Füllmitteln sind Laktosemonohydrat, wasserfreie Laktose und verschiedene Stärken; Beispiele für Bindemittel sind verschiedene Cellulosen und vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, wie z. B. Avicel® PH101 und Avicel® PH102, mikrokristalline Cellulose und verkieselte mikrokristalline Cellulose (ProSolv SMCCTM) Geeignete Schmierstoffe, einschließlich Mittel, die die Rieselfähigkeit des zu pressenden Pulvers bewirken, sind kolloidales Siliziumdioxid, wie z. B. Aerosil® 200, Talg, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Silicagel.
  • Beispiele von Süßungsmitteln sind jedes beliebige natürliche oder künstliche Süßungsmittel wie z. B. Saccharose, Xylit, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acesulfam. Beispiele von Geschmacksstoffen sind Magnasweet® (Handelsname MAFCO), Kaugummigeschmack und Fruchtgeschmack und dergleichen.
  • Beispiele von Konservierungsmitteln sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und ihre Salze, andere Ester von Parahydroxybenzoesäure wie z. B. Butylparaben, Alkohole wie Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen wie z. B. Phenol oder quarternäre Verbindungen wie z. B. Benzalkoniumchlorid.
  • Geeignete Verdünnungsmittel schließen pharmazeutisch geeignete inerte Füller ein, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Laktose, dibasisches Calciumphosphat, Saccharide und/oder Mischungen jedes beliebigen der vorstehenden. Beispiele von Verdünnungsmitteln schließen ein mikrokristalline Cellulose, wie z. B. Avicel® PH101 und Avicel® PH102; Laktose wie z. B. Laktosemonohydrat, wasserfreie Laktose und Pharmatose® DCL21, dibasisches Calciumphosphat wie z. B. Emcompress®; Mannitol; Stärke; Sorbit; Saccharose und Glucose.
  • Geeignete Aufschlussmittel schließen leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Kornstärke, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierte Stärken, Natriumcroscarmellose, Crosspovidon, Natriumstärkeglycolat und Mischungen hiervon ein.
  • Beispiele von Schaummittel sind Schaumpaare wie z. B. eine organische Säure und ein Carbonat oder Bicarbonat. Geeignete organische Säuren schließen z. B. Zitronen-, Wein-, Hydroxybernstein-, Fumar-, Adipin-, Bernstein- und Alginsäuren und -anhydride und saure Salze ein. Geeignete Carbonate und Bicarbonate schließen z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat ein. Alternativ könnte nur die Natriumbicarbonatkomponente des Schaumpaares vorhanden sein.
  • 6. Konzentration von nanopartikulärem MAP-Kinase-Inhibitor und Stabilisator
  • Die relative Menge an MAP-Kinase-Inhibitor und einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren kann stark variieren. Die optimale Menge der Oberflächenstabilisatoren kann z. B. von dem bestimmten ausgewählten MAP-Kinase-Inhibitor, dem Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht (HLB; hydrophilic lipophilic balance), dem Schmelzpunkt, der Wasserlöslichkeit des Oberflächenstabilisators und der Oberflächenspannung der Wasserlösungen des Stabilisators etc. abhängen.
  • Die Konzentration des mindestens einen MAP-Kinase-Inhibitors kann von etwa 99,5% bis etwa 0,001%, von etwa 95% bis etwa 0,1% und von etwa 90% bis etwa 0,5% des Gewichts auf Grundlage des kombinierten Gesamtgewichts des mindestens einen MAP-Kinase-Inhibitors und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, jedoch ohne andere Hilfsmittel, variieren.
  • Die Konzentration des einen oder mehreren Oberflächenstabilisators/en kann von etwa 0,5% bis etwa 99,999%, von etwa 5,0% bis etwa 99,9% und von etwa 10% bis etwa 99,5% des Gewichts auf Grundlage des kombinierten Trockengewichts des mindestens einen MAP-Kinase-Inhibitors und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, jedoch ohne andere Hilfsmittel, variieren.
  • E. Verfahren zum Herstellen nanopartikulärer Formulierungen
  • Die nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können unter Verwendung von z. B. Mahlen, Präzipitation oder Homogenisierungstechnik hergestellt werden. Beispielhafte Verfahren des Herstellens nanopartikulärer Verbindungen sind in dem '684-Patent beschrieben. Verfahren zum Herstellen nanopartikulärer Zusammensetzungen sind auch beschrieben in US-Patent Nr. 5,518,187 für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5,718,388 für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5,862,999 für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patent Nr. 5,665,331 für "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US-Patent Nr. 5,662,883 für "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US-Patent Nr. 5,560,932 für "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; US-Patent Nr. 5,543,133 für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,534,270 für "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,510,118 für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; und US-Patent Nr. 5,470,583 für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", wobei alle diese spezifisch durch Bezugnahme aufgenommen werden.
  • Eine oder mehrere aktive Mittel, die kein MAP-Kinase-Inhibitor sind, können gleichzeitig mit den MAP-Kinase-Inhibitor in der Größe reduziert werden, um eine Zusammensetzung eines nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitors und eines nanopartikulären aktiven Mittels, das keine MAP-Kinase-Inhibitor ist, herzustellen. Ein aktives Mittel, das kein MAP-Kinase-Inhibitor ist, das von seiner Größe entweder konventionell oder nanopartikulär ist, kann auch zu der nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung nach der Partikelgrößenreduktion zugefügt werden.
