BG107236A - ПИРОЛО[2,3-d] ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИМУНОДЕПРЕСИВНИ СРЕДСТВА - Google Patents
ПИРОЛО[2,3-d] ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИМУНОДЕПРЕСИВНИ СРЕДСТВА Download PDFInfo
- Publication number
- BG107236A BG107236A BG107236A BG10723602A BG107236A BG 107236 A BG107236 A BG 107236A BG 107236 A BG107236 A BG 107236A BG 10723602 A BG10723602 A BG 10723602A BG 107236 A BG107236 A BG 107236A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- amino
- pyrimidin
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- -1 nitro-C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 59
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 23
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- JHQOCEWOJAFCTJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCN(C(O)=O)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 JHQOCEWOJAFCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- RDGVREXPTVNIOZ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N1CCC(O)C1 RDGVREXPTVNIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JNDULUJHHAKHFI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-methylsulfonylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JNDULUJHHAKHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- JTRGLKTYLIFFTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 JTRGLKTYLIFFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXLOTZYFEBJGFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(1,2-oxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC=1C=CON=1 BXLOTZYFEBJGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQXRYEVRJRVDSK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=NC(C)=CS1 WQXRYEVRJRVDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAMSJXFWGUSAPN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-nitrophenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BAMSJXFWGUSAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIZBPVFLUUDEQH-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-(1,3-thiazolidin-3-yl)methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N1CCSC1 BIZBPVFLUUDEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RONMOMUOZGIDET-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N1CCCC1 RONMOMUOZGIDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LRIZCRLAGSEHSM-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCN(C(=O)N(C)C)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 LRIZCRLAGSEHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHYWHYHXKQASKQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 GHYWHYHXKQASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJIDNSQIATYRAD-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyanopyridin-3-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)N=C1 PJIDNSQIATYRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 9
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HJWUCTNLSFICSW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 HJWUCTNLSFICSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAUIMPSXWZMZOR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=NC=C(N)S1 JAUIMPSXWZMZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLWYJSMYNALODL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]cyclopentan-1-one Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCC(=O)C1 XLWYJSMYNALODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHNBSQGOZVNGPL-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound S1C(=NC=C1)NC(=O)N1CCCCC1 HHNBSQGOZVNGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 1
- JPWQXLMZEXLCHO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methylsulfamoyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 JPWQXLMZEXLCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDALXWLQBQYZST-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,4-dimethyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 YDALXWLQBQYZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- AXWBJJJQRJBTMI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1C=CN2 AXWBJJJQRJBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEFMRZKKLKQKBB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)N=C1 KEFMRZKKLKQKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1COCO1 GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXJPJIKZFXULY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N MMXJPJIKZFXULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJVVAQQNYISPQY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 BJVVAQQNYISPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZOTFGMNBPYTP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 KXZOTFGMNBPYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAVNULAQUBQMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XMAVNULAQUBQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKPKARLNQYNFRC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BKPKARLNQYNFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSZRXZRZFBENAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-[4-(methylsulfamoyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1NC(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 KSZRXZRZFBENAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYPWTGYIINWLFL-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CN=C[CH]1 XYPWTGYIINWLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 Cc1c(c(*)c(*)[n]2)c2ncn1 Chemical compound Cc1c(c(*)c(*)[n]2)c2ncn1 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112792 Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactam Natural products O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N gamma-methylpyridine Natural products CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- KREZOGIZJJUJJZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KREZOGIZJJUJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFTWMFCKCRVSPQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 MFTWMFCKCRVSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKWSPUVYRGWYGY-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1F MKWSPUVYRGWYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQKRABZFZHQCW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylethyl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)CCNC(=O)C1=CC=CO1 CXQKRABZFZHQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCEUCNYSHSTDDL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(1-phenylethyl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC(C)C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CN1C(C)C1=CC=CC=C1 GCEUCNYSHSTDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUGOPRDIQAKOA-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1Cl NNUGOPRDIQAKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CTLXCGHVHAGPKV-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N1CCC(O)CC1 CTLXCGHVHAGPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQWAMSIDZJEFW-UHFFFAOYSA-N (5,7-dichloro-1h-indol-2-yl)-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2NC(C(=O)N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=CC2=C1 FOQWAMSIDZJEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLTDBVJBSRJJRJ-UHFFFAOYSA-N (5-aminopyridin-2-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WLTDBVJBSRJJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMXLKEXVFYCIBY-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1-benzofuran-2-yl)-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=CC2=C1 XMXLKEXVFYCIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYAFKKGFYHLLJK-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C2=CC(Cl)=CC=C2OC1C(=O)N1CCC(C)C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C1 IYAFKKGFYHLLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YCWQXMWZZNXJNC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]-1-benzofuran-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2OC(C(=O)N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=CC2=C1 YCWQXMWZZNXJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFIJFTSOTVEXRP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCN(C(C)=O)CC1 BFIJFTSOTVEXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZWMPROQVAXHA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-(1,3-thiazolidin-3-ylsulfonyl)ethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)CS(=O)(=O)N1CCSC1 BXZWMPROQVAXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZCTGZBVFSCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-(4-methylphenyl)sulfonylethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LFZCTGZBVFSCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFXSXNPKWZYTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-phenoxyethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)COC1=CC=CC=C1 ZJFXSXNPKWZYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPATEHXQFNTIO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-phenylethane-1,2-dione Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 VUPATEHXQFNTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCJYXUXZAOMRI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 BYCJYXUXZAOMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBBNQXKKBALYNH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-pyrrolidin-1-ylethane-1,2-dione Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C(=O)N1CCCC1 KBBNQXKKBALYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBLLNNSAWUBEKR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-nitropropan-1-one Chemical compound CC1CCN(C(=O)CC[N+]([O-])=O)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 YBLLNNSAWUBEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBROMUQSJAPIRW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]propane-1,2-dione Chemical compound CC1CCN(C(=O)C(C)=O)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 RBROMUQSJAPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESQWPJSAAPPTR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]piperidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N1CCC(C(N)=O)CC1 XESQWPJSAAPPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZHVWWLFJWBQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C(O)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 IXZHVWWLFJWBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound C1CC(C)C(NC)CN1CC1=CC=CC=C1 NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PGFTUYZICNEFJQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazol-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1C=CC=N1 PGFTUYZICNEFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKIPOYENBQNRH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CCN(C(=O)OCC(C)(C)C)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 KAKIPOYENBQNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OCXRXVUQEDJXAR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenoxy)-1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)COC1=CC=CC=C1Cl OCXRXVUQEDJXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetonitrile Chemical compound CNCC#N PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVYAUZMMIHOKY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound CC1CCN(CC#N)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 ZPVYAUZMMIHOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOQGBBHVRYTDX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C2C=CNC2=N1 HJOQGBBHVRYTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFYERCABJTGIY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(S(F)(=O)=O)=C1 FCFYERCABJTGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- BNOWDJRGXLVJHD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound CC1=NOC=C1N BNOWDJRGXLVJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- VKBWDXQRWNGFDC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]-1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CSC(=O)N1 VKBWDXQRWNGFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFJCFNQFDYZHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCC(=O)CC1 OBFJCFNQFDYZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YXPJSLNLGWWFQK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 YXPJSLNLGWWFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXDPZZVXXRBJV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 LNXDPZZVXXRBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERALKCUSVEQOM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound CN(C)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HERALKCUSVEQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXZVMZALSHPMNV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(1,3-thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=NC=CS1 TXZVMZALSHPMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYNRDSRVDEFY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC(C)=NS1 XZXYNRDSRVDEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOWAWBQTJNFPV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(3-nitrophenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YUOWAWBQTJNFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSKMIWYVGKFTI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(4-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 QXSKMIWYVGKFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWWGHUFTZUUQJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=NN=C(C)S1 KAWWGHUFTZUUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPQMXUSNXGCGC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 VXPQMXUSNXGCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTMMUCSEQZBHA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(5-nitropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 NLTMMUCSEQZBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMGKGIDXWEMIS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-(6-sulfamoylpyridin-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 NUMGKGIDXWEMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUWPRNPNPCROSC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)pyridin-3-yl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1NCCN1CCCC1 RUWPRNPNPCROSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUKFKXQYILUPW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-[6-(morpholine-4-carbonyl)pyridin-3-yl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 BJUKFKXQYILUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUXFNIWNUKJPR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-pyridin-2-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=N1 KXUXFNIWNUKJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPBDCOXBBDOAA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-pyridin-3-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CN=C1 ULPBDCOXBBDOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOUMGNWXIKDEL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(3-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CON=C1C HIOUMGNWXIKDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWTZQKAICWLKBY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC(C)=NO1 GWTZQKAICWLKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXECWBLWTKUNKI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 AXECWBLWTKUNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQLNRWVRJXYBY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(6-methylpyridin-2-yl)-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C)=N1 QOQLNRWVRJXYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC=N1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)N=C1 IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonylpyridin-3-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGSNVUVHVUHKX-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1NC(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1NC(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 OVGSNVUVHVUHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001094700 Homo sapiens POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713275 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581002 Murex Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACKQPBCLNHBQK-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 HACKQPBCLNHBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXZLRVTULBFMR-UHFFFAOYSA-N O1N=C(C=C1)NC(=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1N=C(C=C1)NC(=O)N1CCCCC1 CBXZLRVTULBFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000012827 T-B+ severe combined immunodeficiency due to gamma chain deficiency Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023940 X-Linked Combined Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007146 X-linked severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMQMCHZIVFESJ-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-(5-methylthiophen-2-yl)methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C)S1 BUMQMCHZIVFESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCGTWYKWVIEOO-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-(5-nitro-1-benzofuran-2-yl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(=O)N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=CC2=C1 UHCGTWYKWVIEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNOXKOLEZVMMV-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-(oxolan-3-yl)methanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCOC1 IGNOXKOLEZVMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHZRORVDATTRP-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 HWHZRORVDATTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOGTRNHPCFQLX-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N1CCCCC1 QEOGTRNHPCFQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJPRASNOJXDK-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-pyrrolidin-2-ylmethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCCN1 HVJJPRASNOJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQZFXWCFBDZIK-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-thiophen-3-ylmethanone Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C=1C=CSC=1 CFQZFXWCFBDZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LAMJEIALKQRYBY-BTJKTKAUSA-N benzoic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 LAMJEIALKQRYBY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VEXPBNIZLGFIDN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VEXPBNIZLGFIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLIGISCRYAUFG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-[2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylethyl]carbamate Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)CCN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CDLIGISCRYAUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UBWKEEMUXDSXTR-UHFFFAOYSA-N ethenyl iodite Chemical compound I(=O)OC=C UBWKEEMUXDSXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANBAWCCGAZGAI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1C(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 ZANBAWCCGAZGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEQAYKYAOYJKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C1N(C(=O)C(=O)OC)CCC(C)C1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 ABEQAYKYAOYJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBWHWXFWMYUEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1N(C(=O)CC(=O)OC)CCC(C)C1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 MBBWHWXFWMYUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGHOFUHCMAYAKR-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 WGHOFUHCMAYAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCAHTLQWJXNJEA-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(NC(=O)N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=NC2=C1 UCAHTLQWJXNJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWNXPTXDOVDFE-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 UMWNXPTXDOVDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAVUCSHHBXNAU-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F WTAVUCSHHBXNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHJPHXRIIZFJRD-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC(C)=NN1C MHJPHXRIIZFJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAQEMYSGWNUMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCN(C(=O)NCCC#N)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 VUAQEMYSGWNUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRSFPARSWZFGJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-n,4-dimethyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCN(C(=O)N(C)CCC#N)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 WCRSFPARSWZFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYPBFOBTUJGFG-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 FSYPBFOBTUJGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKUADWXZVTYED-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)N2CC(C(C)CC2)N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 LXKUADWXZVTYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVHUWBDCJWJBY-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=NC(C)=C(C)S1 MXVHUWBDCJWJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRCCLOCZAYFDB-UHFFFAOYSA-N n-(4-carbamoylphenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UKRCCLOCZAYFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPPECSJTSUKLO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 PJPPECSJTSUKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMGCXQTHHJHSV-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 VEMGCXQTHHJHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEUCBDWSLVVWDC-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 WEUCBDWSLVVWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXXIMBBVYSFNY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1CC(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CC1 UQXXIMBBVYSFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGOYOHNILBYFFX-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 HGOYOHNILBYFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYQMFLXKYNHHX-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 OEYQMFLXKYNHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGNKVVDKKJBSA-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopropyl-2-methylpyrazol-3-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC(N(N=1)C)=CC=1C1CC1 APGNKVVDKKJBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTIXJNQGCJIIV-UHFFFAOYSA-N n-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C)ON=1 OLTIXJNQGCJIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARQGOIBFWYTDR-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)N=C1 DARQGOIBFWYTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYWIDPSIUNGKK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=NC2=C1 RZYWIDPSIUNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBJZAILJOWIQQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=NC2=C1 NIBJZAILJOWIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADLXRPQOFCWQX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=NC=CN1 VADLXRPQOFCWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYQOFXRCCLHGH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2,4-difluorophenyl)sulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F BGYQOFXRCCLHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHBCGJMNWWIHK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2,6-difluorophenyl)sulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=C(F)C=CC=C1F CAHBCGJMNWWIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITFZYYWBKUOOK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=CC=NC(Cl)=N1 JITFZYYWBKUOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEOPYFRZSNYRS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chloropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=NC=CC(Cl)=N1 XVEOPYFRZSNYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRHYPXOQJQGQC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPRHYPXOQJQGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDOCDWDYSHWDP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5,7-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C2OC(N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=NC2=C1 JIDOCDWDYSHWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJRMXWUWIKAKK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6-chloropyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=CC(Cl)=NC=N1 NKJRMXWUWIKAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTIOZSNQFPNJH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzenesulfonylmethyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AOTIOZSNQFPNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELIIHPOYAKKHA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyclohexylmethyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1CCCCC1 VELIIHPOYAKKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLIKTXBRLXGPY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(furan-2-ylmethyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=CO1 RNLIKTXBRLXGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUMDRRYTRPBDNI-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(1-hydroxy-2h-pyridin-4-yl)methyl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CCN(O)C=C1 KUMDRRYTRPBDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWZBXXHWMAJGM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KYWZBXXHWMAJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYGQCLMIWYJKG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 MBYGQCLMIWYJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLJQNSXOMKFMT-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl]ethylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1CCC(C(C)=NO)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 LOLJQNSXOMKFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQKOFVVNSXCJSN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[6-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-methylpiperidin-3-yl]-n-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(N=CN=1)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 IQKOFVVNSXCJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRNTKQDEUHFNS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylethyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)CCNC(=O)C1=CC=NO1 VNRNTKQDEUHFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFILNRCZMZHQZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylethyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)CCNC(=O)C1CCCC1 JRFILNRCZMZHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKODGQHCYLJNPG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylethyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1CCN(S(=O)(=O)CCNS(C)(=O)=O)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 VKODGQHCYLJNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMDWQZXJMCYZQR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]sulfonylethyl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)CCNC(=O)C1CCCO1 BMDWQZXJMCYZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZJOQKVYLMCOR-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(dimethylamino)ethylamino]pyridin-3-yl]-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(NCCN(C)C)N=C1 LXZJOQKVYLMCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQHZISOZGIZCV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 BGQHZISOZGIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFDICZCDCSPJJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)NC1CCCCC1 XKFDICZCDCSPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWYMRBEANETJH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-methyl-1-quinolin-2-ylpiperidin-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=CC=C21 LQWYMRBEANETJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQGBQQYFBCFKHW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethylsulfonyl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1CCN(S(=O)(=O)CC(F)(F)F)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 IQGBQQYFBCFKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJVUKGGLJWGDIL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(3-methylphenyl)sulfonylpiperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(C)=C1 VJVUKGGLJWGDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQIAXUQTZSGMI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(3-nitrophenyl)sulfonylpiperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RIQIAXUQTZSGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWUATJRKRYIEC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(N=1)=NC=CC=1N1CCCC1 WTWUATJRKRYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWGYMDGFSUKID-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=C2OC(N3CCC(C(C3)N(C)C=3C=4C=CNC=4N=CN=3)C)=NC2=C1 DNWGYMDGFSUKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHYJNSIOYVRHEF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 OHYJNSIOYVRHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBQBSSVDGCIAQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C1=CC=C(C)N=N1 RCBQBSSVDGCIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQPSPPQKRGKTE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(N=CN=1)=CC=1N1CCCC1 FKQPSPPQKRGKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYYHGAYLYQELZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=CC=N1 WXYYHGAYLYQELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXSVSHTKLNQHF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1CC1=CC=CN=C1 BXXSVSHTKLNQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAVAVVWIAXBJK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(N2CC(C(C)CC2)N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 KUAVAVVWIAXBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDJCUNWPCDTMB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YFDJCUNWPCDTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUHWFYIKOTOGY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CKUHWFYIKOTOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHJXIZFAHUPFW-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-yl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)OC1CCOC1 ZAHJXIZFAHUPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- MAFFVYBHTVKZMC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)C)CCC(C)C1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 MAFFVYBHTVKZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BJVKTRODDXZYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C(C)CCN1C(=O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C BJVKTRODDXZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUYILMTXWFWMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methyl-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 MNUYILMTXWFWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Съединенията се използват като инхибитори на протеин киназа, например ензим Janus киназа 3. Те иматобща формула, в която R1, R2 и R3 имат значенията, посочени в описанието.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до пирло[2,3фпиримидинови съединения, които са инхибитори на протеин киназа, като например ензим Janus Kinase 3 (по-нататък обозначавана като JAK3) и като такива се използват за лечение като имунодепресивни средства при трансплантация на органи, ксено трансплантация, лупус, множествена склероза, ревматичен артрит, псориазис, диабет тип 1 и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тироидни заболявания, улцерен колит, болест на Крон, болест на Алцхаймер, левкемия и други симптоми, при които може да бъде желателна имунодепресия.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за използване на тези съединения при лечение на горните симптоми при бозайници, по-специално хора, и техни полезн^ фармацевтични състави.
