ES2302925T3 - Composiciones de nanoparticulas de inhibidores de proteina quinasa activada por mitogeno (map). - Google Patents
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Abstract
Una composición de inhibidor de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) en nanopartículas que comprende: (a) partículas de un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble o una sal del mismo que tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y (b) asociado con la superficie del mismo al menos un estabilizante superficial.
Description
Composiciones de nanopartículas de inhibidores
de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP).
La presente invención se refiere a formulaciones
de nanopartículas de inhibidores de proteína quinasa activada por
mitógeno (MAP) y a métodos por la fabricación y uso de dichas
composiciones.
Las composiciones de nanopartículas, descritas
por primera vez en la patente EE.UU. Nº 5.145.684 ("la patente
'684"), son partículas que consisten en un agente de diagnóstico
o terapéutico escasamente soluble que tiene adsorbido en su
superficie un agente estabilizante superficial no reticulado. La
presente invención supone una mejora con respecto a lo descrito en
la patente '684, ya que en la patente '684 no se describen
composiciones de nanopartículas que comprenden un inhibidor de MAP
quinasa.
La patente '684 describe un método de detección
selectiva de agentes activos para identificar estabilizantes
superficiales útiles que posibiliten la producción de una
composición de nanopartículas. No todos los estabilizantes
superficiales funcionan produciendo una composición en
nanopartículas no aglomerada estable para todos los agentes
activos.
Los métodos para obtener composiciones en
nanopartículas se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº
5.518.187 y 5.862.999, ambas por "Método de Trituración de
sustancias farmacéuticas", patente EE.UU. Nº 5.718.388 por
"Método continuo de trituración de sustancias farmacéuticas" y
patente EE.UU. Nº 5.510.118 por "Proceso de Preparación de
composiciones que contienen nanoparticulas terapéuticas".
Las composiciones en nanopartículas también se
describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 5.298.262 por
"Uso de modificadores del punto de turbiedad iónicos para prevenir
la agregación de partículas durante la esterilización";
5.302.401 por "Método para reducir el crecimiento del tamaño de
partículas durante la liofilización"; 5.318.767 por
"Composiciones de contraste de rayos X útiles en la formación de
imágenes médicas"; 5.326.552 por "Nueva formulación para
agentes de contraste intravasculares de rayos X en nanopartículas
utilizando agentes tensioactivos no iónicos de alto peso
molecular"; 5.328.404 por "Método para la formación de imágenes
de rayos X utilizando propanodioatos aromáticos yodados";
5.336.507 por "Uso de fosfolípidos cargados para reducir la
agregación de nanopartículas"; 5.340.564 por "Formulaciones que
comprenden Olin 10-G para prevenir la agregación de
partículas y aumentar la estabilidad"; 5.346.702 por "Uso de
modificadores del punto de turbiedad no iónicos para minimizar la
agregación de nanopartículas durante la esterilización";
5.349.957 por "Preparación y propiedades magnéticas de partículas
de dextrano magnéticas muy pequeñas"; 5.352.459 por "Uso de
modificadores superficiales purificados para prevenir la agregación
de partículas durante la esterilización"; 5.399.363 y 5.494.683
ambas por "Nanopartículas anticáncer modificadas
superficialmente"; 5.401.492 por "Partículas de manganeso no
magnéticas insolubles en agua como agentes de potenciación de la
resonancia magnética"; 5.429.824 por "Uso de tiloxapol como
estabilizante de nanopartículas"; 5.447.710 por "Método para
obtener agentes de contraste intravasculares de rayos X en
nanopartículas empleando agentes tensioactivos no iónicos de alto
peso molecular"; 5.451.393 por "Composiciones de contraste de
rayos X útiles en la formación de imágenes médicas"; 5.466.440
por "Formulaciones para agentes de contraste de rayos X de
diagnóstico gastrointestinales orales en combinación con arcillas
farmacéuticamente aceptables Clays"; 5.470.583 por "Método para
preparar composiciones en nanopartículas que contienen fosfolípidos
cargados para reducir la agregación"; 5.472.683 por "Anhídridos
carbámicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de
contraste de rayos X para formación de imágenes intravasculares y
del sistema linfático"; 5.500.204 por "Dímeros de diagnóstico
en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para la
formación de imágenes intravasculares y del sistema linfático";
5.518.738 por "Formulaciones NSAID en nanopartículas";
5.521.218 por "Derivados de yododipamida en nanopartículas para
su uso como agentes de contraste de rayos X"; 5.525.328 por
"Agentes de contraste de rayos X de éster diatrizoxi de
diagnóstico en nanopartículas para formación de imágenes
intravasculares y del sistema linfático"; 5.543.133 por
"Proceso para preparar composiciones de contraste de rayos X que
contienen nanopartículas"; 5.552.160 por "Nanopartículas NSAID
modificadas superficialmente"; 5.560.931 por "Formulaciones de
compuestos como dispersiones en nanopartículas en ácidos grasos y
aceites digeribles"; 5.565.188 por "Copolímeros de bloque de
polialquileno como modificadores superficiales para
nanopartículas"; 5.569.448 por "Agente tensioactivo de
copolímero de bloque no iónico sulfatado como recubrimiento
estabilizante para composiciones en nanopartículas"; 5.571.536
por "Formulaciones de compuestos como dispersiones en
nanopartículas en aceites digeribles y ácidos grasos"; 5.573.749
por "Anhídridos carboxílicos mixtos de diagnóstico en
nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para formación
de imágenes intravasculares y del sistema linfático"; 5.573.750
por "Agentes de contraste de rayos X de formación de imágenes de
diagnóstico"; 5.573.783 por "Matrices de película en
nanopartículas redispersables con recubrimientos protectores";
5.580.579 por "Adherencia específica de sitio dentro del tracto
GI utilizando nanopartículas estabilizadas con polímeros de
poli(óxido de etileno) lineales de alto peso molecular";
5.585.108 por "Formulaciones de agentes terapéuticos
gastrointestinales orales en combinación con arcillas
farmacéuticamente aceptables"; 5.587.143 por "Agentes
tensioactivos de copolímeros de bloque óxido de butileno-óxido de
etileno como recubrimientos estabilizantes para composiciones en
nanopartículas"; 5.591.456 por "Naproxen triturado con
hidroxipropil celulosa como estabilizante de dispersión";
5.593.657 por "Nuevas formulaciones de sal de bario estabilizadas
mediante estabilizantes no iónicos y aniónicos"; 5.622.938 por
"Agente tensioactivo a base de azúcar para nanocristales";
5.628.981 por "Formulaciones mejoradas de agentes de contraste de
rayos X de diagnóstico gastrointestinales orales y agentes
terapéuticos gastrointestinales orales"; 5.643.552 por
"Anhídridos carbónicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas
como agentes de contraste de rayos X para formación de imágenes
intravasculares y del sistema linfático"; 5.718.388 por "Método
continuo de trituración de sustancias farmacéuticas"; 5.718.919
por "Nanopartículas que contienen R(-)enantiómero de
ibuprofeno"; 5.747.001 por "Aerosoles que contienen
dispersiones en nanopartículas de beclometasona"; 5.834.025 por
"Reducción de formulación en nanopartículas administrada por vía
intravenosa induce reacciones fisiológicas adversas"; 6.045.829
"Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de virus
de inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizantes
superficiales celulósicos"; 6.068.858 por "Métodos para la
obtención de formulaciones nanocristalinas de proteasa de virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizantes
superficiales celulósicos"; 6.153.225 por "Formulaciones
inyectables de naproxeno en nanopartículas"; 6.165.506 por
"Nuevas formas de dosis sólidas de naproxeno en
nanopartículas"; 6.221.400 por "Métodos de tratamiento de
mamíferos con el empleo de formulaciones nanocristalinas de
inibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana
(VIH)"; 6.264.922 por "Aerosoles nebulizados que contienen
dispersiones en nanopartículas"; 6.267.989 por "Métodos para
prevenir el crecimiento de cristales y la agregación de partículas
en composiciones en nanopartículas"; 6.270.806 por "Uso de
lípidos derivados de PEG como estabilizantes superficiales para
composiciones en nanopartículas"; 6.316.029 por "Formas de
dosis orales sólidas de rápida disgregación"; 6.375.986 por
"Composiciones en nanopartículas de dosis sólidas que comprenden
una combinación sinérgica de un estabilizante superficial polimérico
y sulfosuccinato sódico de dioctilo"; 6.428.814 por
"Composiciones en nanopartículas bioadhesivas que tienen
estabilizantes superficiales catiónicos"; 6.431.478 por
"Fábrica a pequeña escala"; y 6.432.381 por "Métodos para
inserción dirigida de fármaco en el tracto gastrointestinal
superior y/o inferior", documentos que se incorporan de manera
específica como referencia. Por otra parte, en la solicitud de
patente EE.UU. Nº 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002,
por "Composiciones en nanopartículas de liberación controlada"
se describen composiciones en nanopartículas, y se incorpora de
manera específica como
referencia.
referencia.
Las composiciones en partículas pequeñas amorfas
se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 4.783.484 por
"Composición en partículas y uso de las mismas como agentes
antimicrobianos"; 4.826.689 por "Método para la obtención de
partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos orgánicos
insolubles en agua"; 4.997.454 por "Método para la obtención
de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos
insolubles"; 5.741.522 por "Partículas porosas no agregadas
ultra-pequeñas de tamaño uniforme para el atrapado
de burbujas de gas en ellas y métodos" y 5.776.496 por
"Partículas porosas ultra-pequeñas para potenciar
la retro dispersión por ultrasonido".
MAP quinasa es el término genérico que se
utiliza para describir una familia de quinasas serina/treonina.
Las
MAP quinasas, también denominadas proteínas quinasas reguladas por señales extracelulares o ERKs, son las enzimas terminales en una cascada de tres quinasas. La reiteración de las cascadas de tres quinasas para rutas de señalización relacionadas pero distintas da lugar al concepto de una ruta MAPK como elemento de señalización modular multifuncional que actúa de forma secuencial dentro de una ruta, en la que cada enzima fosforila, y por tanto activa, el siguiente miembro de la secuencia. Un módulo MAPK canónico consiste pues en tres proteínas quinasas: una quinasa MAPK (o MEKK) que activa una MAPK quinasa (o MEK) que, a su vez, activa una enzima MAPK/ERK.
MAP quinasas, también denominadas proteínas quinasas reguladas por señales extracelulares o ERKs, son las enzimas terminales en una cascada de tres quinasas. La reiteración de las cascadas de tres quinasas para rutas de señalización relacionadas pero distintas da lugar al concepto de una ruta MAPK como elemento de señalización modular multifuncional que actúa de forma secuencial dentro de una ruta, en la que cada enzima fosforila, y por tanto activa, el siguiente miembro de la secuencia. Un módulo MAPK canónico consiste pues en tres proteínas quinasas: una quinasa MAPK (o MEKK) que activa una MAPK quinasa (o MEK) que, a su vez, activa una enzima MAPK/ERK.
Cada una de las cascadas MAPK/ERK, JNK (proteína
quinasa amino terminal c-jun (o SAPK)) y p38
consiste en un módulo de tres enzimas que incluye MEKK, MEK y un
miembro de la superfamilia ERK o MAPK. Existen diversas señales
extracelulares que disparan los eventos iniciales tras su asociación
con correspondientes receptores de superficie celular y esta señal
se transmite después al interior de la célula donde activa las
cascadas apropiadas.
A continuación, se expone un resumen de las
enzimas que participan en las rutas de señalización de MAP quinasa.
Consultar Cobb y cols., "MAP Kinase Signaling Pathways"
Promega Note, 59:37 (1996); y http://www.promega.com/
pnotes/59/5644f/5644f.html En el momento actual, las tres familias MAP quinasa más caracterizadas son quinasas reguladas extracelulares 1 y 2 (ERK1/2), las quinasas N-terminales c-jun 46 y 54 (JNK46/JNK54) y las p38 quinasas.
pnotes/59/5644f/5644f.html En el momento actual, las tres familias MAP quinasa más caracterizadas son quinasas reguladas extracelulares 1 y 2 (ERK1/2), las quinasas N-terminales c-jun 46 y 54 (JNK46/JNK54) y las p38 quinasas.
- MAPK
- Superfamilia de proteína quinasa activada por mitógeno (o ERK); tiene una secuencia de consenso TXY en el núcleo catalítico. ERK1/2, p38HOG y JNK/SAPK representan enzimas terminales relacionadas pero distintas en rutas paralelas.