  • In einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung können erfindungsgemäße nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen hergestellt werden, in welchen die Formulierung mehrere nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen umfasst, von denen jede eine andere wirksame mittlere Partikelgröße besitzt. Eine solche Zusammensetzung kann durch Herstellen der einzelnen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen unter Verwendung von z. B. Mahlen, Präzipitation oder Homogenisierungstechniken, gefolgt von dem Kombinieren der verschiedenen Zusammensetzungen, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, hergestellt werden.
  • Die nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können in festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden, wie z. B. flüssigen Dispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes, Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit rhythmischer Freisetzung und Formulierungen mit gemischter sofortiger Freisetzung und kontrollierter Freisetzung, etc.
  • 1. Mahlen, um nanopartikuläre Dispersionen zu erhalten
  • Das Mahlen eines wässrigen MAP-Kinase-Inhibitors, um eine nanopartikuläre Dispersion zu erhalten, umfasst das Dispergieren von MAP-Kinase-Inhibitor-Partikeln in einem flüssigen Dispersionsmedium, in welchem der MAP-Kinase-Inhibitor schlecht löslich ist, gefolgt von dem Anwenden mechanischer Mittel in Gegenwart von Mahlmitteln, um die Partikelgröße des MAP-Kinase-Inhibitors auf die gewünschte wirksame mittlere Partikelgröße zu reduzieren. Die MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel können bezüglich ihrer Größe in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator reduziert werden. Alternativ können die MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach Abrieb in Kontakt gebracht werden. Andere Verbindungen, wie z. B. Verdünnungsmittel können zu der MAP-Kinase-Inhibitor- /Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung entweder vor, während oder nach dem Größenreduktionsverfahren hinzugefügt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Batch-Modus hergestellt werden.
  • 2. Präzipitation, um nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen zu erhalten
  • Ein anderes Verfahren zum Bilden der gewünschten nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung ist mittels Mikropräzipitation. Dies ist ein Verfahren zum Herstellen stabiler Dispersionen von MAP-Kinase-Inhibitoren in Gegenwart eines oder mehrerer Oberflächenstabilisatoren und eines oder mehrerer kolloider, die Stabilität erhöhender oberflächenaktiver Mittel, die frei von jeglichen Spuren toxischer Lösungsmittel oder gelöster Schwermetallverunreinigungen sind. Ein solches Verfahren umfasst z. B. (1) Lösen mindestens eines MAP-Kinase-Inhibitors in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) Zufügen der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung umfassend mindestens einen Oberflächenstabilisator, um eine klare Lösung zu bilden und (3) Präzipitieren der Formulierung aus Schritt (2) unter Verwendung eines geeigneten Nicht-Lösers. Das Verfahren kann fortgesetzt werden durch Entfernen jedes beliebigen gebildeten Salzes, sofern vorhanden, durch Dialyse oder Diafiltration und Konzentration der Dispersion durch konventionelle Mittel. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Batch-Modus hergestellt werden.
  • 3. Homogenisierung, um nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen zu erhalten
  • Beispielhafte Homogenisierungsverfahren zum Herstellen nanopartikulärer Zusammensetzungen sind beschrieben in US-Patent Nr. 5,510,118 für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Ein solches Verfahren umfasst das Dispergieren von MAP-Kinase-Inhibitor-Partikeln in einem flüssigen Dispersionsmedium, gefolgt vom Unterziehen der Dispersion einer Homogenisierung, um die Partikelgröße des MAP-Kinase-Inhibitors auf die gewünschte wirksame mittlere Partikelgröße zu reduzieren. Die MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel können hinsichtlich ihrer Größe in Gegenwart des mindestens einen Oberflächenstabilisators reduziert werden. Alternativ können die MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach Abrieb in Kontakt gebracht werden. Andere Verbindungen, wie z. B. Verdünnungsmittel, können der MAP-Kinase-Inhibitor-/Oberflächenstabilisatorzusammensetzung entweder vor, während oder nach dem Größenreduktionsverfahren hinzugefügt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Batch-Modus hergestellt werden.
  • F. Verfahren zur Verwendung von nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitorformulierungen umfassend einen oder mehrere Oberflächenstabilisatoren
  • MAP-Kinase-Inhibitoren können zum Behandeln inflammatorischer Erkrankungen verwendet werden. Zum Beispiel wurde kürzlich gezeigt, dass das Erniedrigen der Spiegel der zirkulierenden proinflammatorischen Zytokinen IL-1b und TNF-alpha einen klinischen Vorteil bei der Behandlung verschiedener inflammatorischer Krankheiten, wie z. B. rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn, hat. Von der p38-MAP-Kinase ist bekannt, dass sie die Signaltransduktion in Antwort auf Umgebungsstress reguliert und einen Weg bereitstellt, um die Produktion von IL-1b und TNF-alpha früh in der Kaskade zu stoppen. Siehe http://www.albmolecular.com/features/tekreps/vo105/no10/.
