KR20020032591A - 라이노바이러스 감염에서의 ｃｓａｉｄ의 용도 - Google Patents

라이노바이러스 감염에서의 ｃｓａｉｄ의 용도 Download PDF

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수잔 비. 딜론
산드라 디. 그리에고
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 인간의 일반 감기 및 이와 관련하여 추가 발생된 증상의 치료를 위한 CSBP/p38 저해제의 신규 용도에 관한 것이다.

Description

라이노바이러스 감염에서의 ＣＳＡＩＤ의 용도{Use of CSAIDs in Rhinovirus Infection}
인간 라이노바이러스(HRV)는 일반 감기의 가장 주요한 병원체인데, 천식, 만성 기관지염, COPD, 중이염 및 정맥동염의 추가 발생을 포함하는 보다 심각한 후유증과 이의 연관성이 증가되고 있다(게른(Gern) 등의 문헌[Clin. Micro Reviews 12(1): 9-18(1999)]; 피트카란타(Pitkaranta) 및 헤이든(Hayden)의 문헌[Annals of Medicine 30(6): 529-537(1998)]; 시먼갈(Seemungal) 등의 문헌[ATS 요약서 "Rhinoviruses are associated with exacerbation's of COPD"(1998)]). 바이러스를 검출하기 위하여 PCR을 사용한, 최근에 발표된 성인 및 청년에 대한 연구는 천식 추가 발생의 50 내지 80%까지가 상기도 바이러스 감염과 관련되어 있으며, 라이노바이러스가 가장 일반적인 바이러스라는 것을 증명했다(아트마(Atmar) 등의 문헌[Archives of Internal Medicine. 158(22): 2453-9(1998)]; 존스톤, 에스엘.(Johnston, SL.)의 문헌[British Medical Journal 310: 1225-9(1995)]). HRV는 코 상피 세포에 감염되며; 최근의 증거는 이 바이러스가 기관지 상피에도 감염될 수 있다는 것을 제안한다. 감기의 전구 증상은 감염 후 24시간 이내에 나타나고, 2 내지 5일간 가장 심하며, 7 내지 14일 이내에 호전되나; 특정 개인에 있어서는 더 연장될 수도 있다. 상기도 상피 세포의 일부분만이 명백하게 감염되고 최소한의 상피 세포 손상만이 있기 때문에, 증상은 급성 세포독성 효과보다는, 감염에 대한 숙주의 반응 때문에 발생되는 것으로 생각된다(윈더(Winther) 등의 문헌[JAMA 256: 1763-1767(1986)]). 라이노바이러스에 감염된 정상인에서 키닌, IL-1, IL-8, IL-6, IL-11 및 호중구의 비내 수치는 상승된 것으로 발견된다. 비내 분비물 중의 IL-8 농도와 국소 마이엘로퍼옥시다제 수치 및 증상의 위중함과의 상관관계가 최근의 여러 연구에서 증명되었다(그리프(Grieff) 등의 문헌[Eur Respir J13:41-47(1999)]; 터렌(Teren) 등의 문헌[Am J Respir Crit Care Med 155:1362-1366(1997)], 터너(Turner) 등의 문헌[Clin Infect Dis 26: 840-846(1998)]). IL-1 및 IL-6의 비내 농도도 증상의 위중함과 상호 관련되어 있었다(프라우드(Proud) 등의 문헌[J. Infect. Dis. 169: 1007-1013(1994)]; 주(Zhu) 등의 문헌[J. Clin. Invest. 97: 421-430(1996)]). 실험적 라이노바이러스 감염은 또한 즉시형 및 지발형 알레르기 반응을 증가시키고 T 림프구 및 호산구의 하기도로의 침윤을 증가시킨다. 아토피 및 천식에 있어서는, 이러한 효과가 감염 2개월 후까지 지속된다(게른 및 부세(Busse)의 문헌[Am J Respir Crit Care Med, 152: S40-S45(1995)]). 인간 기관지 상피 세포주는 라이노바이러스 감염에 반응하여 IL-1, IL-6, IL-8, IL-11 및 GM-CSF를 생산하는 것으로 증명되었다(수바우스트(Subauste) 등의 문헌[J Clin Invest, 96: 549-557(1995); 게른 등의 상기 문헌, 1999). 그러므로 라이노바이러스-감염 상피 세포에 의한 사이토킨의 조기 생산이 호중구, T 세포 및 활성화 호산구의 상기도 및 하기도로의 보충을 유발할 수 있다.
또한, IL-1, IL-6 및 IL-8은 일반 감기 및 관련된 후유증을 야기할 수 있는 기타 호흡기 바이러스(인플루엔자, 호흡기 신시튬 바이러스)로의 감염에 반응하여도 생산된다.
바이러스 감염으로 인한 상피 세포의 생화학적 과정을 CSBP/p38의 저해제에 의해 방해함으로써 실행 가능한 새로운 치료 목적이 제공된다. 본 발명은 이러한 치료 목적을 갖는 치료법의 새로운 발견에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 치료가 필요한 인간에게 유효량의 CSBP/p38 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 인간 라이노바이러스 감염(HRV), 기타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 신시튬 바이러스, 또는 아데노바이러스 감염에 의해 야기된 인간의 일반감기 또는 호흡기 바이러스 감염의 예방을 포함한 치료를 위한 CSBP/p38 키나제 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 국면은 치료가 필요한 인간에게 유효량의 CSBP/p38 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 인플루엔자 유발 폐렴의 예방을 포함한 치료 방법이다.
본 발명은 또한 인간 라이노바이러스(HRV), 기타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 신시튬 바이러스 또는 아데노바이러스의 바이러스 감염과 관련된 염증의 예방을 포함한 치료를 위한CSBP/p38 키나제 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 CSBP/p38 매개 질병의 치료를 위한 CSBP/p38 저해제의 용도에 관한 것이다.
도 1은 라이노바이러스로 감염된 BEAS-2B 세포에 의한 사이토킨 생산을 나타낸다. BEAS-2B 세포의 라이노바이러스-39 감염(MOI 1) 72시간 후에 배양물 상징액을 수집했다. 비감염 세포를 대조용으로 사용했다. 상징액의 단백질 농도를 ELISA(R&D 시스템즈(R&D Systems))에 의해 측정했다. 결과는 6회 실험에서 얻은 농도의 평균값을 나타낸다.
도 2는 CSAID에 의한 사이토킨의 저해를 나타낸다: 라이노바이러스-39로 감염된 BEAS-2B 배양물을 다양한 농도의 약품 존재 하에 배양했다. 감염 72시간 후에 상징액의 사이토킨 수치를 상업적으로 구입할 수 있는 ELISA 키트를 사용하여 측정했다. 결과를 감염된 비처리 배양물에 대한 %저해로서 나타내었다. 감염된 대조용 배양물의 사이토킨 농도는 4902pg/ml IL-6, 4520pg/ml IL-8 및 28pg/ml GM-CSF이었다.
도 3은 라이노바이러스 감염에 의한 p38 키나제의 티로신 인산화를 나타낸다. BEAS-2B 세포를 라이노바이러스-39와 함께 지시된 바와 같은 다양한 시간동안 배양했다. 세포 용해물을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔에 의해 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시키고 특이 항체로 인산화 p38 키나제(A) 또는 전체 p38 키나제(B)에 프로브했다. p38 키나제의 양을 영상 분석기에 의해 정량하고 농도계 스캔을 기초로 한 체적으로서 나타낸다.