Предшестващо състояние на техниката
JAK3 е от фамилията Janus протеин киназа. Въпреки че останалите членове от тази фамилия се експресират практически от всички тъкани, експресирането на JAK3 се огрничава само до хематопоетични клетки. Това е в съгласие със съществената роля на JAK3 на сигнализиране чрез рецептори за IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15 чрез не-ковалентно свърване на JAK3 с гама веригата обща за тези многоверижни рецептори. XSCID популациите на пациенти се идентифицират със силно понижените нива на JAK3 протеин или с генетични дефекти на общата гама верига, което подсказва, че имунодепресията ще е резултат от блокиране на сигнализирането по пътя на JAK3. Изследванията на животни показват, че JAK3 не само играе критична роля при В и Т лимфоцитната матурация, но и че JAK3 е непрекъснато необходима за поддържане на функцията на Т клетката. Модулираното на имунната активност посредством този нов механизъм може да бъде полезно при лечение на заболявания при Т клетъчна пролиферация, като отхвърляне при трансплантиране и автоимунно заболяване.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединение с формула:
или фармацевтично приемлива негова сол, в която R1 е група с формула xr5
Rx/ciy, в която у е 0,1 или 2;
R4 е избран от групата, съставена от водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсулфонил! (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, в които алкидните, алкенилните и алкинилните групи са по избор заместени с деугерий, хидроксилна група, амино група, трифлуорометил, (СгСб)алкокси, (СгС^ацилокси, (Сг С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано група, нитро група, (Сг-Се)алкенил, (С2-С6)алкинил или (С^-С^ациламино; или R4 в (Сз-Сю)циклоалкил, в който циклоалкилната група е по избор заместена с деугерий, хидроклина група, амино група, трифлуорометил, (С^-С^ацилокси, (С1-С6)ациламино, (Сг С6)алкиламино, ((С1-Сб)алкил)2амино, циано група, циано(Сг С6)алкил, трифлуорометил(СгС6)алкил, нитро група, нитро(Сг С6)алкил или (С1-С6)ациламино;
R5 е (Сг-С9)хетероциклоалкил, в който хетероциклоалкилните групи могат да бъдат заместени с една до пет групи, съставени от карбоксилна група, циано група, амино група, деугерий, хидроксилна група, (СрС^алкил, (С1-С6)алкокси, хало, (С1-Св)ацил, (С1-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкокси-СО-МН, (С1-С6)алкиламино-СО-, (С2-С6)алкенил, (С2С6)алкинил, (С1-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, хидрокси (Сг С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С^-С^ацилокси^С6)алкил, нитро група, циано(С1-С6)алкил, хало(СгС6)алкил, нитро^-С^алкил, трифлуорометил, трифлуорометмл^^алкил, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкил, (Сг * Сб)алкокси(С1-С6)ациламино, амино(С1-Сб)ацил, амино(Сг С^ацил^-С^алкил, (С1-Сб)алкиламино(С1-С6)ацил, ((Сг С6)алкил)2амино(С1-Се)ацил, R15RieN-CO-O-, R15RieN-CO-(Cr С6)алкил, (С1-С6)алкил-в(О)т, R15RieNS(O)m> R15RieNS(O)m(CiС6)алкил, R15S(O)mR1sN, Р158(О)тР16М(С1-С6)алкил, където т е 0,1 или 2 и R15 и R16 всеки независимо един от друг са избрани от водород или (СгСе)алкил; и група с формула
в която а е 0,1, 2, 3 или 4;
b,c,e,f и g всеки независимо един от друг са 0 или 1; deO, 1,2 или 3;
X е S(O)n, където η е 0,1 или 2; кислород, карбонил или -С( «N-циано)-;
Υ е S(O)n, където η е 0,1 или 2; или карбонил; и
Ζ е карбонил, С(О)О-, C(O)NR-, където R е водород или (Сг С6)алкил; или Z е S(O)n, където η е 0,1 или 2;
R6, R7, RB, R9, R10 и R11 всеки извиси мо един от друг е избран от групата, съставена от водород или (СтС^алкил по избор заместен с деутерий, хидроксилна група, амино група, трифлуорометил, (СгС6)ацилокси, (С1-Св)ациламино, (Сг Се)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано група, циано (Сг Св)алкил, лзифлуорометмл(С1-Сб)алкил, нитрогрупа, нитро(Сг С6)алкил или (С1-Св)ациламино;
R12 е (Св-С10)арил, (С2-С8)хетероарил, (С3-С10)циклоалкил или (СгС9)хетероциклоалкил, в които групите арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклоалкил по избор са заместени с една до четири групи, съставени от водород, деутерий, амино група, хало, оксо, хидроксилна група, нитро група, карбоксилна група, (С2-С6)алкенил, (СгСб)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (С1-Сб)алкил, (СгС^алкокси, (Сг С10)циклоалкил, (СгС^алкил-СОЛМН-, (СгС6)алкокси-СО-МН-, (Сг С6)алкил-СО-МН-(С1-С6)алкил! (С1-С6)алкокси-СО-МН-(С1-С6)алкил) (Ci-CeJanKOKCM-CO-NH-fCi-C^anKOKCH, карбоксилна група, карбокси(С!-Сб)алкил, карбокси(С1-Се)апкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1С6)алкокси, (Сб-С10)арил, амино група, амино(С1-С6)алкил, (Сг Се)алкоксикарбониламино, (С6-С10)арил (СГС6) алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкил, хидроксилна група, (С1-С6)алкокси, карбоксилна група, карбокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (Сг С^алкоксикарбонил^^алкил, (Ci-C6)anKOKcn-CO-NH-, (Сг v С6)алкил-СО-МН-, циано група, (Сз-С^хетероциклоалкил, аминоCO-NH-, (С^^алкиламино-СО-МН-, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-МН-, (Св-Сю)ариламино-СО-МН-, (СгС8)хетероариламино-СО-МН-, (Сг С6)алкиламино-СО-МН-(СгСв)алкил, ((С1-С6)алкил)гамино-СО-МН(С1-С6)алкил, (С6-С10)ариламино- СО-МН-(С1-С6)алкил, (Сг С0)хетероариламино- СО-ИН-^-С^алкил, (С^-С^алкилциано, (Сг С6)алкилкарбокси (С1-С6)алкокси, (С1-С6)апкилкарбокси, сулфониламино, аминосулфонил, сулфониламино(С1-С6)алкил, сулфониламинокарбокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсулфонил, (Сг С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1С6)алкил, (Сб-С10)арилсулфонил, (Сб-С10)арилсулфониламино, (С6С10)арилсулфониламино(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1Се)алкил, (Сз-С10)циклоапкил, (С3-С10)циклоалкокси, (Сг * С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (СгС10)ариламино, (С^-С6) алкилтио, (Се-С10)арилтио, (С1-С6)алкилсулфинил, (Сг С10)арилсулфинил, (С!-Св)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил, (С^-С^ацил, (С1-С6)алкокси-СО^Н-, (СгС6)алкиламино-СО-; (С5С9)хетероарил, (С2-С9)хетероциклоалкил или (С6-Сю)арил, където хетероарилните, хетероциклоалкилните и арилните групи, които са по избор заместени на R12 може допълнително да бъдат заместени с една до три групи, съставени отхало, (СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-МН-, (СгС6)алкокси-СО-МН-, (С1-С6)алкил-СО-МН(С!-С6)алкил, (Ci-CsJanKOKCH-CO-NH-iCi-CelanKnn, (СЦ-Св^лкоксиCO-N -С6)ал кокс и, карбоксилна група, карбокси (СгС6)алкил, карбокси(С1-С6)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (Сг С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (Св-С10)арил, амино група, амино(С!-С6)алкил, (С^-ОДалкоксикарбониламино, (СвС10)арил(С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((Сг С6)алкил)гамино, ^-Сб^киламино^^алкил, ((Сг w CelanKnnJzaMHHOiCi-Ce^KMn, хидроксилна група, (С1-Се)алкокси, карбоксилна група, карбокси (СгС6)алкил, (Сг С6)алкоксикарбонил, (С1-Св)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, (Сг Ce)anKOKcn-CO-NH-, (С1-С6)алкил-СО-МН-, циано група, (Сг С9)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (СгС6)алкиламино-СО-НН-, ((Ci-CeJanKnnJaaMHHO-CO-NH-, (Сб-С10)ариламино-СО-МН-, (Сг С9)хетероариламино-СО-МН-, (С^-Сб^киламино-СО-ИЩСг С6)алкил, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-МН-(С1-С6)алкил, (СвС10)ариламино- СО-МН-(С1-С6)алкил, (Сз-С9)хетероариламино-СОNH-iCi-CeJanKnn, (С^Х^алкилсулфонил, (Сг С6)алкилсулфониламино, (С1-Св)алкилсулфониламино(Сг С6)алкил, (Сб-С10)арилсулфонил, (С6-С10)арилсулфониламино, (О6С^арилсулфониламино^-Сб^лкил, (Сг С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(Сг · С6)алкил, (Сз-С9)хетероарил и (С2-С9)хетвроциклоалкил;
R2 и R3 всеки независимо един от друг са избрани от групата, съставена от водород, деутерий, амино група, хало, хидроксилна група, нитро група, карбоксилна група, (Сг С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, трифлуорометмл, трифлуорометокси, (С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкокси, (С3-С10)циклоалкил, в които групите
алкил, алкокси или циклоалкил по избор са заместени с една до три трупи, избрани от хало, хидроксилна група, карбоксилна група, амино (С^-Сб^лкилтмо, (СгСб)алкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, (С5-С0)хетероарил, (Сг-С9)хетероциклоалкил, (О3С9)циклоалкил или (С6-С10)арил; или R2 и R3 всеки независимо един от друг са (Сз-С10)циклоалкил, (Сз-Сю)циклоалкокси, (Сг С6)алкиламино, ((СгС6)алкил)2амино, (Сб-С10)ариламино, (Сг С6)алкилтио, (Св-Сю)арилтио, (С1-С6)алкилсулфинил, (С6С10)арилсулфинил, (С1-С6)алкилсулфонил, (Св-С1в)арилсулфонил, (Ci-CeJaunn, (Ci-CeJanKOKcn-CO-NH-, (С1-С6)алкиламино-СО-, (С>г С9)хетероарил, (СгС^хетероциклоалкил или (Св-С10)арил, в които групите хетероарил, хетероциклоалкил и арил са по избор заместени с един до три хало, (С1-С6)алкил, (С1-Св)алкил-СО-МН-, (Ci-Ce)anKOKcn-CO-NH-, (С1-С6)алкил-СО^Н-(С1-С5)алкил1 (Сг С6)алкокси-СО-МН-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси-СО^Н-(Сг С6)алкокси, карбоксилна група, карбокси(С1-О6)алкил, карбокси^-Се^кокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (Сг С^алкоксикарбонил^-Св^кокси, (Сб-С10)арил, амино група, амино(С1-Св)алкил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (Сг С10)арил(С1-Сб)алкоксикарбониламино,(С1-С6)алкиламино, ((С,Сб)алкил)гамино, (^-^алкиламино^-С^алкил, ((Сг С6)алкил)2амино(С1-С6)алкил, хидроксилна група, (СгС^алкокси, карбоксилна група, карбокси(С1-Се)алкил, (Сг Се)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, ‘ (СрСб^кокси-СО-МН-, (С1-Сб)алкил-СО4\1Н-, циано група, (Сг С9)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (СЬ-Сб^киламино-СО-МН-, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-МН-, (Сб-С10)ариламино-СО-МН-, (С5С0)хетероариламино-СО-МН-, (С^Сб^лкиламино-СО-МНЦСг С6)алкил, ((С1-Сб)алкил)2амино-СО-МН-(С1-С6)алкил, (С6Сю)ариламино- СО-МН-(С1-Се)алкил, (СгС0)хетероариламино- CO8
МН-(С1-Сб)алкил, (С1-С8)алкилсулфонил, (С^-СбУалкилсулфониламино, (С1^6)алкилсулфонилашно(СгС6)алкил, (СвС10)арилсулфонил, (С6-С10)арилсулфониламино, (С6С10)арилсулфониламино(С1-С6)алкил, (С^-С^алкилсулфониламино, (С1-Се)алкилсулфониламино(С1-С6)алкил, (С5С9)хетероарил или (С2-Св)хетероциклоалкил;
при условие, че R5 трябва да бъде заместен от групата с формула II.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтично приемливи присъединителни соли на киселина на съединенията с формула I. Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи присъединителни соли на киселина със споменатите по-горе алкални съединения съгласно настоящото изобретение са тези киселини, които образуват нетоксични присъединителни соли на киселина, т.е. соли съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като соли на солна, бромоводородна, йодоводородна киселина, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуолсулфонат и памоат [т.е. 1,Г-метиленбис-(2-хидрокси-3-нафтоат)соли].
Изобретението се отнася също и до присъединителни соли на основа с формула I. Химични основи, които може да бъдат* използвани като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи соли на основа на тези съединения с формула I, които са кисели по природа, са тези, които образуват нетоксични соли на основа с такива съединения. Такива нетоксични соли на основа включват, но не се ограничават до тези производни от такива фармацевтично приемливи катиони като катиони на алкални метали (например калий и натрий) и катиони на алкалоземни метали (например калций и магнезий), амоняк или водо-разтворими присъединителни соли на амин като например N-метилглюкамин - (меглюмин) и нисш амониев алканол и други соли на основа на фармацевтично приемливи органични амини.