  • Die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann Menschen oder Tieren in jeder beliebigen pharmazeutisch geeigneten Weise verabreicht werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, oral, pulmonal, rektal, okulär, über den Darm, parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan), intracisternal, intravaginal, interperitoneal, lokal (z. B. als Pulver, Salben oder Tropfen), buccal, nasal und topisch. Wie hierin verwendet wird der Begriff "Patient" so verwendet, dass er ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, einschließlich des Menschen oder nicht-Menschen, meint. Die Begriffe Patient und Subjekt können austauschbar verwendet werden.
  • Für die parenterale Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch geeignete sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver für die Rekonstruktion in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele geeigneter wässriger und nicht wässriger Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Träger schließen ein Wasser, Ethanol, Polyolen (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin und dergleichen), geeignete Mischungen hiervon, pflanzliche Öle (wie z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie z. B. Ethyloleat. Eine angemessene Fluidität kann z. B. durch Verwenden eines Überzugs wie z. B. Lecithin, durch Beibehaltung der erforderlichen Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen beibehalten werden.
  • Die nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzungen können auch Zusätze, wie z. B. Konservierungs-, Feuchthalte-, Emulgierungs- und Dispersionsmittel enthalten.
  • Die Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen kann durch verschiedene Mittel gegen Bakterien und Pilze sichergestellt werden, wie z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es könnte auch wünschenswert sein, isotone Mittel einzuschließen, wie z. B. Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Die verlängernde Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch Verwendung von Mitteln, die die Absorption verlangsamen, wie z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine bewirkt werden.
  • Feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen ein. In solchen festen Dosierungsformen wird der nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor mit mindestens einem der folgenden vermengt: (a) einem oder mehreren inerten Stoffen (oder Trägern) wie z. B. Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (b) Füllern oder Streckmitteln wie z. B. Stärken, Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; (c) Bindern wie z. B. Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akazie; (d) Befeuchtungsmittel wie z. B. Glycerin; (e) Aufschlussmittel wie z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Algininsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat; (f) Lösungsverzögerer wie z. B. Paraffin; (g) Absorptionsbeschleuniger wie z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen; (h) Feuchthaltemittel wie z. B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (i) Absorptionsmittel wie z. B. Kaolin oder Bentonit und (j) Schmiermittel, wie z. B. Talg, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch puffernde Mittel enthalten.
  • Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch geeignete Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu dem MAP-Kinase-Inhibitor können die flüssigen Dosierungsformen inerte Lösungsmittel, wie sie gemeinhin in der Technik verwendet werden, umfassen, wie z. B. Wasser oder andere Lösungsmittel, lösende Mittel und Emulgatoren. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Zusätze, wie z. B. Feuchthaltemittel, Emulgator- und Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und parfümierende Mittel enthalten.
  • Der Fachmann wird schätzen, dass die wirksamen Mengen eines MAP-Kinase-Inhibitors empirisch bestimmt werden können und in reiner Form oder, wo solche Formen existieren, in Form pharmazeutisch geeigneter Salze, Ester oder Prodrugs eingesetzt werden. Die tatsächlichen Dosierungsniveaus des MAP-Kinase-Inhibitors in der erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzung können variiert werden, um eine Menge des aktiven Bestandteils zu erhalten, die wirksam ist, eine gewünschte therapeutische Antwort für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verabreichungsverfahren zu erhalten. Das ausgewählte Dosisniveau hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Weg der Verabreichung, der Potenz des MAP-Kinase-Inhibitors, der gewünschten Wirkung der Behandlung und anderen Faktoren ab.
  • Die tägliche Dosis kann als einzelne oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Es wird allerdings verstanden werden, dass das spezifische Dosisniveau für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Zeit und dem Weg der Verabreichung, der Potenz des verabreichten MAP-Kinase-Inhibitors, der Geschwindigkeit von Absorption und Exkretion, der Kombination mit anderen Wirkstoffen und der schwere der bestimmten zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren, die dem Mediziner wohlbekannt sind, abhängt.
  • Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben. Es sollte allerdings verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf spezifische Bedingungen oder Details, die in diesem Beispiel beschrieben sind, zu beschränken ist. Jeder und alle Bezugnahmen auf öffentlich zugängliche Dokumente, einschließlich eines US-Patents innerhalb dieser Beschreibung, sind spezifisch durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Beispiel 1
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung von VX-745 herzustellen, welches ein MAP-Kinase-Inhibitor ist.
  • 2001 erhielt Vertex einen klinischen Machbarkeitsnachweis seines oralen p38-MAP-Kinase-Inhibitors, VX-745, bei rheumatoider Arthritis, in einem Versuch der Phase II. Die Forscher von Vertex lösten die Struktur der p38-MAP-Kinase 1996 und nach intensivem Modelling und computergestützten chemischen Anstrengungen avancierten sie 1998 VX-745 als Leit-Kandidat. Vertex begann die erste klinische Studie von VX-745 im März 1999 und führte Forschungsversuche von VX-745 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis durch. Im Januar 2000 begann Vertex klinische Versuche der Phase II mit VX-745 in verschiedenen Dosisbereichen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Siehe http://www.vpharm.com.frame09.html.