도 4는 라이노바이러스 감염에 의한 p38 키나제의 티로신 인산화를 나타낸다. BEAS-2B 세포를 다양한 투여량(MOI)의 라이노바이러스 39와 함께 30분간 배양했다. 세포 용해물을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔에 의해 분리하고 니트로셀룰로스 막으로 이동시키고 특이 항체로 인산화 p38 키나제 또는 전체 p38 키나제에 프로브했다. p38키나제의 양을 영상 분석기에 의해 정량하고 배지로만 배양한 대조용 세포에 비교한 전체 또는 인산화 p38키나제의 상대적 양으로 나타낸다(배수 증가).
도 5는 투여량이 증가되는 화합물 VI, 1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-페녹시피리미딘-4-일]이미다졸의 폐동맥 기능 개선에 대한 효과를 보여준다. BALB/c 생쥐를 치사량 이하의 Influenza A로 감염 후 3-8일간 처리했다. 폐동맥 저항을 전신 혈량측정계를 사용하여 측정했다.
도 6은 화합물 V, (1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸 및 화합물 VI의 생체내 인플루엔자 모델인 동물의 체중 감소 방지 효과를 보여준다.
도 7은 화합물 V 및 VI로의 처리시의 동맥 혈액 산소 수치(%SpO2)의 개선 활성을 보여준다. SpO2는 일일 펄스 산소측정법에 의해 측정했다.
IL-1, TNF 및 기타 사이토킨은 다수의 세포 및 조직에 영향을 미치며 이들 사이토킨과 기타 백혈구 유도 사이토킨은 다수의 질병 상태 및 증상의 중요하고 결정적인 염증 매개체이다. 이들 매개체를 저해하는 것이 다수의 이러한 질병 상태를 조절, 완화 및 호전시키는데 이롭다.
특히, 본 발명은 인간 라이노바이러스(HRV), 기타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 신시튬 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 인간의 바이러스 감염을 치료하는데 관한 것이다. 특히 본 발명은 천식(상기 감염에 의해 유발됨), 만성 기관지염, 만성 폐동맥 폐쇄증, 중이염 및 정맥동염을 추가 발생시키는 호흡기 바이러스 감염에 관한 것이다. IL-8 또는 기타 사이토킨을 저해하는 것이 라이노바이러스를 치료하는데 이롭다는 것은 공지되어 있으나, 일반적인 감기를 유발하는 HRV 또는 기타 호흡기 바이러스 감염을 치료하기 위한 p38 키나제 저해제의 용도는 신규한 것이다.
본 발명에서 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 또한 2차 세균 감염, 예컨대 중이염, 정맥동염 또는 폐렴과 관련이 있을 수 있다는 것을 주목해야 한다.
본 발명의 치료 용도는 상기 감염에 영향받기 쉬운 치료 군에 대한 예방 용도를 포함할 수 있다. 이는 또한 치료 성과를 개선하는, 환자 증상의 완화, 환자 증상의 개선, 환자 위중함의 완화, 환자 출현율 감소, 또는 환자 증상의 임의의 기타 변화를 포함할 것이다.
기도 상피세포의 바이러스-유도 IL-8 생산 저해와 사이토킨 억제 항염증제(CSAID)에 의한 사이토킨의 저해 작용의 메커니즘은 상이한 것으로 생각된다. 라이노바이러스 시스템에 있어서, IL-8 생산 및 IL-8 합성의 CSAID 저해는 IL-1 및 TNF 생산과는 관련이 없는데, 발표된 연구는 IL-1 및 TNF 유도 IL-8 생산에 집중되어 있었다.
본 발명에서의 치료는 바이러스 유기체 자체의 제거 또는 치료에 관련된 것이 아니라 기타 질병 또는 질병의 증상, 예컨대 (상기 감염에 의해 유발된) 천식, 만성 기관지염, 만성 폐동맥 폐쇄증, 중이염 및 정맥동염을 추가 발생시키는 호흡기 바이러스 감염의 치료에 관련된 것이라는 사실을 주목해야 한다.
본 발명은 CSAID 저해제가 특히 천식, COPD, 정맥동염 및 중이염과 같은 주요 증상의 추가 발생을 포함하는, HRV와 관련된 증상의 치료에 유용하다는 것을 증명할 것이다.
본 발명에서 치료하기에 바람직한 바이러스는 인간 라이노바이러스 감염(HRV) 또는 호흡기 신시튬 바이러스(RSV)이다.
본 발명의 또 하나의 국면은 치료가 필요한 인간에게 유효량의 CSBP/p38 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 인플루엔자 유발 폐렴의 예방을 포함한 치료방법이다. 그러므로 이러한 용도를 위한 치료에 바람직한 바이러스는 인플루엔자 바이러스이다.
마지막으로, 본 발명의 또 하나의 국면은 인간 라이노바이러스(HRV), 기타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 신시튬 바이러스 또는 아데노바이러스의 바이러스 감염과 관련된 염증의 예방을 포함하는 치료를 위한 CSBP/p38 키나제 저해제의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 바이러스 감염은 HRV 또는 RSV, 또는 인플루엔자 또는 파라인플루엔자 바이러스이다.
적절한 CSAID 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, CSBP/p38 저해를 측정하기 위한 분석도 하기 특허 또는 출원에 기술된 분석을 사용하여 용이하게 수행할수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,716,972 호, 제 5,686,455 호, 제 5,656,644 호, 제 5,593,992 호, 제 5,593,991 호, 제 5,663,334 호, 제 5,670,527 호, 제 5,559,137 호, 제 5,658,903 호, 제 5,739,143 호, 제 5,756,499 호 및 제 5,716,955 호; WIPO 공개 제 WO 98/25619 호, 제 WO 97/25048 호, 제 WO 99/01452 호, 제 WO 97/25047 호, 제 WO 99/01131 호, 제 WO 99/01130 호, 제 WO 97/33883 호, 제 WO 97/35856 호, 제 WO97/35855 호, 제 WO 98/06715 호, 제 WO 98/07425 호, 제 WO 98/28292 호, 제 WO 98/56377 호, 제 WO 98/07966 호, 제 WO 99/01136 호, 제 WO 99/17776 호, 제 WO 99/01131 호, 제 WO 99/01130 호, 제 WO 99/32121 호, 제 WO 00/26209 호, 제 WO 99/58502 호, 제 WO 99/58523 호, 제 WO 99/57101 호, 제 WO 99/61426 호, 제 WO 99/59960 호, 제 WO 99/59959 호, 제 WO 00/18738 호, 제 WO 00/17175 호, 제 WO 99/17204 호, 제 WO 00/20402 호, 제 WO 99/64400 호, 제 WO 00/01688 호, 제 WO 00/07980 호, 제 WO 00/07991 호, 제 WO 00/06563 호, 제 WO 00/12074 호, 제 WO 00/12497 호, 제 WO 00/31072 호, 제 WO 00/31063 호, 제 WO 00/23072 호, 제 WO 00/31065 호, 제 WO 00/35911 호, 제 WO 00/39116 호, 제 WO 00/43384 호, 제 WO 00/41698 호, 제 WO 97/36587 호, 제 WO 97/47618 호, 제 WO 97/16442 호, 제 WO 97/16441 호, 제 WO 97/12876 호, 제 WO 98/7966 호, 제 WO 98/56377 호, 제 WO 98/22109 호, 제 WO 98/24782 호, 제 WO 98/24780 호, 제 WO 99/22457 호, 제 WO 98/52558 호, 제 WP 98/52941 호, 제 WO 98/52937 호, 제 WO 98/52940 호, 제 WO 98/56788 호, 제 WO 98/27098 호, 제 WO 99/00357 호, 제 WO 98/47892 호, 제 WO 98/47899 호, 제 WO 99/03837 호, 제 WO 99/01441호, 제 WO 99/01449 호, 제 WO 99/03484 호, 제 WO 95/09853 호, 제 WO 99/15164 호, 제 WO 98/50356 호; 제 WO 95/09851 호, 제 WO 95/09847 호, 제 WO 95/09852 호, 제 WO 92/12154 호, 제 WO 94/19350 호, 제 DE 19842833 호, 제 JP 2000 86657 호 및 드 라즐로(De Laszlo) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett 8(1998) 2689-2694]를 참고하며, 이들 문헌 모두는 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 제 WO 99/01131 호에 포함된 것들을 포함하며 대표적인 종류를 하기한다. 본 발명에서 사용하기에 또한 바람직한 것들은 제 WO 99/61426 호(시오스, Inc.(Scios, Inc.))에 기술된 화합물; 및 VX-745로서 공지된 화합물을 포함하는 제 WO 98/27098 호에 기술된 화합물; (5-(2,6-디클로로-페닐)-(2-(2,4-디플루오로-페닐술파닐-1,7,8a-트리아자-나프탈렌-6-온으로도 공지되어 있음), 제 WO 98/47899 호에 기술된 Johnson & Johnson 화합물 RWJ-68354, RPR 화합물 RPR-200765A, 제 WO 99/15164 호에 기술된 Zeneca 화합물 ZM 336372; 및 제 WO 98/50356 호에 기술된 Sugen 화합물 SU4984이다. p38 키나제의 여러 저해제의 리뷰는 보엠(Boehm) 등의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 10(1); 25-37(2000)]에 교시되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 하기 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 나타내어진다:
상기 화학식에서,
R1은 4-피리딜, 피리미디닐, 4-피리다지닐, 1,2,4-트리아진-5-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸린-4-일 환이고, 이 환은 Y-Ra로 그리고 임의로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노 및 디-C1-6알킬 치환 아미노, 5 내지 7원이며 임의로 산소, 황 또는 NR15, N(R10)C(O)Rb또는 NHRa로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함하는 N-헤테로시클릴 환으로부터 선택된 추가의 독립적인 치환기로 치환되며;
Y는 산소 또는 황이고;
R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 이는 임의로 1 또는 2개의 치환기로 치환되는데, 치환기 각각은 독립적으로 선택되며, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, 할로치환-C1-4알킬, C1-4알킬, ZC(Z)R12, NR10(CZ)R16또는 (CR10R20)vNR10R20이고, 기타 위치의 치환기는 할로겐, 시아노, (CZ)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m"COR3, S(O)mR3, OR3, 할로-치환-C1-4알킬, C1-4알킬, (CR10R20)m"NR10C(Z)R3, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17, ZC(Z)R3또는 (CR10R20)m"NR13R14이고;
Z는 산소 또는 황이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
m'는 1 또는 2의 정수이고;
m"는 0, 또는 1 내지 5의 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
R2는 -C(H)(A)(R22)이고;
A는 임의로 치환된 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 환이거나, A는 치환된 C1-10알킬이고;
R22는 임의로 치환된 C1-10알킬이고;
Ra는 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬이고, 여기에서 각각의 이들 부분들은 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴C1-4알킬이며, 여기에서 각각의 이들 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬 또는 R8이며;
R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17인데, 부분 SR5가 SNR7R17이고 SOR5가 SOH인 경우는 제외하며;
R6은 수소, 제약학적으로 허용 가능한 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴, 아로일 또는 C1-10알카노일이고;
R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나 R7및 R17은 그들이 부착되는 질소와 함께 환이 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 환을 형성하고;
R8은 C1-10알킬, 할로-치환C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이고; 여기에서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있으며;
R9는 수소, C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이고;
R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-10알킬이고, 여기에서 이들 부분들은 임의로 치환될 수 있으며;
R12는 수소 또는 R16이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나, 그들이 부착되는 질소와 함께 환이 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이고;
R16은 C1-4알킬, 할로-치환-C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-10알킬이다.
R2는 치환된 알킬 유도체이다. 이 사슬 중의 제 1 메틸렌 탄소는 3차 탄소이며, 이는 하나의 수소 부분을 함유할 것이라는 것이 이해된다. 이 메틸렌기는 두개의 추가 치환기, R22부분 및 A 부분을 가져서, -C(H)(A)(R22)일 것이다. A 및 R22모두는 비치환 C1-10알킬 부분은 아닐 것이다.
바람직한 실시태양에 있어서, R2는 -C(AA1)(A) 부분이고, 여기에서 AA1이 R22부분이고, 특히 본 명세서에 하기 기술되는 바와 같은 아미노산의 측쇄 잔기(R)이다.
적절하게, A는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 환이거나, A는 치환된 C1-10알킬 부분이다.
A가 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 환일 때, 이 환은 C1-10알킬; 할로겐; 할로 치환C1-10알킬, 예컨대 CF3; (CR10R20)tOR11; (CR10R20)tNR13R14, 특히 아미노 또는 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노; (CR10R20)tS(O)mR18(여기에서, m은 0, 1 또는 2이다); SH; NR10C(Z)R3(예컨대 NHCO(C1-10알킬)); 또는 NR10S(O)mR8(예컨대 NHSO2(C1-10알킬))에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있다.
적절하게, t는 0, 또는 1 내지 4의 정수이다.
A가 임의로 치환된 시클로알킬일 때, 이는 R22치환기에 대하여 하기하는 바와 같다.
A가 임의로 치환된 헤테로시클릴 환일 때, 이 환은 바람직하게는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다.
A가 임의로 치환된 아릴 부분일 때, 이는 바람직하게는 페닐 환이다.
A가 임의로 치환된 헤테로아릴 환일 때, 이는 하기 정의되는 바와 같다.
A가 치환된 C1-10알킬 부분일 때, 알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이 사슬은 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 할로 치환C1-10알킬, 예컨대 CF3; C3-7시클로알킬, C1-10알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 히드록시 치환 C1-10알콕시; 할로 치환 C1-10알콕시, 예컨대 OCF2CF2H; OR11; S(O)mR18(여기에서, m은 0, 1 또는 2이다); NR13R14; C(Z)NR13R14; S(O)m'NR13R14; NR23C(Z)R11; NHS(O)2R18; C(Z)R11; OC(Z)R11; C(Z)OR11; C(Z)NR11OR9; N(OR6)C(Z)NR13R14; N(OR6)C(Z)R11; C(=NOR6)R11; NR23C(=NR19)NR13R14; OC(Z)NR13R14; NR23C(Z)NR13R14; 또는 NR23C(Z)OR10에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환된다.
바람직하게는 A는 C3-7시클로알킬 또는 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 C1-2알킬, 즉 메틸렌 또는 에틸렌 부분, 보다 더 바람직하게는 상기 기 중 하나에 의해 치환된 메틸렌 부분이다.
바람직하게는 A가 C1-10알킬일 때, 이는 OR11(여기에서, R11은 바람직하게는 수소, 아릴 또는 아릴알킬이다); NR13R14; OC(Z)R11; 또는 C(Z)OR11에 의해 치환된다.
보다 바람직하게는, A는 OR11(여기에서 R11은 수소이다)에 의해 치환된다.