Понатието “Oxone*” е наименованието на съединение моноперсулфат, използвано съгласно настоящото изобретение, което има формула 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 и продавано от Aldrich Chemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, Wl 53201, USA.
Понатието “алкил” както се използва тук, ако не е посочено U друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, които имат остатъци с права или разклонена верига или комбинация от тях.
Понятието “алкокси”, както се използва тук, включва Оалкилни групи, в които “алкил” е дефиниран по-горе.
Понятието “хало”, както се използва тук, ако не е посочено друго, включва флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Съединенията съгласно настоящото изобретение може да съдържат двойна връзка. Когато са налице такива връзки, съединението съгласно настоящото изобретение съществува като цис или транс конфигурация или техни смеси.
Ако не е посочено друго, посочените тук алкил и алкенилни групи, както и остатъци на други посочени тук групи (като например алкокси) може да бъдат с права или разклонена * верига, а също така може да бъдат циклични (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил) или могат да бъдат с права или разклонена верига и да сдържат цикличен остатък. Ако не е посочено друго халоген включва флуор, хлор, бром и йод.
(С2-С9)хетероциклоалкил, когато се използва тук, се отнася до пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метилендиоксил, кроменил, изоксазолидинил, 1,3оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил, 1,3-тетрахидротмазин-
3-ил, тетрахидротиадиазинил, морфолинил, 1,2тетрахидродиазин-2-ил, 1,3-тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, кроманил и т.н. За среден специалист от тази област на техниката е разбираемо че връзката на споменатите (С2-Се)хетероциклоалкил пръстени е чрез въглерода или sp3 хибридизиран азотен хетероатом.
(С2-С9)хетероарил, когато се използва тук се отнася до фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, тиазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро-5Н[1]пиридинил, бензо[Ь]тмофенил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоаксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил; и т.н. Специалист от тази област, разбира че връзката на споменатите (С2-С9)хетероциклоалкил пръстени е чрез въглеродния атом или sp3 хибридизиран азотен хетероатом.
(Св-С10)арил, когато се използва тук, се отнася до фенил или нафтил.
Съединенията с формула (I) могат да бъдат прилагани като фармацевтично приемлива форма, както самостоятелно, тека също в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайник или с противовъзпалителни средства. Тези средства може да включват, без да е ограничително, циклоспорин А (например Sandimmune* или Neoral* рапамицин, ОК-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например Cellcept*), азатиоприн (например Imuran*), даклицумаб (например Zenapax®), ОКТЗ (например Orthoclone®), AtGam, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовъзпалителни стероиди (например преднизолон или дексаметазон). Тези средства могат да бъдат прилагани като част от същия или отделни дозирани форми, по един и същ или различни начини на прилагане и еднакви или различни схеми на прилагане съгласно фармацевтичната практика.
Съединенията съгласно настоящото изобретение включват всички структурни изомери (например цис и транс изомери). Съединенията съгласно настоящото изобретение имат асиметрични центрове и следователно съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Настоящото изобретение се отнася до използването на всички оптични * изомери и стереоизомери на съединенията съгласно настоящото изобретение, техни смеси и всички фармацевтични състави и методи за лечение, които могат да ги използват или да ги съдържат. Във връзка с това, изобретението включва както Е, така и Z конфигурации. Съединенията с формула I могат да съществуват също и като тавтомери. Настоящото изобретение се отнася до използавне на всички такива тавтомери и техни смеси.
Настоящото изобретение обхваща също фармацевтични състави, съдържащи пролекарства на съдиненията с формула I. Изобретението включва също методи за лечение или превенция на заболявания, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез инхибиране на протеин киназа, като например ензим Janus Kinase 3, включващо прилагането на пролекарства на съединенията с формула I. Съединенията с формула I, имащи свободни амино, амидо, хидроксилна или карбоксилна групи, може да бъдат превърнати в пролекарства. Пролекарствата включват съединения, в които остатък на амино киселина или полипептидна верига от два или повече (например три или четири) остатъка на амино киселина са ковалентно свързани чрез пептидни връзки към свободна амино, хидроксилна или карбоксилна групи на съединения с формула I. Остатъците на амино киселината включват 20 срещани в природата амино киселини, обикновено обозначени с три буквени знака и включват също 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, З-метилистидин, норвлин, бета-аланин, гама-аминобутанова киселина, цитролин, бетааланин, гама- аминобутанова киселина, цитрулин, хомоцистеин, хомосерин, орнитин и метиоин сулфон. Пролекарствата включват също съединения, в които карбонати, карбамати, амиди и алкил естери, които са ковалентно свързани към горните заместители от формула I чрез карбонил въглерода от разклонената верига на пролекарството.
Предпочитаните съдинения с формула I включват тези, в които R5 е (С2-Се)хетероциклоалкил по избор заместен с една до три групи, избрани от деутерий, хидроксилна група, (С1-С6)алкил, хало, (CrCeJanKOKcn и група с формула II.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0, b е 1, X е карбонилна група, ceO, d е 0, е е 0, feO и деО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0, b е 1, X е карбонилна група, ceO, de1,ae0, feO и деО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0, b е 1, X е карбонилна група, ce1,de0, ееО, feO и w g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0, b е 1, X е -C(«N- циано)-, с е 1, d е 0, · е 0, f е 0 и g е0.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които аеО, Ье1,се0, deO, ае0,Те0,де1и Ze -0(0)-0-.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е S(O)n; η е 2; с е 0; d е 0; е е 0; f е 0; и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е S(O)n; η е 2; с е 0; d е 2; е е 0; f е 1; g е 1 и Z е карбонилна група.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; be 1; XeS(O)n; η е 2; ceO; de 2; ·θθ; fe 1; идеО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; Ь е 1; Хе карбонилна група; с е 1; d е 0; · е 1; Ye S(O)n; η е 2; f е 0; и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е S(O)n; η е 2; с е 1; d е 0; е е 0; f е 0; и g е 0.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 1; b е 1; X е карбонилна група; о е 1; d е 0; е е 0; f е 0; и деО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е S(O)n; с е 0; d е 1; е е 1; Ye S(O)n; п е 2; f е 0; идеО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е S(O)n; с е 0; d е 1; е е 1; Ye S(O)n; η е 2; f е 1; идеО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е кислород; ce0;de1;ae1;Ye S(O)n; η е 2; fе 1; идеО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е кислород; с е 0; d е 1; е е 1; Ye S(O)n; η е 2; feO; идеО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е карбонилна група; с е 1; d е 1; е е 1; Ye S(O)n;fеО; идеО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които а е 0; b е 1; X е карбонилна група; oe1;de1;ee1;Ye S(O)n; η е 2; f е 1; идеО.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R12 е (Се-Сю)арил или (СгС9)хбтероарил, в които арилната и хетероарилната група е по избор заместена с една до четири групи, състоящи се водород, хало, хидроксилна група, карбоксилна група, трифлуорометмл, (С!-С6)алкил, (С!-С6)алкокси, (Ci-CeJan^n-CO-NH-, амино група, амино^-С^алкил, (Сг С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано група, амино-СО-ΝΗ-, (СгС6)алкиламино-СО-МН-, ((С^-С^алкил^мино-СО-МН-, (С5Се)хетероариламино-СО-МН-, (С1-С6)алкилсулфонил, (Сг i5
Сб)алкилсулфониламино, (Сб-Сщ)арилсулфониламино, (Сг С6)алкилсулфониламино и (Ci-CeJanKOKCM-CO-NH-.
Други особено предпочитани съединения с формула I включват тези, в които споменатото съединение е избрано от групата, съставена ог
4-{4-метил-3-[метмл-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-илметил}-бензенсулфонамид;
4-метпл-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-ак1ИНо]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-сулфамоил-фенил)-амид;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло12,3-<1}пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-нитро-фенил)-амид;
{4-ме1ИЛ-3-[метмл-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -ил}-2-тетразол-1 -ил-етанон;
4- метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-<1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-метилсулфамоил-фенил)амид;
(З-хидрокси-пиропидин-1 -ил)- {4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!)пиримидин-4-ил)-амино-пиперидин-1-ил)-метанон;
[2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло(2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбонил}-амино)-тиазол-4-ил]-оцетна киселина;
Мети л-(4-метил-5’-нитро-3,4,5,6-тетрахидро-2Н[1,2’]бипиридинил-3-ил)-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин;
5- (2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с11пиримидин-4-ил> амино]-пиперидин-1 -ил}-2-оксо-ети л)-тиазолидин-2,4-дион;
{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1)пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -ил}-тиазолидин-3-ил-метанон;
Метил-[4-метил-1 -(5-нитро-тиазол-2-ил)-пиперидин-3-ил] (7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин;
[2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло12,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбонил}-амино)-тиазол-4-ил]-оцетна киселина етилов естер;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-метансулфонил-фенил)амид;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]п и пери дин-1-карбоксилна киселина тиазол-2-иламид;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-циано-фенил)-амид;
{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1)пиримидин-4-ил)-емино]пиперидин-1 -ил}-пиролидин-1 -ил-метанон;
Фуран-2-карбоксилна киселина (2-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-сулфонил}етил)-амид;
{4-метил-3-(метил-(7Н-пироло[213-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}(тетрахидро-фуран-3-ил)-метанон;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина изоксазол-3-иламид;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (б-циано-пиридин-З-ил)-амид;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]-
3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2’]бипиридинил-5’-карбонитрил;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амИно]пиперидин-1 -карбоксилна киселина (4-метил-тиазол-2-ил)-амид;
2-циклопропил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-етанон;
Циклопентил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-метанон;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (З-метил-изоксазол-4-ил)амид;
[4-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-фенил]-оцетна киселина;
[ 1 -(5-амино-тиазол-2-ил)-4-метил-пиперидин-3-ил)- метил(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин;
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (З-метил-изотиазол-5-ил)амид;
3- {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,Зч1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбонил}-цикпопентанон;
4- метил-3-[метил-(7Н-пироло(2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина-бензил-метил-амид; и
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина диметиламид.
Настоящото изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав за: (а) лечение или предотвратяване на заболяване или състояние избрано от отхвърляне на трансплантмран орган, ксено трансплантация, лупус, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тироидни заболявания, улцерен колит, болест на Крон, болест на Алцхаймер, левкимия и други автоимунни * заболявания или (Ь) инхибиране на протеин киназа или Janus киназа 3 (JAK3) при бозайник, включително човек, включващо определено количество от съединение с формла I или фармацевтично приемлива негова сол, ефективно при такива заболявания или състояния и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение освен това се отнася до метод за инхибиране на протеин киназа или Janus киназа 3 (JAK3) при бозайник, включително човек, включващо прилагане на споменатия бозайник ефективно количество от съединение с формула I или фармацевтично приемлива негова сол.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за лекуване или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от отхвърляне на трансплантиран орган, ксено трансплантация, лупус, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет тип I и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тироидни заболявания, улцерен колит, болест на Крон, болест на Алцхаймер, левкимия и други автоимунни заболявания на бозайник, включително човек, включващо прилагането на споменатия бозайник определено количество от съединение с формула I или фармацевтично приемлива негова сол, ефективно за лекуването на такова състояние.
Подробно описание на изобретението
Следните реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение. Ако не е посочено друго R2, R3, R4 и R5 в следващите реакционни схеми и описанието към тях са дефинирани по-горе.
ПОЛУЧАВАНЕ А
CI
R v
CI
R
R
4W'Z
ПОЛУЧАВАНЕ В
XXXI
ПОЛУЧАВАНЕ С
XXX
XXIX
XXVIII
СХЕМА 1
Чиг
СХЕМА2
XX
XXIV
XV
СХЕМА 3
XVII
При реакция 1 от Получаване А, 4-хлоропироло[2,3с1]пиримидин съединение с формула XXI, в която R е водород или блокираща група като например бензенсулфонил или бензил, се превръща в 4-хлоро-5-халопироло[2,3-с1]пиримидин съединение с формула XX, в която Y е хлоро, бромо или йодо, като съединение XXI взаимодейства с N-хлоросукцинимид, N-бромосукцинимид или N-йодосукцинимид.. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в хлороформ в продължение на около 1 час до около 3 часа, за предпочитане 1 час. Алтернативно, в реакция 1 от Получаване А, 4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидин съединение с С формула XXI, в която R е водород, се превръща в 4-хлоро-5нитропироло[2,3-сЦпиримидин с формула XX, в която Y е нитро група, като XXI взаимодейства с азотна киселина в сярна киселина при температура от около -10°С до около 10°С, за предпочитане около 0°С, в продължение на период от около 5 минути до около 15 минути, за предпочитане около 10 минути. Съединението с формула като XXI, в която Y е нитро група, се превръща в съответния 4-хлоро-5-аминопироло[2,3-с!]пиримидин с формула XX, в която Y е амино група, като XXI взаимодейства при различни условия, известни на специалист от тази област ' като например паладиева хидрогенолиза или калаен (1\/)хлорид и солна киселина.
При реакция 2 от Получаване А, 4-хлоро-5-халопироло[2,3фпиримидин съединение с формула XX, в която R е водородюе превръща в съответно съединение XIX, в което R2 е (С1-С6)алкил или бензил, като XX взаимодейства с М-бутиллитий при температура около -78°С, и така образуваното дианион-междинно съединение взаимодейства с алкилхалид или бензилхалид при температура между около -78°С и стайна температура, за предпочитане при стайна температура. За предпочитане така съединение 4-хлоро-5-хидроксипироло[1,3-с1]пиримидин с формула XIX, в която R2 е хидроксилна група. Съединението с формула XX, в която Y в бром или йод и R е бензенсулфонат се превръща в съесинение с формула XIX, в която R2 е (Сб-С12)арил или винил, като съединение XX се обработва с N-бутиллитмй при температура около -78°С, след което се добавя цинков хлорид при температура около -78°С. Така образованото съответно органично цинкво междинно съединение взаимодейства с арилйодит или винил йодит в присъствие на катализно количество паладий. Реакционната смес се бърка при температура между около 50°С и около 80°С,за предпочитане около 70°С в продължение на време между около 1 час и около 3 часа, за предпочитане 1 час.
При реакция 3 от Получаване А съединението с формула XX се превръща в съответното съединение XVI като съединение XIX се обработва с N-бутиллитий, литиев диизопропиламин или натриев хидрид при температура около -78°С в присъствие на полярен апротонен разтворител, като тетрахидрофуран. Така полученото анионно междинно съединение след това взаимодейства с (а) алкилхалид или бензилхалид при температура между около -78°С и стайна температура, за предпочитане около -78°С, където R3 е алкил или бензил; (Ь) алдехид или кетон при температура между около -78°С и стайна температура, за предпочитане около -78°С, където R3 е алкокси и (с) цинков хлорид при температура между около -78°С и стайна температура, за предпочитане около -78°С и след това полученото органо-цинково междунно съединение взаимодейства с арилйодид или винил йодидв присъствие на катализно количество паладий. Получената реакционна смес се
Ί-7 бърка при температура между около 50°С и около 80°С,за предпочитане около 70°С в продължение на време между около 1 час и около 3 часа, за предпочитане 1 час. Алтернативно, образуваният анион взаимодейства с молекулен кислород и се образува съответното съединение 4-хлоро-6-хидроксипироло[2,3сЦпиримидин с формула XIX, в която R3 е хидроксилна група.