  • Die Struktur von VX-745 ist nachfolgend angegeben (http://www.albmolecular.com/features/tekreps/vo105/no10/):
    Figure 00340001
  • Eine Mischung von 10% (Gew./Gew.) von VX-745 und 2% (Gew./Gew.) Pluronic® F108 (welches ein Dreiblock-Polymer von Polyethylenoxid und Polypropylenoxid ist) wurde 6 Stunden lang bei 10°C unter Verwendung eines DYNO®-Mill ausgerüstet mit einer 300 cm3 großen Rezirkulationskammer unter Verwendung von 500 μm Mahlmedium des Typs PolyMillTM gemahlen.
  • Die mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der gemahlenen VX-745-Dispersion betrug 231 nm, mit 50% < 218 nm, 90% < 351 nm und 95% < 420 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horibal Instruments, Irvine, CA).
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Beispiel 2
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, die Sterilfiltration einer nanopartikulären Dispersion von VX-745 zu zeigen.
  • Die nanopartikuläre Formulierung, die in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde weiter wie folgt gemahlen: In drei getrennten Teilen wurden 90 g nanopartikuläres 10% (Gew./Gew.) VX-745 und 2% (Gew./Gew.) Pluronic® F108 in die 150 cm3 großen Batch-Kammer eines DYNO®-Mill geladen und jeweils für 2 Stunden unter Verwendung von 50 μm polymerem Medium des Typs SDy-20 gemahlen. Die drei gewonnenen Teile wurden dann kombiniert.
  • Die mittlere Partikelgröße der gemahlenen VX-745-Disperson (Volumenstatistik) betrug 98 nm, mit 50% < 90 nm, 90% < 141 nm und 95% < 200 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • Die Dispersion wurde zuerst durch einen 1 μm Filter (Whatman PolyCapTM 75 HD) gefolgt von einem 0,2 μm Filter sterilisierenden Grades (fall/Gelman Supor® Spiral Cap) filtriert.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors, der durch 0,2 μm Filtration sterilisiert werden kann.
  • Beispiel 3
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Dispersion von Compound A herzustellen, welches ein MAP-Kinase-Inhibitor ist.
  • Eine Mischung von 5% (Gew./Gew.) von Compound A, 2% (Gew./Gew.) HPC-SL (Hydroxypropylcellulose) und 0,02% (Gew./Gew.) DOSS wurde mittels Walzenmühle 45 Stunden lang in einer 100 ml Glasflasche unter Verwendung von 0,8 mm YTZ (Yttriadotiertes Zirkonoxid) keramischen Mahlmedium gemahlen.
  • Die mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der gemahlenen Compound-A-Dispersion betrug 220 nm, mit 50% < 213 nm, 90% < 304 nm und 95 < 336 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Beispiel 4
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Dispersion von Compound B, welches ein MAP-Kinase-Inhibitor ist, herzustellen.
  • Eine Mischung von 5% (Gew./Gew.) von Compound B und 1,25% (Gew./Gew.) Pluronic® F108 wurde mittels Walzenmühle 45 Stunden lang in einer 100 ml Glasflasche unter Verwendung von 0,8 mm YTZ (Yttria-dotierten Zirkonoxid) keramischem Mahlmedium gemahlen.
  • Die mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der gemahlenen Compound-B-Dispersion betrug 141 nm, mit 50% < 130 nm, 90% < 196 nm und 95% < 230 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Anlage 5
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung des MAP-Kinase-Inhibitors VX-745 herzustellen.
  • Eine Mischung von 20% (Gew./Gew.) VX-745, 4% (Gew./Gew.) HPC-SL und 0,12% (Gew./Gew.) SLS (Sodium Lauryl Sulfate; Natriumlaurylsulfat) wurde 5,5 Stunden lang unter Verwendung einer DYNO®-Mill ausgerüstet mit einer 600 cm3 großen Rezirkulationskammer unter Verwendung von 500 μm Mahlmedium vom Typ PolyMillTM-500 gemahlen. Die Kühlmitteltemperatur für die Mahlkammer betrug 0°C.
  • Die mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der gemahlenen VX-745-Dispersion betrug 96 nm, mit 50% < 90 nm, 90% < 145 nm und 95% < 170 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Anlage 6
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung des MAP-Kinase-Inhibitors VX-745 herzustellen.
  • Eine Mischung von 30% (Gew./Gew.) VX-745, 6% (Gew./Gew.) PVP K29/32 (Povidon) und 0,3% DOSS (Gew./Gew.) (docusate sodium; Docusat-Natrium) wurde 3,25 Stunden lang unter Verwendung einer DYNO®-Mill ausgerüstet mit einer 150 cm3 großen Rezirkulationskammer unter Verwendung von 500 μm Mahlmedium vom Typ PolyMillTM-500 gemahlen. Die Kühlmitteltemperatur für die Mahlkammer betrug 10°C.
  • Die mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der gemahlenen VX-745-Dispersion betrug 98 nm, mit 50% < 91 nm, 90% < 148 nm und 95% < 169 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Beispiel 7
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung des MAP-Kinase-Inhibitors VX-745 herzustellen.
  • Eine Mischung von 10% (Gew./Gew.) VX-745, 2% (Gew./Gew.) HPC-SL wurde 2,5 Stunden lang unter Verwendung einer DYNO®-Mill ausgerüstet mit einer 150 cm3 großen Rezirkulationskammer unter Verwendung von 500 μm Mahlmedium vom Typ PolyMillTM-500 gemahlen. Die Kühlmitteltemperatur für die Mahlkammer betrug 10°C.