- ERK
- Quinasa de proteína regulada por señal extracelular (o MAPK)
- MEK
- MAPK (ERK) quinasa; proteína quinasa específica para Ser/Thr/Tyr que activa MAPKs fosforilando tanto Thr como Tyr dentro de la secuencia de consenso TXY.
- MEKK
- MEK quinasa o MAPK quinasa. Proteína quinasa específica de Ser/Thr que fosforila dualmente y activa de este modo una o más de las enzimas MEK o radicales Ser o Thr (Ser-X-X-X-Ser/Thr) dentro del núcleo catalítico.
\vskip1.000000\baselineskip
- MAPK
- Subfamilia de proteína quinasa activada por mitógeno, se refiere a ERK1 y ERK2, que tienen la secuencia de consenso TEY en el núcleo catalítico.
- ERK
- Proteína quinasa regulada por señal extracelular (o MAPK). Son ejemplos ERK1 (p44) y ERK2 (p42).
- Raf
- MEKK, conocido por activar la ruta MAPK/ERK. Raf tiene tres isoformos (A-Raf, B-Raf y C-Raf-1). Raf es activado por varios eventos, incluyendo fosforilación en múltiples radicales y la interacción con p21ras.
- MOS
- Otra enzima MEKK conocida por activar MAPK/ERKs.
- p21ras
- Proteína de unión guanina-nucleótido (se une a GTP y la hidroliza en GDP). Mientras se une GTP, p21ras se encuentra en la conformación activa. Llega a ser localizado en las membranas como resultado de ser isoprenilado (unión de una molécula de lípido C15 y C20) post-translacionalmente.
- GRB2
- Proteínas adaptadoras que contienen dominios de homología Src 2 y 3 (SH2 y SH3) que unen proteínas tirosina quinasas (PTKs) a p21ras, facilitando así la activación mediada por p21ras de Raf.
- SOS
- Factor de intercambio de Ras guanina-nucleótido que cataliza el intercambio de GDP para GTP en p21ras para activarlo.
\vskip1.000000\baselineskip
- JNK
- proteína quinasa amino terminal c-jun (o SAPK). Miembro de superfamilia MAPK activada por estrés, UV y citoquinas inflamatorias. Tiene secuencia de consenso TPY en núcleos catalíticos.
- c-jun
- Factor de transcripción regulado por fosforilazión de proteína en radicales Ser. Forma homo- y heterodímeros con miembros de la familia jun y fos, que posibilita la unión a elementos promotores y la activación de transcripción.
- SAPK
- Proteína quinasa activada por estrés (o JNK).
- JNKK
- Proteína quinasa específica de Ser/Thr/Tyr que activa las enzimas JNK/SAPK (o MEK4).
- PAK
- Proteína Ser/Thr quinasa activada por proteínas de unión a GTP pequeñas como RAC/Cdc42.
- RAC
- Proteína de unión a GTP pequeña que activa PAK y otros efectores diversos.
\vskip1.000000\baselineskip
- p38
- Miembro de la superfamilia MAPK de mamífero activado por estrés, luz ultravioleta y citoquinas inflamatorias. Tiene la secuencia de consenso TGY en núcleo catalítico
- HOG
- Homólogo de levadura de enzima p38 de mamífero. Activado por estrés osmótico.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada vez más, las quinasas reguladas
aberrantemente se están reconociendo como los factores causantes
principales de una serie de enfermedades, en particular trastornos
proliferativos e inflamatorios. Uno de los primeros oncogenes que
se han identificado en el área del cáncer ha sido el de la quinasa
del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), cuya
sobre-expresión está asociada con cánceres de
pulmón, pecho, cerebro, próstata, GI y
ovarios.
ovarios.
Por ejemplo, la activación constitutiva de MAP
quinasa está asociada con muchas líneas celulares de cáncer
(páncreas, cólon, pulmón, ovarios y riñón) y tumores primarios de
diversos órganos (riñón, colon y pulmón) (Hoshino y cols. Oncogene,
18(3):813-22 (enero 1999)). Por otra parte,
p38 MAP quinasa regula la producción de dos citoquinas, TNF alfa y
IL-1, que están asociadas con el inicio y avance de
la inflamación. Además de las enfermedades inflamatorias como
artritis reumatoide, los inhibidores de p38 MAP quinasa pueden
desempeñar un papel en el futuro en el tratamiento de insuficiencia
cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad neurológica y otras
enfermedades. Por lo tanto, los inhibidores de MAP quinasa son
útiles en el tratamiento de un amplio abanico de estados
patológicos, desde el cáncer a la inflamación.
Por otra parte, dado que las ERKs son hasta el
momento los únicos sustratos para MEK1, esta ajustada selectividad,
emparejada con el papel central de la ruta de MAP quinasa y la
expresión potenciada de sus componentes esenciales en células de
tumor, sugiere que la inhibición de la ruta representa una
importante ruta tanto para la radio- como la quimio-
sensibilización de células tumorales y una diana probable de
intervención farmacológica en enfermedades proliferativas.
Sebolt-Leopold y cols., Nat.
Med. 5(7):810-6 (julio 1999) describe un
sistema de ensayo en cascada in vitro para identificar
inhibidores de molécula pequeña de la ruta de MAP quinasa (MAPK). Se
prepararon proteínas de fusión
glutationa-S-transferasa
(GST)-MEK1 y GST-MAPK de células
bacterianas y se utilizó para la fosforilación secuencial de MEK1 a
MAPK a MBP (proteína básica de mielina) en el sistema de ensayo. La
detección selectiva llevó al descubrimiento de PD 184352
[2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida]
que inhibe directamente MEK1. Los datos preliminares indican que PD
184352 inhibe la dispersión de células epiteliales (células de
cáncer de colon HT-29) inducidas por el factor de
crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, sugiere su uso
contra la invasividad de tumor y metástasis. Según esto, el
inhibidor MEK representa un método oral no tóxico prometedor para
la gestión clínica del cáncer de colon.
Entre los ejemplos de inhibidores de MAP quinasa
se incluyen los inhibidores de MAP quinasa: AG 126, apigenina,
inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina,
oligonucleótido antisentido MAP quinasa, oligonucleotido MAP
quinasa de control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor
de MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set 2, inhibidor de
MEK Set, Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} isopropil olomoucina,
inhibidor de p38 MAP quinasa, PD 98059, PD 98059 en Solución, PD
1693 16, SB 202474, SB 202190, SB 202190 en solución, hidrocloruro
de SB 202190, dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580, SB 203580 en
solución, hidrocloruro de SB 203580, SB 203580 sulfona,
loto-SB 203580, SB 220025, SC 68376,
SKF-86002, Tirfostina AG 126, U0124, U0125, U0126,
y ZM 336372. Consultar Catálogo CaIBioChem. en la página
ixxviii.
Finalmente, un ejemplo de inhibidor de p38 MAP
quinasa incluye VX-745 (Vertex Pharmaceuticals
Inc.). Por otra parte, en Tocris Cookson, Inc. (St. Louis, EE.UU.)
se enumeran varios inhibidores de MAP quinasa en
http://www.
tocris.com/ que se indican a continuación.
tocris.com/ que se indican a continuación.
4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-pridinil)-1H-imidazol-2-il]fenol.
Este compuesto es un inhibidor permeable a célula, altamente
selectivo y potente de p38 MAP quinasa (SmithKline Beecham, plc).
(Jiang y cols., J. Biol. Chem. 271:17920 (1996); Frantz y cols.,
Biochemistry, 37:138-46 (1998); Nemoto y cols., J.
Biol., Chem. 273:16415 (1998); y Davies y cols., Biochem. J. 351:95
(2000)).
3-acetato de
(2R,3S,4S)-2-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-pirrolidinodiol.
Este compuesto es un inhibidor de la síntesis de proteína
(traducción de bloques). Es un potente activador de proteína quinasa
activada por estrés (JNK/SAPK) y p38 MAP quinasa, y actúa como
potente agonista de señalización para provocar selectivamente
insensibilización homóloga de la inducción genética temprana
inmediata (c-fos, fosB, c-jun, junB,
y junD).
2-(2-amino-3-metoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona.
Este compuesto es un inhibidor específico de proteína quinasa
quinasa activada por mitógeno (MAPKK)
(Warner-Lambert Company).
4-[5-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]piridina-Este
compuesto es un inhibidor altamente selectivo de proteína quinasa
activada por mitógeno p38 (SmithKline Beecham, plc). Se ha
demostrado que inhibe la proliferación de células T inducida por
interleuquina 2, ciclooxigenasa-1 y -2 y tromboxano
sintasa.
4-[5-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]piridina.
Este compuesto es una sal hidrosoluble de un inhibidor altamente
selectivo de proteína quinasa activada por mitógeno p38. Se ha
demostrado que inhibe la proliferación de células T inducida por
interleuquina 2, ciclooxigenasa-1 y -2 y tromboxano
sintasa.
1,4-diamino-2,3-diciano-1,4-bis[2-aminofeniltio]
butadieno. Este compuesto es un inhibidor de MAP quinasa quinasa no
competitivo, potente y selectivo.
Existe la necesidad dentro de la técnica de
contar con composiciones en nanopartículas de inhibidores de MAP
quinasa y con métodos para la obtención y uso de dichas
composiciones. La presente invención satisface dichas
necesidades.
La presente invención se refiere a composiciones
en nanopartículas que comprenden al menos un inhibidor de MAP
quinasa escasamente soluble y al menos un estabilizante superficial
asociado con la superficie del inhibidor de MAP quinasa.
Otro aspecto de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden la composición de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención. Las
composiciones farmacéuticas comprenden preferiblemente al menos un
inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble, al menos un agente
estabilizante superficial asociado con la superficie del inhibidor
y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como cualquier
excipiente que se desee.
La presente invención describe además un método
para la obtención de una composición en nanopartículas que tiene al
menos un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble y al menos un
estabilizante superficial asociado con la superficie del inhibidor.
Dicho método comprende el contacto del inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas escasamente soluble con al menos un estabilizante
superficial durante un período de tiempo y en condiciones
suficientes para proporcionar una composición inhibidor de MAP
quinasa/estabilizante superficial. Se puede poner en contacto el
estabilizante superficial con el inhibidor de MAP quinasa ya sea
antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula
del inhibidor de MAP quinasa.
Finalmente, la presente invención se refiere a
un método de tratamiento que comprende la administración a un
mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una
composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas con
arreglo a la invención.
Tanto la descripción general anterior como la
descripción detallada que se ofrece a continuación, tienen un fin
ilustrativo y explicativo y se pretende que proporcionen una mejor
explicación de la invención tal como se expone en las
reivindicaciones. Otros objetos, ventajas y nuevos rasgos quedarán
de manifiesto para las personas especializadas en este campo tras
la descripción detallada de la invención que se expone a
continuación.
La figura 1 presenta el % de redispersión de una
solución de electrolito, en función de la concentración de la
solución de electrolito, para una composición de inhibidor de MAP
quinasa en nanopartículas liofilizada.
La presente invención se refiere al sorprendente
e inesperado descubrimiento de que se pueden obtener composiciones
en nanopartículas estables de inhibidores de MAP quinasa.
Entre las ventajas de las composiciones
inhibidoras de MAP quinasa de la invención se incluyen, sin
limitarse sólo a ellas: (1) un inicio de la acción más rápido; (2)
menor tamaño de la tableta u otra forma de dosis sólida, o menor
volumen si se encuentra en una forma de dosis líquida; (3) dosis más
reducidas del fármaco necesarias para obtener el mismo efecto
farmacológico en comparación con las formas microcristalinas
convencionales del mismo inhibidor de MAP quinasa; (4) mayor
biodisponibilidad en comparación con las formas microcristalinas
convencionales del mismo inhibidor de MAP quinasa; (5) perfiles
farmacocinéticos sustancialmente similares a los de las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención cuando se
administran en el alimento frente al estado de ayuno; (6)
bioequivalencia de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de
la invención cuando se administran con alimento frente al estado de
ayuno; (7) mejor perfil farmacocinético; (8) aumento de la
velocidad de disolución de las composiciones de inhibidor de MAP
quinasa de la invención en comparación con las formas
microcristalinas convencionales del mismo inhibidor de MAP quinasa;
(9) composiciones de inhibidor de MAP quinasa bioadhesivas; (10)
las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención se
pueden filtrar para su esterilización; y (11) las composiciones de
inhibidor de MAP quinasa de la invención pueden utilizarse en
combinación con otros agentes activos.
La invención abarca las composiciones de
inhibidor de MAP quinasa de la invención formuladas o administradas
conjuntamente con uno o más agentes activos inhibidores de quinasa
no MAP, ya sea convencional (solubilizado o en micropartículas) o
en nanopartículas. Los métodos en los que se utilizan dichas
composiciones de combinación quedan abarcados en la invención.