При реакция 1 от Получаване В съединение 4хлоропироло[2,3-с!]пиримидин с формула XXI се превръща в съответното съединение XXII по методика аналогична на описаната по-горе при реакция 3 от Получаване А w При реакция 2 от Получаване В съединение с формула XXII се превръща в съответното съединение XVI по методика аналогична на описаната по-горе при реакция 1 от Получаване А
При реакция 1 от Получаване С съединение 4метилпиридин с формула XXXI се превръща в съответно съединение формула XXX като първо съединение XXXI се алкилира с бензилхлорид в присъствие на полярен апротонен разтворител като ацетон. Получената реакционнатсмес се бърка при температура между около 40°С и около 80°С,за предпочитане около 70°С в продължение на време между около 4 часа и около **' 24 часа. След това полученото пиридиново междинно съединение се редуцира с редуциращо средство като натриев борохидрид в присъствие на полярен разтворител като например метанол, етанол, вода или техни смеси. Получената реакционна смес^се бърка при температура между около 0°С и около стайна температуру, в продължение на време между около 18 часа и около 24 часа.
При реакция 2 от Получаване С съединение 4метилпиридин с формула XXX се превръща в съответно съединение формула XXIX като съединение XXX се обработва с
боротрифлуорид етерат в присъствие на редуциращо средство и апротонен разтворител катотетрахидрофурн. Получената реакционна смес се бърка при температура между около 0°С и около стайна температура, в продължение на време между около 1 час и около 3 часа. Така полученото комплекно междинно съединение се алкилира с водна натриева основа и след това се обработва с окисляващо средство, като водороден пероксид- или Oxone® при температура между около 0°С и около стайна температура, в продължение на време между около 12 часа и около 24 часа.
При реакция 3 от о Получаване С съединението с формула XXIX се обработва с окисляващо средство, като хромен оксид или диметилсулфоксид, оксалилхлорид или БОз-пиридинов комплекс в продължение на време от около 1 час до около 3 часа, при температура на околната среда. Така полученото междинно съединение кетон след това се обработва с амин (R4-NH2) в присъствие на киселина, като например оцетна киселина при температура на околната среда в продължение на време между около 2 часа и около 24 часа, в органичен разтворител като мтанол, етанол и тетрахидрофуран. Така полученото съответно междинно съединение амин след това се обработва с редуциращо средство като натриев борохидрид или натриев цианоборопидрид или натриев триацетоксиборохидрид при температура на околната среда в продължение на около 2 до около 24 часа.
При реакция 1 от Схема 1 съединение 4-хлоропироло[2,3б]пиримидин с формула XVII се превръща в съответно съединение с форула XVI, в която R е бензенсулфонл или бензил, като съединение XVII се обработва с бензенсулфонил хлорид, бензилхлорид или бензилбромид в присъствие на алкално съединение като например натриев хидрид или калиев карбонат, и полярен апротонен разтворител като например диметилформамид или тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка при температура между около 0°С и около 70°С, за предпочитане 30°С, в продължение на време от около 1 час до около 3 часа, за предпочитане 2 часа.
При реакция 2 от Схема 1 съединение 4-хлоропироло[2,3с!]пиримидин с формула XVI се превръща в съответно съединение 4-аминопироло[2,3-с!]пиримидин с формула XV като XVI се блокира с амин с формула HNR4R5. Реакцията се провежда в G алкохолен разтворител като например трет-бутанол, метанол или етанолили други органични разтворители с висока точка на кипене като например диметилформамид, триетиламин, 1,-4диоксан или 1,2-дихлороетан при температура между около 60°С и около 120°С, за предпочитане около 60°С. Типичното реакционно време е между около 2 часа и около 48 часа, за предпочитане около 16 часа. Когато R5 е азот, съдържаща хетероциклоалкилна група, всеки един азот трябва да бъда блокиран чрез блокираща група като например бензил. Отстраняването на блокиращата група на R5 се извършва условия подходящиза тази определена блокираща група, при използването на които не вредят на блокиращата група на R на на пироло[2,3<1]пиримидиновия пръстен. Отстраняването на блокиращата група R5, когато е бензил, се провежда в алкохолен разтворител, като например етанол, в присъствие на водород и катализатор, като например паладиев хидроксид върху въглерод. Така получената хетероциклоалкилна група съдържаща R5 може след това да взаимодейства с много различни електрофили с формула II. За получаване на карбамид електрофили с формула II като изицианатм, кабамати и карбамоил хлориди взаимодействат c R5 азота на хетероарилната група в разтворител като например ацетонитрил или диметилформамид в присъствие на алкално съединение като например натриев или калиев карбонат при температура между около 20°С и около 100°С в продължение на време между около 24 часа до около 72 часа. За получаването на амид и сулфонамид, електрофили с формула II като ацилхлориди и сулфонил хлориди взаимодействат с R5 азота на хетероалкилната група в разтворител като например метиленхлорид в присъствие алкално съединение като например пиридин при температура на околната среда в продължение между около 12 часа и около 24 часа. Получаването на амид може също така да бъда извършено като карбоксилна киселина взаимодейства с хетероалкилна група в присъствие на карбоиимид като нопример 1-(3-диметмламинопропил)-3етилкарбодиимид в разтворител като например метмлен хлорид при температура на околната среда в продължение на 12-24 часа. За получаване на алкил електрофили с формула II, като например α,β-ненаситени амиди, киселини, нитрили, естери и а-хало амиди, взаимодействат с R5 азота на хетероарилната група в разтворител като например метанол при температура на околната среда в продължение между около 12 часа и около 18 часа.Алкил се получава също като алдехиди взаимодействат с хетероалкилна група в присъствие на редуциращо средство, като например цианоборохидрид в разтворител като метанол притемпература на околната срда в продължение между около 12 часа и около 18 часа.
При реакция 3 от схема 1, отстраняването на блокиращата група от съединение с формула XV, когато R е бензилсулфонил, за получаване на съединение с формула I, се извършва като съединение с формула XV взаимодейства с основа на алкален
Ч·» метал като натриева основа или калиева основа в разтворител алкохол като метанол или етанол, или смесени разтворители, като алкохол/тетрахидрофуран или алкохол/вода. Реакцията се провежда при стайна температура в продължение на от около 15 минути до около 1 час, за предпочитане 30 минути. Отстраняването на блокиращата група от съединението с формула XV, където R е бензил, се провежда като XV се обработва с натрий в амоняк при температура около -78°С в продължение на от около 15 минути до около 1 час.
При реакция 1 от схема 2 съединението 4-хлоропироло[2,3фпиримидин с формула XX се превръща в съответното 4аминопироло[2,3-с!]пиримидин съединение с формула XXIV съгласно методика, аналогична на описаната по-горе в реакция 2 от схема 1.
При реакция 2 от схема 2 съединението 4-амино-5халопироло[2,3-с!]пиримидин с формула XXIV, където R е бензенлсулфонат и Z е бром или йод, се превръща в съответното съединение с формула XXIII като XXIV взаимодейства с (а) арилборна киселина, когато R2 е арил, в апротонен разтворител като например тетрахидрофуран или диоксан, в присъствие на катализно количество паладий(0) при температура от около 50°С до около 100°С, за предпочитане 70°С, в продължение от около 2 часа до около 48 часа, за предпочитане около 12 часа; (Ь) алкини, когато R2 е акинил в присъствие на катализно количество ♦ меден(0)йодид и паладий(О) и поляран разтворител като например диметилформамид, при стайна температура, в продължение на от около 1 час до около 5 часа, за предпочитане около 3 часа; и (с) алкени или стирени, когато R2 е винил или стиренил, в присъствие на катализно количество паладий в диметилформамид, диоксан или тетрахидрофуран, при температура от около 80°С до около 100°С, за предпочитане около 100°С, в продължение от около 2 часа до около 48 часа, за предпочитане 48 часа.
При реакция 3 от схема 2, съединението с формула XVI11 се превръща в съответното съединение с формула XV, съгласно метода, аналогичен на този описан по-горе при реакция 3 от Получаване А
При реакция 1 от схема 3, съединените с формула XVII се превръща в съответното съединение с формула I съгласно методика, аналогична на тази, описана по-горе при реакция 2 от схема 1.
Съединенията съгласно настоящото изобретение, които са алкални по характер са способни да образуват много различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане на животни, често на практика е желателно съединението съгласно изобретението да бъде изолирано от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто последната да се превърне отново в свободна основа като се обработва с алкален реагент и след това тази свободна основа се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна сол на киселина. Присъединителните соли на киселина съгласно настоящото изобретение се получават лесно като алкалното съединение се обработва с практически * еквивалентно количество от избрана минерална или органична киселина в разтворител във водна среда или в подходящ органичен разтворител, като например метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя се получава лесно желаната сол като твърд продукт. Желаната сол на киселина може също да бъде утаена от разтвор на свободна основа в органичен разтворител като към разтвора се добавя подходяща минерална или органична киселина.
Тези съединения съгласно настоящото изобретение, които са кисели по характер, са способни да образуват основни соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкални метали или соли на алкалоземни метали и по-специално натриева и калиева соли. Всички тези соли са получени по традиционни начини. Химически алкални съединения, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи соли на основа съгласно настоящото изобретение са тези, които образуват нетоксични соли на основа с киселинни съединения съгласно настоящото изобретение. Такива нетоксични соли на основа, включват тези производни от такива фармацевтично приемливи катиони като например натрий, калий, калций и магнезий и т.н. Тези соли може да бъдат получени лесно като съответните киселинни съединения се обработват с воден разтвор, съдържащ желаните фармацевтично приемливи катиони и след това полученият разтвор се изпарява до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно, те може да бъдат получени също каторазтвори на киселинни съединения в нисши алкани се смесват заедно с желания алкохолат на алкален метал и след това полученият разтвор се изпарява до сухо по същия начин, както по-горе. В друг случай стехиометрични количества реагенти за предпочитане се използват така, че да се осигури пълнота на реакцията и максимални добиви на желания краен продукт.
Съединенията съгласно настоящото изобретение може да бъдат получени по известни начини като се използват един или повече фармацевтичво приемливи носители. Така активните съединения съгласно настоящото изобретение може да бъдат приготвени за орално, за уста, интраназално, парентерално (например интравенозно, интрамускулно или подкожно) или за ректално прилагане или в подходяща форма за прилагане чрез инхалация или инсуфлация. Активните съединения съгласно изобретението може да бъдат приготвени за поддържано доставяне.
За орално прилагане фармацевтичните състави може да бъдат приготвени под форма например на таблетки или капсули, приготвени по традиционен начин с фармацевтично приемливи лекарствени среди като например свързващи средства (например предварително желирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метил целулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); смазващи вещества (например магнезиев стеарат, талк или силициев двуокис); дезинтегриращи средства (например гликолат на картофено нишесте);или умокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките може да бъдат покрити чрез методи, известни в тази област на техниката. Течните препарати за орално прилагане може да имат формата например на разтвори, сиропи или суспензии или те могат да бъдат под форма на сух продукт за привеждане в подходящо състояние с вода или други подходящи течности преди използване. Такива течни препарати може да бъдат получени по традиционни начини с фармацевтично приемливи добавки като например суспендиращи средства (например сорбитов сироп, метил целулоза или хидрогенирани хранителни мазнини); емулгиращи средства (например лецитин или акациева смола); не-водни течности (например бадемово масло, маслени естери или етилов алкохол); и консерванти (например метил или пропил р-хидроксибензоати или сорбитова киселина).
За прилагане в устата съставът може да бъде под формата на таблетки или хапчета за смучене, приготвени по подходящ начин.
Активните съединения съгласно настоящото изобретение може да бъдат приготвени за парентерално прилагане чрез инжектиране, включително като се използват обичайни начини катетерицзация и инфузия. Препаратите за инжектиране могат да бъдат като единична дозирана форма например ампули или контейнери с много дози с добавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни течности и могат да съдържат формообразуващи средства като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно, активният инградиент може да бъде под формата на прах за приготвяне с подходяща течност например стерилна вода без пироген, преди използване.
Активните съединения съгласно настоящото изобретение може да бъдат приготвени като ректални състави като супозитори или задържащи средства при например съдържащи обичайните супозиторни бази като кокосово масло или други глицериди.
За интерназално прилагане или прилагане чрез инхалиране активните съдинения съгласно изобретението обикновено се подават под формата на разтвор или суспензия от съд с помпа за впръскване, като се изстисква или изпомпва от пациента или като съд под налягане на аерозолен спрей или пулверизатор с използване на подходящ пропелант, например дихлорофлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуоро етан, въглероден двуокис или друг подходящ газ. В случай на аерозол под налягане дозираната единица може да бъде приготвена като бъде съоръжена с вентил за доставяне на точно определено количество. Съдът под налягане или пулверизаторът може да съдържа разтвор или суспензия на активното съединение. Капсулите (приготвени например от желатин) за използване в инхалатор или инсулфатор може да бъдат приготвени като съдържат прахова смес от съединението съгласно изобретението и подходяща прахова база като например лактоза или нишесте.
Предлаганата доза от активните съединения съгласно изобретението за орално, парентерално или прилагане в устата на човек на средна възраст за лечение на посочените по-горе състояния (например ревматоиден артрит) е 0.1 до 1000 мг активен инградиент за единична доза, която може да бъде приложена например 1 до 4 пъти дневно.
Аерозолните препарати за лечение на посочените по-горе състояния (например астма) за човек на средна възраст за предпочитане са така приспособени, че една премерена доза или “пуф” на аерозол съдържа 20 μτ до 1000 μτ съединение съгласно изобретението. Общата дневна доза от аерозол е в границите от 0.1 мг до 1000 мг. Прилагането може да бъде няколко пъти дневно, например 2,3,4 или 8 пъти, като например 1,2 или 3 дози всеки път.
Съединение с формула (I), приложено във фармацевтично приемлива форма както самостоятелно, така също в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират* имунната система на бозайник или с противовъзпалителни средства, средства които могат да включват, без ограничение, циклоспорин А (например Sandimmune0 или Neoral°, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например Cellecept®, азатиоприн (например Imuran®), даклицумаб (например Zenapax®, ОКТЗ (например
Orthocolone®), AtGam, аспирин, актаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовъзпалителни стероиди (например преднизолон или дексаметазон); и такива средства може да бъдат прилагани като част от същите или отделни дозирани форми, по същите или различни пътища на прилагане и по същите или различни схеми съгласно стандартната фармацевтична практика.
FK506 (Tacrolimus) се дава орално при 0.10-0.15 мг/кг телесно тегло на всеки 12 часа, през първите 48 часа след операция. Трябва да се контролира чрез нивата със серум Tacrolimus.
Циклоспорин A (Sandimmune орален или интравенозен препарат или Neoral®, орален разтвор или капсули) се дават орално при 5 мг/кг телесно тегло на всеки 12 часа, през първите 48 часа след операция. Трябва да се контролира чрез нивата на циклоспорин А в кръвта.
Активните средства може да бъдат приготвени за поддържащо доставяне по методи добре познати на специалист от тази област на техниката. Примери на такива препарати може да бъдат намерени в патенти U.S. 3,538,214; 4,060,598; 4,173,626; 3,119,742 и 3,492,397.
Способността на съединенията с формула I или техни фармацевтично приемливи соли да инхибират Janus kinase 3 и следователно да проявяват ефективността си да лекуват болеЬти или състояния, характеризирани с Janus kinase 3, е показана чрез следните опитни тестове in vitro.
Биологичен тест
JAK3 (JH1:GST) ензимен тест
Тестът на JAK3 киназата използва белтък, експресиран в бакуловирусно-заразени SF9 клетки (фузионен белтък на GST и каталитичния домейн на човешки JAK3), пречистен чрез афинитетна хроматография на глутатион-сефароза. Субстратът на реакцията е поли-глутаминова киселина-тирозин (PGT (4:1), Sigma кат. #РО275), нанасен върху плаки Nunc Maxi Sorb при 100 цг/мл в продължение на една нощ при 37°С. На сутринта след нанасяне на покритието плаките се промиват три пъти и се добавя JAK3 към гнездата, съдържащи 100 цл киназен буфер (50 mM HEPES, pH 7.3,125 тМ NaCI, 24 тМ MgCI2)+0.2 uM АТР+1 тМ Na ортованадат). Реакцията протича в продължение на 30 минути при стайна температура и плаките се промиват още три пъти. Нивото на фосфорилирания тирозин в дадено гнездо се определя количествено чрез стандартен ELISA тест като се използва антифосфотирозин антитяло (ICN PY20, cat. #-151-1).