  • Die mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der gemahlenen VX-745-Dispersion betrug 97 nm, mit 50% < 87 nm, 90% < 150 nm und 95% < 198 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Anlage 8
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine feste Dosis einer nanopartikulären Zusammensetzung von VX-745 herzustellen.
  • Die nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Dispersion von Beispiel 7 wurde auf 5% (Gew./Gew.) VX-745 verdünnt und mit Laktose und Natriumlaurylsulfat kombiniert, um eine Endzusammensetzung mit den Anteilen 1 Teil VX-745: 1 Teil Laktose: 0,06 Teilen SLS zu ergeben. Diese Zusammensetzung wurde in einem Büchi Mini Spray Dryer (Model B-191; Büchi, Schweiz) sprühgetrocknet. Die Einlass-Lufttemperatur betrug 120°C, Absaugeinstellung (aspirator setting) = 100%, Pumpeneinstellung (pump setting) = 10%. Die Auslasstemperatur lag im Bereich von 50–55°C. Ein trockenes Pulver der nanopartikulären VX-745-Dispersion wurde so erhalten. Das trockene Pulver kann in einer Aerosolzusammensetzung verwendet werden oder es kann gepresst und tablettiert werden, um eine feste Dosis für die orale oder anderweitig geeignete Verabreichung zu bilden.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer festen Dosisform einer nanopartikulären Zusammensetzung eines MAP-Kinase-Inhibitors.
  • Anlage 9
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, die Redispersionseigenschaften der festen Dosisform von VX-745 in einem wässrigen Medium, wie in Beispiel 8 hergestellt, zu testen.
  • Das sprühgetrocknete Pulver von Beispiel 8 wurde in Wasser redispergiert und die Partikelgrößenverteilung des rekonstruierten Materials wurde gemessen. Die mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der gemahlenen VX-745-Dispersion betrug 101 nm, mit 50% < 92 nm, 90% < 161 nm und 95% < 198 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung in fester Dosis eine exzellente Redispersion in dem wässrigen Medium zeigte.

Claims (32)

  1. Nanopartikuläre mitogenaktivierte-Protein-(MAP)-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung umfassend: (a) Partikel eines schlecht löslichen MAP-Kinase-Inhibitors oder eines Salzes davon mit einer wirksamen mittleren Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm und (b) assoziiert mit dieser Oberfläche mindestens einen Oberflächenstabilisator, wobei der MAP-Kinase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomycin, PD 98059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenin, HSP25-Kinase-Inhibitor, 5-Iodotubercidin, MAP-Kinase-Antisense-Oligonucleotid, Kontroll-MAP-Kinase-Oligonucleotid, Inhibitor der MAP-Kinase-Kaskade, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 1, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 2, MEK-Inhibitorsatz, Olomoucin, Iso-Olomoucin, N9-Isopropyl-Olomoucin, einem p38-MAP-Kinase-Inhibitor, PD 169316, SB 202474, SB 202190 Hydrochlorid, SB 202474 Dihydrochlorid, SB 203580 Sulfon, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tyrphostin AG 126, U0124, U0125 und ZM 336372.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der MAP-Kinase-Inhibitor VX-745 ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der MAP-Kinase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer semikristallinen Phase, einer semiamorphen Phase und Mischungen hiervon.
  4. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–3, wobei die wirksame mittlere Partikelgröße des nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitors ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm.
  5. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–4, wobei die Zusammensetzung formuliert ist (a) zur Verabreichung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oraler, pulmonaler, rektaler, ophthalmischer, über den Darm, parenteraler, intracisternaler, intravaginaler, intraperitonealer, lokaler, bukkaler, nasaler und topikaler Verabreichung und/oder (b) in einer Dosierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus flüssigen Dispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes, Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit rhythmischer Freisetzung und Formulierungen mit gemischter sofortiger Freisetzung und kontrollierter Freisetzung.
  6. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–5, wobei die Zusammensetzung zusätzlich ein oder mehrere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, Träger und/oder Kombinationen hiervon umfasst.
  7. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–6, wobei (a) der MAP-Kinase-Inhibitor in einer Menge vorhanden ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von etwa 99,5% bis etwa 0,001%, von etwa 95% bis etwa 0,1% und von etwa 90% bis etwa 0,5% des Gewichts auf Grundlage des kombinierten Gesamtgewichts des MAP-Kinase-Inhibitors und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, jedoch ohne andere Hilfsmittel und/oder (b) der mindestens eine Oberflächenstabilisator in einer Menge vorhanden ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von etwa 0,5% bis etwa 99,999%, von etwa 5,0% bis etwa 99,9% und von etwa 10% bis etwa 99,5% des Gewichts auf Grundlage des kombinierten Gesamtgewichts des MAP-Kinase-Inhibitors und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, jedoch ohne andere Hilfsmittel.
  8. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–7 umfassend mindestens zwei Oberflächenstabilisatoren.
  9. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–8, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator, einem ionischen Oberflächenstabilisator und einem zwitterionischen Oberflächenstabilisator.