La presente invención se describe en el presente
documento recurriendo a diversas definiciones, tal como se expone a
continuación y a lo largo de la solicitud.
Las personas especializadas en este campo
deberán entender que "Aproximadamente" variará en cierto grado
según el contexto en el que se utilice. Si se dan usos del término
que no están claros para las personas especializadas en este campo
dado el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente"
significará hasta más o menos un 10% del término en particular.
Tal como se utiliza aquí, en referencia a las
partículas de fármaco estables, "estable" significa que las
partículas inhibidoras de MAP quinasa no floculan o se aglomeran
apreciablemente gracias a fuerzas de atracción entre partículas ni
tampoco aumentan en el tamaño de partícula.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" tal
como se utiliza aquí en lo que se refiere a la dosis de fármaco, se
refiere a la dosis que proporciona la respuesta farmacológica
específica para la que se administra el fármaco en un número
significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se subraya
que "cantidad terapéuticamente eficaz", administrada a un
sujeto en particular, en un caso en particular, no siempre será
efectiva para el tratamiento de las enfermedades aquí descritas,
incluso aunque dicha dosis se considere una "cantidad
terapéuticamente efectiva" entre las personas especializadas en
este campo. Debe entenderse también que las dosis de fármaco, en
los casos en particular, se miden como dosis orales, o en referencia
a los niveles de fármaco tal como se mide en la sangre.
"Fármacos o agentes activos convencionales"
se refiere a fármacos o agentes activos solubilizados o que no
están en nanopartículas. Los agentes activos que no están en
nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo de más
de aproximadamente 2 micrómetros.
El uso de formulaciones convencionales de
inhibidores de MAP quinasa no es ideal debido al retraso en el
inicio de la acción. Esto es particularmente problemático cuando se
utiliza un inhibidor de MAP quinasa en el tratamiento de un estado
patológico inflamatorio como artritis, cuando es deseable un rápido
alivio del dolor. En contraste, las composiciones de inhibidor de
MAP quinasa en nanopartículas de la invención presentan unos
efectos terapéuticos más rápidos. Por otra parte, las formulaciones
en nanopartículas de los inhibidores de MAP quinasa permiten la
selección de un inhibidor de MAP quinasa con una larga duración en
la corriente sanguínea al mismo tiempo que siguen proporcionando al
sujeto un compuesto de rápida actuación.
Preferiblemente, tras la administración, las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención tienen un
T_{max} inferior a aproximadamente 2,5 horas, menos de
aproximadamente 2,25 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos
de aproximadamente 1,75 horas, menos de aproximadamente 1,5 horas,
menos de aproximadamente 1,25 horas, menos de aproximadamente 1,0
horas, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente
40 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de
aproximadamente 25 horas, menos de aproximadamente 20 minutos,
menos de aproximadamente 15 minutos, o menos de aproximadamente 10
minutos.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa de
la invención, preferiblemente, presentan una mejor
biodisponibilidad, en la misma dosis que el mismo inhibidor de MAP
quinasa, y requiere una menor dosis en comparación con las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa convencionales
anteriores.
Cualquier fármaco, incluyendo los inhibidores de
MAP quinasa, pueden tener unos efectos secundarios adversos. Por lo
tanto, son deseables unas dosis menores de inhibidores de MAP
quinasa que puedan permitir los mismos o mejores efectos
terapéuticos que los observados con dosis más grandes de los
inhibidores de MAP quinasa convencionales. Dichas dosis más
reducidas pueden alcanzarse con las composiciones de inhibidor de
MAP quinasa de la invención, ya que la mayor biodisponibilidad
observada con las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas en comparación con las formulaciones de fármaco
convencionales significa que se requieren unas dosis de fármaco
menores para obtener el efecto terapéutico deseado.
La invención abarca una composición de inhibidor
de MAP quinasa en la que el perfil farmacocinético del inhibidor de
MAP quinasa no se ve sustancialmente afectado por el estado de ayuno
o alimentado del sujeto que ingiere la composición. Esto significa
que no existe ninguna diferencia sustancial en la cantidad del
fármaco absorbido o la velocidad de absorción del fármaco cuando se
administran las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas en la alimentación frente al estado de ayuno. Por
consiguiente, las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas de la invención eliminan sustancialmente el efecto
del alimento en la farmacocinética del inhibidor de MAP
quinasa.
Preferiblemente, la diferencia en la absorción
de las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
de la invención, cuando se administran con el alimento, frente al
estado de ayuno, es menos de aproximadamente 100%, menos de
aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de
aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de
aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de
aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de
aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de
aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de
aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3% o esencialmente sin
diferencia.
Por otra parte, preferiblemente, la diferencia
en la velocidad de absorción (es decir, T_{max}) de las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la
invención, cuando se administran con el alimento frente al estado
de ayuno es menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente
90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%,
menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos
de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de
aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de
aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de
aproximadamente 3%, o esencialmente sin diferencia.
Los beneficios de la forma de dosis de eliminar
sustancialmente el efecto del alimento incluyen un aumento de la
comodidad para el paciente, aumentando así la tolerancia por parte
del sujeto, ya que éste no tiene que preocuparse de tomar la dosis
con alimento o sin él.
Una característica adicional de las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa de la invención es que
dichas composiciones de redispersan de manera que el tamaño de
partícula medio efectivo de las partículas de inhibidor de MAP
quinasa redispersadas es menos de aproximadamente 2 micrómetros.
Esto es significativo ya que si tras la administración, las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la
invención no se redispersaran en un tamaño de partícula en
nanopartículas sustanciamente, entonces la forma de dosis perdería
sus beneficios proporcionados por la formulación del inhibidor de
MAP quinasa en un tamaño de partículas en nanopartículas.
Esto se debe a que las composiciones de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas se beneficia del pequeño
tamaño de partícula del inhibidor de MAP quinasa; si las partículas
del inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas no se redispersan en
los tamaños de partícula pequeños tras la administración, entonces,
se forman "terrones" o partículas de inhibidor de MAP quinasa
aglomeradas, como consecuencia de la energía libre superficial
extremadamente alta del sistema en nanopartículas y la fuerza
termodinámicas de conducción para conseguir una reducción global de
la energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas,
la biodisponibilidad de la forma de dosis puede caer bien por
debajo de la observada con la forma de dispersión líquida de la
composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas.
Preferiblemente, las partículas de inhibidor de
MAP quinasa redispersadas de la invención tienen un tamaño de
partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros,
de menos de aproximadamente 1900 nm, de menos de aproximadamente
1800 nm, de menos de aproximadamente 1700 nm, de menos de
aproximadamente 1600 nm, de menos de aproximadamente 1500 nm, de
menos de aproximadamente 1400 nm, de menos de aproximadamente 1300
nm, de menos de aproximadamente 1200 nm, de menos de aproximadamente
1100 nm, de menos de aproximadamente 1000 nm, de menos de
aproximadamente 900 nm, de menos de aproximadamente 800 nm, de menos
de aproximadamente 700 nm, de menos de aproximadamente 600 nm, de
menos de aproximadamente 500 nm, de menos de aproximadamente 400
nm, de menos de aproximadamente 300 nm, de menos de aproximadamente
250 nm, de menos de aproximadamente 200 nm, de menos de
aproximadamente 150 nm, de menos de aproximadamente 100 nm, de menos
de aproximadamente 75 nm, de menos de aproximadamente 50 nm, tal
como se mide a través de métodos de dispersión de luz, con
microscopio u otros métodos apropiados.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa
bioadhesivas de la invención comprenden al menos un estabilizante
superficial catónico, que se describirá con más detalle más
adelante. Las formulaciones bioadhesivas de inhibidores de MAP
quinasa presentan una bioadhesión excepcional a superficies
biológicas, como la mucosa. El término bioadehsión se refiere a
cualquier interacción atractiva entre dos superficies biológicas o
entre una superficie biológica y una sintética. En el caso de las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
bioadhesivas, el término bioadehsión se utiliza para describir la
adherencia entre las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas y un sustrato biológico (es decir, mucina
gastrointestinal, tejido del pulmón, mucosa nasal, etc.).
Consultar v.g., patente EE.UU. Nº 6.428.814 por
"Composiciones en nanopartículas bioadhesivas que tienen
estabilizantes superficiales catiónicos", que se incorpora en el
presente documento específicamente como referencia.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa
bioadhesivas de la invención son útiles en cualquier situación en
la que es deseable aplicar las composiciones a una superficie
biológica. Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa
bioadhesivas recubren la superficie diana en una película continua y
uniforme que es invisible a simple vista.
La composición de inhibidor de MAP quinasa
bioadhesiva disminuye la velocidad del tránsito de la composición y
algunas partículas de inhibidor de MAP quinasa podrían adherirse
también con mayor probabilidad a tejidos distintos a las células de
la mucosa y por lo tanto, proporcionar una exposición más prolongada
al inhibidor de MAP quinasa, aumentando así la absorción y la
biodisponibilidad de la dosis administrada.
La presente invención proporciona composiciones
de uno o más inhibidores de MAP quinasa que tienen un perfil
farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos.
Preferiblemente, el T_{max} de una dosis administrada de un
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas es inferior al de la
composición que no está en nanopartículas convencional del mismo
inhibidor de MAP quinasa, administrado a la misma dosis. Por otra
parte, preferiblemente, la C_{max} de una composición en
nanopartículas de un inhibidor de MAP quinasa es superior a la
C_{max} de una composición que no está en nanopartículas
convencional del mismo inhibidor de MAP quinasa administrado a la
misma dosis.
En unas pruebas farmacocinéticas comparativas
con una composición que no está en nanopartículas de un inhibidor
de MAP quinasa, una composición en nanopartículas del mismo
inhibidor de MAP quinasa, administrada en la misma dosis, presenta
preferiblemente un T_{max} que es menos de aproximadamente 100%,
menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos
de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de
aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de
aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de
aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, o menos de
aproximadamente 10% en comparación con el T_{max} que presenta
una composición que no está en nanopartículas del inhibidor de MAP
quinasa.
En unas pruebas farmacocinéticas comparativas
con una composición que no está en nanopartículas de un inhibidor
de MAP quinasa, una composición que no está en nanopartículas del
mismo inhibidor de MAP quinasa, administrado en la misma dosis,
presenta preferiblemente una C_{max} que es es más de
aproximadamente 5%, más de aproximadamente 10%, más de
aproximadamente 15%, más de aproximadamente 20%, más de
aproximadamente 30%, más de aproximadamente 40%, más de
aproximadamente 50%, más de aproximadamente 60%, más de
aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de
aproximadamente 90%, más de aproximadamente 100%, más de
aproximadamente 110%, más de aproximadamente 120%, más de
aproximadamente 130%, más de aproximadamente 140%, más de
aproximadamente 150% que la C_{max} en comparación con la que
presenta la composición que no está en nanopartículas del inhibidor
de MAP quinasa.
El perfil farmacocinético deseable, tal como se
utiliza aquí, es un perfil farmacocinético medido tras una dosis
inicial del inhibidor de MAP quinasa. Las composiciones se pueden
formular en cualquiera de las formas que se describen más
adelante.
En otro modo de realización más de la invención,
se administra conjuntamente, en secuencia o de forma combinada, una
primera composición de inhibidor de MAP quinasa que proporciona un
perfil farmacocinético deseado, con al menos otra composición de
inhibidor de MAP quinasa que genera un perfil farmacocinético
diferente. Se pueden administrar conjuntamente, administrar en
secuencia o de forma combinada, más de dos composiciones de
inhibidor de MAP quinasa. Si bien al menos una de las composiciones
de inhibidor de MAP quinasa tiene un tamaño de partícula de
nanopartícula, las composiciones de inhibidor de MAP quinasa
adicionales pueden tener un tamaño de nanopartícula, solubilizado o
tener un tamaño de partícula en micropartícula convencional.
Por ejemplo, una primera composición de
inhibidor de MAP quinasa puede tener un tamaño de partícula de
nanopartícula, que le confiere un T_{max} corto y típicamente una
C_{max} más alta. Esta primera composición de inhibidor de MAP
quinasa puede combinarse, administrarse conjuntamente, o
administrarse en secuencia, con una segunda composición que
comprende: (1) un inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
diferente que presenta una absorción más lenta y por tanto, un
T_{max} más largo y típicamente una C_{max} más baja; (2) el
mismo inhibidor de MAP quinasa que tiene un tamaño de partícula más
grande (pero todavía nanopartícula), y por tanto, que presenta una
absorción más lenta, un T_{max} más largo y típicamente una
C_{max} más baja; o (3) una composición de inhibidor de MAP
quinasa en micropartículas (siendo el inhibidor de MAP quinasa o
bien el mismo o bien diferente al inhibidor de MAP quinasa de la
primera composición), que presenta un T_{max} más largo y
típicamente una C_{max} inferior.