적절하게는, R22는 C1-10알킬 사슬이고, 이 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며 임의로 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 할로 치환C1-10알킬; C1-10알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 히드록시 치환된 C1-10알콕시; 할로 치환C1-10알콕시, 예컨대 OCF2CF2H; OR11; S(O)mR18; NR13R14; C(Z)NR13R14; S(O)m'NR13R14; NR23C(Z)R11; NHS(O)2R18; C(Z)R11; OC(Z)R11; C(Z)OR11; C(Z)NR11OR9; N(OR6)C(Z)NR13R14; N(OR6)C(Z)R11; C(=NOR6)R11; NR23C(=NR19)NR13R14; OC(Z)NR13R14; NR23C(Z)NR13R14; NR23C(Z)OR10; 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐; 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환될 수 있다. 이들 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 부분 상의 임의의 치환기는 하기 정의되는 바와 같다.
제 1 연결기로서 탄소를 함유하는 R22치환기, 즉 C(Z)R11; C(Z)NR11OR9; C(Z)R11; C(Z)NR13R14및 C(=NOR6)R11은 알킬 사슬 중의 유일한 탄소일 수 있다는 것이 주목된다. 그러므로 R22기는 예를 들면, 카르복시, 알데히드 또는 아미드일 수 있고, 또한 치환기 없는 메틸렌 단위, 예컨대 카르바모일메틸 또는 아세트아미도메틸일 수 있다. 바람직하게는 R22는 C1-6비치환 또는 상기 부분들 중 하나에 의해 치환된 알킬기, 예컨대 C1-3알킬렌, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 또는 메틸렌 또는 에틸렌 부분이거나, 상기한 바와 같이 하나의 탄소를 함유하는 치환기들은 알킬 사슬의 제 1 메틸렌 단위에 대한 치환기, 예컨대 카르복시, C(O)OR11, C(O)NR13R14일수 있고, 또는 R22는 임의로 치환된 아릴기, 예컨대 벤질 또는 페네틸이다. 즉, R22는 임의로 치환된 알킬기일 수 있고, 또는 R22는 C(Z)OR11, C(Z)NR11OR9, C(Z)R11, C(Z)NR13R14또는 C(=NOR6)R11일 수 있다.
바람직하게는 R22는 C1-6비치환 또는 치환 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-2알킬렌 사슬, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌 부분, 보다 바람직하게는 메틸렌이다.
바람직하게는 알킬 사슬은 OR11(여기에서 R11은 바람직하게는 수소, 아릴 또는 아릴알킬이다); S(O)mR18(여기에서, m은 0이고, R18은 C1-6알킬이다); 또는 임의로 치환된 아릴, 즉 벤질 또는 페네틸부분에 의해 치환된다.
보다 바람직하게는, R22는 페닐, 벤질, CH2OH또는 CH2-O-아릴이다.
바람직하게는, A 및 R22중 하나 또는 둘 다는 히드록시 부분, 예컨대 R11이 수소인 C1-6알킬OR11, 즉 CH2CH2OH를 함유한다.
적절하게, AA1이 아미노산의 (R) 측쇄 잔기일 때, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C1-6알킬기이다. 이는 구조 R-C(H)(COOH)(NH2)의 중심 아미노산 중의 R기를 의미한다. 용어 R기는, 예를 들면 알라닌에 대하여는 CH3, 발린에 대하여는 (CH3)2CH2-, 로이신에 대하여는 (CH3)2CH-CH2-, 페닐알라닌에 대하여는 페닐-CH2-, 메티오닌에 대하여는 CH3-S-CH2-CH2- 등이다. 일반적으로 1차 아미노산으로 인식되는모두가 이러한 군에 포함되며, 이로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소로이신, 로이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 히드록실리신, 메틸히스티딘, 및 단백질에서 발견되지 않는 기타 천연 아미노산, 예컨대 β-알라닌, γ-아미노부티르산, 호모시스테인, 호모세린, 시트룰린, 오르니틴, 카나바닌, 젠콜산 및 β-시아노알라닌 또는 천연 비포유류 아미노산이다.
바람직하게는 AA1은 페닐알라닌 또는 알라닌의 잔기이다. 바람직하게는, A는 히드록시 치환 C1-10알킬이고, R22는 C1-10알킬 또는 히드록시 치환 C1-10알킬이다,
보다 상세한 설명을 위해서는, 상기 제 WO 99/01131 호 또는 제 WO 99/01136호 중의 설명을 참조한다.
용도에 바람직한 화합물은 1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 용도에 적절한 기타 화합물은 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸; 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸; 또는 (4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)-이미다졸인데, 이것으로만 제한되는 것은 아니다.
사용방법 및 투여량은 상기 참고 문헌에 교시되어 있는 바와 동일하다. 예를 들면, 아담스(Adams) 등의 1998년 5월 26일자로 등록된 미국 특허 제 5,756,499 호를 참조한다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 치료법에 사용하기 위해서는, 이는 통상적으로 제약학적 표준 방법에 따라서 제약학적 조성물의 형태로 제형될 것이다.
본 명세서에 교시된 모든 사용 방법(또는 화학식(I)의 화합물 및 기타 CSAID 화합물)을 위해서, 적절하게는 1일 경구 투여 처방은 약 0.1 내지 80mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.2 내지 30mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.5mg 내지 15mg일 것이다. 1일 비경구 투여량 처방은 약 0.1 내지 약 80mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.5mg 내지 15mg/kg일 것이다. 일일 국소 투여량 처방은 바람직하게는 0.1mg 내지 150mg일 것이며, 매일 1 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회 투여될 것이다. 일일 흡입 투여량 처방은 바람직하게는 하루에 약 0.01mg/kg 내지 약 1mg/kg일 것이다.
본 발명에서의 CSAID 화합물의 신규 용도는 또한 인플루엔자 폐렴 및 기타 바이러스 감염과 관련된 후유증의 치료를 위하여 CSBP/p38의 저해 또는 사이토킨 저해 또는 생산이 필요한 인간 이외의 포유동물의 수의학적 치료에 관련되어서도 이용될 수 있다.
CSBP/p38 저해제는 또한 제 2 치료제와 함께 투여될 수도 있다. 제 2 치료제는 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만티딘, 리만티딘, Pleconaril, AG7088 또는 BTA-188일 수 있으며; 이는 또한 항바이러스제, 예컨대 인플루엔자 뉴라미니다제 저해제, 예컨대 자마니바(Relenza), 오셀타미비르(Tamiflu) 또는 RWJ-270201일 수 있으며; 이는 항히스타민제, 예컨대 Benadryl(등록상표), 클로르페네라민 및 이의 염, 브롬페네라민 또는 이의 염 및 일반적으로 허용되는 비-진정 항히스타민제, 예컨대 로라타딘(Claritin(등록상표)), 데스카르보에톡실로라타딘(DCL), 펙소페나딘(Allegra(등록상표)), 및 세티리진 히드로클로라이드(Zyrtec(등록상표)) 등, 충혈제거제, 예컨대 페닐프로판올아민 및 이의 염, 슈도에페드레인 또는 이의 염; 스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 또는 프레니솔론 등; 여러 항생제, 예컨대 퀴놀론, 세팔로스포린, β-락타마제 저해제 등; 항염증제, 예컨대 NSAID, COX-1 또는 COX-2 저해제, ASA, 또는 인도메타신 등일 수 있다. 상기 약품은 적절한 CSAID 화합물과 함께 또는 별개로 즉시 방출 또는 지연 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 조성물은 CSAID제와 차례로, 조합하여, 또는 동시에 투여될 것이다. 제 2 약품의 투여 경로도 또한 CSAID제와 상이할 수 있으므로, 따라서 투여 스케쥴이 다양할 것이다.
