RU2004132847A - Способ лечения гиперсекреции слизи - Google Patents

Способ лечения гиперсекреции слизи Download PDF

Info

Publication number
RU2004132847A
RU2004132847A RU2004132847/15A RU2004132847A RU2004132847A RU 2004132847 A RU2004132847 A RU 2004132847A RU 2004132847/15 A RU2004132847/15 A RU 2004132847/15A RU 2004132847 A RU2004132847 A RU 2004132847A RU 2004132847 A RU2004132847 A RU 2004132847A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
groups
alkyl
group
optionally
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2004132847/15A
Other languages
English (en)
Inventor
ЮНГ Биргит (DE)
Юнг Биргит
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг (De)
Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг (De), Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг filed Critical Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг (De)
Publication of RU2004132847A publication Critical patent/RU2004132847A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Claims (24)

1. Применение ингибитора киназы р38 для получения ингаляционной фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперсекреции слизи.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 1
Figure 00000001
в которой R1 обозначает 4-пиридильное, пиримидинильное, 4-пиридазинильное, 1,2,4-триазин-5-ильное, хинолильное, изохинолинильное или хиназолин-4-ильное кольцо, которое замещено группой Y-Ra и независимо от нее необязательно замещено дополнительным заместителем, выбранным из С1-С4алкила, галогена, гидроксила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, С1-С4алкилсульфинила, группы CH2OR12, аминогруппы, одно- и двузамещенной C1-С6алкилом аминогруппы, 5-7-членное N-гетероциклильное кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR15, группу N(R10)C(O)Rb или группу NHRa;
Y обозначает кислород или серу;
R4 обозначает фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, либо гетероарил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран независимо от другого и в случае 4-фенильного, 4-нафт-1-ильного, 5-нафт-2-ильного или 6-нафт-2-ильного заместителя представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, замещенный галогеном С1-С4алкил, С1-С4алкил, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 или (CR10R20)vNR10R20, а в случае замещения по другим положениям представляет собой галоген, цианогруппу, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m"COR3, S(O)mR3, OR3, замещенный галогеном С1-С4алкил, С1-С4алкил, (CR10R20)m"R10C(Z)R3, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17, ZC(Z)R3 или (CR10R20)m''NR13R14;
Z обозначает кислород или серу;
n обозначает целое число от 1 до 10;
m обозначает 0 или целое число 1 или 2;
m' обозначает целое число 1 или 2;
m'' обозначает 0 или целое число от 1 до 5;
v обозначает 0 или целое число 1 или 2;
R2 обозначает -C(H)(A)(R22);
А обозначает необязательно замещенное арильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо либо обозначает замещенный C1-С10алкил;
R22 обозначает необязательно замещенный C1-С10алкил;
Ra обозначает арил, арил-С1-С6алкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С6алкил, гетероарил или гетероарил-С1-С6алкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным;
Rb обозначает водород, C1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, арил, арил-С1-C4алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С4алкил, гетероциклил или гетероциклил-С1-С4алкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным;
R3 обозначает гетероциклил, гетероциклил-С1-С10алкил или R8;
R5 обозначает водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или NR7R17, за исключением остатка SR5, представляющего собой SNR7R17, и остатка SOR5, представляющего собой SOH;
R6 обозначает водород, фармацевтически приемлемый катион, C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, арил, арил-С1-С4алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С4алкил, гетероциклил, арил или C1-С10алканоил;
R7 и R17 независимо друг от друга обозначают водород или С1-С4алкил либо R7 и R17 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR15;
R8 обозначает C1-С10алкил, замещенный галогеном C1-С10алкил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил, арил-С1-С10алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С10алкил, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18 или (CR10R20)nNR13R14, где арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными;
R9 обозначает водород, C(Z)R11, необязательно замещенный C1-С10алкил, S(O)2R18, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1-С4алкил;
R10 и R20 независимо друг от друга обозначают водород или С1-С4алкил;
R11 обозначает водород, C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С10алкил, арил, арил-С1-С10алкил, гетероарил или гетероарил-С1-С10алкил, которые могут быть необязательно замещенными;
R12 обозначает водород или R16;
R13 и R14 независимо друг от друга обозначают водород или необязательно замещенный С1-С4алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1-С4алкил, либо совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR9;
R15 обозначает R10 или С(Z)-С1-С4алкил;
R16 обозначает С1-С4алкил, замещенный галогеном С1-С4алкил или С3-С7циклоалкил;
R18 обозначает C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C1-С10алкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С10алкил, гетероарил или гетероарил-С1-С10алкил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 2
Figure 00000002
в которой R1 обозначает Н, C1-С6алкил или арилалкил, необязательно замещенный в арильном фрагменте 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из C1-С6алкила, галогена, OR, NR2, SR, -OOCR, -NROCR, RCO, -COOR, -CONR2, -SO2NR2, CN, CF3 и NO2, где R в каждом случае независимо обозначает Н или (низш.)алкил (C1-C4);
R2 в каждом случае независимо обозначает C1-С6алкил, галоген, OR, SR, OOCR, NROCR, COOR, RCO, CONR2, SO2NR2, CN, CF3 или NO2, где R в каждом случае независимо обозначает Н или (низш.)алкил (C1-C4);
I, m и n независимо друг от друга обозначают 0, 1 или 2; и
Ar обозначает фенил, 2-, 3- либо 4-пиридил, индолил, 2-либо 4-пиримидил или бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен необязательно замещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, N-арилом, NH-ароилом, галогеном, группой OR, группой NR2, группой SR, группой -OOCR, группой -NROCR, группой RCO, группой -COOR, группой -CONR2, группой SO2NR2, группой CN, группой CF3 или группой NO2, где R в каждом случае независимо обозначает Н или С1-С4алкил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 3а, 3b, 3с или 3d
Figure 00000003
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемые соли,
при этом Z1 и Z2 независимо друг от друга обозначают CR4 или N, где R4 в каждом случае независимо выбран из Н и C1-С6алкила, который необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR, SR, NR2, RCO, COOR, CONR2, OOCR, NROCR, CN, =O, 5- и 6-членного насыщенного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 атома N, и 6-членного ароматического кольца, необязательно содержащего 1-2 гетероатома N, при этом R в приведенных выше необязательных заместителях обозначает Н или C1-С6алкил;
R1 обозначает группу формулы
Figure 00000005
в которой X1 обозначает СО, SO, CHOH или SO2;
m обозначает 1;
Y обозначает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
n обозначает 0, 1 или 2;
Z3 обозначает N;
Х2 обозначает СН или СН2; и
Ar состоит из одного или двух фенильных остатков, непосредственно соединенных с Х2 и необязательно замещенных заместителем, выбранным из галогена, нитрогруппы, C1-С6алкила, C1-С6алкенила, CN, CF3, RCO, COOR, CONR2, NR2, OR, SR, OOCR, NROCR (где R в указанных выше группах обозначает Н или C1-С6алкил) и фенила, который в свою очередь необязательно замещен вышеуказанными заместителями;
R2 выбран из Н и C1-С6алкила, который необязательно содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR, SR, NR2, RCO, COOR, CONR2, OOCR, NROCR (где R в указанных выше группах обозначает Н или C1-С6алкил), CN, =O, 5- и 6-членного насыщенного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-2 атома N, и 6-членного ароматического кольца, необязательно содержащего 1-2 гетероатома N; и
R3 обозначает Н, галоген, NO2, C1-С6алкил, C1-С6алкенил, CN, OR, SR, NR2, RCO, COOR, CONR2, OOCR или NROCR, где R обозначает Н или C1-С6алкил.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 4
Figure 00000006
в которой Ar1 обозначает гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, оксазол, тиазол, фуран и тиофен, при этом Ar1 может быть замещен одной или более группами R1, R2 или R3;
Ar2 обозначает фенил, нафтил, хинолин, изохинолин, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, бензимидазол, бензофуран, инданил, инденил или индол, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами R2;
L в качестве линкерной группы обозначает насыщенную или ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеродную цепь с C1-С10, где одна или более метиленовых групп необязательно независимо заменены на О, N или S, при этом указанная линкерная группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами и одной или более разветвленными или неразветвленными С1-С4алкильными группами, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена;