La segunda, tercera, cuarta, etc. composición de
inhibidor de MAP quinasa puede diferir de la primera, y de las
demás, por ejemplo: (1) en la identidad del inhibidor de MAP
quinasa; (2) en tamaños de partícula medios efectivos de cada
composición o (3) en la dosis del inhibidor de MAP quinasa. Las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa pueden producir un
T_{max} diferente. Dicha composición de combinación puede reducir
la frecuencia de dosis requerida.
Si la segunda composición de inhibidor de MAP
quinasa tiene un tamaño de partícula en nanopartículas,
preferiblemente el inhibidor de MAP quinasa tiene la menos un
estabilizante superficial asociado con la superficie de las
partículas de fármaco. Los estabilizantes superficiales, ya sean uno
o más, pueden ser el mismo o diferente estabilizante superficial
asociado con la superficie del primer inhibidor de MAP quinasa.
Preferiblemente, cuando se desea la
administración conjunta de una formulación de "acción rápida" y
una formulación de "duración más larga", se combinan las dos
formulaciones dentro de una sola composición, por ejemplo, una
composición de liberación dual.
Las composiciones de la invención comprenden al
menos un inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble y al menos un
estabilizante superficial. Los estabilizantes superficiales útiles
aquí se asocian con la superficie del inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas, pero no reaccionan químicamente con el inhibidor de
MAP quinasa ni consigo mismo. Preferiblemente, las moléculas
individuales del estabilizante superficial están esencialmente
libres de reticulaciones intermoleculares.
La presente invención incluye también
inhibidores de MAP quinasa en nanopartículas que tienen al menos un
estabilizante superficial asociado con la superficie del mismo,
formulado en composiciones junto con uno o más vehículos,
adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos,
denominados colectivamente soportes.
Las nanopartículas de la invención comprenden un
inhibidor de MAP quinasa escasamente soluble. El inhibidor de MAP
quinasa existe o bien como una fase cristalina separada o bien como
una fase amorfa. La fase cristalina difiere de una fase no
cristalina o amorfa que es resultado de técnicas de precipitación,
tal como las que se describen en la patente EP Nº 275.796.
"Escasamente soluble" significa que el inhibidor de MAP quinasa
tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido inferior a
aproximadamente 10 mg/mL, preferiblemente inferior a
aproximadamente 1 mg/mL.
Un inhibidor de MAP quinasa útil según la
invención puede inhibir cualquier factor de MAP quinasa,
incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, MAPK, ERK, MEK, MEKK,
ERK1, ERK2, Raf, MOS, p21ras, GRB2, SOS, JNK,
c-jun, SPAK, JNKK, PAK, PARC y p38.
Entre los ejemplos de inhibidores de MAP quinasa
se incluyen, sin limitarse sólo a ellos PD 184352,
VX-745, SB 202190, Anisomicina, PD 98059, SB 203580,
U0126, AG 126, Apigenina, inhibidor de quinasa HSP25,
5-yodotubercidina, oligonucleótido antisentido de
MAP quinasa, oligonucleótido de MAP quinasa control, inhibidor en
cascada de MAP quinasa, inhibidor de MAP quinasa Set 1, inhibidor de
MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set, Olomoucina, Iso Olomoucina,
N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor de p38 MAP quinasa, PD
169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190, dihidrocloruro de SB
202474, SB 203580 sulfona, Ioto-SB 203580, SB
220025, SC 68376, SKF-86002, Tirfostin AG 126,
U0124, U0125 y ZM 336372. Consultar Catálogo CaIBioChem en
página ixxviii: http://www.tocris.com/; y
http://www.vpharm.com/frame09.html.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas de la invención pueden comprender adicionalmente uno
o más agentes activos de inhibidor de quinasa no MAP, tanto en el
tamaño de partícula convencional como en nanopartículas. Los
agentes activos de inhibidor de quinasa no MAP pueden estar
presentes en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase
semi-cristalina, una fase
semi-amorfa o una mezcla de ellos.
Si el agente activo del inhibidor de quinasa no
MAP tiene un tamaño de partícula de noanopartícula, es decir un
tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2 micrómetros,
entonces, preferiblemente, tendrá uno o más estabilizantes
superficiales asociados con la superficie del agente activo. Por
otra parte, si el agente activo tiene un tamaño de partícula en
nanopartículas, entonces es preferiblemente escasamente soluble y
dispersable, en al menos un medio de dispersión líquido. Se entiende
por "escasamente soluble" que el agente activo tiene una
solubilidad en un medio de dispersión líquido inferior a
aproximadamente 30 mg/mL, menos de aproximadamente 20 mg/mL, menos
de aproximadamente 10 mg/mL, o menos de aproximadamente 1 mg/mL.
Entre los medios de dispersión líquidos útiles se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, agua, soluciones salinas acuosas, aceite de
cártamo, y disolventes como etanol, t-butanol,
hexano y glicol.
Los agentes activos pueden consistir por ejemplo
en un agente terapéutico. Un agente terapéutico puede ser un agente
farmacéutico, incluyendo biológicos, como amino ácidos, proteínas,
péptidos y nucleótidos. El agente activo puede seleccionarse dentro
de una gran variedad de clases de fármacos conocidas, entre las que
se incluyen por ejemplo aminoácidos, proteínas, péptidos,
nucleótidos, fármacos anti-obesidad, estimulantes
del sistema nervioso central, carotenoides, corticoesteroides,
inhibidores de elastasa, antifúngicos, terapias oncológicas,
anti-eméticos, analgésicos, agentes
cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, como
inhibidores de NSAIDs, y COX-2, antihelmínticos,
agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluyendo
penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antiepilépticos, anthistamínicos, agentes
antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes
antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores,
agentes antitiroides, agentes antivíricos, anxiolíticos, sedantes
(hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes de bloqueo de
receptor alfa adrenérgico, agentes de bloqueo de
beta-adrenoceptor, productos de la sangre y
sustitutos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste,
corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y
mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de formación de
imágenes de diagnóstico, duréticos, dopaminérgicos (agentes
anti-Párkinson), hemostáticos, agentes
inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes
musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y
bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos,
hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes
anti-alérgicos, estimulantes y anoréticos,
simpatomiméticos, agentes del tiroides, vasodilatadores y
xantinas.
Se puede encontrar una descripción de estas
clases de agentes activos y una enumeración de la especie en la que
se encuadra cada clase en Martindale's the Extra Pharmacopoeia, 31ª
edición (the Pharmaceutical Press, Londres, 1996), que se incorpora
en el presente documento como referencia específicamente. Los
agentes activos se distribuyen en el comercio y/o se pueden
preparar a través de técnicas conocidas en la especialidad.
Entre los ejemplos de nutracéuticos y
suplementos de la dieta se incluyen los descritos en Roberts y
cols., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements,
Herbs, Vitamins, and Healing Food (American Nutraceutical
Association, 2001), que se incorpora en el presente documento de
manera especifica como referencia. Los suplementos de la dieta y
los nutracéuticos también se describen en Physicians' Desk Reference
for Nutritional Supplements, 1ª edición (2001) y The Physicians'
Desk Reference for Herbal Medicines, 1ª ed. (2001), que se
incorporan en el presente documento como referencia. Un nutracéutico
o suplemento de la dieta, también conocido como producto
fitoquímico o alimento funcional, consiste generalmente en un
elemento de la clase de suplementos de la dieta, vitaminas,
minerales, hierbas o alimentos para la salud que tienen efectos
médicos o farmacéuticos en el organismo.
Entre los ejemplos de nutracéuticos o
suplementos de la dieta se incluyen, sin limitarse sólo a ellos
luteína, ácido fólico, ácidos grasos (v.g., DHA y ARA), extractos de
fruta y verduras, suplementos de vitaminas y minerales,
fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina,
glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Gluggul, Glutamina, aminoácidos
(v.g., arginina, isoleucina, leucina, lisina, metionina,
fenilalanina, treonina, triptofano y valina), té verde, licopeno,
alimentos integrales, aditivos de la comida, hierbas,
fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavinoides de la
fruta, aceite de onagra, aceite de lino, aceites animales de pescado
y marinos, y probióticos. Los nutracéuticos y los suplementos de la
dieta también incluyen alimentos obtenidos por
bio-ingeniería diseñados por ingeniería genética
para presentar una propiedad deseable, también conocidos como
"farma-alimentos".
El compuesto que se administre en combinación
con una composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
de la invención puede formularse por separado de la composición de
inhibidor de MAP quinasa o se puede formular conjuntamente con la
composición de inhibidor de MAP quinasa. Cuando se formula
conjuntamente una composición de inhibidor de MAP quinasa con un
segundo agente activo, el segundo agente activo puede formularse
según cualquier de los modos adecuados, como por ejemplo en forma
de liberación inmediata, inicio rápido, liberación sostenida o
liberación dual.
Se cree que entre los estabilizantes
superficiales útiles, que se conocen en la técnica y se describen
en la patente '684, se incluyen aquellos que se asocian con la
superficie del inhibidor de MAP quinasa pero que no se unen
químicamente ni interactúan con el inhibidor de MAP quinasa. El
estabilizante superficial está asociado con la superficie del
inhibidor de MAP quinasa en una cantidad suficiente como para
mantener las partículas de inhibidor de MAP quinasa en un tamaño de
partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. Por
otra parte, las moléculas adsorbidas individualmente del
estabilizante superficial están de manera preferible esencialmente
libres de reticulaciones intermoleculares. Se pueden emplear dos o
más estabilizantes superficiales en las composiciones y métodos de
la invención.
Los estabilizantes superficiales adecuados se
pueden seleccionar preferiblemente entre excipientes farmacéuticos
orgánicos e inorgánicos conocidos. Entre dichos excipientes se
incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular,
productos naturales y agentes tensioactivos. Entre los
estabilizantes superficiales se incluyen agentes tensioactivos no
iónicos, catiónicos, zwiteriónicos e iónicos.
Entre los ejemplos representativos de
estabilizantes superficiales se incluyen gelatina, caseína, lecitina
(fosfatidas), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto,
ácido esterico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio,
monoestearato de glicerol, alcohol cetoesterílico, cera emulsionante
de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, ésteres de polioxietilen
alquilo (v.g., éteres de macrogol como cetomacrogol 1000), derivados
de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de
polioxietilen sorbitano (v.g., Tweens® que se distribuye en el
comercio, como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality
Chemicals); polietilen glicoles (v.g., Carbowax 3550® y 934® (Union
Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio
coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetil celulosa
cálcica, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil
celulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
aluminio y magnesio, trietanolamina, polialcohol vinílico (PVA),
polivinilpirrolidona (PVP), polímero
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tiloxapol, superione, y triton), poloxámeros (v.g., Pluronics F68®
y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido
de propileno), poloxaminas (v.g., Tetronic 908®, también conocida
como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional
derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de
etileno en etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany,
N.J.); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte
Corporation), ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico sódico
(v.g., Aerosol OT®, que es un éster dioctílico de ácido
sulfosuccínico sódico (DOSS) (American Cyanamid)); DuponolP®, que
es un lauril sulfato sódico (Dupont); Tritons-X200®,
que es un alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); Crodestas
F-110®; que es una mezcla de estearato de sacarosa
y diestearato de sacarosa (Croda Inc.);
p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido
como Olin-IOG® o Surfactant 10-G®
(Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40®
(Croda, Inc); y SA9OHCO, que es
C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}
(Eastman Kodak Co.);
decanoíl-N-metilglucamida;
n-decil
\beta-D-glucopiranosida;
n-decil
\beta-D-maltopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-maltosida;
heptanoíl-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranosida;
n-heptil
\beta-D-tioglucosida;
n-hexil
\beta-D-glucopiranosida;
nonanoíl-N-metilglucamida;
n-noíl
\beta-D-glucopiranosida;
octanoíl-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranosida;
octil \beta-D-tioglucopiranosida;
PEG-fosfolípido, PEG-colesterol,
derivado de PEG-colesterol,
PEG-vitamina A, PEG-vitamina E,
lisozima, copolímeros aleatoreos de vinil pirrolidona y acetato de
vinilo y similares.