세리티진 HCl 제조 및 투여는 미국 특허 제 4,525,358 호에 기술되어 있으며; 펙소페나딘 제조 및 투여는 미국 특허 제 4,524,129 호; 미국 특허 제 5,375,693 호; 미국 특허 제 5,578,610 호; 미국 특허 제 5,855,912 호; 미국 특허 제 5,932,247 호; 및 미국 특허 제 6,037,352 호에 기술되어 있다.
로라타딘 및 DCL 제조 및 투여는 미국 특허 제 4,282,233 호; 미국 특허 제 4,371,516 호; 미국 특허 제 4,659,716 호; 미국 특허 제 4,863,931 호; 미국 특허 제 5,314,697 호; 및 미국 특허 제 5,595,997 호에 기술되어 있다.
자마니바 투여는 미국 특허 제 4,627,432 호; 미국 특허 제 4,778,054 호; 미국 특허 제 4,811,731 호; 미국 특허 제 5,035,237 호; 미국 특허 제 5,360,817 호; 및 미국 특허 제 5,648,379 호에 기술되어 있다. 오셀타미비르 투여는 미국 특허 제 5,763,483 호; 미국 특허 제 5,866,601 호; 및 미국 특허 제 5,952,375 호에 기술되어 있다.
CSBP/p38 저해제는 전신적으로 또는 비전신적으로, 예컨대 경구, 설하, 국소(비내)로 또는 흡입(에어로졸)에 의해, 또는 국소 및 흡입 모두에 의해 투여될 수 있다. 상기한 바와 같이, 제 2 치료제는, 비경구, 좌제 등을 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있는데, 이는 반드시 동일한 경로로 동시에 투여되지 않아도 된다는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 "국소적"은 비-전신 투여를 포함해야 한다. 이는 화합물을 표피 또는 구강에 외용으로 도포하고(하거나) 상기 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "전신 투여"는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여, 피하, 비내, 직장내 또는 질내 투여를 지칭한다.
CSBP/p38 저해제의 각 투여의 최적량 및 간격은 치료할 상태의 성질 및 범위, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이라는게 당업계 숙련인에 의해 이해될 것이며, 상기 최적 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 것이다. 치료의 최적 경로도 또한 당업계 숙련인에 의해 결정될 수 있는데, 즉 한정된 기간 동안에 매일 주어지는 CSBP/p38 저해제의 투여 횟수가 당업계 숙련인에 의해 치료 결정 시험의 통상적인 경로를 사용하여 확인될 수 있다.
방법:
세포주, 라이노바이러스 항원형39, 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)으로부터 입수했다. BEAS-2B 세포를 ATCC에 의해 제공된 설명서에 따라서 클로네틱스 Corp.(Clonetics Corp.)로부터 구입한 BEGM(기관지 상피 성장 배지)을 사용하여 배양했다. 바이러스의 검출 및 역가측정을 위해 사용되는 HELA 세포주를 10% 소 태아 혈청, 2mM 1-글루타민 및 10mM HEPES 완충제를 포함하는 Eagle 배지(MEM) 중에 유지했다.
라이노바이러스로 인간 기관지 상피 세포를 시험관내 감염시키기 위하여 상기 수바우스트 등에 의해 보고된 방법의 변형을 이들 연구에 사용했다. 라이노바이러스로 감염시키기 전에 BEAS-2B 세포(2x105/웰)를 콜라겐-코팅 웰 중에서 24시간 동안 배양했다. 라이노바이러스 항원형39를 세포 배양물에 첨가하고 34℃에서 1시간 배양한 다음 접종물을 새로운 배지로 대체하고 배양물을 34℃에서 추가의 72시간 동안 배양했다. 감염 72시간 후에 수집된 상징액의 사이토킨 단백질 농도를 상업적으로 구입 가능한 키트(R&D 시스템즈)를 사용하는 ELISA에 의해 분석했다. HELA 세포 배양물 중의 미량 역가측정 분석(상기 수바우스트 등, 1995)을 이용하여 배양물 상징액에서 바이러스 수율을 측정했다. p38 키나제 저해제로 처리되는 배양물에는, 감염 30분전에 약품을 첨가했다. 화합물의 스톡은 DMSO 중에 제조하고(10mM 약품), -20℃에서 저장했다.
p38 키나제의 검출을 위하여, 배양물을 성장인자 및 첨가제가 없는 기본 배지에서 배양하여 활성화 p38키나제의 내인성 수치를 감소시켰다. 라이노바이러스 첨가 후 여러 시점에서 세포를 수집했다. 이뮤노블롯에 의한 티로실 인산화 p38키나제의 검출을 상업적으로 구입 가능한 키트에 의해 분석하는데 제조자 설명서에 따라서 수행했다(PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: 뉴 잉글랜드 바이오랩스 Inc.(New England BioLabs Inc.)).
몇몇 실험에서는, BEAS-2B 세포를 라이노바이러스 대신에 인플루엔자 바이러스(균주 A/PR/8/34)로 감염시켰다. 배양물 상징액을 감염 48 및 72시간 후에 수집하고 상기한 바와 같이 ELISA에 의해 사이토킨에 대해 시험했다.
세포 및 바이러스:인플루엔자 A/PR/8/34 아형 H1N1(VR-95 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 메릴랜드주 록빌)을 10일령 계란들의 요막강 중에서 성장시켰다. 37℃에서 배양하고, 4℃에서 2 1/2시간 동안 냉장한 후에, 요막강액을 수집하고, 합하고 원심분리(1,000rcf; 15분; 4℃)하여 세포를 제거했다. 상징액을 분액하고 -70℃에서 저장했다. 바이러스의 스톡 배양물의 역가는 1.0 x 1010조직배양세포 감염용량/ml(TCID50)이었다.
접종 방법: 4-6주령 암컷 Balb/cAnNcrlBr 생쥐를 놀쓰 캐롤라이나주 랄리의 챨스 강에서 입수했다. 동물을 비내로 감염시켰다. 생쥐를 Ketamine(40mg/kg; 포트 다지 랩스(Fort Dodge Labs), 아이오와주 포트 다지) 및 Xylazine(5mg/kg; 마일즈(Miles), 캔자스주 셔니 미션)을 복강내 주사하여 마취한 다음 PBS 중에20ul로 희석된 100 TCID50의 PR8을 접종했다. 동물의 감염 징후를 매일 관찰했다. 모든 동물 연구는 스미쓰클라인 비참 파마슈티칼즈 인스티튜쇼날 애니멀 케어 앤드 유즈 커미티(SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 인증되었다.
바이러스 역가측정: 감염 후 다양한 시점에, 동물을 희생시키고 폐를 무균상태로 수집했다. 조직을 1미크론 유리 비드(바이오스펙 프로덕츠(Biospec Products), 오클라호마주 바틀스빌) 및 1ml의 Eagle 배지를 포함하는 바이알 중에 균질화했다. 4℃, 1,000rcf에서 15분간 원심분리하여 세포 찌꺼기를 청징화하고, 상징액을 Madin-Darby 개 신장(MDCK) 세포로 연속적으로 희석했다. 37℃(5% CO2)에서 5일간 배양한 후에, 50ul의 0.5% 병아리 적혈구세포를 웰마다 첨가하고 실온에서 1시간 후에 응집을 관찰했다. 바이러스 역가를 로지스틱 회귀에 의해 계산된 50% 조직배양세포 감염용량(TCID50)으로서 나타내었다.