Q выбран из группы, включающей
а) фенил, нафтил, пиридин, пиримидин, пиридазин, имидазол, бензимидазол, фуран, тиофен, пиран, нафтиридин, оксазо[4,5-b]пиридин и имидазо[4,5-b]пиридин, которые необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гидроксигруппу, моно- и ди(С1-С3алкил)аминогруппу, группу С1-С6алкил-S(O)m и фениламиногруппу, где фенильное кольцо необязательно замещено одним либо двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6алкила и C1-С6алкоксигруппы,
б) тетрагидропиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид, тиоморфолинсульфон, пиперидин, пиперидинон, тетрагидропиримидон, циклогексанон, циклогексанол, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон, которые необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей C1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, гидроксигруппу, моно- и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкил, фениламино-С1-С3алкил и C1-С3алкокси-C1-С3алкил,
в) C1-С6алкоксигруппу, вторичный либо третичный амин, атом азота которого ковалентно связан с группами, выбранными из группы, включающей C1-С3алкил, С1-С5алкоксиалкил, фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено одной либо двумя группами, выбранными из галогена, C1-С6алкоксигруппы, гидроксигруппы и моно- и ди(С1-С3алкил)аминогруппы, С1-С6алкил-S(O)r и фенил-S(O)t, где фенильное кольцо необязательно замещено одним либо двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6алкоксигруппы, гидроксигруппы и моно- и ди(С1-С3алкил)аминогруппы;
R1 выбран из группы, включающей
а) разветвленный и неразветвленный С3-С10алкил, который необязательно может быть частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя фенильными, нафтильными или гетероциклическими группами, выбранными из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, при этом каждой такой фенил, нафтил или гетероциклил, выбранный из вышеуказанной группы, замещен 0-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, который необязательно является частично либо полностью галогенированным, С3-С8циклоалкил, С5-С8циклоалкенил, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-С3алкилоксигруппу, которая необязательно является частично либо полностью галогенированной, NH2C(O) и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил,
б) С3-С7циклоалкил, который выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил и бициклогептанил, и который необязательно может быть частично либо полностью галогенированным и необязательно может быть замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, либо аналог такой циклоалкильной группы, в котором одна-три кольцевые метиленовые группы заменены на группы, независимо выбранные из О, S, CHOH, >C=O, >C=S и NH,
в) разветвленный С3-С10алкенил, который необязательно может быть частично либо полностью галогенированным и который необязательно замещен одной-тремя разветвленными или неразветвленными С1-С5алкильными группами, фенильными группами, нафтильными группами или гетероциклическими группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, при этом каждая такая фенильная, нафтильная или гетероциклическая группа замещена 0-5 группами, выбранными из галогена, разветвленного и неразветвленного C1-С6алкила, который необязательно является частично либо полностью галогенированным, циклопропила, циклобутила, циклопентанила, циклогексанила, циклогептанила, бициклопентанил, бициклогексанила, бициклогептанила, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3алкилоксигруппы, которая необязательно является частично либо полностью галогенированной, группы NH2C(O) и моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонильной группы,
г) С5-С7циклоалкенил, выбранный из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, при этом такая циклоалкенильная группа необязательно может быть замещена одной-тремя C1-С3алкильными группами,
д) цианогруппу и
е) метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил;
R2 выбран из группы, включающей разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, который необязательно может быть частично либо полностью галогенированным, ацетил, ароил, разветвленную и неразветвленную С1-С4алкоксигруппу, которая необязательно может быть частично либо полностью галогенированной, галоген, метоксикарбонил и фенилсульфонил,
R3 выбран из группы, включающей
а) фенил, нафтил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, изоксазолил, изотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензотиофуранил, циннолинил, птериндинил, фталазинил, нафтипиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, пуринил и индазолил, при этом такая фенильная, нафтильная или гетероциклическая группа необязательно замещена одной-пятью группами, выбранными из группы, включающей разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, фенил, нафтил, гетероциклил, выбранный из вышеуказанной группы, разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, который необязательно является частично либо полностью галогенированным, циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил, бициклогептанил, фенил-С1-С5алкил, нафтил-С1-С5алкил, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-С3алкилоксигруппу, которая необязательно может быть частично либо полностью галогенированной, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, где гетероциклический фрагмент выбран из вышеуказанной группы, нитрогруппу, аминогруппу, моно- и ди(С1-С3)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, гетероциклиламиногруппу, где гетероциклильный фрагмент выбран из вышеуказанной группы, группу NH2C(O), моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил, С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкил, амино-С1-С5алкил, моно- и ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкил, группу амино-S(O)2, группу ди(С1-С3)алкиламино-S(O)2, R4-С1-С5алкил, R5-С1-С5алкоксигруппу, R6-С(O)-С1-С5алкил и группу R7-C1-С5алкил(R8)N,
б) сконденсированный арил, выбранный из группы, включающей бензоциклобутанил, инданил, инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, бензопиклогептанил и бензоциклогептенил, или сконденсированный гетероциклил, выбранный из группы, включающей циклопентенопиридин, циклогексанопиридин, циклопентанопиримидин, циклогексанопиримидин, циклопентанопиразин, циклогексанопиразин, циклопентанопиридазин, циклогексанопиридазин, циклопентанохинолин, циклогексанохинолин, циклопентаноизохинолин, циклогексаноизохинолин, циклопентаноиндол, циклогексаноиндол, циклопентанобензимидазол, циклогексанобензимидазол, циклопентанобензоксазол, циклогексанобензоксазол, циклопентаноимидазол, циклогексаноимидазол, циклопентанотиофен и циклогексанотиофен, при этом сконденсированное арильное или сконденсированное гетероциклильное кольцо замещено 0-3 группами, независимо выбранными из фенила, нафтила и гетероциклила, выбранного из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, разветвленного и неразветвленного C1-С6алкила, который необязательно является частично либо полностью галогенированным, галогена, цианогруппы, C1-С3алкилоксигруппы, которая необязательно является частично либо полностью галогенированной, фенилоксигруппы, нафтилоксигруппы, гетероциклилоксигруппы, где гетероциклильный фрагмент выбран из вышеуказанной группы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- и ди(С1-С3)алкиламиногруппы, фениламиногруппы, нафтиламиногруппы, гетероциклиламиногруппы, где гетероциклильный фрагмент выбран из вышеуказанной группы, группы NH2C(O), моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонила, группы С1-С4алкил-ОС(O), С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкила с разветвленной или неразветвленной цепью, амино-С1-С5алкила, моно- и ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкила, R9-С1-С5алкила, R10-С1-С5алкоксигруппы, R11-С(O)-С1-С5алкила и группы R12-C1-C5алкил(R13)N,
в) циклоалкил, который выбран из группы, включающей циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил и бициклогептанил, и который необязательно может быть частично либо полностью галогенированным и необязательно может быть замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами,
г) С5-С7циклоалкенил, который выбран из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, и который необязательно может быть замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами,
г) ацетил, ароил, алкоксикарбонилалкил и фенилсульфонил и
д) разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, который необязательно может быть частично либо полностью галогенированным; или
R1 и R2 совместно необязательно могут образовывать сконденсированное фенильное или пиридинильное кольцо;
R8 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и разветвленный и неразветвленный С1-С4алкил, который необязательно может быть частично либо полностью галогенированным;
R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей морфолин, пиперидин, пиперазин, имидазол и тетразол;
m обозначает 0, 1, 2;
r обозначает 0, 1, 2;
t обозначает 0, 1, 2;
Х обозначает О или S,
или его физиологически совместимые кислоты или соли.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 5
Figure 00000007
в которой Ar1 выбран из группы, включающей пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, оксазол, тиазол, фуран и тиофен, при этом Ar1 может быть замещен одной или несколькими группами R1, R2 или R3;