Инхибиране на човешка IL-2 зависима Т-клетъчна бластна пролиферация
Тестът определя инхибиращия ефект на съединения върху IL-2 зависима Т-клетъчна бластна пролиферация in vitro. Тъй като сигнализирането чрез IL-2 рецептора изисква JAK-3, клетъчно активните инхибитори на JAK-3 ще инхибират IL-2 зависима Тклетьчна бластна пролиферация.
Клетките за този тест се изолират от прясна човешка кръв. След отделянето на моноядрените клетки чрез Accuspin SystemHistopaque-1077 (Sigma #A7054), първичните Т-клетки се изолират чрез негативна селекция като се използва Lympho-Kwik Т (One Lambda, Inc., Cat#LK-50T). Т-клетките се култивират при 139
2х106/мл в Среда (RPMI+10% топлинно инактивиран фатален телешки серум (Нусюпе Cat # А-1111-L) +1 % пеницилин/стрептомицин (Gibco)) и индуцира пролиферация чрез добавяне на 100 ur/мл PHA (Murex Diagnostics, cat. # НА 16). След 3 дни при 37°С в 5% СО2, клетките се промиват три кратно в Среда, ресуспендират се до плътност 1-2х106 клетки/мл в Среда плюсЮО единици/мл човешка рекомбинатна IL-2 (R&D Systems, Cat. # 202-И).След една седмица клетките са IL-2- зависими и може да бъдат поддържани до 3 седмици чрез подхранване два пъти седмично с равни обеми Среда + 100 единици/мл IL-2.
За изследване способността на тестваните съединения да инхибират IL-2 зависими Т-клетъчна пролиферация, IL-2 зависимите клетки се промиват три пъти, ресуспендират се в Среда и след това се нанасят върху плака (50,000 клетки/гнездо/0.1мл) в 96-гнездова микротитьрна плака с плоско дъно (Falcon # 353075). От 10 тМ стандартен разтвор на изслезваното съединение в DMSO, серийни 2-кратни разреждания на съединението се добавят в тройни гнезда като се започва от 10 иМ. След 1 час към всяко тествано гнездо се добавя 10 единици/мл IL-2. След това плаките се инкубират при 37°С, 5% СО2 в продължение на 72 часа. След това плаките се бележат с 3Н-тимидин (0.5 uCi/гнездо) (NEN cat, # NET 027А), и се инкубират допълнително в продължение на 72 часа. След това културалните плаки се събират с 96-гнездов колектор и количеството на 3Н-тимидина, включен в пролифериращите клетки, се опрделя чрез броене на Packard Top Count сцинтилационен брояч. Данните се анализират като се построява графика на % инхибиране на пролиферацията към концентрацията на изследваното съединение. От тази графика се определя 1С50 стойността (иМ).
Следните примери илюстрират получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение, без да ограничават до техните детайли. Реагентите търговски продукти се използват без допълнително пречистване. THF означава тетрахидрофуран. DMF означава Ν,Ν-диметилформамид. Ниско разделителния масспктьр (LRMS) се записва или на Hewlett Packard 5989® като се използва химическо йонизиране (амоняк) или на Fisons (или Micro Mass) химическо йонизиране при атмосферно налягане (APCI) платформа, като се използва смес 50/50 ацетонитрил/вода с 0.1% мравчена киселина като йонизиращо средство. Стайна или температура на околната среда означава 20-25°С.
Пример 1 фуран-2-ил[4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин4-и л)-амино]-пиперидин-1 -и л}-метанон Метод А
1-бензил-4-метил-пиримидин хлорид
Към бъркан разтвор на 4-метилпиримидин (26 мл/0.268 мол) в 70 мл ацетон се добавя 31 мл (0.268 мол) бензилхлорид. Получената смес се бърка при 50°С в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура реакцията се филтрира, промива се с ацетон и се обезводнява при понижено налягаме като се полчава 38 г съединение от заглавието, филтратът се концентрира при понижено налягане като са получава допълнително 5.6 грама съединението от заглавието (74% общ добив).
LRMS: 184
ЧА
Метод В
-бензил-4-метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин
Към бъркан разтвор на продукта от пример А (38 грама/0.171 мол) разтворен в 140 мл 10:1 етанол/вода при 0°С се добавя на порции 16 грама (0.427 мол) натриев борохидрид в продължение на 25 минути. Получената смес се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура, при което реакцията се погасява с добавяне на 100 мл вода. Реакционната смес се филтрира, кекът от филтрата се промива с вода и етилацетат; обединеният филтрат се концентрира при понижено налягане за отстранаване на органичните съставки. Остатъкът се разрежда с вода (100 мл) и се екстрахира трикратно със 150 мл етилацетат. Обединените етилацетатни екстракти се обезводняват върху натриев сулфат и се концентрират до сухо под вакуум; получава се 32 грама (100%) съединението от заглавието като жълто масло. LRMS: 188(М+1).
Метод С
-бензил-4-метил-пиперидин-З-ол
Към разтвор на продукта от метод В (72.45 грама/0.387 мол) разтворен в 240 мл THF се добавя 21.4 грама NaBH4 и сместа се охлажда до 0°С. След това в продължение на 1.5 часа се добавя на капки разтвор на боротрифлуорид етерат (109.4 мл, разтворен в 200 мл THF). Непосредствено след добавянето реакционната смес се довежда до стайна температура и се бърка в продължение на 2 часа. Реакцията се охлажда отново до 0°С и в продължение на 15 минути се добавя на капки 29.3 мл вода, последвано от добавяне на капки в продължение на 20 минути на 2N натриева основа (97.5 мл). Получената смес се бърка при 0°С в продължение на 40 минути и след това се довежда до стайна температура. Добавя се на капки водороден пероксид (30%) (97.5 мл) при скорост такава, че реакционната смес да не надвишава 50°С (приблизително 30 минути). При приключване на добавянето реакционната смес се бърка в продължение на 10 минути, след това се охлажда до 0°С. Концентрирана солна киселина (97.5 мл) се добавя в продължение на около 5 минути, реакционната смес се редуцира под вакуум до една трета от обема и pH се довежда до pH 9-10 с 6N натриева основа (водна). Получената смес се екстрахира трикратно с етер, обединените етерни слоеве се обезводняват върху магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум и се получава 65.32 грама (79% съединението от заглавието като жълто масло. LRMS: 206.1 (М+1).
Алтернативен метод: Към разтвор на продукт от метод В (18.7 грама/0.1 мол) в THF (150мл) се добавя NaBH4 (6.5 грама/0.150 мол) при стайна температура под азотна атмосфера. Гъстата суспензия се охлажда до 0°С и през допълнителна фуния се добавя бавно BF3.OEt2 (15 мл, 16.8 грама/0.118 мол) в THF (25 мл). Добавянето се провежда достатъчно бавно така, че температурата на реакционната смес да се поддържа под 0°С. След добавянето реакционната смес се бърка при 0°С в продължение на 1 час и при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда отново до 0°С и се добавя бавно вода (50 мл), за да се разруши излишния боран. Реакцията се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа, последвано от добавяне на Oxone® (110 грама/0.343 мол) във вода (500 мл) при 0°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на една нощ. Реакцията се погасява след добавяне на твърд NaHSO3 до разрушаване на целия излишък от окислител
(Kl/нишесте хартия за тест). Реакционната смес има pH 1-2. След това реакционната смес се екстрахира трикратно с 50 мл етилацетат, водният слой се довежда до pH 12 с 6N натриева основа и се екстрахира с етилацетат (4 пъти със 100 мл). Органичният слой се промива със солови разтвор, обезводнява се върху Na2SO4 и се концентрира под вакуум; получава се 19.0 грама (92%) съединението от заглавието като масло. LRMS: 206.1 (М+1).
Метод D
1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ол-толуол-4-сулфонова киелина сол
Към бъркан разтвор на продукта от метод С (65.32 грама/0.318 мол) разтворен в 175 мл ацетон и охладен до 0°С се добавя разтвор на пара-толуолеулфонова киселина монохидрат в 350 мл ацетон (на капки) в продължение на 2 часа и получената смес се бърка при 0°С в продължение на 1.5 часа. Утайката се филтрира и филтърният кек се промива с 90 мл диизопропил етер. Твърдият продукт след това се обузводнява под вакуум и се получава 58.55 грама (100%) съединение от заглавието като бял твърд продукт. LRMS: 378.5 (М+1).
Метод Е
-бонзил-4-мотил-пипоридин-З-он
Към разтвор на продукта от метод D (9.8 грама/0.026 мол) и
31.7 мл диизопропилетиламин, разтворен в 250 мл дихлорометан и охладен до 0°С се добавя (на капки) 12.4 грама SO3 пиридинов комплекс, разтворен в 153 мл диметмлсулфоксид в продължение на около 40 минути. След добавянето, реакцията се бърка в продължение на 1.5 часа при стайна температура и след това се погасява чрез добавяне на 200 мл наситен натриев бикарбонат
4*4 (воден). Дихлорометанът се отстранява под вакуум и оставащият воден остатък се екстрихира четири пъти с диизопропил етер (150 мл). Обединените етерни слоеве се промиват четири пъти с вода (100 мл), обезводняват се върху натриев сулфат и се концентрират до сухо под вакуум; получава се съединението от заглавието (3.81 грама ,72.97 %) като жълто масло. LRMS1204 (М+1).
Метод F (1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-амин
Към бъркан разтвор на продукта от метод Е (3.81 грама/ 0.019 мол) и 38 мл 2.0М метиламин в THF се добавя 2.2мл оцтна киселина и получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Триацетоксинатриев борохидрид (NaB(OAc)3H) (7.94 грама/0.083 мол) се добавя в твърдо състояние и новата смес се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакцията се погасява с 2N солна киселина и pH се довежда до 1. Реакционната смес се промива два пъти с етер, след това водният слой се довежда до pH 12 с 6N натриева основа (водна) и се екстрахира три пъти с дихлорометан. Обединените дихлорометанови слоеве се обезводняват свърху натрив сулфат, филтрират и изпаряват до сухо под вакуум и се получава съединението от заглавието (3.51 грама, 87.75%) като тъмно жълто масло. LRMS.219.1 (М+1). *
Метод G (1 -бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амин
Смес на 4-хлоропироло[2,3-с!]пиримидин (2,4 грама, 15.9 ммол), получен по метода на Davoll, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131, продуктът от метод F (1.7 грама, 7.95 ммол) и 10 мл триетиламин се нагряват в уплътнена епруветка при 100°С в продължение 4 дни. След охлаждане до стайна температура и концентриране при понижено налягане, остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силициев двуокис, 3% метанол в дихлорометан) се получава съединението от заглавието (1.0 грам, 38%) като безцветно масло. LRMS: 336.1 (М+1).
Метод Н Метил-(4-метил-пипер|/1ДИН-3-ил)>(7Н-пироло[2,30]пиримидин-4-ил)-амин
Към продукта от метод G (0.7 грама, 2.19 ммол), разтворен в 15 мл етанол, се добавя 0.5 грама 20% паладиев хидроксид върху въглерод (50% вода) (Aldrich) и получената смес се разклаща (Parr -Shaker) под атмосфера на водород (50 psi) при стайна температура в продължение на 2 дни. Реакционната смес се филтрира през целит и се концентрира до сухо под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силициев двуокис, 5% метанол в дихлорометан); получава се съединението от заглавието (0.48 грама, 90%). LRMS: 246.1 (М+1).
Метод I [ 1 -(4-метокси-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]мотил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
Към бъркан разтвор на 1 мл пиридин и 9 мл дихлорометан се добавя 40 мг (0.163 ммол) от продукта от метод Н и 20л 4метокси-бензенсулфонил хлорид и получената смес се бъркапри стайна температура в продължение на 18 часа. След това реакцията се погасява с добавяне на наситен натриев бикарбонат (воден), органичният слой се отстранява и водният слой се екстрахира с дихлорометан. Дихлорометановият слой се обезводнява върху натриев сулфат, концентрира се до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез PTLC (силициев двуокис;
10:1 дихлорометан/метанол); получава са продуктът от заглавието (22 мг, 32%) като бледо жълт твърд продукт. LRMS:
216.5 (М+1).
Съединнията от заглавието за примери 2-297 се получават по метод, аналогичен на този описан в прмер 1.