ELISA: 상업적으로 구입 가능한 키트를 사용하는 정량적 ELISA에 의해 사이토킨 수치를 측정했다. 귀 샘플을 조직 절단기를 사용하여 PBS 중에 균질화했다. 14,000rpm에서 5분간 원심분리하여 세포 찌꺼기를 청징화했다. 사이토킨 농도 및 역치를 제조자가 설명한 바에 따라서 측정했다; IL-6, IFN-γ 및 KC(R&D 시스템즈, 미네소타주 미네아폴리스).
마이엘로퍼옥시다제 분석: 마이엘로퍼옥시다제(MPO) 활성을 브래들리(Bradley) 등에 의해 기술된 바와 같이 반응속도론적으로 측정했다(1982). 요약하면, 토끼 각막을 0.5m 인산 칼륨 완충액(제이. 티. 베이커 사이언티픽(J. T. Baker Scientific), 뉴저지주 필립스버그) 중에 용해된 헥사데실 트리메틸-암모늄 브로마이드(HTAB)(시그마 케미칼 Co.(Sigma Chemical Co.), 미주리주 세인트 루이스) 중에 균질화 했다. 균질화 후에, 샘플에 동결-해동-초음파처리(Cole-Parmer 8853, 콜-파머(Cole-Parmer), 일리노이주 버논 힐즈)를 3회 수행했다. 현탁액을 12,500xg, 4℃에서 15분간 원심분리하여 청징화했다. MPO 효소 활성은 O-디아니시딘 디히드로클로라이드(ODI) 0.175mg/ml(시그마 케미칼 Co., 미주리주 세인트 루이스)와 0.0002% 과산화수소(시그마 케미칼 Co., 미주리주 세인트 루이스)의 반응 도중의 비색계 흡광도의 변화에 의해 측정했다. 측정은 온도 조절 장치가 장착된 Beckman Du 640 분광측정기(캘리포니아주 풀러트론)를 사용하여 수행했다. 분석할 50ul의 물질을 950ul의 ODI에 가하고 흡광도 변화를 460nm의 파장, 25℃에서 2분간 측정했다.
전신 혈량측정법: 인플루엔자 바이러스 감염 생쥐를 대략 350-ml 내부 체적의 전신 혈량측정 함에 넣었다. 1 l/분의 바이어스 기류를 함에 적용하고 유량 변화를 측정하고 Buxco XA 데이타 취득 및 호흡기 분석 시스템(벅스코 일레트로닉스(Buxco Electronics), 코네티컷주 샤론)으로 기록했다. 기류 데이타를 기록하기 전에 동물을 혈량측정 함에 2분간 적응시켰다. 기도 측정치를 Penh(향상된 휴지기)로서 계산했다. Penh는 전부터 기도 폐쇄의 지표였으며 증가된 흉막내 압력과 서로 상관이 있다. Penh 계산 알고리듬은 다음과 같다: Penh=[(배기 시간/이완 시간)-1] x (최대 배기 유량/최대 흡기 유량), 여기에서 이완 시간은 1회 배기 호흡량의70%가 배기되는데 필요한 시간이다.
동맥 산소 포화도의 측정: 혀 센서(노닌 메디칼, Inc.(Nonin Medical, Inc.), 미네소타주 플라이모쓰)가 장착된 Nonin 수의학 휴대용 펄스 산소계 8500V를 사용하여 시드웰(Sidwell) 등의 문헌[1992 Antimicrobial Agents and Chemotheraphy 36: 473-476]에 기술된 바에 따라서 매일 동맥 산소 포화도 %SpO2를 측정했다.
결과:
p38 MAP 키나제의 특이 저해제에 의한 사이토킨 생산의 저해:
발표된 보고와 일치되게, BEAS-2B 세포가 라이노바이러스-39로 감염(감염 다중도: MOI 1.0)된지 72시간 후에 IL-6, IL-8 및 GM-CSF가 검출되었다(도 1). IL-1 및 TNF에 대한 중화 항체를 감염된 배양물에 첨가해도 생산된 IL-6, IL-8 또는 GM-CSF의 양은 감소되지 않으므로(도시되지 않음), IL-6, IL-8 및 GM-CSF의 생산은 라이노바이러스 감염에 반응하여 생산된 IL-1 또는 TNF를 통해서 매개되는 것이 아니었다. 세포의 생산적 감염은 HELA 단일층의 BEAS-2B 세포로부터의 감염성 상징액을 역가 측정함으로써 확인했다. 초기 투여 접종물에 비하여 1.22+0.3log10TCID50증가가 있으면서 72시간 배양 주기 동안 바이러스가 저 정도로 그러나 일정하게 복제되었다. 상피세포에 의한 라이노바이러스 유도 사이토킨 생산시의 p38키나제 시그날 도입의 역할을 연구하기 위하여, 특이 p38 키나제 저해제 SB203580, 화합물 II, 화합물 III, 및 비활성 유사체, SKF 106978의 라이노바이러스 감염 BEAS-2B 세포 배양물의 사이토킨 생산을 저해하는 활성을 시험했다. 화합물 (4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)-이미다졸이 또한 SB203580으로도 지칭되는데 미국 특허 제 5,656,644 호에 기술되어 있다. 화합물 II로서도 공지되어 있는 화합물 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸이 제 WO 97/25048 호에 기술되어 있다. 화합물 III으로서도 공지되어 있는 화합물 4-(4-플루오로페닐-5-[(2-페닐아미노)피리미딘-4-일]-1-(피페리딘-4-일)이미다졸은 미국 특허 제 5,658,903 호에 기술되어 있다. 화합물 2-(4-메틸술피닐)-3-[4-(2-메틸피리딜)]-6,7-디히드로[5H]피롤로[1,2-a]이미다졸은 SB 106978로도 공지되어 있다. 저해제로 처리된 감염 세포로부터의 배양 상징액 중의 IL-8, IL-6 및 GM-CSF의 농도는 비처리 감염 배양물로부터의 것들 보다 낮다(도2). SB203580 농도가 30nM로 낮을 때 IL-6이 상당한 저해율(40%)로 저해에 대하여 감수성이 가장 높다는 것이 관찰되었다. GM-CSF는 대략 4uM의 IC50으로 SB 203580에 의한 저해에 대하여 가장 감수성이 낮았다.
p38 키나제의 또 하나의 저해제인 화합물 II는 대략 1uM의 IC50으로 GM-CSF를 약간 더 강하게 저해했다. 화합물 II는 IL-6 및 IL-8 생산을 저해함에 있어서 SB 203580과 비슷했다. p38 키나제로의 특이성 결합에서의 이들 화합물의 상대적 효력(범례 상자에 기재된 데이타)을 근거로 하여 예상되는 바와 같이, 사이토킨 저해는 화합물 III이 IL-6에 대하여 IC50값 <10nM로 최대인 반면에, SKF106978은 시험된 모든 농도에서 비활성이었다. 임의의 3종의 사이토킨에 대한 임의의 p38 키나제 저해제에 의해 수득된 최대 효과는 50%-70% 저해였다. CSAID에 의한 사이토킨 생산의 저해는 표준 XTT 분석에 의해 측정된 바와 같이 일반적인 세포 독성으로 인한 것이 아니었다(모든 시험 화합물에 대하여 CC50>40uM)(로엠(Roehm) 등의 문헌[J. of Immunol. Methods 142: 257-265(1991)]).
이들 화합물은 또한 표준 HELA 세포 항바이러스 분석을 사용하여 분석시(모든 시험 화합물에 대하여 MIC50>10uM)(앤드리스(Andries) 등의 문헌(Journal of Virology 64(3):1117-1123(1990)]) 또는 RV-감염 BEAS-2B 배양물의 바이러스 수율을 직접 측정시(도시안됨) 직접 항바이러스 활성을 나타내지 않았다.