Ar2 обозначает фенил, нафтил, хинолин, изохинолин, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, бензимидазол, бензофуран, инданил, инденил или индол, каждый из которых необязательно замещен 0-3 группами R2;
X обозначает
а) С5-С8циклоалкил или циклоалкенил, необязательно замещенный 0-2 оксогруппами или 0-3 разветвленными или неразветвленными С1-С4алкильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С1-С4алкиламиногруппами, или
б) фенил, фуран, тиофен, пиррол, имидазолил, пиридин, пиримидин, пиридинон, дигидропиридинон, малеимид, дигидромалеимид, пиперидин, пиперазин или пиразин, каждый из которых необязательно независимо замещен 0-3 разветвленными или неразветвленными С1-С4алкильными группами, С1-С4алкоксигруппами, гидроксигруппами, нитрильными группами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, группами С1-С6алкил-S(O)m или атомами галогена,
Y обозначает связь или насыщенную либо ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную, необязательно частично либо полностью галогенированную углеродную цепь с C1-C4, где одна или несколько метиленовых групп необязательно заменены на О, NH, S(O), S(O)2 или S, при этом Y необязательно независимо замещен 0-2 оксогруппами и одной или несколькими разветвленными или неразветвленными С1-С4алкильными группами, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена;
Z обозначает
а) фенил, пиридин, пиримидин, пиридазин, имидазол, фуран, тиофен или пиран, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, гидроксигруппы, моно- и ди(С1-С3алкил)аминогруппы, группы С1-С6алкил-S(O)m, группы СООН и фениламиногруппы, где фенильное кольцо необязательно замещено одним либо двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6алкила и С1-С6алкоксигруппы,
б) тетрагидропиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид, пиперидин, пиперидинон, пиперазин, тетрагидропиримидон, циклогексанон, циклогексанол, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид или тетраметиленсульфон, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из нитрила, C1-С6алкила, С1-С6алкоксигруппы, гидроксигруппы, моно- и ди(С1-С3алкил)амино-C1-С3алкила, фениламино-С1-С3алкила и С1-С3алкокси-С1-С3алкила, или
в) C1-С6алкоксигруппу или вторичный либо третичный амин, где атом азота аминогруппы ковалентно связан с группами, выбранными из группы, включающей C1-С3алкил, С1-С5алкоксиалкил, пиридинил-С1-С3алкил, имидазолил-С1-С3алкил, тетрагидрофуранил-С1-С3алкил, фениламиногруппу, в которой фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, C1-С6алкоксигруппы, гидроксигруппы и моно- и ди(С1-С3алкил)аминогруппы, группу С1-С6алкил-S(O)m и группу фенил-S(O)m, в которой фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, C1-С6алкоксигруппы, гидроксигруппы и моно- либо ди (С1-С3алкил) аминогруппы;
R1 обозначает
а) разветвленный или неразветвленный, необязательно частично либо полностью галогенированный С3-С10алкил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из фенила, нафтила и гетероциклических групп, выбранных из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, при этом каждый такой фенил, нафтил или гетероцикл, выбранный из описанной выше в этом абзаце группы, замещен 0-5 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, который необязательно является частично либо полностью галогенированным, С3-С8циклоалкил, С5-С8циклоалкенил, гидроксигруппу, нитрил, C1-С3алкилоксигруппу, которая необязательно является частично либо полностью галогенированной, NH2C(O) и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил,
б) С3-С7циклоалкил, выбранный из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил и бициклогептанил, каждый из которых необязательно является частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп заменены на группы, независимо выбранные из О, S, CHOH, >С=O, >C=S и NH,
в) необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный С3-С10алкенил, который необязательно замещен одной-тремя разветвленными или неразветвленными С1-С5алкильными, фенильными, нафтильными или гетероциклическими группами, где каждая такая гетероциклическая группа независимо выбрана из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, и каждая такая фенильная, нафтильная или гетероциклическая группа замещена 0-5 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил, бициклогептанил, гидроксигруппу, нитрил, необязательно частично либо полностью галогенированную C1-С3алкоксигруппу, группу NH2C(O) и моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил,
г) С5-С7циклоалкенил, выбранный из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, при этом каждая такая циклоалкенильная группа необязательно замещена одной-тремя C1-С3алкильными группами,
д) нитрил или
е) разветвленный или неразветвленный C1-С6алкоксикарбонил, разветвленный или неразветвленный C1-С6алкиламинокарбонил либо разветвленный или неразветвленный C1-С6алкилкарбониламино-C1-С3алкил;
R2 обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, ацетил, ароил, необязательно частично либо полностью галогенированную разветвленную или неразветвленную С1-С4алкоксигруппу, галоген, метоксикарбонил или фенилсульфонил,
R3 обозначает
а) фенил, нафтил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, изоксазолил, изотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензотиофуранил, циннолинил, птериндинил, фталазинил, нафтипиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, пуринил и индазолил, при этом каждая такая фенильная, нафтильная или гетероциклическая группа необязательно замещена одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, нафтил, гетероцикл, выбранный из описанной выше в этом абзаце группы, необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил, фенил-С1-С5алкил, нафтил-С1-С5алкил, галоген, гидроксигруппу, нитрил, C1-С3алкилоксигруппу, которая необязательно может быть частично либо полностью галогенированной, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, где гетероциклический фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, нитрогруппу, аминогруппу, моно- и ди(С1-С3)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, гетероциклиламиногруппу, где гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, группу NH2C(O), моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил, С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкил, амино-С1-С5алкил, моно- и ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкил, группу амино-S(O)2, группу ди(С1-С3)алкиламино-S(O)2, R4-С1-С5алкил, R5-С1-С5алкоксигруппу, R6-С(O)-С1-С5алкил, группу R7-C1-C5алкил(R8)N и карбоксимоно- и -ди(С1-С5)алкиламиногруппу,
б) сконденсированный арил, выбранный из группы, включающей бензоциклобутанил, инданил, инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил, или сконденсированный гетероциклил, выбранный из группы, включающей циклопентенопиридин, циклогексанопиридин, циклопентанопиримидин, циклогексанопиримидин, циклопентанопиразин, циклогексанопиразин, циклопентанопиридазин, циклогексанопиридазин, циклопентанохинолин, циклогексанохинолин, циклопентаноизохинолин, циклогексаноизохинолин, циклопентаноиндол, циклогексаноиндол, циклопентанобензимидазол, циклогексанобензимидазол, циклопентанобензоксазол, циклогексанобензоксазол, циклопентаноимидазол, циклогексаноимидазол, циклопентанотиофен и циклогексанотиофен, при этом такое сконденсированное арильное или сконденсированное гетероциклильное кольцо замещено 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фенил, нафтил и гетероциклил, выбранный из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, фурила, изоксазолила и изотиазолила, необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, галоген, нитрил, необязательно частично либо полностью галогенированную C1-С3алкоксигруппу, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, нитрогруппу, аминогруппу, моно- и ди(С1-С3)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, гетероциклиламиногруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, группу NH2С(О), моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил, группу С1-С4алкил-ОС(O), С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, амино-С1-С5алкил, моно- и ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкил, R9-С1-С5алкил, R10-С1-C5алкоксигруппу, R11-С(O)-С1-С5алкил и R12-С1-С5алкил(R13)N,
в) циклоалкил, выбранный из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил и бициклогептил, при этом такой циклоалкил является необязательно частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами,
г) С5-С7циклоалкенил, выбранный из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, при этом такая циклоалкенильная группа необязательно замещена одной-тремя C1-С3алкильными группами,
д) ацетил, ароил, алкоксикарбонилалкил или фенилсульфонил или
е) необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил; либо
R1 и R2 совместно необязательно могут образовывать сконденсированное фенильное или пиридинильное кольцо;
R8 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный и неразветвленный С1-С4алкил;
R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей морфолин, пиперидин, пиперазин, имидазол и тетразол;
m обозначает 0, 1 или 2; и
W обозначает О или S,
или его фармацевтически приемлемые производные.
7. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 5a
Figure 00000008
в которой Ar1 обозначает пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, оксазол, тиазол, фуран или тиофен, при этом Ar1 необязательно замещен одной или несколькими группами R1, R2 или R3;
Ar2 обозначает фенил, нафтил, хинолин, изохинолин, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, бензимидазол, бензофуран, инданил, инденил или индол, каждый из которых необязательно замещен 0-3 группами R2;
Х обозначает С5-С8циклоалкил или циклоалкенил, необязательно замещенный одной-двумя оксогруппами или одной-тремя разветвленными или неразветвленными С1-С4алкильными, С1-С4алкокси- или С1-С4алкиламиногруппами, или обозначает фенил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиримидинил, пиридинонил, дигидропиридинонил, малеимидил, дигидромалеимидил, пиперидинил, бензимидазол, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридин, пиперазинил, пиридазинил или пиразинил; каждый из которых необязательно независимо замещен одной-тремя С1-С4алкильными группами, С1-С4алкоксигруппами, гидроксигруппами, нитрильными группами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкиламино)карбонильными группами, группами NH2С(О), группами С1-С6алкил-S(O)m или атомами галогена;
Y обозначает связь или насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную, необязательно частично либо полностью галогенированную углеродную цепь с C1-C4, где один или более атомов С необязательно заменены на О, N, или S(O)m, при этом Y необязательно независимо замещен одной-двумя оксогруппами, нитрильными группами, фенильными группами, гидроксигруппами или одной или несколькими С1-С4алкильными группами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена;
Z обозначает арил, инданил, гетероарил, выбранный из бензимидазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, фуранила, тиенила и пиранила, или гетероцикл, выбранный из пиперазинила, тетрагидропиримидонила, циклогексанонила, циклогексанолил, 2-окса- и 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептанила, пентаметиленсульфидила, пентаметиленсульфоксидила, пентаметиленсульфонила, тетраметиленсульфидила, тетраметиленсульфоксидила, тетраметиленсульфонила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланонила, 1,3-диоксанонила, 1,4-диоксанил, морфолиногруппы, тиоморфолиногруппы, тиоморфолиносульфоксидила, тиоморфолиносульфонила, пиперидинила, пиперидинонила, пирролидинила и диоксоланила, при этом каждый из указанных выше Z необязательно замещен одним-тремя атомами галогена, C1-С6алкильными группами, C1-С6алкоксигруппами, С1-С3алкокси-С1-С3алкильными группами, C1-С6алкоксикарбонильными группами, ароильными группами, гетероароильными группами, гетероциклил-С1-С3ацильными группами, где гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше в этом абзаце значения, C1-С3ацильными группами, оксогруппами, гидроксигруппами, пиридинил-C1-С3алкильными группами, имидазолил-С1-С3алкильными группами, тетрагидрофуранил-С1-С3алкильными группами, нитрил-С1-С3алкильными группами, нитрильными группами, карбоксигруппами, фенильными группами, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, группами амино-S(O)m, группами С1-С6алкил-S(O)m или группами фенил-S(O)m, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами, атомами галогена или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, либо Z необязательно замещен одной-тремя аминогруппами, аминокарбонильными группами или амино-С1-С3алкильными группами, где N-атом необязательно независимо одно- либо двузамещен амино-C1-С6алкилом, C1-С3алкилом, арил-С0-С3алкилом, С1-С5алкокси-C1-С3алкилом, С1-С5алкоксигруппой, ароилом, C1-С3ацилом, группой С1-С3алкил-S(O)m- или группой арил-С0-С3алкил-S(O)m-, при этом каждая из вышеупомянутых алкильных и арильных групп, присоединенных к аминогруппе, необязательно замещена одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкильными группами, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, либо Z необязательно замещен одной-тремя арильными, гетероциклическими или гетероарильными группами, значения которых указаны выше в этом абзаце и каждая из которых в свою очередь необязательно замещена галогеном, C1-С6алкилом или C1-С6алкоксигруппой; или
Z обозначает гидроксигруппу, гидрокси-С1-С3алкил, галоген, нитрил, аминогруппу, где N-атом необязательно независимо одно- либо двузамещен C1-С6алкилом, амино-С1-С6алкилом, арил-С0-С3алкилом, С1-С5алкокси-C1-С3алкилом, С1-С5алкоксигруппой, ароилом, C1-С3ацилом, группой С1-С3алкил-S(O)m-, группой арил-С0-С3алкил-S(O)m-, нитрил-С1-С4алкилом или С1-С3алкокси-С1-С3алкилом, при этом каждая из вышеупомянутых алкильных и арильных групп, присоединенных к аминогруппе, необязательно замещена одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкильными группами, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, C1-С6алкоксигетероарил-С0-С3алкилом, гетероарил-С0-С3алкилом или гетероциклил-С0-С3алкилом, где гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше в этом абзаце значения, или
Z обозначает разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, C1-С3ациламиногруппу, нитрил-С1-С4алкил, С1-С6алкил-S(O)m или фенил-S(O)m, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами;
R1 обозначает
а) необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С10алкил, который необязательно замещен одной-тремя фенильными, нафтильными или гетероциклическими группами, выбранными из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, при этом каждый такой фенил, нафтил или гетероцикл, выбранный из вышеуказанной группы, замещен 0-5 заместителями, выбранными из группы, включающей гаяоген, необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С5-С8циклоалкенил, гидроксигруппу, нитрил, необязательно частично либо полностью галогенированную C1-С3алкилоксигруппу, группу NH2С(О) и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил,
б) С3-С7циклоалкил, выбранный из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил и бициклогептил, каждый из которых необязательно является частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп заменены на группы, независимо выбранные из группы, включающей О, S, CHOH, >C=O, >C=S и NH,
в) необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный С3-С10алкенил, который необязательно замещен одной-тремя разветвленными или неразветвленными С1-С5алкильными группами, фенильными группами, нафтильными группами или гетероциклическими группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, при этом каждая такая фенильная, нафтильная или гетероциклическая группа замещена 0-5 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил, бициклогептанил, гидроксигруппу, нитрил, необязательно частично либо полностью галогенированную C1-С3алкоксигруппу, группу NH2C(O) и моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил,
г) С5-С7циклоалкенил, выбранный из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, при этом каждая такая циклоалкенильная группа необязательно замещена одной-тремя C1-С3алкильными группами,
д) нитрил или
е) разветвленный или неразветвленный C1-С6алкоксикарбонил, разветвленный или неразветвленный C1-С6алкиламинокарбонил, разветвленный или неразветвленный C1-С6алкилкарбониламино-C1-С3алкил;
R2 обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, необязательно замещенный нитрилом, или
R2 обозначает ацетил, ароил, необязательно частично либо полностью галогенированную разветвленную или неразветвленную С1-С4алкоксигруппу, галоген, метоксикарбонил или фенилсульфонил;
R3 обозначает
а) фенил, нафтил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, изоксазолил, изотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензотиофуранил, циннолинил, птериндинил, фталазинил, нафтипиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, пуринил и индазолил, при этом такая фенильная, нафтильная или гетероциклическая группа необязательно замещена одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, нафтил, гетероцикл, выбранный из описанной выше в этом абзаце группы, необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил, фенил-С1-С5алкил, нафтил-С1-С5алкил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрил, необязательно частично либо полностью галогенированную C1-С3алкоксигруппу, С1-С3алкокси-С1-С5алкил, C1-С3тиоалкил, С1-С3тиоалкил-С1-С5алкил, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, где гетероциклический фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, нитрогруппу, аминогруппу, моно- и ди(С1-С3)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, гетероциклиламиногруппу, где гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, группу NH2C(O), моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил, С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкил, амино-С1-С5алкил, моно- и ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкил, группу амино-S(O)2, группу ди(С1-С3)алкиламино-S(O)2, R4-С1-C5алкил, R5-С1-С5алкоксигруппу, R6-С(O)-С1-С5алкил, R7-C1-C5алкил(R8)N, карбоксимоно- и -ди(С1-С5)алкиламиногруппу,
б) сконденсированный арил, выбранный из группы, включающей бензоциклобутанил, инданил, инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил, или сконденсированный гетероциклил, выбранный из группы, включающей циклопентенопиридин, циклогексанопиридин, циклопентанопиримидин, циклогексанопиримидин, циклопентанопиразин, циклогексанопиразин, циклопентанопиридазин, циклогексанопиридазин, циклопентанохинолин, циклогексанохинолин, циклопентаноизохинолин, циклогексаноизохинолин, циклопентаноиндол, циклогексаноиндол, циклопентанобензимидазол, циклогексанобензимидазол, циклопентанобензоксазол, циклогексанобензоксазол, циклопентаноимидазол, циклогексаноимидазол, циклопентанотиофен и циклогексанотиофен; при этом такое сконденсированное арильное или сконденсированное гетероциклильное кольцо замещено 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фенил, нафтил и гетероциклил, выбранный из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, фурила, изоксазолила и изотиазолила, необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный и неразветвленный C1-С6алкил, галоген, нитрил, необязательно частично либо полностью галогенированную C1-С3алкоксигруппу, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, где гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше группы, нитрогруппу, аминогруппу, моно- и ди(С1-С3)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, гетероциклиламиногруппу, где гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше группы, группу NH2C(O), моно- и ди(С1-С3)алкиламинокарбонил, группу С1-С4алкил-ОС(O), разветвленный и неразветвленный С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкил, амино-С1-С5алкил, моно- и ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкил, R9-С1-С5алкил, R10-С1-C5алкоксигруппу, R11-С(O)-С1-С5алкил и группу R12-С1-С5алкил(R13)N,
в) циклоалкил, выбранный из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил и бициклогептил, при этом такой циклоалкил является необязательно частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами,
г) С5-С7циклоалкенил, выбранный из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, при этом такая циклоалкенильная группа необязательно замещена одной-тремя C1-С3алкильными группами,
д) ацетил, ароил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6алкил или фенилсульфонил или
е) необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил; или
R1 и R2 совместно необязательно образуют сконденсированное фенильное или пиридинильное кольцо;
R8 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный и неразветвленный С1-С4алкил;
R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей морфолин, пиперидин, пиперазин, имидазол и тетразол;
m обозначает 0, 1 или 2; и
W обозначает О или S,
при этом Х непосредственно присоединен к одной или двум группам -Y-Z,
или его фармацевтически приемлемые производные.
8. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 6
Figure 00000009
в которой G обозначает ароматический С6-С10карбоцикл, насыщенный либо ненасыщенный неароматический С3-С10карбоцикл, 6-10-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S, 5-8-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, или 8-11-членный бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, при этом G замещен одной или несколькими группами R1, R2 или R3;
Ar обозначает фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, индолинил, бензотиенил, дигидробензотиенил, инданил, инденил или индолил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами R4 или R5;
Х обозначает С5-С8циклоалкил или циклоалкенил, необязательно замещенный одной-двумя оксогруппами или одной-тремя С1-С4алкильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С1-С4алкиламиногруппами, или обозначает фенил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, дигидропиридинонил, малеимидил, дигидромалеимидил, пиперидинил, бензимидазол, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридин, пиперазинил, пиридазинил или пиразинил;
Y обозначает связь или необязательно частично либо полностью галогенированную, насыщенную или ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеродную цепь с C1-C4, в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно заменены на О, N или S(O)m, при этом Y необязательно независимо замещен одной-двумя оксогруппами, фенильными группами или одной или более С1-С4алкильными группами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена;
Z обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил или пиранил, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя атомами галогена, C1-С6алкильными группами, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, группами С1-С6алкил-S(O)m, группами CN, группами CONH2, группами СООН или фениламиногруппами, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкильными группами или C1-С6алкоксигруппами, или обозначает тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланонил, 1,3-диоксанонил, 1,4-диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолиносульфоксидил, тиоморфолиносульфонил, пиперидинил, пиперидинонил, пиперазинил, тетрагидропиримидонил, циклогексанонил, циклогексанолил, пентаметиленсульфидил, пентаметиленсульфоксидил, пентаметиленсульфонил, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксидил или тетраметиленсульфонил, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя нитрильными группами, C1-С6алкильными группами, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильными группами, группами CONH2, фениламино-С1-С3алкильными группами или C1-С3алкокси-C1-С3алкильными группами, или обозначает галоген, С1-С4алкил, нитрил, аминогруппу, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, NH2C(O), моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, моно- либо ди(С1-С6алкил)аминогруппу или вторичный либо третичный амин, при этом атом азота аминогруппы ковалентно связан с C1-С3алкилом, С1-С5алкоксиалкилом, пиридинил-C1-С3алкилом, имидазолил-С1-С3алкилом, тетрагидрофуранил-C1-С3алкилом, нитрил-С1-С3алкилом, карбоксамид-С1-С3алкилом, фенилом, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, с группой С1-С6алкил-S(O)m или группой фенил-S(O)m, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами, атомами галогена или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, или обозначает группу С1-С6алкил-S(O)m или группу фенил-S(O)m, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами;
R1 в каждом случае независимо обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С10алкил, необязательно замещенный одной-тремя С3-С10циклоалканильными группами, гидроксигруппами, фенильными группами, нафтильными группами, пиридинильными группами, пиримидинильными группами, пиразинильными группами, пиридазинильными группами, пирролильными группами, имидазолильными группами, пиразолильными группами, тиенильными группами, фурильными группами, изоксазолильными группами или изотиазолильными группами, при этом каждая из вышеуказанных групп необязательно замещена одним-пятью заместителями, выбранными из галогена, необязательно частично либо полностью галогенированного C1-С6алкила, С3-С8циклоалканила, С5-С8циклоалкенила, гидроксигруппы, нитрила, необязательно частично либо полностью галогенированной C1-С3алкоксигруппы, группы NH2C(O), моно- и ди(С1-С3алкил)аминогруппы и моно- и ди(С1-С3алкил)аминокарбонила, или обозначает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, или циклогептилоксигруппу, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной и необязательно замещена одной-тремя необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкильными группами, группами CN, гидрокси-С1-С3алкильными группами или арильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп независимо заменены на О, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S или NH, или обозначает фенилоксигруппу или бензилоксигруппу, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной и необязательно замещена одной-тремя необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкильными группами, группами CN, гидрокси-С1-С3алкильными группами или арильными группами, или аналог такой циклоарильной группы, в котором одна-две кольцевые метиновые группы независимо заменены на N, или обозначает циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил или бициклогептанил, каждый из которых необязательно является частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкильными группами, группами CN, гидрокси-С1-С3алкильными группами или арильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп независимо заменены на О, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S или NH, или обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный С3-С10алкенил, необязательно замещенный одной-тремя разветвленными или неразветвленными С1-С5алкильными группами, фенильными группами, нафтильными группами, пиридинильными группами, пиримидинильными группами, пиразинильными группами, пиридазинильными группами, пирролильными группами, имидазолильными группами, пиразолильными группами, тиенильными группами, фурильными группами, изоксазолильными группами или изотиазолильными группами, при этом каждая из вышеуказанных групп замещена 0-5 атомами галогена, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С6алкильными группами, циклопропанильными группами, циклобутанильными группами, циклопентанильными группами, циклогексанильными группами, циклогептанильными группами, бициклопентанильными группами, бициклогексанильными группами, бициклогептанильными группами, гидроксигруппами, нитрильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкилоксигруппами, группами NH2C(O) или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильными группами, причем указанный разветвленный или неразветвленный С3-С10алкенил необязательно прерван одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, N и S(O)m, или обозначает циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил или бициклогептенил, при этом такая циклоалкенильная группа необязательно замещена одной-тремя C1-С3алкильными группами, нитрил, галоген, метоксикарбонил, этоксикарбонил или пропоксикарбонил либо обозначает силил, содержащий три необязательно частично либо полностью галогенированные С1-С4алкильные группы, или С3-С6алкинил с необязательно частично либо полностью галогенированной разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, где одна или несколько метиленовых групп необязательно заменены на О, NH или S(O)m, при этом указанная алкинильная группа необязательно независимо замещена одной-двумя оксогруппами, пирролидинильными группами, пирролильными группами или одной или несколькими С1-С4алкильными группами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена, нитрильными группами, морфолиногруппами, пиперидинильными группами, пиперазинильными группами, имидазолильными группами, фенильными группами, пиридинильными группами, тетразолильными группами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена;
каждый из R2, R4 и R5 обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, ацетил, ароил, необязательно частично либо полностью галогенированную разветвленную или неразветвленную С1-С4алкоксигруппу, галоген, нитрил, метоксикарбонил, необязательно частично либо полностью галогенированную группу С1-С3алкил-S(O)m, фенилсульфонил, C1-С6алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, моно- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, нитрил, галоген, группу OR6, нитрогруппу, необязательно частично либо полностью галогенированную группу моно- либо ди(С1-С4алкил)амино-S(O)2 или группу H2NSO2;
R3 в каждом случае независимо обозначает фенил, нафтил, морфолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, изоксазолил, изотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензотиофуранил, циннолинил, птериндинил, фталазинил, нафтипиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, пуринил или индазолил, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя фенильными группами, нафтильными группами, гетероциклическими группами или гетероарильными группами, значения которых указаны выше в этом абзаце, необязательно частично либо полностью галогенированными разветвленными или неразветвленными C1-С6алкильными группами, циклопропанильными группами, циклобутанильными группами, циклопентанильными группами, циклогексанильными группами, циклогептанильными группами, бициклопентанильными группами, бициклогексанильными группами, бициклогептанильными группами, фенил-С1-С5алкильными группами, нафтил-С1-С5алкильными группами, атомами галогена, гидроксигруппами, оксогруппами, нитрильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкилоксигруппами, фенилоксигруппами, нафтилоксигруппами, гетероарил- или гетероциклилоксигруппами, где гетероциклический или гетероарильный фрагмент имеет указанные выше в этом абзаце значения, нитрогруппами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, фениламиногруппами, нафтиламиногруппами, гетероарил-или гетероциклиламиногруппами, где гетероарильный или гетероциклический фрагмент имеет указанные выше в этом абзаце значения, группами NH2C(O), моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильными группами, С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкильными группами, амино-С1-С5алкильными группами, моно- либо ди(С1-С3алкил)амино-С1-С5алкильными группами, группами амино-S(O)2, группами ди(С1-С3алкил)амино-S(O)2, группами R7-С1-С5алкил, R8-С1-С5алкоксигруппами, R9-С(O)-С1-С5алкильными группами, группами R10-С1-С5алкил(R11)N или карбоксимоно- либо -ди(С1-С5алкил)аминогруппами, или обозначает сконденсированный арил, выбранный из бензоциклобутанила, инданила, инденила, дигидронафтила, тетрагидронафтила, бензоциклогептанила и бензоциклогептенила, или сконденсированный гетероарил, выбранный из циклопентенопиридинила, циклогексанопиридинила, циклопентанопиримидинила, циклогексанопиримидинила, циклопентанопиразинила, циклогексанопиразинила, циклопентанопиридазинила, циклогексанопиридазинила, циклопентанохинолинила, циклогексанохинолинила, циклопентаноизохинолинила, циклогексаноизохинолинила, циклопентаноиндолила, циклогексаноиндолила, циклопентанобензимидазолила, циклогексанобензимидазолила, циклопентанобензоксазолила, циклогексанобензоксазолила, циклопентаноимидазолила, циклогексаноимидазолила, циклопентанотиенила и циклогексанотиенила, при этом такое сконденсированное арильное или сконденсированное гетероарильное кольцо независимо замещено 0-3 фенильными группами, нафтильными группами, пиридинильными группами, пиримидинильными группами, пиразинильными группами, пиридазинильными группами, пирролильными группами, имидазолильными