Пример 2 [ 1 -(4-метокси-бензилсулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил)метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:416
Пример 3 г (1 -бензилсулфонил-4-метил-пипоридин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:386
Пример 4
2-(2-{4-МбТ1ЛЛ-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4и л)амино]пиперидин-1 -сулфонил}-ети л-1,3-дион
LRMS:483
Пример 5 Циклохексанкарбоксилна киселина (2-{4-метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 сулфонил}-етил)-амид
LRMS.463
Пример 6
2-хлоро-К1-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3- * с!]пиримидин-4-иламино]-пипери дин1-сулфони л}-етил)бензамид
LRMS:492
Пример 7
4-хлоро-М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-етил)бензамид
LRMS:492
Пример 8 фуран-2-карбоксилна киселина (2-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 сулфонил}-етил)-амид
LRMS:447
Пример 9
3-мотокси-М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-етил)бензамид
LRMS:487
Пример 10 Изоксазол-5-карбоксилна киселина (2-{4-метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 сулфонил}-етил)-амид
LRMS:448
Пример 11
2,4-Дифлоро-М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-и л)-амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-отил)бензамид
LRMS:493 ί
Пример 12
3-хлоро-М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пипоридин-1 -сулфонил}-етил)бензамид
LRMS:492
Пример 13
r
Чий*
3- флоро-М-(2-{4-метил-3-[м9тил-(7Н-лироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-етил)- бензамид
LRMS:475
Пример 14
2-флоро-М-(2-{4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-
а]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-етил)бензамид
LRMS:475
Пример 15
4- флоро-Ь1-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-етил)- бензамид
LRMS:475
Пример 16 (2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-етил)-бензамид
LRMS:457
Пример 17 Циклопропанкарбоксилна киселина (2-{4-метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 сулфонил}-9тил)-амид
LRMS:421 ♦
Пример 18 Циклопентанкарбоксилна киселина (2-{4-метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 сулфонил}-етил)-амид
LRMS:449
Пример 19
Циклопвнтил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон LRMS:342
Пример 20 Тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина (2-{4-мвтил-3[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин- 1 -сулфонил}-етил)-амид
LRMS:451
Пример 21 Тетрахидро-фуран-З-карбоксилна киселина (2-{4-метил-3[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -сулфонил}-етил)-амид
LRMS:451
Пример 22 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-(тетрахидро-фуран>2-ил)-метанон
LRMS:344
Пример 23 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}>(тетрахидро-фуран-3-ил)-метанон
LRMS:344
Пример 24 Циклохексанкарбоксилна киселина (3-{4-метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 члл}-
3-оксо-пропил)-амид
LRMS:427
Пример 25
2-циклопропил-1 -{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-отанон
LRMS:328
Пример 26
2-{4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбони л}-пиролидин-1 -карбоксилна киселина трет-бутил естер
LRMS:443
Пример 27 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-пиролидин-2-ил-метанон LRMS:343
Пример 28
1-(2-{4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил) амино]-пиперидин-1 -карбони л}-пиролидин-1 -ил)етанон хидрохлорид
LRMS:385
Пример 29 фуран-3-ил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон
LRMS:340
Пример 30 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-ил}-пиридин-2-ил-метанон
LRMS.340
Пример 31 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ия)амино]-пиперидин-1 -ил)-фенил-метанон
LRMS:350
Пример 32
1-{4-мотил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)- амино]-пиперидин-1 -ил}-2-фенил-етанон
LRMS:364
Пример 33
2-циклопропил-1 -{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-2-етанон хидрохлорид
LRMS:364
Пример 34
2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбонилил}-пиролидин-1 -карбоксилна киселина трет-бутил естер
LRMS:443
Пример 35
4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)ами но]-пипоридин-1-карбоксилна киселина банзиламид LRMS:379
Пример Зв
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2!3-б]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1 -карбоксилна киселина фениламид LRMS-.365
Пример 37
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина тетрахидрофуран-3-ил естер
LRMS:360
Пример 38 *
1-(4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбонил} пиперидин-1 -ил)-етанон
LRMS:399
Пример 39
2-циклопентил-1 -{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-етанон
LRMS:356
Пример 40
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина циклохексиламид
LRMS:371
Пример 41
Ацетидин-3-ил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон трифлуороацетат
LRMS:443
Пример 42 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-пиролидин-1 -ил-метанон
LRMS:343
Пример 43
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина метил-фениламид
LRMS:379
Пример 44 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-морфолин-4-ил-метанон LRMS:359 *
Пример 45 Метил-(4-метил-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-3ил)-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS-.323
Пример 46
Метил-(4-метил-1 -тиазол-2-ил-пиперидин-3-ил)-(7Нпироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:329
Пример 47 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина пиридин-3иламид
LRMS:366
Пример 48
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1-кар6оксилна киселина (4-флуорофенил)-амид
LRMS:383
Пример 49
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-нитрофенил)-амид
LRMS:410
Пример 50 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)w амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-метоксифенил)-амид
LRMS:395
Пример 51 *
4-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин- 1>карбонил}-амино)-бензоена киселина етилов естер
LRMS:437
Пример 52 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-пип9ридин-1 -ил-метанон LRMS:457
Пример 53 Метил-(4-метил-5’-нитро-3,4,5,6-тетрахидро-2Н[ 1,2’]бипиридинил-3-ил)-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амин
LRMS:368
Пример 54 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (3-флуорофенил)-амид
LRMS:383
Пример 55 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (2,4-дифлуорофенил)-амид
LRMS:401
Пример 56 Метил-[4-метил-1 -(пиролидин-1 -сулфонил)-пиперидин-3ил]-(7Н-пироло[2,3-сф1иримидин-4-ил)-амин
LRMS1379
Пример 57 *
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (З-метоксифенил)-амид
LRMS:395
Пример 58
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (3-нитро фенил)-амид
LRMS:410
Пример 59
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбонил}-пиролидин-2-карбоксилна киселина метилов естер
LRMS:401
Пример 60
С Метил-[4-метил- 1-(5-нитро-тиазол-2-ил)-пиперидин-3-ил] (7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:374
Пример 61 4-Метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2’]пиримидини л-5’карбоксилна кисилена метилов естер
LRMS:381
Пример 62 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пирим1лдин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[1,2’]пиримидинил-5’-ил)метанол
LRMS:353
Пример 63 *
Метил-[4-метил-1 - (пипери дин-1 -сулфонил)-пиперидин-3ил]-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино
LRMS:393
Пример 64
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-1-карбоксилна киселина (З-циано-фенил)-амид
LRMS:390
Пример 65 4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-1-карбоксилна киселина (3,4-дифлуоро-фенил)амид
LRMS:401
Пример 66 Метил-[4-метил-1 -(морфолин-4-сулфонил)-пиперидин-3ил)-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:395
Пример 67
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-1-карбоксилна киселина (4-хлоро-фенил)-амид LRMS:399
Пример 68 Метил-[4-метил-1 -(б-метил-пиридазин-З-ил)-пиперидин-Зил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:338
Пример 69
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-1-карбоксилна киселина (4-циано-фенил)-амид LRMS:390
Пример 70
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с(]пиримидин-4-ил>амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина-бифенил-4иламид
LRMS:441
Пример 71
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-а]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1-карбоксилна киселина (4трифлуорометил-фенил)-амид
LRMS:433
Пример 72 Метил-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-етил)-карбаминова киселина бензилов естер
LRMS:501
Пример 73
Циклопропил-^-метил-З-Сметил-^Н-пиролор.Зс!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон LRMS:314
Пример 74 Циклобутил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,34]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон
LRMS:328
Пример 75 Тетрахидро-фуран-З-карбоксилна киселина метил-(2-{4метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -сулфонил}-ети л)-амид
LRMS:465
Пример 76 *
Циклохексанкарбоксилна киселина метил-(2-{4-метил-3[метил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -сулфонил}-етил)-амид
LRMS:477
Пример 77 (5,7-дихлоро-1Н-индол-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пип9ридин-1-ил}метанон
LRMS:458
Пример 78
4-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3~с1]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1-карбонилил}-амино)-бонзоена киселина
LRMS:409
Пример 79 (1 -бензооксазол-2-ил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:363
Пример 80 (1Н-индол-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -илЦметанон LRMS:389
Пример 81 (5-флуоро-1Н-индол-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}метанон
LRMS.-407 <
Пример 82 (5-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил)-{4-метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]-пип©ридин-1-ил}· метанон
LRMS:434
Пример 83 (5-хлоро-бонзофуран-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пипбридин-1 -ил}метанон
LRMS:424
Пример 84 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-(5-нитро-бензофуран-2-ил)метанон
LRMS1435
Пример 85 (5-хлоро-2,3-дихидро-бензофуран-2-ил)-{4-метил-3-[метил(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}метанон
LRMS:426
Пример 88 (4-хидрокси-пиперидин- 1 -ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}метанон
LRMS:373
Пример 87
1-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1)пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбонил}-бензофуран-5-ил)-етанОн LRMS:432
Пример 88
1-(3-метил-2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-
а]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-карбонил}- 1Ниндол-5-ил)-отанон
LRMS:445
Пример 89 [1-(5-хлоро-6ензотиазол-2-ил)-4-метил-пипоридин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS.413
Пример 90 (3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбонил}-3-аза-бицикло[3.1.О.]хекс-6ил)-карбаминова киселина трет-бутил естер
LRMS:470
Пример 91
3- (4-хлоро-фенокси )-1-(4-мети л-3-[мети л(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пип9ридин-1 -ил}пропан-1-он
LRMS:428
Пример 92
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина пиридин-2иламид
LRMS.-366
Пример 93
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-пиперидин-4карбоксилна киселина амид хидрохлорид LRMS-.436 *
Пример 94
4- Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (5-хлоро- пиридин-2-ил)-амид
LRMS:400
Пример 95
3- {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-пиперидин-4-карбонил} циклопентан
LRMS-.356
Пример 96 (3-хидрокси-циклопентил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}ментанон
LRMS:358
Пример 97
ЧИИ’ Г
4- {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-циклохексанон LRMS1370
Пример 98
3- {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-циклохоксанон LRMS:370
Пример 99
4- метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)- w амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (5-нитропиридин-2-ил)-амид
LRMS:413
Пример 100 ' [4-({метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-фенил]-оцетна киселина
LRMS:423
AO
Пример 101 [4-амино-пиперидин-1 -ил)-{метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -и л}метонон хидрохлорид
LRMS:408
Пример 102 4-мбтил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6-метилпиридин-2-ил)-амид
LRMS:380 w Пример 103
1-метил-4-{4-метил-3-[мбтил-(7Н-пироло[2,30]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}пиролидин-2-он
LRMS:371
Пример 104
1-бонзил-3-{4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}пиролидин-2-он
LRMS:447
Пример 105
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (5трифлуорометил-пиридин-2-ил)-амид *
LRMS:434
Пример 106
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-циклохексанкарбоксилна киселина (4-циано фенил)-амид
LRMS:389
Пример 107
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-карбомоилфенил)-амид
LRMS:408
Пример 108
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-сулфонилфенил)-амид
LRMS:444
Пример 109
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (5-метилтиазол-2-ил)-амид
LRMS:386
Пример 110
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (5,6дихлорометил-тиазол-2-ил)-амид
LRMS:491
Пример 111
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-метилтиазол-2-ил)-амид t
LRMS:386
Пример 112
Ацетидин-1 -и л-{4-мотил-3-[мети л-(7Н-пироло[2,30]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон хидрохлорид
LRMS:365
Пример 113 [2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4и л)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-тиазол-4-и л]оцетна киселина етилов естер
LRMS.-458
Пример 114
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (4,5-диметилтиазол-2-ил)-амид
LRMS.-400 ς- Пример 115 [2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4и л)-амино]-пиперидин- 1-карбони л}-амино)-тиазол-4-и л]оцетна киселина
LRMS:430
Пример 116
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина бензотиазол-2иламид
LRMS:422 w Пример 117
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина-тиазол-2иламид *
LRMS:372
Пример 118 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [6-(2диметиламино-етиламино)-пиридин-3-ил]-амид
LRMS:452
Пример 119 М-(4-хлоро-фенил)-2-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}ацетамид
LRMS:413
Пример 120 М,М-диметил-2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-ацотамид
LRMS:331
Пример 121
W 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [6-(2пиролидин-1-ил-атиламино)-пиридин-3-ил]-амид
LRMS:478
Пример 122 {2-[5-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-пиридин-2илокси]етил]~карбаминова киселина трет-бутил естер
LRMS:525
Пример 123
4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина [в-(2-аминоетокси)-пиридин-3-ил]-амид
LRMS:425 *
Пример 124
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (4матилсулфамоил-фенил)-амид
LRMS:458
Пример 125
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (4метансулфонил-фенил)-амид
LRMS:443
Пример 126
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (5-метил[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амид
LRMS:387
W Пример 127
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (4метилсулфамоил-фенил)-амид хидрохлорид
LRMS:495
Пример 128
Мети л-[4-метил-1 -(1 -фенил-етил)пиперидин-3-ил]-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амид
LRMS:350
Пример 129 (3-хидрокси-пиролидин- 1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}метанон
LRMS:359 *
Пример 130 4-Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина трет-бутил естер
LRMS:346
Пример 131
4-Мотил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [4-(2диметиламино-етил)-тиазол-2-ил]-амид
LRMS:443
Пример 132 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина 4метансулфонил-бензиламид
LRMS:457
Пример 133
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)ам и но]-пи пери дин-1-карбоксилна киселина (4етилсулфамоил-фенил)-амид
LRMS-.486
Пример 134
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-2-фенил-етан-1,2-дион
LRMS:378
Пример 135 w Метил-[4-метил-1 -(6-метиламино-пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:353
Пример 136 *
Метил-[4-метил-1 -(6-пиролидин-1 -ил-пиримидин-4ил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амин
LRMS:393 оЬ
Пример 137 [1-(6-бензиламино-пиримидин-4-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]-мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)· амин
LRMS:429
Пример 138
ЧМ-диметокси-Ь1’-(6-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-и л)-амино]-пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-ил)-етан-1,2-диамин
LRMS:410
Пример 139 [ 1 -(6-хлоро-пиримидин-4-ил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:358
Пример 140 [ 1 -(2-флуоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:354
Пример 141 [ 1 -(2-хлоро-пиримидин-4-и л)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин LRMS.359
Пример 142 [ 1 -(4-хлоро-пиримидин-2-ил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:359
Пример 143
Метил-[4-метил-1 -(2-метиламино-пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:353
Пример 144
Метил-[4-метил-1 -(4-пиролидин-1 -ил-пиримидин-2ил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амин
LRMS:353
Пример 145
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (3-метилизоксазол-5-ил)-амид
LRMS:370
Пример 146
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (3-метилизоксазол-4-ил)-амид
LRMS:370
Пример 147
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (5-метилизоксазол-3-ил)-амид
LRMS:370
Пример 148
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (5-трет-бутил— изоксазол-3-ил)-амид *
LRMS:412
Пример 149
4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина изоксазол иламид
LRMS:356
Пример 150 1\1-метил-3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропионамид
LRMS:331
Пример 151
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3С1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-2-он
LRMS:302
Пример 152 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-ил}-оксо-оцетна киселина метолов естер
LRMS:332
Пример 153 (1 -циклохекси лметил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:342
Пример 154 [1-(5-амино-тиазол-2-ил)-4-метил-пиперидин-3-ил)> метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:344
Пример 155 Метил-(4-метил-пипоридин-3-ил)-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амин «
LRMS:246
Пример 156
3-{4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пипиредин-1 -ил}-3-оксо-пропионова киселина метилов естер
LRMS:346
Пример 157 (1 -бензенсулфонилмети л-4-метил-пиперидин-З-и л)мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:400
Пример 158 (3-хидрокси-пиролидин-1-ил)-{метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}метанон
LRMS:359
Пример 159
С 1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1,2-дион
LRMS:316
Пример 160
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6-сулфамоилпиридин-3-ил)-амид