라이노바이러스 감염에 의한 p38 키나제의 활성화:
바이러스를 BEAS-2B 배양물에 첨가 후 여러 시점에서 이뮤노블롯에 의해 티로신 인산화 p38 키나제의 존재를 측정했다. BEAS-2B 세포의 라이노바이러스 감염으로 인산화 p38 키나제가 투여량 및 시간 모두에 의존하여 증가되었다. 인산화 p38 키나제의 증가는 라이노바이러스-39(MOI 10)에 노출하고 15분 후에 명백했으며, 바이러스를 첨가하고 30분 후에 최고로 되며 감염 후 60분까지 상승된 상태로 유지되었다(도 3). 또한, p38 키나제의 라이노바이러스 유도 티로신 인산화는 투여량에 의존했다(도 4). 세포를 바이러스 부재 하에 배양할 때, 시험되는 임의의 시점에서 p38 키나제의 티로신 인산화의 양 증가는 없었다. p38 키나제 단백질의 전체 수치는 모든 군에서 비슷했는데, 이는 바이러스 감염이 단백질의 새로운 합성이 없는 p38 키나제의 인산화를 야기한다는 것을 나타낸다(도 3 및 도 4).
시험관내 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 효과:
BEAS-2B 세포를 인플루엔자 바이러스(A/PR/8/34; MOI 1.0)에 노출시키는 것도, 분비되는 단백질 수치가 라이노바이러스 감염으로 수득된 것보다 낮기는 하지만, 감염 48-72 시간 후에 측정시 IL-8 및 IL-6을 동화시켰다. 라이노바이러스 감염 세포 중에서의 관찰과 동일하게, 인플루엔자 감염 BEAS-2B 세포를 p38 키나제 저해제, 화합물 IV, 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일]이미다졸 및 화합물 II, 1-트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)-피리미딘-4-일]이미다졸로 처리하는 것이 또한 IL-6 및 IL-8 생산을 저해하는데 효과적이었다.
생체내 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 효과:
5개의 독립성 및 재현성 연구로 화합물 V, 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸 및 화합물 VI, 1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-페녹시피리미딘-4-일]이미다졸을 치료적으로 투여하면 쥐 인플루엔자 폐렴 모델의 임상 질병이 개선되는 효능이 증명되었다. 인플루엔자 A/PR8 감염 3-8일에 BALB/c 생쥐에 경구로 1일 2회 투여하고 체중 감소, 폐동맥 기능 및 동맥 혈액 산소 수치 %SpO2를 관찰했다. 항바이러스제 Tamiflu를 대조용으로 사용했는데 위약에 비교하여 폐동맥 기능의 47% 개선(p<0.01 5-12일), %SpO2의 64% 개선(p<0.01 5-18일), 및 체중 감소의 방지가 증명되었다. 화합물 VI의 최적 투여량은 10mg/kg인데 폐동맥 기능의 39% 개선(p<0.01 5-12일), %SpO2의 30% 개선(p<0.01 5-13일, p<0.05 14-15일), 및Tamiflu 처리와 유사한 체중 감소에 대한 효과가 야기되었다. 투여량이 1mg/kg 만큼 낮을 때에도 효능이 관찰되었는데: 폐동맥 기능의 27% 개선(p<0.01 6-9일), 11.6% 개선(p<0.01 7-13일)이 관찰되었다. 0.1mg/kg에서 폐동맥 기능의 19% 개선(p<0.05 7, 8일)이 관찰되었으나 % SpO2또는 체중 감소에 대한 효과는 없었다. 화합물 VI가 10mg/kg에서 30mg/kg의 화합물 V와 동등하게 효과적이었다. 폐 균질물 중의 바이러스 역가 및 사이토킨의 평가를 위해 샘플을 수집했다. 폐 사이토킨 IL-6, KC, IFN-감마 및 RANTES의 저해에 대한 비-유의성 경향이 관찰되었다. 폐 바이러스 역가에 대한 부정적인 효과는 없었다.
2차 인플루엔자 바이러스 감염의 면역성에 대한 부정적인 효과의 부재:
생쥐의 급성 PR/8 (H1N1) 인플루엔자 감염 도중에 화합물 VI 또는 화합물 V로 처리한 2개의 연구에서, 100% 생존 및 정상적인 폐동맥 기능으로 보여지는 바와 같이 생쥐가 상기 바이러스에 의한 치사 공격으로부터 보호되었다. 대조용의 1차 감염 동물 모두가 7일째에 죽었다. 그러므로, CSAID는 유사한 공격에 대한 면역성에 대하여 영향을 미치지 않았다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하는, 그러나 이로만 제한되는 것은 아닌 모든 문헌이 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
상기 설명은 바람직한 실시태양을 포함하는 본 발명을 완전하게 기술한다. 본 명세서 중에 특정하게 기술된 실시태양의 변형 및 개선도 하기 청구의 범위의 영역내이다. 추가의 설명 없이도, 당업계의 숙련인이라면 전술한 설명을 근거로하여 본 발명을 최대한의 범위로 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 그러므로 본 명세서의 예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것은 아니다. 독점적 권리 또는 특권이 청구되는 본 발명의 실시태양은 다음과 같이 정의된다.

Claims (25)

  1. 치료가 필요한 인간에게 유효량의 CSBP/p38 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 인간 라이노바이러스(HRV), 기타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 신시튬 바이러스 또는 아데노바이러스에 의하여 유발된 일반 감기 또는 호흡기 바이러스 감염의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스 감염이 천식을 추가 발생시키는 것인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스 감염이 만성 기관지염을 추가 발생시키는 것인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스 감염이 만성 폐동맥 폐쇄증을 추가 발생시키는 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스 감염이 중이염을 추가 발생시키는 것인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스 감염이 정맥동염을 추가 발생시키는 것인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스 감염이 2차 세균 감염, 예컨대 중이염, 정맥동염 또는 폐렴과 관련되는 것인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSBP/p38 저해제가 제 2 치료제와 함께 투여되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 제 2 치료제가 리바비린, 아만티딘, 리만티딘, Pleconaril, AG7088 또는 BTA-188로부터 선택된 항바이러스제; 항히스타민제; 충혈제거제; 스테로이드; 항생제; NSAID, COX-1 또는 COX-2 저해제, ASA 또는 인도메타신으로부터 선택된 항염증제; 자마니바(Relenza), 오셀타미비르(Tamiflu) 또는 RWJ-270201로부터 선택된 인플루엔자 뉴라미니다제 저해제인 것인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 경구로, 국소적으로(비내로) 또는 흡입(에어로졸)에 의해, 또는 국소적 및 흡입 둘 다에 의해 투여되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 CSBP/p38 저해제가 제 2 치료제와 함께 투여되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 제 2 치료제가 상기 CSBP/p38 저해제와는 다른 경로에 의해 투여될 수 있는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 제 2 치료제가 리바비린, 아만티딘, 리만티딘, Pleconaril, AG7088, BTA-188로부터 선택된 항바이러스제; 항히스타민제; 충혈제거제; 스테로이드; 항생제; NSAID, COX-1 또는 COX-2 저해제, ASA 또는 인도메타신으로부터 선택된 항염증제; 또는 자마니바(Relenza), 오셀타미비르(Tamiflu) 또는 RWJ-270201로부터 선택된 인플루엔자 뉴라미니다제 저해제인 것인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 CSBP/p38 저해제가 미국 특허 제 5,716,972 호, 미국 특허 제 5,686,455 호, 미국 특허 제 5,656,644 호, 미국 특허 제 5,593,992 호, 미국 특허 제 5,593,991 호, 미국 특허 제 5,663,334 호, 미국 특허 제 5,670,527 호, 미국 특허 제 5,559,137 호, 미국 특허 제 5,658,903 호, 미국 특허 제 5,739,143 호, 미국 특허 제 5,756,499 호, 미국 특허 제 5,716,955 호, 제 WO 98/25619 호, 제 WO 97/25048 호, 제 WO 