  10. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–9, wobei mindestens ein Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerin, Gummi arabicum, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Cetostearylalkohol, emulgierendem Cetomakrogolwachs, Sorbitanestern, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenrizinusöl-Derivaten, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Polyethylenglycolen, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearaten, colloidalem Siliciumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Calcium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht kristalliner Cellulose, Magnesium-Aluminumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenolpolymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxameren; Poloxaminen, einem geladenen Phospholipid, Dioctylsulfosuccinat, Dialkylestern von Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlaurylsulfat, Alkylarylpolyethersulfonaten, Mischungen von Sacharosestearat and Saccharosedistearat, C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-Isononylphenoxypoly-(glycid), Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Nonyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Lysozym, PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterin-Derivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E und zufälligen Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon.
  11. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–9, wobei mindestens ein Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kationischen Lipiden, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromid, Sulfoniumverbindungen, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat, Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Phosphoniumverbindungen, quarternären Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokostrimethylammoniumchlorid, Kokostrimethylammoniumbromid, Kokosmethyldihydroxyethylammoniumchlorid, Kokosmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, Kokosdimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Kokosdimethylhydroxyethylammoniumbromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulphat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4ammoniumchlorid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4ammoniumbromid, N-Alkyl-(C12-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C14-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyl-trimethylammoniumsalze, Dialkyl-dimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertem Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz, einem ethoxylierten Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, N-Alkyl(C12-14)dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-Trimethylammoniumbromiden, C15-Trimethylammoniumbromiden, C17-Trimethylammoniumbromiden, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Poly-diallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloriden, Alkyldimethylammoniumhalogeniden, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10TM, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinestern, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen, Cetylpyridiniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid, Halogenidsalzen von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, Alkylpyridiniumsalzen; Aminen, Aminsalzen, Aminoxiden, Imidazoliniumsalzen, protonierten quaternären Acrylamiden, methylierten quaternären Polymeren und kationischem Guar, insbesondere wobei die Verbindung bioadhäsiv ist.
  12. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–11, (a) wobei die Zusammensetzung mehr als einen MAP-Kinase-Inhibitor umfasst, insbesondere wobei mindestens ein MAP-Kinase-Inhibitor eine wirksame mittlere Partikelgröße besitzt, die größer als etwa 2 μm ist und/oder (b) wobei die Zusammensetzung zusätzlich mindestens eine nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung mit einer wirksamen mittleren Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm umfasst, wobei diese zusätzliche nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung eine wirksame mittlere Partikelgröße besitzt, die von der Partikelgröße der nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung von Anspruch 1 verschieden ist.
  13. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12, die zusätzlich mindestens ein aktives Mittel, das kein MAP-Kinase-Inhibitor ist, umfasst, insbesondere wobei dieses aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Mitteln gegen Fettleibigkeit, Nahrungsmittelbestandteilen von medizinischem oder gesundheitlichem Nutzen (nutraceuticals), Nahrungsergänzungsmitteln, Stimulantien von Symptomen des zentralen Nervensystems, Carotinoiden, Corticosteroiden, Elastaseinhibitoren, Mitteln gegen Pilze, Alkylxanthin, onkologischen Therapien, Antiemetika, Analgetika, Opioiden, Antipyretika, kardiovaskulären Mitteln, Mitteln gegen Entzündungen, Antihelmintika, antiarrhythmischen Mitteln, Antibiotika, Antikoagulantien, Antidepressiva, antidiabetischen Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminen, Mitteln gegen Bluthochdruck, antimuskarinerge Mitteln, antimycobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsuppressiva, antithyroidischen Mitteln, antiviralen Mitteln, Anxiolytica, Sedativa, Adstringentien, Blockierungsmitteln für den alpha-adrenergen Rezeptor, Blockierungsmitteln für den beta-adrenergen Rezeptor, Blutprodukten, Blutersatzstoffen, Mitteln, die inotrop auf das Herz wirken, Kontrastmitteln, Corticosteroiden, Hustenunterdrückern, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Bildgebungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, Lipid-Regulierungsmitteln, Muskelrelaxantien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin und -biphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Geschlechtshormonen, antiallergischen Mitteln, Stimulantien, Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren, Vasomodulatoren, Xanthinen, mu-Rezeptorantagonisten, kappa-Rezeptorantagonisten, nicht narkotischen Analgetika, Monoamin-Aufnahmeinhibitoren, Adenosin regulierenden Mitteln, Cannabinoidderivaten, Substanz-P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern, noch spezieller, wobei der Nahrungsmittelbestandteil von medizinischem und gesundheitlichem Nutzen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lutein, Folsäure, Fettsäuren, Fruchtextrakten, pflanzlichen Extrakten, Vitaminergänzungen, Mineralstoffergänzungen, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren, grünem Tee, Lycopen, Vollwertkost, Lebensmittelzusatzstoffen, Kräutern, pflanzlichen Nährstoffen, Antioxidantien, Flavonoidbestandteilen von Früchten, Nachtkerzenöl, Flachssamen, Fischölen, Öl von Meerestieren und Probiotika.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei mindestens ein aktives Mittel, das kein MAP-Kinase-Inhibitor ist, eine wirksame mittlere Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm besitzt oder wobei mindestens ein aktives Mittel, das kein MAP-Kinase-Inhibitor ist, eine wirksame mittlere Partikelgröße von mehr als etwa 2 μm besitzt.