группами, пиразолильными группами, тиенильными группами, фурильными группами, изоксазолильными группами, изотиазолильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С6алкильными группами, атомами галогена, нитрильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкилоксигруппами, фенилоксигруппами, нафтилоксигруппами, гетероарил-или гетероциклилоксигруппами, где гетероарильный или гетероциклический фрагмент имеет указанные в этом абзаце значения, нитрогруппами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, фениламиногруппами, нафтиламиногруппами, гетероарил- или гетероциклиламиногруппами, где гетероарильный или гетероциклический фрагмент имеет указанные в этом абзаце значения, группами NH2C(O), моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильными группами, группами С1-С4алкил-ОС(O), С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкильными группами, амино-С1-С5алкильными группами, моно- либо ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкильными группами, R12-С1-C5алкильными группами, R13-С1-С5алкоксигруппами, R14-С(O)-С1-С5алкильными группами или группами R15-С1-С5алкил(R16)N, или обозначает циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил или бициклогептанил, каждый из которых необязательно является частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп независимо заменены на О, S, СНОН, >С=O, >C=S или NH, или обозначает циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил или бициклогептенил, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, или обозначает С1-С4алкилфенил-С(O)-С1-С4алкил, С1-С4алкил-С(O)-С1-С4алкил или С1-С4алкилфенил-S(O)m-С1-С4алкил либо обозначает C1-С6алкильную группу или разветвленную или неразветвленную C1-С6алкоксигруппу, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной или необязательно замещена группой R17, или обозначает OR18, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой OR18, аминогруппу, моно- либо ди(С1-С5алкил)аминогруппу, необязательно замещенную группой R19, или обозначает R20C(O)N(R21)-, R22O-, R23R24NC(O)-, R26(CH2)mC(O)N(R21)-, R26C(O)(CH2)mN(R21)-, С2-С6алкенил, замещенный группой R23R24NC(O)-, С2-С6алкинил с необязательно частично либо полностью галогенированной разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, где одна или несколько метиленовых групп необязательно заменены на О, NH, S(O)m, при этом указанная алкинильная группа необязательно независимо замещена одной-двумя оксогруппами, пирролидинильными группами, пирролильными группами, морфолинильными группами, пиперидинильными группами, пиперазинильными группами, имидазолильными группами, фенильными группами, пиридинильными группами или тетразолильными группами или одной или несколькими С1-С4алкильными группами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена, нитрильными группами, морфолиногруппами, пиперидинильными группами, пиперазинильными группами, имидазолильными группами, фенильными группами, пиридинильными группами, тетразолильными группами или моно- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена, или обозначает ароил;
R6 обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный С1-С4алкил, необязательно замещенный группой R26;
R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R17, R19, R25 и R26 независимо друг от друга обозначают нитрил, фенил, морфолиногруппу, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, тетразолил, аминогруппу или необязательно частично либо полностью галогенированную моно- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу;
R11 и R16 независимо друг от друга обозначают водород или необязательно частично либо полностью галогенированный С1-С4алкил;
R18 в каждом случае независимо обозначает водород или С1-С4алкил, необязательно независимо замещенный оксогруппой или группой R25;
R20 в каждом случае независимо обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С10алкил, фенил или пиридинил;
R21 в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С3алкил;
R22, R23 и R24 независимо друг от друга обозначают водород, необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С6алкил, который необязательно прерван одним или более атомами О, N или S и который независимо необязательно замещен моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, фенильной группой, пиридинильной группой, аминогруппой или моно- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппой, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной и необязательно замещена моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или
R23 и R24 совместно необязательно образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
m обозначает 0, 1 или 2; и
W обозначает О или S,
или его фармацевтически приемлемые производные.
9. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 7
Figure 00000010
в которой Е обозначает углеродную группу или гетерогруппу, выбранную из -О-, -NH- и -S-;
G обозначает ароматический С6-С10карбоцикл либо насыщенный или ненасыщенный неароматический С3-С10карбоцикл, 6-14-членный моно-, би- или трициклический гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S, 6-8-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, или 8-11-членный бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, при этом G необязательно замещен одной или несколькими группами R1, R2 или R3;
Ar обозначает фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, индолинил, бензотиенил, дигидробензотиенил, инданил, инденил или индолил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами R4 или R5;
Х обозначает С5-С8циклоалкил либо циклоалкенил, необязательно замещенный одной-двумя оксогруппами или одной-тремя С1-С4алкильными, С1-С4алкокси- или С1-С4алкиламиногруппами, каждая из которых имеет разветвленную или неразветвленную цепь, или обозначает арил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, дигидропиридинонил, малеимидил, дигидромалеимидил, пиперидинил, бензимидазол, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридин, пиперазинил, пиридазинил или пиразинил; каждый из которых необязательно независимо замещен одной-тремя С1-С4алкильными группами, С1-С4алкоксигруппами, гидроксигруппами, нитрильными группами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкиламино)карбонильными группами, группами NH2C(O), группами С1-С6алкил-S(O)m или атомами галогена;
Y обозначает связь или необязательно частично либо полностью галогенированную насыщенную или ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеродную цепь с C1-C4, где один или несколько С-атомов необязательно заменены на О, N или S(O)m, при этом Y необязательно независимо замещен одной-двумя оксогруппами, нитрильными группами, фенильными группами или одной или несколькими С1-С4алкильными группами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена;
Z обозначает арил, гетероарил, выбранный из пиридинила, пиперазинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, фуранила, тиенила и пиранила, или гетероцикл, выбранный из тетрагидропиримидонила, циклогексанонила, циклогексанолила, 2-окса- и 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептанила, пентаметиленсульфидила, пентаметиленсульфоксидила, пентаметиленсульфонила, тетраметиленсульфидила, тетраметиленсульфоксидила, тетраметиленсульфонила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 1,3-диоксоланонила, 1,3-диоксанонила, 1,4-диоксанила, морфолиногруппы, тиоморфолиногруппы, тиоморфолиносульфоксидила, тиоморфолиносульфонила, пиперидинила, пиперидинонила, пирролидинила и диоксоланила, при этом каждый из вышеуказанных Z необязательно замещен одним-тремя атомами галогена, C1-С6алкильными группами, C1-С6алкоксигруппами, C1-С3алкокси-C1-С3алкильными группами, C1-С6алкоксикарбонильными группами, ароильными группами, C1-С3ацильными группами, оксогруппами, гидроксигруппами, пиридинил-С1-С3алкильными группами, имидазолил-C1-С3алкильными группами, тетрагидрофуранил-С1-С3алкильными группами, нитрил-С1-С3алкильными группами, нитрильными группами, карбоксигруппами, фенильными группами, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, группами С1-С6алкил-S(O)m или группами фенил-S(O)m, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами, атомами галогена или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, или Z необязательно замещен одной-тремя аминогруппами или амино-C1-С3алкильными группами, где N-атом необязательно независимо одно- либо двузамещен амино-С1-С6алкилом, C1-С3алкилом, арил-С0-С3алкилом, С1-С5алкокси-С1-С3алкилом, С1-С5алкоксигруппой, ароилом, C1-Сзацилом, группой С1-С3алкил-S(O)m- или группой арил-С0-С3алкил-S(O)m-, при этом каждая из алкильных и арильных групп, присоединенных к аминогруппе, необязательно замещена одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкильными группами или C1-С6алкоксигруппами, или Z необязательно замещен одной-тремя арильными, гетероциклическими или гетероарильными группами, значения которых указаны выше в этом абзаце и каждая из которых в свою очередь необязательно замещена галогеном, C1-С6алкилом или C1-С6алкоксигруппой; или
Z обозначает гидроксигруппу, галоген, нитрил, аминогруппу, где N-атом необязательно независимо одно- либо двузамещен C1-С3ацилом, C1-С6алкилом или C1-С3алкокси-С1-С3алкилом, разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, C1-С3ациламиногруппу, нитрил-С1-С4алкил, С1-С6алкил-S(O)m или фенил-S(O)m, где фенильное кольцо необязательно замещено одним-двумя атомами галогена, C1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами;
R1 в каждом случае независимо обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С10алкил, в котором один или несколько С-атомов необязательно независимо заменены на О, N или S(O)m и который необязательно замещен одной-тремя С3-С10циклоалкильными группами, гидроксигруппами, оксогруппами, фенильными группами, нафтильными группами, пиридинильными группами, пиримидинильными группами, пиразинильными группами, пиридазинильными группами, пирролильными группами, пирролидинильными группами, имидазолильными группами, пиразолильными группами, тиенильными группами, фурильными группами, диоксоланильными группами, изоксазолильными группами или изотиазолильными группами, каждая из которых в свою очередь необязательно замещена одним-пятью заместителями, выбранными из галогена, необязательно частично либо полностью галогенированного C1-С6алкила, С3-С8циклоалканила, С5-С8циклоалкенила, гидроксигруппы, нитрила, необязательно частично либо полностью галогенированной C1-С3алкоксигруппы, группы NH2C(O), моно- и ди(С1-С3алкил)аминогруппы и моно- и ди(С1-С3алкил)аминокарбонила, или