Entre los ejemplos de estabilizantes
superficiales catiónicos útiles se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos,
alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, como
estabilizantes zwitteriónicos,
poli-n-metilpiridinio, cloruro de
antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina,
polivinil imidazol, polibreno, bromuro de bromuro de trimetilamonio
de polimetacrilato de metilo (PMMTMABr), bromuro de
hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y sulfato de dimetilo de
polimetacrilato de vinil
pirrolidona-2-dimetilaminoetilo.
Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen,
sin limitarse sólo a ellos, lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio
y compuestos de amonio cuaternario, como cloruro de
esteariltrimetilamonio, bromuro de
bencil-di(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro o bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de
metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil
amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio,
cloruro de bromuro de dimetil hidroxietil amonio de
C_{12}-C_{15}, cloruro de bromuro de dimetil
hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil
amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o
bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de
N-alquil
(C_{12}-C_{18})dimetilbencil amonio,
cloruro de N-alquil
(C_{14}-C_{18}) dimetil bencil amonio,
monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetil bencil
amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de
N-alquil y (C_{12}-C_{14})
dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de
trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y
sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio,
sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y/o una sal de
trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquilbenceno
dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio,
N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro
monohidrato, cloruro de
N-alquil(C_{12}-C_{14})dimetil-1-naftilmetil
amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de
dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio,
cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil
dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio de C_{12}, C_{15},
C_{17}, cloruro de dodecil bencil trietl amononio, cloruro de
poli-dialildimetil amonio (DADMAC), cloruros de
dimetil amonio, halogenuros de alquil dimetil amonio, cloruro de
tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de
dodeciltrietyilamonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio,
cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT
10^{TM} (policuaternium 10; Buckman Laboratories, TN), bromuro de
tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de
colina (como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de
benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (como cloruro de
esteariltrimonio y cloruro de Di-estearildimonio),
bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales haluro de polioxietil
alquil aminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} (polímeros de sal de
amonio cuaternizada), y ALKAQUAT^{TM} (cloruro de benzalconio)
(Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, como
alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas,
acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, y vinil
piridina, sales de amina, como acetato de lauril amina, acetato de
estearil amina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimindazolio y
óxidos de amina; sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias
protonadas, polímeros cuaternarios metilados, como
poli[cloruro de dialil dimetilamonio) y poli-[cloruro de
N-metil vinil piridinio); y guar catiónico.
En J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants:
Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D.
Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel
Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic
Chemistry (Marcel Dekker, 1990) se describen ejemplos de
estabilizantes superficiales catiónicos y otros estabilizantes
superficiales catiónicos útiles.
Los estabilizantes superficiales no polímeros
son cualquier compuesto no polímerico, como cloruro de benzalconio,
un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de
oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico
catiónico, un compuesto fosforoso cuaternario, un compuesto de
piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un
compuesto de hidroxiamonio, un compuesto de amonio primario, un
compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario,
un compuesto de amonio cuaternario de fórmula
NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}(^{+}). Para los compuestos
de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}(^{+}).
- (i)
- ninguno entre R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (ii)
- uno entre R_{1}-R_{4} es CH_{3};
- (iii)
- tres entre R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (iv)
- todos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
- (v)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos;
- (vi)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} es una cadena alquilo de diez y nueve átomos de carbono o más;
- (vii)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; y uno entre R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, donde n>1;
- (viii)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
- (ix)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
- (x)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno entre R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno entre R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
- (xi)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; y uno entre R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o
- (xii)
- dos entre R_{1}-R_{4} son CH_{3}; y dos entre R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Dichos compuestos incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de
cetilpiridinio, cloruro de behentriomonio, cloruro de lauralconio,
cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de
cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de
cloralilmetanamina (Quaternium-15), cloruro de
distearildimonio, (Quaternium-5), cloruro de dodecil
dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14),
Quaternium 22, Quaternium-26, hectorita de
Quaternium-18, hidrocloruro de cloruro de
dimetilaminoetilo, hidrocloruro de cisteína, olefil éter fosfato de
dietanolamonio POE (10), oleil éter fosfato de dietanolamonio POE
(3), cloruro de alconio de sebo, dimetil
dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estaralconio, bromuro de
domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro
de laurtrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de
guanidina, HCl piridoxina, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro
de meglumina, cloruro de metilbencentonio, bromuro de mirtrimonio,
cloruro de oleíltrimonio, poliquaternium-1,
hidrocloruro de procaína, cocobetaína, estaralconio bentonita,
estaralconio hectonita, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil
propilendiamina, cloruro de trimonio de sebo y bromuro de
hexadeciltrimetil amonio.
Estos estabilizantes superficiales se
distribuyen en el comercio y/o se pueden preparar a través de
técnicas conocidas dentro de la especialidad. La mayoría de estos
estabilizantes superficiales son excipientes farmacéuticos
conocidos y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical
Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical
Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The
Pharmaceutical Press, 2000), que se incorporan en el presente
documento de manera específica como referencia.
Tal como se utiliza aquí, el tamaño de partícula
se determina en función del tamaño de partícula de peso medio según
se mide a través de técnicas de medida del tamaño de partícula
convencionales conocidas entre las personas especializadas en este
campo. Entre dichas técnicas se incluyen, por ejemplo,
sedimentación, fraccionamiento de flujo de campo, espectroscopía de
correlación de fotones, dispersión de luz, centrífuga de disco.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas de la invención tienen un tamaño de partícula medio
efectivo de menos de aproximadamente 2 micrómetros. "Tamaño de
partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2
micrómetros" significa que al menos un 50% de las partículas de
inhibidor de MAP quinasa tiene un tamaño de partícula inferior a
aproximadamente 2 micrómetros cuando se mide a través de las
técnicas mencionadas.
En otros modos de realización, el tamaño de
partícula medio efectivo de las partículas de inhibidor de MAP
quinasa en nanopartículas es inferior a aproximadamente 1900 nm,
menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm,
menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm,
menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm,
menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm,
menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm,
menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm,
menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm,
menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm,
menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm,
menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm,
menos de aproximadamente 50 nm, cuando se mide a través de las
técnicas mencionadas.
En otros modos de realización más, al menos
aproximadamente 70%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o
aproximadamente 99% de las partículas tienen un tamaño de partícula
inferior al tamaño de partícula medio efectivo, es decir menos de
aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de
aproximadamente 1800 nm, etc.
Si la composición de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas comprende adicionalmente uno o más agentes activos
en nanopartículas de inhibidor de MAP quinasa, entonces dichos
agentes activos tienen un tamaño de partícula medio efectivo de
menos de aproximadamente 2000 nm (es decir 2 micrómetros), menos de
aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de
aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de
aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de
aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de
aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de
aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de
aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de
aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de
aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de
aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de
aproximadamente 75 nm, menos de aproximadamente 50 nm, tal como se
mide a través de métodos de dispersión de luz, microscopio, u otros
métodos apropiados.
"Tamaño de partícula medio efectivo de menos
de aproximadamente 2 micrómetros" se refiere a que al menos un
50% de las partículas de inhibidor de MAP quinasa o agente activo
tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 2
micrómetros, en peso, cuando se mide a través de las técnicas
mencionadas. En otros modos de realización de la invención, al
menos aproximadamente un 70%, aproximadamente un 90%,
aproximadamente un 95%, o aproximadamente un 99% de las partículas
tienen un tamaño de partícula que es inferior a la media efectiva,
es decir, menos de aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente
1900 nm, menos de aproximadamente
1800 nm, etc.
1800 nm, etc.
Si el inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
se combina con una composición de inhibidor de MAP quinasa o
inhibidor de quinasa no MAP en micropartículas o convencional,
entonces dicha composición convencional se solubiliza o tiene un
tamaño de partícula medio efectivo de más de aproximadamente 2
micrómetros. "Un tamaño de partícula medio efectivo de más de
aproximadamente 2 micrómetros" se refiere a que al menos un 50%
de las partículas de inhibidor de MAP quinasa o agente activo
convencional tiene un tamaño de partícula de más de aproximadamente
2 micrómetros, en peso, cuando se mide a través de las técnicas
mencionadas. En otros modos de realización de la invención, al
menos aproximadamente un 70%, al menos aproximadamente un 90%,
aproximadamente un 95%, o aproximadamente un 99% de las partículas
de inhibidor de MAP quinasa o agente activo convencionales tienen
un tamaño de partícula superior a aproximadamente 2 micrómetros.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden comprender también uno o más agentes aglutinantes,
agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de suspensión,
edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones,
agentes de humectación, disgregantes, agentes efervescentes y otros
excipientes. Dichos excipientes son conocidos dentro de la
especialidad.
Entre los ejemplos de agentes de carga se
incluyen monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y diversos
almidones; entre los ejemplos de agentes aglutinantes se incluyen
varias celulosas y polivinil pirrolidona reticulada, celulosa
microcristalina, como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa
microcristalina y celulosa microcristalina silicilada (ProSolv
SMCC^{TM}).
Entre los lubricantes adecuados, incluyendo los
que actúan en la fluidez del polvo que se va a comprimir, se
incluyen dióxido de silicio coloidal como Aerosil® 200, talco, ácido
estárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de
sílice.
Entre los ejemplos de edulcorantes se incluyen
edulcorantes naturales o artificiales como sacarosa, xilitol,
sacarina sódica, ciclamato, aspartamo, y acesulfama. Entre los
ejemplos de agentes aromatizantes se incluyen Magnasweet® (marca
comercial MAFCO), aroma de goma de burbujas, aromas de frutas y
similares.
Entre los ejemplos de conservantes se incluyen
sorbato potásico, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y
sus sales; otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico, como
butilparabeno, alcoholes como alcohol etílico o bencílico,
compuesos fenólicos como fenol o compuestos cuaternarios como
cloruro de benzalconio.
Entre los diluyentes adecuados se incluyen
cargas inertes farmacéuticamente aceptables como celulosa
microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos y/o
mezclas de cualquiera de ellos. Entre los ejemplos de diluyentes se
incluyen celulosa microcristalina, como Avicel® PH101 y Avicel®
PH102; lactosa como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y
Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico como Emcompress®;
manitol, almidón, sorbitol, sacarosa y glucosa.
Entre los disgregantes adecuados se incluyen
polivnil pirrolidona reticulada ligeramente, almidón de maíz,
almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados,
croscarmelosa sódica, povidona reticulada, glicolato de almidón
sódico, y mezclas de ellos.
Entre los ejemplos de agentes efervescentes se
incluyen parejas efervescentes como un ácido orgánico y un
carbonato o bicarbonato. Entre los ácidos orgánicos adecuados se
incluyen por ejemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico,
adípico, succínico, y algínico y anhídridos y sales de ácido. Entre
los carbonatos y bicarbonatos adecuados se incluyen por ejemplo
carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico,
bicarbonato potásico, carbonato de magnesio, glicina carbonato
sódico, carbonato de L-lisina y carbonato de
alginina. Alternativamente, puede estar presente únicamente el
componente de bicarbonato sódico de la pareja efervescente.
La cantidad relativa de inhibidor de MAP quinasa
y uno o más estabilizantes superficiales puede variar ampliamente.
La cantidad óptima de los estabilizantes superficiales puede
depender por ejemplo del inhibidor de MAP quinasa seleccionado en
particular, el equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB), el punto de
fusión, la solubilidad en agua del estabilizante superficial y la
tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizante,
etc.
La concentración del al menos un inhibidor de
MAP quinasa puede variar entre aproximadamente 99,5% y
aproximadamente 0,001%, entre aproximadamente 95% y aproximadamente
0,1%, o entre aproximadamente 90% y aproximadamente 0,5%, en peso,
en función del peso total combinado de al menos un inhibidor de MAP
quinasa y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros
excipientes.