99/01452 호, 제 WO 97/25047 호, 제 WO 99/01131 호, 제 WO 99/01130 호, 제 WO 97/33883 호, 제 WO 97/35856 호, 제 WO 97/35855 호, 제 WO 98/06715 호, 제 WO 98/07425 호, 제 WO 98/28292 호, 제 WO 98/56377 호, 제 WO 98/07966 호, 제 WO 99/01136 호, 제 WO 99/17776 호, 제 WO 99/01131 호, 제 WO 99/01130 호, 제 WO 99/32121 호, 제 WO 00/26209 호, 제 WO99/58502 호, 제 WO 99/58523 호, 제 WO 99/57101 호, 제 WO 99/61426 호, 제 WO 99/59960 호, 제 WO 99/59959 호, 제 WO 00/18738 호, 제 WO 00/17175 호, 제 WO 99/17204 호, 제 WO 00/20402 호, 제 WO 99/64400 호, 제 WO 00/01688 호, 제 WO 00/07980 호, 제 WO 00/07991 호, 제 WO 00/06563 호, 제 WO 00/12074 호, 제 WO 00/12497 호, 제 WO 00/31072 호, 제 WO 00/31063 호, 제 WO 00/23072 호, 제 WO 00/31065 호, 제 WO 00/35911 호, 제 WO 00/39116 호, 제 WO 00/43384 호, 제 WO 00/41698 호, 제 WO 97/36587 호, 제 WO 97/47618 호, 제 WO 97/16442 호, 제 WO 97/16441 호, 제 WO 97/12876 호, 제 WO 98/7966 호, 제 WO 98/56377 호, 제 WO 98/22109 호, 제 WO 98/24782 호, 제 WO 98/24780 호, 제 WO 98/22457 호, 제 WO 98/52558 호, 제 WP 98/52941 호, 제 WO 98/52937 호, 제 WO 98/52940 호, 제 WO 98/56788 호, 제 WO 98/27098 호, 제 WO 99/00357 호, 제 WO 98/47892 호, 제 WO 98/47899 호, 제 WO 99/03837 호, 제 WO 99/01441 호, 제 WO 99/01449 호, 제 WO 99/03484 호, 제 WO 95/09853 호, 제 WO 95/09851 호, 제 WO 95/09847 호, 제 WO 95/09852 호, 제 WO 92/12154 호, 제 WO 94/19350 호, 제 WO 99/15164 호, 제 WO 98/50356 호, 제 DE 19842833 호 또는 제 JP 2000 86657 호에 기술된 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제 1 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 화합물이 1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  16. 제 1 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 화합물이 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸; 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸; 또는 (4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)-이미다졸인 방법.
  17. 제 1 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 화합물이 VX-745, RWJ 67657, RWJ-68354, ZM 336372, SU 4984 또는 RPR-200765A인 방법.
  18. 치료가 필요한 인간에게 유효량의 CSBP/p38 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 인플루엔자 유발 폐렴의 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 CSBP/p38 저해제가 제 2 치료제와 함께 투여되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 제 2 치료제가 리바비린, 아만티딘, 리만티딘, Pleconaril, AG7088 또는 BTA-188로부터 선택된 항바이러스제; 항히스타민제; 충혈제거제; 스테로이드; 항생제; NSAID, COX-1 또는 COX-2 저해제, ASA 또는 인도메타신으로부터 선택된 항염증제; 또는 자마니바(Relenza), 오셀타미비르(Tamiflu) 또는 RWJ-270201로부터 선택된 인플루엔자 뉴라미니다제 저해제인 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 치료제가 경구로, 국소적으로(비내로) 또는 흡입(에어로졸)에 의해, 또는 국소적 및 흡입 둘 다에 의해 투여되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 제 2 치료제가 상기 CSBP/p38 저해제와는 다른 경로에 의해 투여될 수 있는 방법.
  23. 제 18 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSBP/p38 저해제가 미국 특허 제 5,716,972 호, 미국 특허 제 5,686,455 호, 미국 특허 제 5,656,644 호, 미국 특허 제 5,593,992 호, 미국 특허 제 5,593,991 호, 미국 특허 제 5,663,334 호, 미국 특허 제 5,670,527 호, 미국 특허 제 5,559,137 호, 미국 특허 제 5,658,903 호, 미국 특허 제 5,739,143 호, 미국 특허 제 5,756,499 호, 미국 특허 제 5,716,955 호, 제 WO 98/25619 호, 제 WO 97/25048 호, 제 WO 99/01452 호, 제 WO 97/25047 호, 제 WO 99/01131 호, 제 WO 99/01130 호, 제 WO 97/33883 호, 제 WO 97/35856 호, 제 WO 97/35855 호, 제 WO 98/06715 호, 제 WO 98/07425 호, 제 WO 98/28292 호, 제 WO 98/56377 호, 제 WO 98/07966 호, 제 WO 99/01136 호, 제 WO 99/17776 호, 제 WO 99/01131 호, 제 WO 99/01130 호, 제 WO 99/32121 호, 제 WO 00/26209 호, 제 WO 99/58502 호, 제 WO 99/58523 호, 제 WO 99/57101 호, 제 WO 99/61426 호, 제 WO 99/59960 호, 제 WO 99/59959 호, 제 WO 00/18738 호, 제 WO 00/17175 호, 제 WO 99/17204 호, 제 WO 00/20402 호, 제 WO 99/64400호, 제 WO 00/01688 호, 제 WO 00/07980 호, 제 WO 00/07991 호, 제 WO 00/06563 호, 제 WO 00/12074 호, 제 WO 00/12497 호, 제 WO 00/31072 호, 제 WO 00/31063 호, 제 WO 00/23072 호, 제 WO 00/31065 호, 제 WO 00/39116 호, 제 WO 00/43384 호, 제 WO 00/41698 호, 제 WO 97/36587 호, 제 WO 97/47618 호, 제 WO 97/16442 호, 제 WO 97/16441 호, 제 WO 97/12876 호, 제 WO 98/7966 호, 제 WO 98/56377 호, 제 WO 98/22109 호, 제 WO 98/24782 호, 제 WO 98/24780 호, 제 WO 98/22457 호, 제 WO 98/52558 호, 제 WP 98/52941 호, 제 WO 98/52937 호, 제 WO 98/52940 호, 제 WO 98/56788 호, 제 WO 98/27098 호, 제 WO 99/00357 호, 제 WO 98/47892 호, 제 WO 98/47899 호, 제 WO 99/03837 호, 제 WO 99/01441 호, 제 WO 99/01449 호, 제 WO 99/03484 호, 제 WO 95/09853 호, 제 WO 95/09851 호, 제 WO 95/09847 호, 제 WO 95/09852 호, 제 WO 92/12154 호, 제 WO 94/19350 호, 제 WO 99/15164 호, 제 WO 98/50356 호, 제 DE 19842833 호 또는 제 JP 2000 86657 호에 기술된 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제 18 항에 있어서, 상기 화합물이 1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  25. 제 18 항에 있어서, 상기 화합물이 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸; 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸; 또는 (4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)-이미다졸인 방법.
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