R1 обозначает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу или циклогептилоксигруппу, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной и необязательно замещена одной-тремя необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкильными группами, нитрильными группами, гидрокси-C1-С3алкильными группами или арильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп независимо заменены на О, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S или NH, или обозначает фенилоксигруппу или бензилоксигруппу, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной и необязательно замещена одной-тремя необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкильными группами, нитрильными группами, гидрокси-С1-С3алкильными группами или арильными группами, или аналог такой циклоарильной группы, в котором одна-две кольцевые метиновые группы независимо заменены на N, или обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентанил, бициклогексанил или бициклогептанил, каждый из которых необязательно является частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкильными группами, нитрильными группами, гидрокси-С1-С3алкильными группами или арильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп независимо заменены на О, S(O)m-, CHOH, >C=O, >C=S или NH, или обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный С3-С10алкенил, необязательно замещенный одной-тремя разветвленными или неразветвленными С1-С5алкильными группами, фенильными группами, нафтильными группами, пиридинильными группами, пиримидинильными группами, пиразинильными группами, пиридазинильными группами, пирролильными группами, имидазолильными группами, пиразолильными группами, тиенильными группами, фурильными группами, изоксазолильными группами или изотиазолильными группами, каждая из которых в свою очередь замещена одним-пятью атомами галогена, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С6алкильными группами, циклопропанильными группами, циклобутанильными группами, циклопентанильными группами, циклогексанильными группами, циклогептанильными группами, бициклопентанильными группами, бициклогексанильными группами, бициклогептанильными группами, гидроксигруппами, нитрильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкилоксигруппами, группами NH2C(O) или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильными группами, при этом указанный разветвленный или неразветвленный С3-С10алкенил необязательно прерван одним или более гетероатомами, выбранными из О, N и S(O)m, или обозначает циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил или бициклогептенил, при этом каждая такая циклоалкенильная группа необязательно замещена одной-тремя C1-С3алкильными группами, или обозначает оксогруппу, нитрил, галоген, силил, содержащий три необязательно частично либо полностью галогенированные С1-С4алкильные группы, или необязательно частично либо полностью галогенированный С3-С6алкинил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, где одна или несколько метиленовых групп необязательно заменены на О, NH или S(O)m; при этом указанная алкинильная группа необязательно независимо замещена одной-двумя оксогруппами, гидроксигруппами, пирролидинильными группами, пирролильными группами, тетрагидропиранильными группами или одной или несколькими С1-С4алкильными группами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена, нитрильными группами, морфолиногруппами, пиперидинильными группами, пиперазинильными группами, имидазолильными группами, фенильными группами, пиридинильными группами, тетразолильными группами или моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена;
каждый из R2, R4 и R5 обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный разветвленный или неразветвленный C1-С6алкил, необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С6ацил, необязательно частично либо полностью галогенированный ароил, необязательно частично либо полностью галогенированную разветвленную или неразветвленную С1-С4алкоксигруппу, галоген, метоксикарбонил, необязательно частично либо полностью галогенированную группу С1-С3алкил-S(O)m, фенил-S(O)m, OR6, C1-С6алкоксигруппу, гидроксигруппу, нитрил, нитрогруппу или галоген или обозначает группу амино-S(O)m-, где N-атом необязательно независимо одно- либо двузамещен C1-С6алкилом или арил-С0-С3алкилом, или аминогруппу, где N-атом необязательно независимо одно- либо двузамещен C1-С3алкилом, арил-С0-С3алкилом, C1-С6ацилом, группой С1-С6алкил-S(O)m- или группой арил-С0-С3алкил-S(O)m-, при этом каждая из вышеуказанных алкильных и арильных групп необязательно является частично либо полностью галогенированной и необязательно замещена одной-двумя C1-С6алкильными группами или C1-С6алкоксигруппами;
R3 в каждом случае независимо обозначает фенил, нафтил, морфолиногруппу, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, [1,3,4]оксадиазол, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, изоксазолил, изотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензотиофуранил, циннолинил, птериндинил, фталазинил, нафтипиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, пуринил или индазолил, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя фенильными группами, нафтильными группами, гетероциклическими группами или гетероарильными группами, значения которых указаны выше в этом абзаце, необязательно частично либо полностью галогенированными разветвленными или неразветвленными C1-С6алкильными группами, циклопропанильными группами, циклобутанильными группами, циклопентанильными группами, циклогексанильными группами, циклогептанильными группами, бициклопентанильными группами, бициклогексанильными группами, бициклогептанильными группами, фенил-С1-С5алкильными группами, нафтил-С1-С5алкильными группами, атомами галогена, гидроксигруппами, оксогруппами, нитрильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкоксигруппами, фенилоксигруппами, нафтилоксигруппами, гетероарил-либо гетероциклилоксигруппами, где гетероциклический и гетероарильный фрагмент имеют указанные выше в этом абзаце значения, нитрогруппами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, фениламиногруппами, нафтиламиногруппами, гетероарил-или гетероциклиламиногруппами, где гетероарильный и гетероциклический фрагмент имеют указанные выше в этом абзаце значения, группами NH2C(O), моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильными группами, С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкильными группами, амино-С1-С5алкильными группами, моно- либо ди(С1-С5алкил)аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)амино-С1-С5алкильными группами, группами амино-S(O)2, группами ди(С1-С3алкил)амино-S(O)2, R7-С1-С5алкильными группами, R8-С1-С5алкоксигруппами, R9-С(O)-С1-С5алкильными группами, группами R10-С1-С5алкил(R11)N или карбоксимоно- либо ди(С1-С5алкил)аминогруппами, или обозначает сконденсированный арил, выбранный из бензоциклобутанила, инданила, инденила, дигидронафтила, тетрагидронафтила, бензоциклогептанила и бензоциклогептенила, либо сконденсированный гетероарил, выбранный из циклопентенопиридинила, циклогексанопиридинила, циклопентанопиримидинила, циклогексанопиримидинила, циклопентанопиразинила, циклогексанопиразинила, циклопентанопиридазинила, циклогексанопиридазинила, циклопентанохинолинила, циклогексанохинолинила, циклопентаноизохинолинила, циклогексаноизохинолинила, циклопентаноиндолила, циклогексаноиндолила, циклопентанобензимидазолила, циклогексанобензимидазолила, циклопентанобензоксазолила, циклогексанобензоксазолила, циклопентаноимидазолила, циклогексаноимидазолила, циклопентанотиенила и циклогексанотиенила, при этом указанное сконденсированное арильное или сконденсированное гетероарильное кольцо в каждом случае независимо замещено 0-3 фенильными группами, нафтильными группами, пиридинильными группами, пиримидинильными группами, пиразинильными группами, пиридазинильными группами, пирролильными группами, имидазолильными группами, пиразолильными группами, тиенильными группами, фурильными группами, изоксазолильными группами, изотиазолильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С6алкильными группами, атомами галогена, нитрильными группами, необязательно частично либо полностью галогенированными C1-С3алкилоксигруппами, фенилоксигруппами, нафтилоксигруппами, гетероарил- либо гетероциклилоксигруппами, где гетероарильный или гетероциклический фрагмент имеет указанные выше в этом абзаце значения, нитрогруппами, аминогруппами, моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппами, фениламиногруппами, нафтиламиногруппами, гетероарил- либо гетероциклиламиногруппами, где гетероарильный или гетероциклический фрагмент имеет указанные выше в этом абзаце значения, группами NH2C(O), моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильными группами, группами С1-С4алкил-ОС(O), С1-С5алкил-С(O)-С1-С4алкильными группами, амино-С1-С5алкильными группами, моно- либо ди(С1-С3)алкиламино-С1-С5алкильными группами, R12-С1-С5алкильными группами, R13-С1-С5алкоксигруппами, R14-С(O)-С1-С5алкильными группами или группами R15-С1-С5алкил(R16)N, или обозначает циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил или бициклогептанил, каждый из которых необязательно является частично либо полностью галогенированным и необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, или аналог такой циклоалкильной группы, в котором от одной до трех кольцевых метиленовых групп независимо заменены на О, S, СНОН, >С=O, >C=S или NH, или обозначает циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил или бициклогептенил, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C1-С3алкильными группами, С1-С4алкилфенил-С(O)-С1-С4алкил, С1-С4алкил-С(O)-С1-С4алкил или С1-С4алкилфенил-S(O)m-С1-С4алкил, или обозначает C1-С6алкильную группу либо разветвленную или неразветвленную C1-С6алкоксигруппу, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной или необязательно замещена группой R17, или обозначает группу OR18, C1-С6алкил, необязательно замещенный группой OR18, амино- или моно- либо ди(С1-С5алкил)аминогруппу, необязательно замещенную группой R19, группу R20C(O)N(R21)-, группу R22O-, группу R23R24NC(O)-, группу R26(CH2)mC(O)N(R21)-, R23R24NC(O)-С1-С3алкоксигруппу, группу R26C(O)(CH2)mN(R21)-, С2-С6алкенил, замещенный группой R23R24NC(O)-, необязательно частично либо полностью галогенированный С2-С6алкинил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, где одна или несколько метиленовых групп необязательно заменены на О, NH, S(O)m, при этом указанная алкинильная группа необязательно независимо замещена одной-двумя оксогруппами, пирролидинильными группами, пирролильными группами, морфолиногруппами, пиперидинильными группами, пиперазинильными группами, имидазолильными группами, фенильными группами, пиридинильными группами, тетразолильными группами или одной или более С1-С4алкильными группами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена, нитрильными группами, морфолиногруппами, пиперидинильными группами, пиперазинильными группами, имидазолильными группами, фенильными группами, пиридинильными группами, тетразолильными группами или моно- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена, или обозначает C1-С6ацил или ароил;
R6 обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный С1-С4алкил, необязательно замещенный группой R26;
R7, R8, R9, R10, Rl2, R13, R14, R15, R17, R19, R25 и R26 в каждом случае независимо друг от друга обозначают нитрил, фенил, морфолиногруппу, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, тетразолил, аминогруппу или необязательно частично либо полностью галогенированную моно- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу;
R11 и R16 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород или необязательно частично либо полностью галогенированный С1-С4алкил;
R18 в каждом случае независимо обозначает водород или С1-C4алкил, необязательно независимо замещенный оксогруппой или группой R25;
R20 в каждом случае независимо обозначает необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С10алкил, фенил или пиридинил;
R21 в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С3алкил;
R22, R23 и R24 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород, необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С6алкил, который необязательно прерван одним или более атомами О, N или S и который необязательно независимо замещен моно- либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, фенильной группой, пиридинильной группой, аминогруппой или моно- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппой, каждая из которых необязательно является частично либо полностью галогенированной и необязательно замещена моно- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или
R23 и R24 совместно необязательно образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
m обозначает 0, 1 или 2; и
W обозначает О или S,
или его фармацевтически приемлемые производные.