La concentración del estabilizante superficial,
ya sea uno o más, puede variar entre aproximadamente 0,5% y
aproximadamente 99,999%, entre aproximadamente 5,0% y
aproximadamente 99,9%, entre aproximadamente 10% y aproximadamente
99,5%, en peso en función del peso en seco total combinado de al
menos un inhibidor de MAP quinasa y al menos un estabilizante
superficial, sin incluir otros excipientes.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas se pueden obtener utiizando por ejemplo técnicas de
triturado, precipitación u homogenización. En la patente '684 se
describen ejemplos de métodos para obtener composiciones en
nanopartículas. Los métodos para obtener composiciones en
nanopartículas se describen en la patente EE.UU. Nº 5.518.187 por
"Método de triturado de sustancias farmacéuticas"; patente
EE.UU. 5.718.388 por "Método continuo de triturado de sustancias
farmacéuticas", patente EE.UU. Nº 5.862.999 por "Método de
triturado de sustancias farmacéuticas", patente EE.UU. Nº
5.665.331 por "Co-microprecipitación de agentes
farmacéuticos en nanopartículas con modificadores de crecimiento de
cristal"; patente EE.UU. Nº 5.662.883 por
"co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en
nanopartículas con modificadores del crecimiento del cristal";
patente EE.UU. Nº 5.560.932 por "Microprecipitación de agentes
farmacéuticos en nanopartículas"; patente EE.UU. 5.543.133 por
"Proceso de preparación de composiciones de contraste de rayos x
que contienen nanopartículas"; patente EE.UU. Nº 5.534.270 por
"Método de Preparación de Nanopartículas de Fármaco estables";
patente EE.UU. Nº 5.510.118 por "Proceso de preparación de
composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas";
patente EE.UU. Nº 5.470.583 por "Método de Preparación de
Composiciones en nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados
para reducir la agregación", documentos que se incorporan de
manera específica como referencia en el presente documento.
Se pueden reducir el tamaño de uno o más de los
agentes activos inhibidores de quinasa no MAP al mismo tiempo que
el inhibidor de MAP quinasa, para producir una composición de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas y agente activo de
inhibidor de MAP quinasa. Se puede añadir también un agente activo
inhibidor de quinasa no MAP, que o bien tiene el tamaño
convencional, o bien está en nanopartículas, a la composición de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas después de la reducción
del tamaño de partícula.
En otro modo de realización más de la invención,
se pueden obtener composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas de la invención cuya formulación comprende múltiples
composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas,
teniendo cada una un tamaño de partícula medio efectivo diferente.
Dicha composición se puede obtener preparando las composiciones de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas individuales utilizando,
por ejemplo, técnicas de triturado, precipitación u homogeneización
seguido de la combinación de las diferentes composiciones para
preparar una forma de dosis única.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas se pueden utilizar en formulaciones de dosis sólidas
y líquidas, como por ejemplo dispersiones líquidas, geles,
aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada,
formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas,
tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada,
formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación
por pulsos, formulaciones de liberación controlada y de liberación
inmediata mixtas, etc.
El triturado de inhibidores de MAP quinasa
acuosos para obtener una dispersión en nanopartículas comprende la
dispersión de partículas de inhibidor de MAP quinasa en un medio de
dispersión líquido en el que es escasamente soluble el inhibidor de
MAP quinasa, seguido de la aplicación de medios mecánicos en
presencia de un medio de triturado para reducir el tamaño de
partícula del inhibidor de MAP quinasa para conseguir el tamaño de
partícula medio efectivo deseado. Las partículas de inhibidor de MAP
quinasa se pueden reducir de tamaño en presencia de al menos un
estabilizante superficial. Alternativamente, se puede poner en
contacto las partículas de inhibidor de MAP quinasa con uno o más
estabilizantes superficiales ya sea antes o después del rozamiento.
Se pueden añadir otros compuestos, como diluyentes, a la composición
de inhibidor de MAP quinasa/estabilizante superficial antes,
durante o después del proceso de reducción de tamaño. Se pueden
manufacturar las dispersiones de forma continua en un modo
discontinuo.
Otro método para formar la composición de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas deseada es la
microprecipitación. Se trata de un método para preparar dispersiones
estables de inhibidores de MAP quinasa en presencia de uno o más
estabilizantes superficiales y uno o más agentes superficialmente
activos que potencian la estabilidad coloide libres de cualquier
disolvente tóxico traza o impurezas metálicas pesadas solubilizadas.
Dicho método comprende por ejemplo (1) disolución de al menos un
inhibidor de MAP quinasa en un disolvente adecuado; (2) adición de
la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende al menos
un estabilizante superficial para formar una solución transparente;
y (3) preparación de la formulación de la etapa (2) utilizando un
no-disolvente apropiado. El método puede ir seguido
de la eliminación de la sal formada, si está presente, por diálisis
o difracción y concentración de la dispersión a través de medios
convencionales. Se pueden fabricar dispersiones de manera continua
o en modo discontinuo.
En la patente EE.UU. Nº 5.510.118 por "Proceso
para preparar composiciones terapéuticas que contienen
nanopartículas" se describen ejemplos de métodos de
homogeneización para preparar composiciones en nanopartículas.
Dicho método comprende la dispersión de las partículas de inhibidor
de MAP quinasa en un medio de dispersión líquido, seguido del
tratamiento de la dispersión de homogeneización para reducir el
tamaño de partícula del inhibidor de MAP quinasa hasta el tamaño de
partícula medio efectivo deseado. Se pueden reducir el tamaño de
las partículas de inhibidor de MAP quinasa en presencia de al menos
un estabilizante superficial. Alternativamente, se puede poner en
contacto las partículas de inhibidor de MAP quinasa con uno o más
estabilizantes superficiales ya sea antes o después del rozamiento.
Se pueden añadir otros compuestos como por ejemplo un diluyente a la
composición inhibidor de MAP quinasa/estabilizante superficial ya
sea antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Se
pueden fabricar dispersiones de manera continua o en un modo
discontinuo.
Los inhibidores de MAP quinasa pueden ser útiles
en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, se ha
demostrado recientemente que la reducción de los niveles
circulatorios de citoquinas proinflamatorias IL-1b
y TNF-alfa tienen beneficios clínicos en el
trataimento de diversas enfermedades inflamatorias, como artritis
reumatoide y enfermedad de Crohn. Se ha demostrado que la p38 MAP
quinasa regula la transducción de señal como respuesta al estrés
del entorno y proporciona una vía para detener la producción de
IL-1b y TNF-alfa de forma temprana
en la cascada. Consultar
http://www.albmolccular.com/features/tekreps/vo105/no10/.
Las composiciones en nanopartículas de la
presente invención pueden administrarse a seres humanos y animales
en cualquier forma que sea farmacéuticamente aceptable entre las que
se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, oral, pulmonar, rectal,
ocular, colónica, parenteral (v.g., intravenosa, intramuscular, o
subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local
(v.g., polvos, pomadas y gotas), bucal, nasal y tópica. Tal como se
utiliza aquí, el término "sujeto" se utiliza para referirse a
animales, preferiblemente un mamífero, incluyendo un ser humano o
no humano. Los términos paciente y sujeto pueden utilizar
indistintamente.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones acuosas y no acuosas
esterilizadas fisiológicamente aceptables, dispersiones,
suspensiones o emulsiones y polvos esterilizados para su
reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables
esterilizadas. Entre los ejemplos de vehículos, diluyentes,
disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen
agua, etanol, polialcoholes (propilen glicol, polietilen glicol,
glicerol y similares), mezclas de ellos, aceites vegetales (como
aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de
etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo,
mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, manteniendo el
tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, o a
través del uso de agentes tensioactivos.
Las composiciones de inhibidor de MAP quinasa en
nanopartículas pueden contener además adyuvantes como agentes
conservantes, de humectación, emulsionantes y dispersantes. La
prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse a
través de distintos agentes antibacterianos y antifúngicos, como
parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sorbico y similares. También
puede ser deseable incluir agentes isotónicos, como azúcares,
cloruro sódico y similares. Se puede conseguir una absorción
prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de
agentes de retardo de la absorción como monoestearato de aluminio y
gelatina.
Las formas de dosis sólidas para administración
oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En
dichas formas de dosis sólidas, se mezcla el inhibidor de MAP
quinasa en nanopartículas con al menos uno de los siguientes: (a)
uno o más exciientes inertes (o vehículo), como citrato sódico o
fosfato dicálcico; (b) cargas o agentes de extensión como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico;
(c) aglutinantes como carboximetil celulosa, alginatos, gelatina,
polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes como
glicerol;(e) agentes disgregantes, como agar-agar,
carbonato cálcico, patata o almidón de tapioca, ácido algínico,
determinados silicatos complejos y carbonato sódico; (f)
retardadores de la solución, como parafina; (g) aceleradores de la
absorción, como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes de
humectación como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i)
adsorbentes, como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, como
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen
glicoles sólidos, lauril sulfato sódico, o mezclas de ellos. Para
cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosis pueden comprender
también agentes de tamponado.
Las formas de dosis líquidas para administración
oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones,
suspensiones, siropes y elixires. Además del inhibidor de MAP
quinasa, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluyentes
inertes comúnmente utilizados en este campo, como agua y otros
disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes. Además de
dichos diluyentes inertes, la composición puede incluir también
adyuvantes, como agentes de humectación, agentes emulsionantes y de
suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las personas especializadas en la técnica podrán
apreciar que se pueden determinar de manera empírica las cantidades
efectivas de inhibidor de MAP quinasa y se pueden emplear en forma
pura, o cuando existan dichas formas, en las formas de sal, éster o
profármaco, farmacéuticamente aceptables. Los niveles de dosis
reales de inhibidor de MAP quinasa en composiciones en
nanopartículas de la invención pueden variarse para obtener una
cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para obtener una
respuesta terapéutica deseada para una composición en particular y
el método de administración. El nivel de dosis seleccionado por lo
tanto depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de
administración, la potencia del inhibidor de MAP quinasa, la
duración de tratamiento deseada y otros
factores.
factores.
La dosis diaria puede administrarse en dosis
únicas o múltiples. Debe entenderse, no obstante, que el nivel de
dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de
una serie de factores, entre los que se incluyen el peso corporal,
la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo y la ruta de
administración, la potencia del inhibidor de MAP quinasa
administrado, las velocidades de absorción y excreción, la
combinación con otros fármacos y la gravedad de la enfermedad que
se esté tratando en concreto, así como otros factores similares
conocidos en la especialidad médica.
Los ejemplos que se exponen a continuación
servirán para ilustrar la invención. Deberá entenderse, sin
embargo, que la invención no queda limitada a las condiciones
específicas y los detalles que se describen en los ejemplos. A lo
largo de la memoria descriptiva, cualquiera y todas las referencias
a un documento disponible públicamente, incluyendo patentes EE.UU.,
se incorpora específicamente como referencia.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
composición en nanopartículas de VX-745, que es un
inhibidor de MAP quinasa.
En 2001, Vertex obtuvo pruebas de concepto
clínicas en una prueba de Fase II de su inhibidor de p38 MAP
quinasa oral, VX 745, en artritis reumatoide. Las investigaciones de
Vertex resolvieron la estructura de p38 MAP quinasa en 1996, y tras
el modelado intensivo y los esfuerzos químicos computacionales,
avanzó VX-745 como candidato principal en 1998.
Vertex inició la primera prueba clínica de VX-745 en
marzo de 1999, y ha llevado a cabo una prueba explicatoria de
VX-745 en pacientes con artritis reumatoide. En
enero de 2000, Vertex comenzó una prueba clínica de Fase II de
alcance de dosis con VX-745 en pacientes con
artritis reumatoide. Consultar
http://www.vpharm.com/frame09.html.
La estructura de VX-745 se da a
continuación
(http://www.albmolecular.com/features/tekreps/vo105/no10/):
Se trituró una mezcla de 10% (p/p) de
VX-745 y 2% (p/p) de Pluronic® F108 (que es un
copolímero de tribloque de óxido de polietileno y óxido de
polipropileno) durante 6 horas a 10ºC utilizando un molino DYNO®
equipado con una cámara de recirculación de 300 cc utilizando 500
\mum de medio de triturado de tipo
PolyMill^{TM}-500.
El tamaño de partícula medio (estadística de
volumen) de la dispersión de VX-745 triturada fue
231 nm, con 50% <218 nm, 90% <351 nm, y 95% <420 nm,
medido utilizando un analizador de distribución de tamaño de
partícula de dispersión por láser Horiba LA-910
(Horiba Instruments, Irvine, CA).
En este ejemplo se demuestra una preparación con
éxito de una composición en nanopartículas estable de inhibidor de
MAP quinasa.
El propósito de este ejemplo fue demostrar la
filtración estéril de una dispersión en nanopartículas de
VX-745.
Se trituró posteriormente la formulación en
nanopartículas preparada en el ejemplo 1 del siguiente modo: en
tres porciones por separado, se cargaron 90 g de nanopartículas al
10% (p/p) VX-745 y 2% (p/p) de Pluronic®
F-108 en una cámara de lote de 150 cc de un molino
DYNO® y se trituraron durante 2 horas utilizando 5 \mum de medio
polimérico del tipo SDy-20. A continuación, se
combinaron las tres porciones recogidas.
El tamaño de partícula medio de la dispersión
VX-745 triturada (estadística de volumen) fue 98 nm,
con un 50% < 90 nm, 90% <141 nm, y 95% <200 nm, medido
utilizando un Analizador de distribución del tamaño de partícula de
dispersión por láser LA-910 Horiba (Horiba
Instruments, Irvine, CA).