LRMS:445
Пример 161 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил) амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6-ацетиламино
-пиридин-3-ил)-амид
LRMS:423
Пример 162 *
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [4-(2диметиламино-етилсулфамоил)-фенил]-амид
LRMS:515
Пример 163
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6-цианопиридин-3-ил)-амид
LRMS:391
Пример 164
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-3,4>5,6-тетрахидро-2Н[1,2’]бипиридинил-5’-сулфонова киселина пиридин-2-иламид
LRMS:479
Пример 165
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина[6-пиролидин-1карбонил)-пиридин-3-ил]-амид
LRMS:463
Пример 166
2-имидазол-1-ил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-етанон LRMS:354
Пример 167
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’карбоксилна киселина метиламид «
LRMS:380
Пример 168 {4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2’]бипиридинил-5’-ил}морфолин-4-ил-мотанон
LRMS:436
Пример 169
5-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-пиридин-2карбоксилна киселина пропи лами д
LRMS:451
Пример 170
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2’]бипиридинил-5’карбоксилна киселина амид
LRMS.366
Пример 171
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2’]бипиридинил-5’карбонитрил
LRMS:348
Пример 172
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [4-(пиролидин1 -сулфонил)-фенил]-амид
LRMS.498
Пример 173 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [4-(морфолин-
1-сулфонил)-фенил]-амид *
LRMS:514
Пример 174 (3-хидрокси-пиролидин-1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}метанон
LRMS:359
Пример 175
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [6-(морфолин4-карбонил)-пиридин-3-ил]-амид
LRMS:479
Пример 176
4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина [6-(морфолин4-карбонил)-пиридин-3-ил]-амид
LRMS:479
Пример 177
2-имидазол-1 -ил-1 -{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-етанон
LRMS:354
Пример 178 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина изоксазол-3иламид
LRMS:356
Пример 179 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (2,5-диметил2Н-пиразол-3-ил)-амид
LRMS.-383 1
Пример 180 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (5циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амид
LRMS:409
Пример 181
4-мбТИЛ-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (З-метилизотиазол-5-ил)-амид
LRMS:386
Пример 182 4-{метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -илметил}-бензоена киселина
LRMS:380
Пример 183 Мотил-[4-мотил-5’-(пиролидин-1 -сулфонил)-3,4,5,6тетрахидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-3-ил)-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)- амин
LRMS:456
Пример 184
4-Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тотрахидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’сулфонова киселина метиламид
LRMS:416
Пример 185 4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -илмотил}-бензенсулфонамид LRMS:415
Пример 188 *
М-трот-бутил-4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 - и лмети л}бензенсулфонамид
LRMS:472
Пример 187
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -и л}-2*пиразол-1 -ил-етанон
LRMS:354
Пример 188 Метил-[4-метил-1 -(5-нитро-1 -бензооксазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:408
Пример 189
4-Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-а]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’сулфонова киселина (2-хидрокси-етил)-амид
LRMS:446
Пример 190 М-трет-бутил-4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3й]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -илметил}бензенсулфонамид
LRMS:471
Пример 191
1Ч-метил-2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-2-оксо ацетамид
LRMS:331
Пример 192 * [ 1 -(5-етансулфонил-бензооксазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амин
LRMS:455 и
Пример 193
Метил-[4-метил-1-(5-метил-бензооксазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:377
Пример 194
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6-хлоропиридин-3-ил)-амид
LRMS.400
Пример 195
Метил-(4-метил-1 -хинолин-2-ил-пиперидин-3-ил)-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:373
Пример 196
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’сулфонова киселина амид
LRMS:402
Пример 197
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-2-пиролидин-1 -ил-етан-1,2дион
LRMS:371
Пример 198 *
Метил-[4-метил-1 -(4-метил-бензооксазол-2-и л)пиперидин-1 -и л]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:377
Пример 199
1-{4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4- ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-2-морфолин-4-ил-бтан-1,2-дион
LRMS:387
Пример 200 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1-карбоксилна киселина (6метансулфонил-пиридин-3-ил)-амид
LRMS:444
Пример 201 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6метансулфонил-пиридин-3-ил)-амид
W LRMS:444
Пример 202 мети л-[4-метил-1 -(6-нитро-бензооксазол-2-и л)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:408
Пример 203 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6метансулфонил-пиридин-3-ил)-амид
LRMS:444
Пример 204 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (6метансулфонил-пиридин-3-ил)-амид *
LRMS:444
Пример 205 Метил-[4-метил-1 -(6-нитро-бензооксазол-2-ил)-пиперидин
3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:408
/-
WПример 206 Метил-[4-метил-1 -(толуол-З-сулфонил)-пиперидин-З-ил](7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:400
Пример 207
Метил-[4-метил-1 -(4-трифлуорометил-бензенсулфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:454
Пример 208 (1-бензотиазол-2-ил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:379
Пример 209 [ 1 -(5,7-диметил-бензооксазол-2-ил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS1391
Пример 210
2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 - и лрбензоксазол- 6- карбоксилна киселина метилов естер
LRMS.421
Пример 211 Метил-[4-метил-1-(6-метил-бензооксазол-2-ил)-пиперидин-
3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин *
LRMS:377
Пример 212 [ 1 -(6-метокси-бонзооксазол-2-ил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:393
Пример 213
Мотил-[4-метил-1 -(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-ил)пипоридин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:447
Пример 214 [1-(5,7-дихлоро-б®нзооксазол-2-ил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с(]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:432
Пример 215 [ 1 -(6-хлоро-пиридин-3-сулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин *»йг
LRMS:422
Пример 216 [ 1 -(4-хлоро-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:421
Пример 217 [ 1 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]мотил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS.404
Пример 218
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-бензонитрил
LRMS:411 ι
Пример 219
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин- 1-сулфонил}-бензенсулфонил флуорид LRMS:468
Пример 220
2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-бензонитрил
LRMS:411
Пример 221
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-сПпиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-2-тотразол-1 -ил-етанон LRMS:356
Пример 222
Метил-[4-метил-1 -(2,2,2-трифлуоро-етансулфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин LRMS.-392
Пример 223 ( 1 -(2,6-дифлуоро-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:422
Пример 224 [ 1 -(4-трет-бутил-6ензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS1442
Пример 225 [ 1 -(2,4-дифлуоро-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS.422 «
Пример 226 Метил-[4-метил-1 -(2-трифлуорометил-бензенсулфонил)пиперидин-3-ил]-мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амин
LRMS:454 f**·· 'ш*
Пример 227 [1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензенсулфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-мотил(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амин
LRMS:522
Пример 228 [1-(3,5-дихлоро-бензонсулфонил)-4-М9ТИЛ-пипоридин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:455
Пример 229
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1 -сулфонил}-бензоена киселина LRMS:431
Пример 230 [ 1 -(6-хлоро-пиридин-3-сулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:422
Пример 231 [ 1 -(4-хлоро-бонзонсулфонил)-4-м®тил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:421
Пример 232 [1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:404
Пример 233
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1 -сулфонил}-бензонитрил
LRMS:411
Пример 234
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-сулфонил}-бензенсулфонил флуорид
LRMS:468
Пример 235
2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)- амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-бензонитрил
LRMS:411
Пример 236
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)С амино]-пиперидин-1 -сулфони л}-2-тетразол-1 -ил-етанон
LRMS:356
Пример 237
Метил-[метил-1 -(2,2,2-трифлуоро-етансулфонил)-пиперидин-
3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:392
Пример 238 [ 1 -(2,6-дифлуоро-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS.422
Пример 239 [ 1 -(4-трет-бутил-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:442 *
Пример 240 [ 1 -(2,4-дифлуоро-бензенсулфонил)-4-метил-пиперидин-3ил]-метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:422
Пример 241
Метил-[4-мотил-1 -(2-трифлуорометил-бензенсулфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин LRMS:454
Пример 242 [ 1 -(3,5-бис-трифлуорометил-бензенсулфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амин
LRMS.522
Пример 243 [ 1 -(3,5-дихлоро-бензенсулфони л)-4-мотил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:455
Пример 244
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-бензоена киселина
LRMS:431
Пример 245 (3-флуоро-фенил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон
LRMS:368
Пример 246 Изотиазол-4-ил-{4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метаном
LRMS:357
Пример 247 {4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-тиофен-3-ил-метанон
LRMS:356
Пример 248 {4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-ил}-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)мотанон
LRMS:354
Пример 249 (5-метил-изоксазол-3-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}метанон
LRMS.355
Пример 250 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-ил}-(5-метил-тиофен-2-ил)-метанон
LRMS:371
Пример 251 (4-флуоро-фенил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон LRMS:371
Пример 252 Метил-[4-метил-1 -(З-нитро-бензенсулфонил)-пиперидин-Зил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:431
Пример 253 [ 1 -(3-флуоро-бензенсулфонил)-4-мети л-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS1404
Пример 254 (2-флуоро-фонил)-{4-метил-3-[мбТИЛ-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-метанон
LRMS:368
Пример 255 (1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}метанон
LRMS:368
Пример 256 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-(2-метил-тиазол-4-ил)-мотанон
LRMS:371
Пример 257 {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-тиазол-4-ил)-м©танон
LRMS:357
Пример 258 (4-метил-изотиазол-5-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}~ метанон
LRMS:371
Пример 259
2,2-диметил-5>(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-2-оксо-ети л)[ 1,3]диоксолан-4-он
LRMS:403
Пример 260 *
2-циклопропил-1\1-(2-{4-метил-3-[м9ТИЛ-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-липеридин-1 -сулфонил}-етил)ацетамид
LRMS:436
Пример 261 М-(2-{4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пипоридин-1 -сулфони л}-ети л)-метансулфонамид
LRMS:432
Пример 262 (3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-{4-метил-3-[мотил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}метанон
LRMS.-359
Пример 263
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -илметил}-бензонитрил LRMS:362
Пример 264
3- {4-мвтил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -сулфонил}-бензонсулфонил флуорид
LRMS:469
Пример 265
2,2-диметил-5-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-2-оксо-етил)[ 1,3]диоксолан-4-он
LRMS:402
Пример 266
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина бензил естер LRMS.-381
Пример 267
4- {4-мотил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3“С1]пиримидин-4-ил)- амино]-пиперидин-1 -илметил}-бензенсулфонамид
LRMS:416
Пример 268 [1-(1Н-имидазол-2-илметил)-4-метил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:326
Пример 269 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина 2-хлоро-бензил естер
LRMS:415
Пример 270
Метил-[4-метил-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-и лмети л)пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин
LRMS:340
Пример 271
1-{4-метил-3-[мотил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-2-фенокси-етанон
LRMS:380
Пример 272
2-(4-флуоро-фенокси)-1 -{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 ил}-етанон
LRMS:381
Пример 273 *
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина 2,2,2трихлоро-етил естер
LRMS:420
Пример 274
2-(2-хлоро-фенокси)-1-{4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 ил}-етанон
LRMS:415
Пример 275
2-(3-хлоро-фенокси)-1-{4-мотил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1илретанон
LRMS:415
Пример 276
2-метансулфони л-1 -{4-мотил-3-[мстил-(7Н-пироло[2,3 с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-етанон LRMS:376
Пример 277
2-( 1,1 -диоксо-тетрахидро 1 $%6& -тиофен-3-и л)-1 -{4метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-етанон
LRMS:407
Пример 278 Метил-[4-метил-1 -(1 -фенил-етил)-пиперидин-3-ил](7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:351
Пример 279 <
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-2-(толуол-4-сулфонил)етанон
LRMS:443
Пример 280
2- хидрокси-1 -{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,30]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -и л}-отанон
LRMS:304
Пример 281
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 >ил}-3-нитро-пропан-1 -он LRMS:347
Пример 282
5-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-2-оксо-отил)-тиазолидин-
2,4-дион
LRMS:404
Пример 283
3- хидрокси-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 - он
LRMS:318
Пример 284 |\|-(4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-
4-и л)-амино]-пиперидин-1 -и л}-оксо-бутил)метансулфонамид
LRMS:410
Пример 285 *
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина 2,2диметил-пропил естер
LRMS:360
Пример 286
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-2-(тиазолидин-3сулфонил)-етанон
LRMS:440
Пример 287 (3,4-дихидрокси-пиролидин-1 -ил)-{4-метил-3-[мотил(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-
1-ил}-метанон
LRMS.-376
Пример 288
4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-тиазолидин-2-он
LRMS:376
Пример 289
4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина проп-2инил естер
LRMS:328
Пример 290 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (2-цианоетил)-амид
LRMS:342 *
Пример 291 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (2-цианоетил)-амид
LRMS1342
Пример 292
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-циклохексил}-етанон оксим
LRMS:302
Пример 293 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с>]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселинацианометил-метил-амид
LRMS1342
Пример 294 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина изопропил естер
LRMS:332
Пример 295 4-Метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (2-цианоетил)-метил-амид
LRMS:356
Пример 296 4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1-илметил}-пиридин-1-ол LRMS.355
Пример 297 * {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-ацетонитрил
LRMS:285
Пример 298 [ 1 -(2-флуоро-ббнзил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-мети л(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
Метод J
Към разтвор на продукт от метод Н (50 мг, ммол”) разтворен в 5 мл метанол се добавя 154 ul (ммол?) 2-флуоробензалдехид. Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа, през което време се добавя х мг (у ммол) натриев цианоборохидрид и новата смес се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакцията се погасява с добавяне 2 капки 1N NaOH (водна) и сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на метанола. Остатъкът се разтворя в хлороформ и се промива с w вода. Водният слой се промива отново три пъти с хлороформ, обединените хлороформови екстракти се обезводняват върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо под вакуум. След това суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография (силициев двуокис, 2.5% метанол в хлороформ) като се получава съединението от заглавието (36 мг, 47.5%) като бял твърд продукт; LRMS: 372.4 (М+1).
Съединенията от заглавието за примери 299-324 се получават по метод аналогичен на този, описан в пример 298.
Пример 299 * (1 -бензил-4-мети л-пиперидин-3-ил)-мети л-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:336
Пример 300 1 (1 -фуран-2-илметил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:326
Пример 301 [1-(4-мотокси-бонзил)-4-мотил-пиперидин-3-ил]метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:366
Пример 302 [1-(4-флуоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:354
Пример 303
Метил-(4-метил-1-пиридин-3-илметил-пиперидин-3-ил) -(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:337
Пример 304
Мети л-(4-метил-1 -тиазол-2-илмети л-пиперидин-3-ил)
-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:343
Пример 305
Метил-(4-метил-1-пиридин-2-илметил-пиперидин-3-ил) -(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:337
Пример 306 Метил-[4-метил-1 -(1 -фонил-етил)-пиперидин-3-ил](7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS-.350
Пример 307 (1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин ·
LRMS.-336
Пример 308 (1 -бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2.3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:336
Пример 309
3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидиН“4ил)-амино]-пипиридин-1 -илметил}-бензонитрил
LRMS-.361
Пример 310 [ 1 -(3-флуоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил]-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:354
Пример 311 [1-(3-метокси-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил]-(7Нпироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS-.366
Пример 312
3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пипиридин-1-илметил}-бензонитрил
LRMS:380
Пример 313 [ 1 -(2-флуоро-б9Нзил)-4-М9тил-пиперидин-3-ил)-м9тил]-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS.354
Пример 314 [ 1 - (2,6- дифлуоро-бензи л)-4-мети л- пиперидин-3- и л)- мети л](7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:372 .