10. Применение по одному из пп.1-9, отличающееся тем, что гиперсекреция слизи связана с муковисцидозом.
11. Пригодные для ингаляции фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере один ингибитор киназы р38 в терапевтически эффективном количестве и предназначенные для лечения гиперсекреции слизи.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что разовая доза ингибитора киназы р38 составляет от 100 до 10000 мкг.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой ингаляционный порошок, содержащий ингибитор киназы р38 в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
14. Ингаляционный порошок по п.13, отличающийся тем, что максимальный средний размер частиц вспомогательного вещества составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм.
15. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой ингаляционный порошок, содержащий в качестве его компонентов только ингибитор киназы р38.
16. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой ингаляционный раствор или ингаляционную суспензию без пропеллента, содержащий, соответственно содержащую в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом.
17. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 1
Figure 00000001
в которой R1, R2 и R4 могут иметь указанные в п.5 значения.
18. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 2
Figure 00000011
в которой R1, R2, Ar, m, n и 1 могут иметь указанные в п.3 значения.
19. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 3а, 3b, 3c или 3d
Figure 00000012
где R1, R2, R3, Z1 и Z2 имеют указанные в п.4 значения.
20. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 4
Figure 00000013
в которой Ar1, Ar2, X, L и Q могут иметь указанные в п.5 значения.
21. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 5
Figure 00000014
в которой Ar1, Ar2, W, X, Y и Z могут иметь указанные в п.6 значения.
22. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 5а
Figure 00000015
в которой Ar1, Ar2, W, X, Y и Z могут иметь указанные в п.7 значения.
23. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 6
Figure 00000016
в которой Ar, W, G, X, Y и Z могут иметь указанные в п.8 значения.
24. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор киназы р38 представляет собой соединение формулы 7
Figure 00000017
в которой Ar, W, G, Е, X, Y и Z могут иметь указанные в п.8 значения.
RU2004132847/15A 2002-04-05 2003-04-02 Способ лечения гиперсекреции слизи RU2004132847A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02007699 2002-04-05
EP02007699.8 2002-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2004132847A true RU2004132847A (ru) 2006-08-20

Family

ID=28685842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004132847/15A RU2004132847A (ru) 2002-04-05 2003-04-02 Способ лечения гиперсекреции слизи

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1494645A2 (ru)
JP (1) JP2005528374A (ru)
KR (1) KR20040101398A (ru)
CN (1) CN1658834A (ru)
AU (1) AU2003224025A1 (ru)
BR (1) BR0309009A (ru)
CA (1) CA2479520A1 (ru)
IL (1) IL163737A0 (ru)
MX (1) MXPA04009605A (ru)
NZ (1) NZ536278A (ru)
PL (1) PL372963A1 (ru)
RU (1) RU2004132847A (ru)
WO (1) WO2003084503A2 (ru)
ZA (1) ZA200406910B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070010529A1 (en) * 2003-05-19 2007-01-11 Kanji Takahashi Nitrogenous heterocyclic compounds and medical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006137421A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 局所投与剤
FR2903774B1 (fr) * 2006-07-17 2008-09-05 Renault Sas Procede de validation d'un diagnostic de fontionnement d'un dispositif.
WO2010038086A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Respivert Limited Novel compounds
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
CN102333770B (zh) 2008-12-11 2015-01-28 瑞斯比维特有限公司 P38map激酶抑制剂
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
KR100709497B1 (ko) * 1999-03-12 2007-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법
KR100743377B1 (ko) * 1999-05-21 2007-07-30 싸이오스 인크 ｐ38 키나제의 억제제로서의 인돌형 유도체
JP2003532626A (ja) * 1999-08-19 2003-11-05 シグナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊｎｋ阻害剤としてのピラゾロアントロン及びその誘導体並びにそれらの組成物
JP2003516314A (ja) * 1999-09-17 2003-05-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ライノウイルス感染症におけるｃｓａｉｄの使用
HUP0302173A2 (hu) * 2000-09-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kináz inhibitorokként alkalmazható pirazolvegyületek
EP1337250A2 (en) * 2000-10-19 2003-08-27 SmithKline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of smoke inhalation
CA2490819A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2466665A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Scios Inc. Method to treat cystic fibrosis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2479520A1 (en) 2003-10-16
IL163737A0 (en) 2005-12-18
NZ536278A (en) 2007-05-31
MXPA04009605A (es) 2005-01-11
PL372963A1 (en) 2005-08-08
AU2003224025A1 (en) 2003-10-20
ZA200406910B (en) 2006-06-28
CN1658834A (zh) 2005-08-24
KR20040101398A (ko) 2004-12-02
BR0309009A (pt) 2005-03-22
EP1494645A2 (en) 2005-01-12
JP2005528374A (ja) 2005-09-22
WO2003084503A2 (en) 2003-10-16
WO2003084503A3 (en) 2004-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2004133034A (ru) Новые фармацевтические композиции на основе антихолинергических средств и ингибиторов киназы р38
RU2004132847A (ru) Способ лечения гиперсекреции слизи
JP2005529098A5 (ru)
JP2002539198A5 (ru)
WO2020038415A1 (en) Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
AR034089A1 (es) Ureas, un procedimiento para su preparacion, las composiciones farmaceuticas que las contienen, y el uso de estas ureas para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes
CN110240596A (zh) 用于治疗hbv感染的新颖治疗剂
JP6345645B2 (ja) 横隔膜機能を向上させるための方法
CN110167933B (zh) 作为αV整联蛋白抑制剂的唑酰胺和胺
BG107236A (bg) ПИРОЛО[2,3-d] ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИМУНОДЕПРЕСИВНИ СРЕДСТВА
CN105085428B (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
JP2005528374A5 (ru)
DE01998348T1 (de) Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu ihrer herstellung sowie neue verfahren zur herstellung anderer formen
BRPI0915295A2 (pt) Derivados de n-piperidinil acetamida como bloqueadores de canal de cálcio
WO2020048546A1 (zh) 三环取代哌啶二酮类化合物
JP2012508730A (ja) メラノコルチン受容体のアゴニスト
JPH08502256A (ja) 多剤耐性癌細胞感作物質としての１−（２−オキソ−アセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体
RU2006134021A (ru) Производные гетероарил-конденсированного пиразола
JP2022507888A (ja) 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物及び方法
US20230241068A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for use in the treatment of fibrotic diseases
EP1530477A1 (en) COMBINATION THERAPY WITH p38 MAP KINASE INHIBITORS AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
JP2005522449A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体
WO2023001028A1 (zh) 杂芳-3-哌啶二酮类化合物及其应用
TW300883B (ru)
WO2009059030A1 (en) Pyrazole derivatives as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20071127