  15. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–14, wobei die Zusammensetzung nach Verabreichung wieder dispergiert, so dass die MAP-Kinase-Inhibitorpartikel eine Partikelgröße ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 2 μm, weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm, und weniger als etwa 50 nm, insbesondere wobei die Zusammensetzung eine feste Dosierungsform ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 1–15, wobei die Zusammensetzung steril filtriert wurde.
  17. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–16, wobei (a) die Zusammensetzung nicht signifikant andere Absorptionsniveaus produziert, wenn sie unter Bedingungen der Nahrungszufuhr im Vergleich zu Fastenbedingungen verabreicht wird und/oder (b) die Zusammensetzung keine signifikant anderen Raten an Absorption (Tmax) produziert, wenn sie unter Bedingungen der Nahrungszufuhr im Vergleich zu Fastenbedingungen verabreicht wird.
  18. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–17, wobei (a) der Unterschied der Absorption der erfindungsgemäßen nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung bei Verabreichung im Zustand der Nahrungszufuhr im Gegensatz zum Fastenzustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3% und/oder (b) der Unterschied der Tmax für die erfindungsgemäße nanopartikuläre MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung bei Verabreichung im Zustand der Nahrungszufuhr im Gegensatz zum Fastenzustand weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3% ist.
  19. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–17, wobei (a) nach Verabreichung die Tmax niedriger als die einer konventionellen nicht nanopartikulären Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors ist, der in der gleichen Dosis verabreicht wird und/oder (b) nach Verabreichung die Cmax der Zusammensetzung größer als die Cmax einer konventionellen nicht nanopartikulären Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors ist, der in der gleichen Dosis verabreicht wird.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei (a) bei vergleichendem pharmakokinetischem Testen mit einer nicht nanopartikulären Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors, der in der gleichen Dosis verabreicht wird, die nanopartikuläre Zusammensetzung eine Tmax zeigt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15% und weniger als etwa 10% der Tmax, die von der nicht nanopartikulären Zusammensetzung des MAP-Kinase-Inhibitors gezeigt wird und/oder (b) bei vergleichendem pharmakokinetischem Testen mit einer nicht nanopartikulären Zusammensetzung des gleichen MAP-Kinase-Inhibitors, der in der gleichen Dosis verabreicht wird, die nanopartikuläre Zusammensetzung eine Cmax zeigt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus größer als etwa 5%, größer als etwa 10%, größer als etwa 15%, größer als etwa 20%, größer als etwa 30%, größer als etwa 40%, größer als etwa 50%, größer als etwa 60%, größer als etwa 70%, größer als etwa 80%, größer als etwa 90%, größer als etwa 100% größer als etwa 110%, größer als etwa 120%, größer als etwa 130%, größer als etwa 140% und größer als etwa 150% der Cmax, die von der nicht nanopartikulären Zusammensetzung des MAP-Kinase-Inhibitors gezeigt wird und/oder (c) nach Verabreichung die Zusammensetzung eine Tmax besitzt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 2,5 Stunden, weniger als etwa 2,25 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1,75 Stunden, weniger als etwa 1,5 Stunden, weniger als etwa 1,25 Stunden, weniger als etwa 1,0 Stunden, weniger als etwa 50 Minuten, weniger als etwa 40 Minuten, weniger als etwa 30 Minuten, weniger als etwa 25 Minuten, weniger als etwa 20 Minuten, weniger als etwa 15 Minuten und weniger als etwa 10 Minuten.
  21. Verfahren zur Herstellung einer mitogenaktivierte-Protein-(MAP)-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung umfassend das In-Kontakt-Bringen von Partikeln mindestens eines schlecht löslichen MAP-Kinase-Inhibitors mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung bereitzustellen, die eine wirksame mittlere Partikelgröße von weniger als etwa 2 μm besitzt, wobei der MAP-Kinase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomycin, PD 98059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenin, HSP25-Kinase-Inhibitor, 5-Iodotubercidin, MAP-Kinase-Antisense-Oligonucleotid, Kontroll-MAP-Kinase-Oligonucleotid, Inhibitor der MAP-Kinase-Kaskade, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 1, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 2, MEK-Inhibitorsatz, Olomoucin, Iso-Olomoucin, N9-Isopropyl-Olomoucin, einem p38-MAP-Kinase-Inhibitor, PD 169316, SB 202474, SB 202190 Hydrochlorid, SB 202474 Dihydrochlorid, SB 203580 Sulfon, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tyrphostin AG 126, U0124, U0125 und ZM 336372.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das In-Kontakt-Bringen Mahlen umfasst, insbesondere wobei das Mahlen Nassmahlen umfasst oder wobei das In-Kontakt-Bringen Homogenisieren umfasst.
  23. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das In-Kontakt-Bringen umfasst: (a) Lösen der MAP-Kinase-Inhibitor-Partikel in einem Lösungsmittel; (b) Hinzufügen der resultierenden MAP-Kinase-Inhibitor-Lösung zu einer Lösung, die mindestens einen Oberflächenstabilisator umfasst und (c) Präzipitieren des gelösten MAP-Kinase-Inhibitors, der mindestens einen Oberflächenstabilisator assoziiert mit dieser Oberfläche besitzt, durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels dazu.