Se filtró la dispersión primero a través de un
filtro de 1 \mum (Whatman PolyCap® 75 HD) seguido de 0,2 \mum
de un filtro de tipo esterilizante (Pall/Gelman Supor®
SpiralCap).
En este ejemplo se demuestra la preparación con
éxito de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor
de MAP quinasa que se puede esterilizar por filtración 0,2
\mum.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
dispersión en nanoparticulas de un compuesto A, que es un inhibidor
de MAP quinasa.
Se trituró con rodillo una mezcla de 5% (p/p)
del compuesto A, 2% (p/p) de HPC-SL (hidroxipropil
celulosa) y 0,02% (p/p) DOSS durante 45 horas en una botella de
vidrio de 100 mL utilizando 0,8 mm de un medio de triturado
cerámico YTZ (circono contaminado con itrio).
El tamaño de partícula medio (estadística de
volumen) de la dispersión del compuesto A triturada fue 220 nm, con
50% de <213 nm, 90% <304 nm, y 95% <336 nm, medido
utilizando un analizador de distribución del tamaño de partícula de
dispersión por láser (Horiba Instruments, Irvine, CA).
En este ejemplo se demuestra la preparación con
éxito de una composición en nanopartículas estable de inhibidor de
MAP quinasa.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
dispersión en nanopartículas del compuesto B, que es un inhibidor
de MAP quinasa.
Se trituró con rodillo una mezcla de 5% (p/p)
del compuesto B y 1,25% (p/p) de Pluronic^{R} F108 durante 45
horas en una botella de vidrio de 100 mL utilizando 0,8 mm de medio
de triturado cerámico YTZ (zirconia contaminado con itrio).
El tamaño de partícula medio (estadística de
volumen de la dispersión del compuesto B triturada fue 141 nm, con
50% <130 nm, 90% <196 nm, y 95% <230 nm, medido utilizando
un analizador de la distribución del tamaño de partícula de
dispersión por láser (Horiba Instruments, Irvine, CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito
de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor de MAP
quinasa.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
composición en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa
VX-745.
Se trituró una mezcla de 20% (p/p) de
VX-745, 4% (p/p) HPC-SL y 0,12%
(p/p) SLS (lauril sulfato sódico) durante 5,5 horas utilizando un
molino DYNO® equipado con una cámara de recirculación de 600 cc
utilizando 500 \mum de medio de triturado de tipo PolyMill^{TM}
-500. La temperatura de refrigeración para la cámara del molino fue
0ºC.
El tamaño de partícula medio (estadística de
volumen) de la dispersión VX-745 triturada fue 96
nm, con 50% <90 nm, 90% <145 nm y 95% <170 nm, medido
utilizando un analizador de la distribución del tamaño de partícula
de dispersión por láser LA-910 (Horiba Instruments,
Irvine, CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito
de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor de MAP
quinasa.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
composición en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa
VX-745.
Se trituró una mezcla de 30% (p/p) de
VX-745, 6% (p/p) PVP K29/32 (povidona) y 0,3% DOSS
(p/p) (docusato sódico) durante 3,25 horas utilizando un molino
DYNO® equipado con una cámara de lote de 150 cc utilizando 500
\mum de medio de triturado de tipo PolyMill^{TM} -500. La
temperatura de refrigeración de la cámara del molino fue 10ºC.
El tamaño de partícula medio (estadística de
volumen) de la dispersión VX-745 triturada fue 98
nm, con 50% <91 nm, 90% <148 nm, y 95% <169 nm, medido
utilizando un analizador de distribución del tamaño de partícula de
dispersión de láser LA-910 (Horiba Instruments,
Irvine CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito
de una composición en nanopartículas estable de un inhibidor de MAP
quinasa.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
composición en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa
VX-745.
Se trituró una mezcla de 10% (p/p) de
VX-745 y 2% (p/p) de HPC-SL durante
2,5 horas utilizando un molino DYNO® equipado con una cámara de
lote de 150 cc utilizando 500 \mum de medio de triturado de tipo
PolyMill^{TM}-500. La temperatura de
refrigeración de la cámara de molino fue 10ºC.
El tamaño de partícula medio (estadística de
volumen) de la dispersión VX-745 triturada fue 97
nm, con 50% <87 nm, 90% <150 nm, y 95% <198 nm, medido
utilizando un analizador de la distribución del tamaño de partícula
por dispersión de láser LA-910 de Horiba (Horiba
Instruments, Irvine, CA).
Este ejemplo demuestra la preparación con éxito
de una composición en nanopartículas estable de inhibidor de MAP
quinasa.
El propósito de este ejemplo fue preparar una
dosis sólida de una composición en nanopartículas de
VX-745.
Se diluyó la dispersión del inhibidor de MAP
quinasa en nanopartículas del ejemplo 7 hasta 5% (p/) de
VX-745 y se combinó con lactosa y lauril sulfato
sódico para dar una composición final con las proporciones 1 parte
VX-745: 1 parte de lactosa: 0,06 partes de SLS. Se
liofilizó esta composición en una liofiizadora Büchi Mini (Modelo
B-191; Büchi, Suiza). La temperatura del aire del
entrada fue 120ºC, ajustado de aspirador = 100%, ajustado de bomba
= 10%. La temperatura de salida osciló entre 50 y 55ºC. Se obtuvo de
esta forma un polvo seco de la dispersión de VX-745
en nanopartículas. El polvo seco se puede utilizar en una
composición de aerosol o se puede comprimir o formar tabletas para
dar lugar a una forma de dosis sólida para administración oral u
otra.
En este ejemplo se demuestra la preparación con
éxito de una forma de dosis sólida de una composición en
nanopartículas de un inhibidor de MAP quinasa.
El propósito de este ejemplo fue someter a
prueba las propiedades de redispersión de una forma de dosis sólida
de VX-745 en un medio acuoso, tal como se prepara en
el ejemplo 8.
Se redispersó el polvo liofilizado del ejemplo 8
en agua y se midió la distribución del tamaño de partícula del
material reconstituido. El tamaño de partícula medio (estadística de
volumen) de la dispersión de VX-745 reconstituida
fue 101 nm, con 50% <92 n, 90% <161 nm, y 95% <198 nm,
medido utilizando un analizador de distribución del tamaño de
partícula de dispersión por láser LA-910 de Horiba
(Horiba Instruments, Irvine, CA).
Los resultados demuestran que la composición de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de dosis sólida presentó
una excelente redispersión en el medio acuoso.
Claims (32)
1. Una composición de inhibidor de proteína
quinasa activada por mitógeno (MAP) en nanopartículas que
comprende:
(a) partículas de un inhibidor de MAP quinasa
escasamente soluble o una sal del mismo que tienen un tamaño de
partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y
(b) asociado con la superficie del mismo al
menos un estabilizante superficial.
seleccionándose el inhibidor de MAP quinasa del
grupo que consiste en PD 184352, VX-745, SB 202190,
Anisomicina, PD 980059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenina,
inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina,
oligonucleótido antisentido de MAP quinasa, oligonucleótido de MAP
quinasa control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de
MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set,
Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor
de p38 MAP quinasa, PD 169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190,
dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580 sulfona,
Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376,
SKF-86002, Tirfostin AG 126, U0124, U0125 y ZM
336372.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el inhibidor de MAP quinasa es VX-745.
3. La composición de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que el inhibidor de MAP quinasa se
selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase
amorfa, una fase semi-cristalina, una fase
semi-amorfa y mezclas de ellas.
4. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el tamaño de partícula medio
efectivo del inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas se
selecciona del grupo que consiste en menos de aproximadamente 1900
nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700
nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500
nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300
nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100
nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900
nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700
nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500
nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300
nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200
nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75
nm, menos de aproximadamente 50 nm.
5. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, formulándose la composición:
(a) para una administración seleccionada del
grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal,
oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, local, bucal, nasal y tópica; y/o
(b) en una forma de dosis seleccionada del grupo
que consiste en dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas,
cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de
rápido fundido, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas,
formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación
prolongada, formulaciones de liberación por pulsos, y formulaciones
de liberación inmediata y liberación controlada mixtas.
6. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo la composición además uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables, o una combinación de
ellos.
7. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que:
(a) el inhibidor de MAP quinasa está presente en
una cantidad seleccionada del grupo que consiste en entre
aproximadamente 99,5% y aproximadamente 0,001%, entre
aproximadamente 95% y aproximadamente 0,1%, y entre aproximadamente
90% y aproximadamente 0,5%, en peso, en función del peso total
combinado de al menos un inhibidor de MAP quinasa y al menos un
estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes y/o
(b) al menos un estabilizante superficial
presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en
entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 99,999%, entre
aproximadamente 5,0% y aproximadamente 99,9%, y entre
aproximadamente 10% y aproximadamente 99,5%, en peso en función del
peso total combinado de al menos un inhibidor de MAP quinasa y al
menos un estabilizante superficial, sin incluir otros
excipientes.
8. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende al menos dos estabilizantes
superficiales.
9. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en la que el estabilizante superficial se
selecciona del grupo que consiste en un estabilizante superficial
aniónico, un estabilizante superficial catiónico, un estabilizante
superficial iónico, un estabilizante superficial zwiteriónico.
\newpage
10. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la que el estabilizante superficial se
selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetil piridinio,
gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma de acacia,
colesterol, tragacanto, ácido esterico, cloruro de benzalconio,
estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol
cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de
sorbitano, ésteres de polioxietilen alquilo, derivados de aceite de
ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen
sorbitano; polietilen glicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio,
estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal,
fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetil celulosa cálcico,
hidroxipropilcelulosas, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil
celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
aluminio y magnesio, trietanolamina, polialcohol vinílico,
polivinilpirrolidona, polímero
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un
fosfolípido cargado, dioctil sulfosuccinato, esteres dialquílicos de
ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato sódico, alquil aril
poliéter sulfonatos, mezclas de esteanato de sacarosa y diestearato
de sacarosa,
C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2,}
p-isononil fenoxipoli(glicidol),
decanoíl-N-metilglucamida;
n-decil
P-D-glucopiranosida;
n-decil
\beta-D-maltopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-glucopiranosida;
n-dodecil
\beta-D-maltosida;
heptanoíl-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranosida;
n-heptil
\beta-D-tioglucosida;
n-hexil
\beta-D-glucopiranosida;
nonanoíl-N-metilglucamida;
n-noníl
\beta-D-glucopiranosida;
octanoíl-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranosida;
octil \beta-D-tioglucopiranosida;
lisozima, PEG-fosfolípido,
PEG-colesterol, derivado de
PEG-colesterol, PEG-vitamina A,
PEG-vitamina E, copolímeros aleatoreos de vinil
pirrolidona y acetato de vinilo.
11. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la que al menos un estabilizante
superficial se selecciona del grupo que consiste en lípidos
catiónicos, bromuro de trimetil amonio de polimetacrilato de
metilo, compuestos de sulfonio, dimetil sulfato de metacrilato de
polivinil
pirrolidona-2-dimetilaminoetilo,
bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio,
compuestos de amonio cuaternario, bromuro de
bencil-d(2-cloroetil)etilamonio,
cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de
coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de
metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de decil trietil
amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de
decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil
amonio de C_{12}-C_{15}, bromuro de dimetil
hidroxietil amonio de C_{12}-C_{15}, cloruro de
dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil
amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro
de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil
amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio,
bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de
N-alquil(C_{12}-_{18})
dimetil bencil amonio, cloruro de N-alquil
(C_{14}-C_{18})dimetilbencil amonio,
monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetil bencil
amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de
N-alquil y (C_{12}-C_{14})
dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de
trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y
sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio,
sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y sal de trialquil
amonio etoxilada, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro
de N-didecildimetil amonio,
N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro
monohidrato, cloruro de
N-alquil(C_{12}-C_{14})dimetil-1-naftilmetil
amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de
dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio,
cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil
dimetil amonio, bromuro de trimetil amonio de C_{12}, bromuro de
trimetil amonio de C_{15}, bromuro de trimetil amonio de C_{17},
cloruro de dodecil bencil trietil amononio, cloruro de
poli-dialildimetil amonio (DADMAC), cloruros de
dimetil amonio, halogenuros de alquil dimetil amonio, cloruro de
tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de
dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro
de metil trioctilamonio, POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutil
amonio, bromuro de bencil trimetilamoonio, ésteres de colina,
cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio,
bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales
haluro de polioxietil alquil aminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM},
ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina,
y óxidos de amina; sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias
protonadas, polímeros cuaternarios metilados y guar catiónico, en
particular, siendo la composición adhesiva.
12. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que
(a) la composición comprende más de un inhibidor
de MAP quinasa, en particular, en la que al menos un inhibidor de
MAP quinasa tiene un tamaño de partícula medio efectivo que es
superior a aproximadamente 2 micrómetros: y/o
(b) la composición comprende adicionalmente al
menos una composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas
que tiene un tamaño de partícula medio efectivo inferior a
aproximadamente 2 micrómetros, teniendo dicha composición de
inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas adicional un tamaño de
partícula medio efectivo que es diferente del tamaño de partícula
de la composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de
la reivindicación 1.
13. La composición de cualquiera de las
reivindicaicones 1 a 12, que comprende además al menos un agente
activo inhibidor de quinasa no MAP, en particular, seleccionándose
dicho agente activo del grupo que consiste en aminoácidos,
proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos
anti-obesidad, nutracéuticos, suplementos de la
dieta, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides,
corticoesteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos,
alquilxantinas, terapias oncológicas, anti-eméticos,
analgésicos, opióides, antipiréticos, agentes cardiovasculares,
agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes
anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistamínicos, agentes antihipertensores, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes
antivíricos, anxiolíticos, sedantes, astringentes, agentes de
bloqueo de receptor alfa adrenérgico, agentes de bloqueo de
beta-adrenoceptor, productos de la sangre,
sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de
contraste, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de
diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico,
duréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos,
agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares,
parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y bifosfonatos,
prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas
sexuales, agentes anti-alérgicos, estimulantes y
anoréticos, simpatomiméticos, agentes del tiroides,
vasodilatadores, vasomoduladores, xantinas, antagonistas de receptor
Mu, antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos,
inhibidores de absorción de monoamina, agentes de regulación de
adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de sustancia P,
antagonistas de receptor neuroquinina-1 y
bloquedores del canal del calcio,
más en particular, seleccionándose dicho
nutracéutico del grupo que consiste en luteína, ácido fólico, ácidos
grasos, extractos de fruta y verduras, suplementos de vitaminas y
minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina,
glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Gluggul, Glutamina, aminoácidos,
té verde, licopeno, alimentos integrales, aditivos de la comida,
hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides
de la fruta, aceite de onagra, aceite de lino, aceite de pescado y
aceite animal marino y probióticos.
14. La composición de la reivindicación 13, en
la que al menos un agente activo inhibidor de quinasa no MAP tiene
un tamaño de partícula medio efectivo de menos de aproximadamente 2
micrómetros, o en la que al menos un agente activo inhibidor de
quinasa no MAP tiene un tamaño de partícula medio efectivo de más de
aproximadamente 2 micrómetros.
15. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en la que tras la administración, la
composición se redispersa de manera que las partículas de inhibidor
de MAP quinasa tienen un tamaño de partícula seleccionado del grupo
que consiste en menos de aproximadamente 2 micrómetros, menos de
aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos
de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos
de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos
de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos
de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos
de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos
de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos
de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de
aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de
aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de
aproximadamente 75 nm, menos de aproximadamente 50 nm, en
particular siendo la composición una forma de dosis sólida.
16. La composición de la reivindicación 1 a 15,
en la que la composición se ha filtrado para su esterilización.
17. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 en la que:
(a) la composición no produce niveles de
absorción significativamente diferentes cuando se administra con el
alimento en comparación con las condiciones de ayuno: y/o
(b) la composición no produce velocidades de
absorción (T_{max}) significativamente diferentes cuando se
administra con el alimento en comparación con las condiciones de
ayuno.
18. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 en la que:
(a) la diferencia de absorción de la composición
de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la invención,
cuando se administra con el alimento frente al estado de ayuno, se
selecciona del grupo que consiste en menos de aproximadamente 100%
menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de
aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de
aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de
aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de
aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de
aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de
aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3% y/o
(b) la diferencia del T_{max} para las
composiciones de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas de la
invención, cuando se administran con el alimento frente al estado de
ayuno es menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente
90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%,
menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos
de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de
aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de
aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de
aproximadamente 3%.
19. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en la que:
(a) tras la administración, el T_{max} es
menos de la que se obtiene con una composición que no está en
nanopartículas convencional del mismo inhibidor de MAP quinasa,
administrado a la misma dosis; y/o.
(b) tras la administración la C_{max} de la
composición es superior a la C_{max} de una composición que no
está en nanopartículas convencional del mismo inhibidor de MAP
quinasa, administrado a la misma dosis.
20. La composición de la reivindicación 1, en la
que:
(a) en una prueba farmacocinética comparativa
con una composición que no está en nanopartículas del mismo
inhibidor de MAP quinasa administrado a la misma dosis, la
composición en nanopartículas presenta un T_{max} seleccionado
del grupo que consiste en menos de aproximadamente 100%, menos de
aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de
aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de
aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de
aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de
aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, o menos de
aproximadamente 10% del T_{max} que presenta una composición que
no está en nanopartículas del inhibidor de MAP quinasa y/o
(b) en unas pruebas farmacocinéticas
comparativas con una composición que no está en nanopartículas del
mismo inhibidor de MAP quinasa, administrada a la misma dosis, la
composición en nanopartículas presenta preferiblemente una
C_{max} seleccionada del grupo que consiste en más de
aproximadamente 5%, más de aproximadamente 10%, más de
aproximadamente 15%, más de aproximadamente 20%, más de
aproximadamente 30%, más de aproximadamente 40%, más de
aproximadamente 50%, más de aproximadamente 60%, más de
aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de
aproximadamente 90%, más de aproximadamente 100%, más de
aproximadamente 110%, más de aproximadamente 120%, más de
aproximadamente 130%, más de aproximadamente 140%, más de
aproximadamente 150% en relación con la C_{max} que presenta la
composición que no está en nanopartículas del inhibidor de MAP
quinasa y/o
(c) tras la administración, la composición
presenta un T_{max} seleccionado del grupo que consiste en menos
de aproximadamente 2,5 horas, menos de aproximadamente 2,25 horas,
menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1,75
horas, menos de aproximadamente 1,5 horas, menos de aproximadamente
1,25 horas, menos de aproximadamente 1,0 horas, menos de
aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos,
menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25
minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de
aproximadamente 15 minutos, o menos de aproximadamente 10
minutos.
21. Un método para obtener una composición de
inhibidor de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) que
comprende el contacto de las partículas de al menos un inhibidor de
MAP quinasa escasamente soluble con al menos un estabilizante
superficial durante un período de tiempo y en unas condiciones
suficientes para proporcionar una composición de inhibidor de MAP
quinasa que tiene un tamaño de partícula medio efectivo de menos de
aproximadamente 2 micrómetros.
Seleccionándose el inhibidor de MAP quinasa del
grupo que consiste en PD 184352, VX-745, SB 202190,
Anisomicina, PD 98059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenina,
inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina,
oligonucleótido antisentido de MAP quinasa, oligonucleótido de MAP
quinasa control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de
MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set,
Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor
de p38 MAP quinasa, PD 169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190,
dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580 sulfona,
Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376,
SKF-86002, Tirfostin AG 126, U0124, U0125 y ZM
336372.
22. El método de la reivindicación 21 en el que
dicho contacto comprende el triturado, en particular comprendiendo
dicho triturado triturado en húmedo, o comprendiendo dicho contacto
la homogeneización.
23. El método de la reivindicación 21, en el que
el contacto comprende:
(a) disolución de las partículas de inhibidor de
MAP quinasa en un disolvente;
(b) adición de la solución de inhibidor de MAP
quinasa resultante a una solución que comprende al menos un
estabilizante superficial; y
(c) precipitación del inhibidor de MAP quinasa
solubilizado que tiene al menos un estabilizante superficial
asociado con la superficie del mismo por adición al mismo de un no
disolvente.
24. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, en el que la composición se define como en
cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y/o 4.
25. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, en el que tras la preparación de una
primera composición de inhibidor de MAP quinasa en nanopartículas,
se combina una segunda composición de inhibidor de MAP quinasa que
tiene un tamaño de partícula medio efectivo superior a
aproximadamente 2 micrómetros con la primera composición de
inhibidor de MAP quinasa.
26. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 21-25 en el que, ya sea antes o
después de la preparación de la composición de inhibidor de MAP
quinasa en nanopartículas, se añade al menos un agente activo
inhibidor de quinasa no MAP a la composición de inhibidor de MAP
quinasa,
de manera particular, seleccionándose el agente
activo de inhibidor de quinasa no MAP del grupo que consiste en
aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos
anti-obesidad, nutracéuticos, suplementos de la
dieta, carotenoides, estimulantes del sistema nervioso central,
carotenoides, corticoesteroides, inhibidores de elastasa,
antifúngicos, alquilxantina, terapias oncológicas,
anti-eméticos, analgésicos, opioides, antipiréticos,
agentes cardiovasculares, agentes
anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes
anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
anthistamínicos, agentes antihipertensores, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes
antivíricos, anxiolíticos, sedantes, astringentes, agentes de
bloqueo de receptor alfa adrenérgico, agentes de bloqueo de
beta-adrenoceptor, productos de la sangre,
sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de
contraste, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de
diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico,
diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos,
agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares,
parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y bifosfonatos,
prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas
sexuales, agentes anti-alérgicos, estimulantes y
anoréticos, simpatomiméticos, agentes del tiroides, vasodilatadores,
vasomoduladores, xantinas, antagonistas de receptor Mu,
antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos,
inhibidores de absorción de monoamina, agentes de regulación de
adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de sustancia P,
antagonistas de receptor neuroquinina-1 y
bloquedores del canal del calcio,
más en particular, seleccionándose dicho
nutracéutico del grupo que consiste en luteína, ácido fólico, ácidos
grasos, extractos de fruta y verduras, suplementos de vitaminas,
suplementos de minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico,
melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Gluggul, Glutamina,
aminoácidos, té verde, licopeno, alimentos integrales, aditivos de
la comida, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes
flavinoides de la fruta, aceite de onagra, aceite de lino, aceite de
pescado, aceite animal marino y probióticos.
27. Una composición de inhibidor de proteína
quinasa activada por mitógeno (MAP) para su uso en un método de
tratamiento de un sujeto, comprendiendo dicho método la
administración al sujeto de una cantidad efectiva de una
composición de inhibidor de MAP quinasa que comprende:
(a) partículas de un inhibidor de MAP quinasa
escasamente solubles o una sal del mismo que tienen un tamaño de
partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000; y
(b) asociado con la superficie del mismo al
menos un estabilizante superficial;
seleccionándose el inhibidor de MAP quinasa del
grupo que consiste en PD 184352, VX-745, SB 202190,
Anisomicina, PD 980059, SB 203580, U0126, AG 126, Apigenina,
inhibidor de quinasa HSP25, 5-yodotubercidina,
oligonucleótido antisentido de MAP quinasa, oligonucleótido de MAP
quinasa control, inhibidor en cascada de MAP quinasa, inhibidor de
MAP quinasa Set 1, inhibidor de MAP quinasa Set2, inhibidor MEK Set,
Olomoucina, Iso Olomoucina, N^{9} Isopropil olomoucina, inhibidor
de p38 MAP quinasa, PD 169316, SB 202474, hidrocloruro de SB 202190,
dihidrocloruro de SB 202474, SB 203580 sulfona,
Ioto-SB 203580, SB 220025, SC 68376,
SKF-86002, Tirfostin AG 126, U0124, U0125 y ZM
336372.
28. La composición de la reivindicación 27,
definiéndose la composición según cualquiera de las reivindicaciones
1 y/o 3-10.
29. La composición de la reivindicación 27 o la
reivindicación 28,
siendo el sujeto es un ser humano, y/o
utilizándose el método para tratar un estado
patológico en el que se indica el inhibidor de MAP quinasa selectivo
y/o
utilizándose el método para tratar una
enfermedad inflamatoria y/o
utilizándose el método para tratar un estado
patológico seleccionado del grupo que consiste en artritis
reumatoide y enfermedad de Crohn.
30. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 27 a 29 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un estado patológico en el que se indica un
inhibidor de MAP quinasa selectivo y/o una enfermedad inflamatoria,
artritis reumatoide o enfermedad de Crohn.
31. La composición de cualquiera de las
reivindicaicones 1 a 20, en la que el inhibidor de MAP quinasa es
inhibidor p38 MAP quinasa.
32. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 25 en el que el inhibidor de MAP quinasa es
inhibidor de p38 MAP quinasa.
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