  24. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 21–23, wobei die Zusammensetzung wie in einem beliebigen der Ansprüche 1, 3 und/oder 4 definiert ist.
  25. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 21–24, wobei nach Herstellung einer ersten nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung eine zweite MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung mit einer wirksamen mittleren Partikelgröße von mehr als etwa 2 μm mit der ersten MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung kombiniert wird.
  26. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 21–25, wobei entweder nach oder gleichzeitig mit der Herstellung der nanopartikulären MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung mindestens ein aktives Mittel, das kein MAP-Kinase-Inhibitor ist, zu der MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung hinzugefügt wird, insbesondere wobei dieses aktive Mittel, das kein MAP-Kinase-Inhibitor ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Mitteln gegen Fettleibigkeit, Nahrungsmittelbestandteilen von medizinischen oder gesundheitlichen Nutzen (nutraceuticals), Nahrungsergänzungsmittel, Carotinoiden, Stimulantien von Symptomen des zentralen Nervensystems, Corticosteroiden, Elastaseinhibitoren, Mitteln gegen Pilze, Alkylxanthin, onkologischen Therapien, Antiemetika, Analgetika, Opioiden, Antipyretika, kardiovaskulären Mitteln, Mitteln gegen Entzündungen, Antihelmintika, antiarrhythmischen Mitteln, Antibiotika, Antikoagulantien, Antidepressiva, antidiabetischen Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminen, Mitteln gegen Bluthochdruck, antimuskarinergen Mitteln, antimycobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsuppressiva, antithyroidischen Mitteln, antiviralen Mitteln, Anxiolytica, Sedativa, Adstringentien, Blockierungsmitteln für den alpha-adrenergen Rezeptor, Blockierungsmitteln für den beta-adrenergen Rezeptor, Blutprodukten, Blutersatzstoffen, Mitteln, die inotrop auf das Herz wirken, Kontrastmitteln, Corticosteroiden, Hustenunterdrückern, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Bildgebungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, Lipid-Regulierungsmitteln, Muskelrelaxantien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin und -biphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Geschlechtshormonen, antiallergischen Mitteln, Stimulantien, Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren, Vasomodulatoren, Xanthinen, mu-Rezeptorantagonisten, kappa-Rezeptorantagonisten, nicht narkotischen Analgetika, Monoamin-Aufnahmeinhibitoren, Adenosin regulierenden Mitteln, Cannabinoidderivaten, Substanz-P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern, noch spezieller, wobei der Nahrungsmittelbestandteil von medizinischem und gesundheitlichem Nutzen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lutein, Folsäure, Fettsäuren, Fruchtextrakten, pflanzlichen Extrakten, Vitaminergänzungen, Mineralstoffergänzungen, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren, grünem Tee, Lycopen, Vollwertkost, Lebensmittelzusatzstoffen, Kräutern, pflanzlichen Nährstoffen, Antioxidantien, Flavonoidbestandteilen von Früchten, Nachtkerzenöl, Flachssamen, Fischölen, Öl von Meerestieren und Probiotika.
  27. Mitogenaktivierte-Protein-(MAP)-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten, wobei das Verfahren, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer MAP-Kinase-Inhibitor-Zusammensetzung an den Patienten umfasst, umfasst: (a) Partikel eines schlecht löslichen MAP-Kinaseinhibitors oder eines Salzes davon mit einer wirksamen mittleren Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm und (b) assoziiert mit dieser Oberfläche mindestens einen Oberflächenstabilisator, wobei der MAP-Kinase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PD 184352, VX-745, SB 202190, Anisomycin, PD 98059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenin, HSP25-Kinase-Inhibitor, 5-Iodotubercidin, MAP-Kinase-Antisense-Oligonucleotid, Kontroll-MAP-Kinase-Oligonucleotid, Inhibitor der MAP-Kinase-Kaskade, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 1, MAP-Kinase-Inhibitor Satz 2, MEK-Inhibitorsatz, Olomoucin, Iso-Olomoucin, N9-Isopropyl-Olomoucin, einem p38-MAP-Kinase-Inhibitor, PD 169316, SB 202474, SB 202190 Hydrochlorid, SB 202474 Dihydrochlorid, SB 203580 Sulfon, Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376, SKF-86002, Tyrphostin AG 126, U0124, U0125 und ZM 336372.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Zusammensetzung wie in einem beliebigen der Ansprüche 1 und/oder 3–10 definiert ist.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 27 oder Anspruch 28, wobei der Patient ein Mensch ist und/oder wobei das Verfahren verwendet wird, um einen Zustand zu behandeln, bei dem ein selektiver MAP-Kinase-Inhibitor indiziert ist und/oder wobei das Verfahren verwendet wird, um eine Entzündungserkrankung zu behandeln und/oder wobei das Verfahren verwendet wird, um einen Zustand zu behandeln, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn.
  30. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 27–29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, bei dem ein selektiver MAP-Kinase-Inhibitor indiziert ist und/oder einer Entzündungserkrankung, rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn.
  31. Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–20, wobei der MAP-Kinase-Inhibitor ein p38-MAP-Kinase-Inhibitor ist.
  32. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 21–25, wobei der MAP-Kinase-Inhibitor ein p38-MAP-Kinase-Inhibitor ist.
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