Пример 315
Метил-(4-метил-1 -фенотил-пиперидин-3-ил)-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:350
Пример 316 [ 1 -(2,3-дифлуоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-мети л](7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:372
Пример 317 [1-(3,4-дифлуоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил](7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:372
Пример 318 [ 1 -(4-метансулфони л-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)метил]-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS.-414
Пример 319
Метил-(4-мотил-1 -[4-(пиперидин-1 -сулфонил)-бензил](7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS;483
Пример 320 [ 1 -(3,5-дифлуоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил](7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:372
Пример 321 [ 1 -(3-хлоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил]-(7Нпироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:371 *
Пример 322 [1-(3,5-дифлуоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:372
Пример 323 [ 1 -(3-хлоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил]-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин
LRMS.371
Пример 324 [ 1 -(3,5-дихлоро-бензил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил(7Н-пироло[2,3-сГ|пиримидин-4-ил)-амин
LRMS:405
Claims (23)
- ПАТЕНТНИ ПРТЕНЦИИ1. Съединение с формула:или фармацевтично приемлива негова сол, в където R1 е група с формулаг)уR5 в която у е 0,1 или 2;R4 е избран от групата, съставена от водород, (^-С^алкил, (СгС6)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, (С2-Се)алкинил, в които алкил, алкенил и алкинил групите са по избор заместени с деутерий, хидроксилна група, амино група, трифлуорометил, (Сг Се)алкокси, (СгСе)ацилокси, (С1-С6)алкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, циано група, нитро група, (С2-С6)алкенил, (С2С6)алкинил или (С1-Сб)ациламино; или R4 е (С3-С10)циклоалкил, в който циклоалкилната група е по избор заместена с деутерий, хидроклина група, амино група, трифлуорометил, (С,С6)ацилокси, (СгС6)ациламино, (СгС6)алкиламино, ((Сг * С6)алкил)2амино, циано група, циано(СгС6)алкил, трифлуорометил(СгС6)алкил, нитро група, нитро(СгСе)алкил или (СгС^ациламино;R5 е (С2-С9)хетероциклоалкил, в който хетероциклоалкил групите могат да бъдат заместени с една до пет групи, съставени от карбоксилна група, циано група, амино група, деутерий.хидроксилна група, (СгС6)алкил, (СгСб)алкокси, хало, (Сг С6)ацил, (СгС^алкиламино, амино^-С^алкил, (СтС^алкоксиCO-NH, (СгС6)алкиламино-СО-, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (СгСб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, хидрокси(С1-С6)алкил, (Сг Се^лкоксиССт-Сб^лкил, (С1-С6)ацилокси(С1-С6)алкил, нитро група, циано(С!-Сб)алкил, хало(СгС6)алкил, нитро^-С^алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(СгС6)алкил, (СгС6)ациламино, (СрСб^циламино^-С^алкил, (С1-Сб)алкокси(С1-С6)ациламино, амино(СгС6)ацил, амино(СгСб)ацил(СгС6)алкил, (Сг Се)алкиламино(С1-Се)ацил, ((СгСе^лкил^амино^-С^ацил, R15R16N-CO-O-, R1sR16N-CO-(Ci-C6)anKHn, (СгСе)алкил-8(О)т, R1sR16NS(O)m, R15RieNS(O)m(CrCe)anwn, R15S(O)mR16N, R^SiOJmR^NiCi-CeJanKnn, където m е 0,1 или 2 и R15 и R16 всеки независимо един от друг са избрани от водород или (Сг Се)алкил; и група с формулаII в която а е 0,1, 2,3 или 4;b,c,e,f и g всеки независимо един от друг са 0 или 1; deO, 1,2 или 3;X е S(O)n, където η е 0,1 или 2; кислород, карбонил илй -С(=М-циано)-;Y е S(O)n, където η е 0,1 или 2; или карбонил; иΖ е карбонил, С(О)О-, C(O)NR-, където R е водород или (Сг С6)алкил; или Z е S(O)n, където η е 0,1 или 2;R6, R7, R8, R9, R10 и R11 всеки нзвисимо един от друг е избран от групата, съставена от водород или (СгС6)алкил по100 'Чш*избор заместен с деутерий, хидроксилна група, амино група, трифлуорометил, (СгС6)ацилокси, (СгС6)ациламино, (Сг С6)алкиламино, ((СгС6)алкил)2амино, циано група, циано (Сг С6)алкил, трифлуорометил(С1-Сб)алкил, нитро група, нитро(Сг С6)алкил или (СгС6)ациламино;R12 е (Се-Сю)арил, (С2-С9)хетероарил, (С3-Сю)циклоалкил или (С2-С9)хетероциклоалкил, в които групите арил, хетероарил, циклоалкил и хетероциклоалкил по избор са заместени с една до четири групи, съставени от водород, деутерий, амино група, хало, оксо, хидроксилна група, нитро група, карбоксилна група, (С2-Се)алкенил, (Сг-С6)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (СгСб)алкил, (СгС6)алкокси, (С3С10)циклоалкил, (С^-С^алкил-СО-МН-, (СГС6)алкокси-СО-МН-, (СГ Се)алкил-СО-МН-(С1-С6)алкил, (Ст^алкокси-СО-МН-^гС^алкил, (СгСб)алкокси-СО-МН-(СгСб)алкокси, карбоксилна група, карбокси(СгС6)алкил, карбокси(СгС6)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (СгСе)алкоксикарбонил(Сг С6)алкокси, (С6-С10)арил, амино група, амино(СгС6)алкил, (Сг С6)алкоксикарбониламино, (С6-С10)арил (СГС6) алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (СгСе)алкиламино(С1-С6)алкил, ((СрСб^лкил^амино^-С^алкил, хидроксилна група, (СгСв)алкокси, карбоксилна група, карбокси(СгСе)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (Сг С6)алкоксикарбонил(СгС6)алкил, (СгС6)алкокси-СО-МН-, (С^ С6)алкил-СО-МН-, циано група, (С5-С9)хетероцикпоалкил, аминоCO-NH-, (СгС6)алкиламино-СО-МН-, ((СгС6)алкил)2амино-СО-МН-, (Сб-Сю)ариламино-СО-МН-, (С.гС9)хетероариламино-СО-МН-, (Сг С6)алкиламино-СО-1\1Н-(СгС6)алкил, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-1\1Н(СгС6)алкил, (С6-С10)ариламино- СО-МН-(СгС6)алкил, (С5С9)хетероариламино- СО-МН-(СгС6)алкил, (С1-С6)алкилциано, (С<101С6)алкилкарбокси(СгСе)алкокси, (СгС6)алкилкарбокси, сулфониламино, аминосулфонил, сулфониламино(СгСе)алкил, сулфониламинокарбокси(СгСб)алкил, (СгС6)алкилсулфонил, (Сг С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1Се)алкил, (Се-Сю)арилсулфонил, (С6-С10)арилсулфониламино, (С6С10)арилсулфониламино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсулфониламино, (С1-Се)апкилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (СзС10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкокси, (СгСе)алкиламино, С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (СгСб) алкилтио, (СеС10)арилтио, (СгС6)алкилсулфинил, (С6-С10)арилсулфинил, (С,Се)алкилсулфонил, (Сб-Сю)арилсулфонил, (СгСе)ацил, (Сг С6)алкокси-СО-МН-, (СгСе)алкиламино-СО-, (С5-Се)хетероарил, (С2-С9)хетероциклоалкил или (Се-С10)арил, където хетероарил, хетероциклоалкил и арил групите, които са по избор заместени на R12 може допълнително да бъдат заместени с една до три групи, съставени от хало, (С^С^алкил, (СгС6)алкил-СО-МН-, (Сг Се)алкокси-СО-МН-, (С1-С6)алкил-СО-МН-(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкокси-СО-МН-(СгСв)алкил, (СгС^алкокси-СО-МЩСр С6)алкокси, карбоксилна група, карбокси(СгС6)алкил, карбокси(С1-С6)алкокси, бензилоксикарбонил(СгС6)алкокси, (Сг С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С6-С10)арил, амино група, амино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С6С10)арил(С1-Сб)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, (СгС6)алкиламино(С1-С6)алкил, ((Сг * С6)алкил)2амино(С1-С6)алкил, хидроксилна група , (СгС6)алкокси, карбоксилна група, карбокси (С1-С6)ал кил, (СЬ-С^алкоксикарбонил, (С1-Се)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, (СгСб)алкоксИСОNH-, (СгС6)алкил-СО-1ЧН-, циано група, (С5-С8)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (СгСе)алкиламино-СО-МН-, ((С1-С6)алкил)2аминоCO-NH-, (С6-С10)ариламино-СО-МН-, (С5-С9)хетероариламино-СОNH-, (СгСб)алкиламино-СО-МН-(СгСб)алкил, ((С1-Се)алкил)2амино-СО-МН-(СгСе)алкил, (С6-С10)ариламино- CO-NH-(Cr С6)алкил, (С5-С9)хетероариламино-СО-МН-(С1-С6)алкил> (Сг С6)алкилсулфонил, (С1-Се)алкилсулфониламино, (Сг С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкил, (Се-С10)арилсулфонил, (С6С10)арилсулфониламино, (С6-Сю)арилсулфониламино(С1-Се)алкил, (С1-С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1Се)алкил, (С5-С9)хетероарил и (С2-С9)хетероциклоалкил;R2 и R3 всеки независимо един от друг са избрани от групата, съставена от водород, деутерий, амино група, хало, ч, хидроксилна група, нитро група, карбоксилна група, (С2Св)алкенил, (С2-Се)алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, (С^-Се^лкил, (СгСе)алкокси, (Сз-С10)циклоалкил, в които групите алкил, алкокси или циклоалкил по избор са заместени с една до три трупи, избрани от хало, хидроксилна група, карбоксилна група, амино (С1-С6)алкилтио, (СгС6)алкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, (С5-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероциклоалкил, (С3С9)циклоалкил или (Сб-С10)арил; или R2 и R3 всеки независимо един от друг са (С3-С10)циклоалкил, (С3-Сю)циклоалкокси, (Сг Се)алкиламино, ((СгСб)алкил)гамино, (Сб-Сю)ариламино, (С,*** Се)алкилтмо, (Сб-Сю)арилтио, (С1-С6)алкилсулфинил, (СбС10)арилсулфинил, (С1-С6)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил, (С1-С6)ацил, (Ci-CeJanKOKCM-CO-NH-, (СгСе)алкиламино-СО-, (С5С9)хетероарил, (С2-С9)хетероциклоалкил или (С6-С10)арил, в които групите хетероарил, хетероциклоалкил и арил са по избор заместени с един до три хало, (СгС6)алкил, (С1-С6)алкил-СО-МН-, (CrCejanKOKcn-CO-NH-, (С1-С6)алкил-СО-МН-(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкокси-СО-МН-(СгС6)алкил, (С1-Св)алкокси-СО^Н-(С·С6)алкокси, карбоксилна група, карбокси(С1-С6)алкил, карбокси(СгСбалкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси. (СгСе)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С6-С10)арил, амино група, амино(СгС6)алкил, (СгСб)алкоксикарбониламино, (СеС10)арил(С1-С6)алкоксикарбониламино, (СгС6)алкиламино, ((С4С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкиламино(С1-Се)алкил, ((Сг С6)алкил)2амино(С1-Се)алкил, хидроксилна група, (СгС6)алкокси, карбоксилна група, карбокси(СгС6)алкил, (СгС6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, (Ci^anKOKcn-CO-NH-, (С1-С6)алкил-СО-МН-, циано група, (С5С9)хетероциклоалкил, амино-СО-ΝΗ-, (С1-Се)алкиламино-СО-МН-, ((СгС^алкил^амино-СО-МН-, (С6-С10)ариламино-СО-МН-, (С5С С9)хетероариламино-СО-1ЧН-, (СЦ-Св^лкиламино-СО-МЩСгСе)алкил, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-МН-(С1-С6)алкил, (СеС10)ариламино- СО-МН-(С1-С6)алкил, (С5-С9)хетероариламино- СОМН-(С1-С6)алкил, (СгС6)алкилсулфонил, (СгСб)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкил, (СбС10)арилсулфонил, (С6-С10)арилсулфониламино, (С6С10)арилсулфониламино(СгС6)алкил, (С1-Се)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1-Сб)алкил, (С5С9)хетероарил или (С2-С9)хетероциклоалкил;при условие, че R5 трябва да бъде заместен от групата с у*'1' формула II.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R5 е (С2С9)хетероциклоалкил по избор заместен с една до три групи, избрани отдеутерий, хидроксилна група, (С,-« Се)алкил, хало, (СгС6)алкокси и група с формула II.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0, b е 1, X е карбонилна група, ceO, deO, ееО, feO и g е0.
- 4. Съединение съгласно претенция 1. в което а е 0, b е 1, X е карбонилна група, с е 0, d е 1, е е 0, f е 0 идеО.104
- 5. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0, b е 1, X е карбонилнагрупа, cel.deO,е е 0, f е 0 идеО.
- 6. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0, b е 1, X е -C(=N== циано)-, с е 1, d е 0, е е 0,feO идеО.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0, b е 0, с е 0, deO, ееО, feO.geln Ze-С(О)-О-.
- 8. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; Ь е 1; X е S(O)n; η е 2; с е 0; d е 0; е е 0; f е 0; идеО.
- 9. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b е 1; X еS(O)n; ne2;ceO;de2;eeO;fe1; g е 1 и Z екарбонилнагрупа.
- 10. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b е 1; X е S(O)n; η е 2; с е 0; d е 2; е е 0; f е 1; идеО.
- 11. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; Ь е 1; X е карбонилна група; с е 1; d е 0; е е 1; Ye S(O)n; η е 2; f е 0; иде 0.
- 12. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b е 1; X е S(O)n; п е 2; с е 1; d е 0; е е 0; f е 0; идеО.
- 13. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 1; b е 1; X е карбонилна група; с е 1; d е 0; е е 0; f е 0; идеО.
- 14. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b е 1; X eS(O)n; ceO; de 1; ее 1; YeS(O)n; ne2; fе0; идеО.
- 15. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b е 1; X е S(O)n; с е 0; d е 2,3 или 4; е е 1; Y е S(O)n; η е 2; f е 1; идеО.
- 16. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b d 1; X е кислород; с е 0; d е 2,3 или 4; е е 1; Y е S(O)n; η е 2; f е 1; иде 0.
- 17. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; Ь е 1; X е кислород; с е 0; d е 2,3 или 4; е е 1; Y е S(O)n; η е 2; f е 0; иде 0.105
- 18. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b е 1; X е карбонилна група; с е 1; d е 2,3 или 4; е е 1; Y е S(O)n; f е 0; и g е0.
- 19. Съединение съгласно претенция 1, в което а е 0; b е 1; X е карбонилна група; с е 1; d е 2,3 или 4; е е 1; Y е S(O)n; η е 2; f е 1; идеО.
- 20. Съединение съгласно претенция 1, в което R12 е (СеС10)арил или (С2-С9)хетероарил, в които арил или хетероарил групата е по избор заместена с една до четири групи, състоящи се водород, хало, хидроксилна група, карбоксилна група, трифлуорометил, (СгСе)алкил, (С1-Се)алкокси, (СгС6)алкил-СОNH-, амино група, амино(С1-Св)алкил, (СгС6)алкиламино, ((Сг Се)алкил)2амино, циано група, амино-СО-ΝΗ-, (Сг Сб)алкиламино-СО-МН-, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-МН-, (С5С9)хетероариламино-СО-МН-, (С1-Се)алкилсулфонил, (Сг С6)алкилсулфониламино, (Се-С10)арилсулфониламино, (Сг С6)алкилсулфониламино и (С1-С6)алкокси-СО-МН-.
- 21. Съединение съгласно претенция 1, в което споменатото съединение е избрано от групата, съставена от:4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-илметил}-бензенсулфонамид;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -карбоксилна киселина (4-сулфамоил-фенил)-амид;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4-ил)-а1^ино]пиперидин-1 -карбоксилна киселина (4-нитро-фенил)-амид;1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,Зч1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -ил}-2-тетразол-1 -ил-етанон;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-метилсулфамоил-фенил)амид;106 (З-хидрокси-пиролидин-1 -ил)- {4-метил-3-[метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-метанон;[2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбонил}-амино)-тмазол-4-ил]-оцетна киселина;Метил-(4-метил-5’-нитро-3,4(5,6-тетрахидро-2Н[1,2’]бипиридинил-3-ил)-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин;5-(2-{4-метал-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-ил}-2-оксо-е-п4л)-тиазолидин-2,4-дион;{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-тиазолидин-3-ил-метанон;Метал-[4-метил-1 -(5-нитро-тиазол-2-ил)-пиперидин-3-ил] (7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин;(2-({4-метил-3-[метмл-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1-карбонил}-амино)-таазол-4-ил]-оцетна киселина етил естер;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-метансулфонил-фенил)амид;4-метил-3-[метал-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -карбоксилна киселина тиазол-2-иламид;4-метал-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -карбоксилна киселина (4-циано-фенил)-амид;{4-метил-3-[метмл-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-пиролидин-1-ил-метанон;Фуран-2-карбоксилна киселина (2-{4-метал-3-[метал-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-сулфонил}етмл)-амид;{4-метил-3-[метал-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}(тетрахидро-фуран-3-ил)-метанон;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина изоксазол-3-иламид;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (б-циано-пиридин-З-ил)-амид;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-амино]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’-карбонитрил;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4-метил-тиазол-2-ил)-амид;2- циклопропил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-етанон;Циклопентил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3б]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-метанон;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина (З-метил-изоксазол-4-ил)амид;[4-({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-фенил]-оцетна киселина;[1 -(5-амино-тиазол-2-ил)-4-метил-пиперидин-3-ил]- метил(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин;4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино)пиперидин-1-карбоксилна киселина (З-метил-изотиазол-5-ил)амид;3- {4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)- амино]-пиперидин-1 -карбонил}-циклопентанон; ·4- метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина-бензил-метил-амид; и4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-карбоксилна киселина диметиламид.
- 22. фармацевтичен състав за (а) лекуване или превенция на заболяване или състояние избрано от отхвърляне на108 трансплантирани органи, ксено трансплантация, лупус, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет тип 1 и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тироидни заболявания, улцерен колит, болест на Крон, болест на Алцхаймер, левкемия и други автоимунни заболявания или (Ь) инхибиране на протеин киназа или Janus киназа 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, включващо количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефикасно при такива заболявания или състояния и фармацевтично приемлив носител.
- 23. фармацевтичен състав за (а) лечение или превенция на заболяване или състояние избрано от отхвърляне на трансплантирани органи, ксено трансплантация, лупус, множествена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет тип 1 и усложнения от диабет, рак, астма, алергичен дерматит, автоимунни тироидни заболявания, улцерен колит, болест на Крон, болест на Алцхаймер, левкемия и други автоимунно заболяване или (Ь) инхибиране на протеин киназа или Janus киназа 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, включващо количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайник или с противовъзпалителни средства, ефикасно при такива заболявания или състояние и фармацевтично приемлив носител.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21428700P | 2000-06-26 | 2000-06-26 | |
| PCT/IB2001/000975 WO2002000661A1 (en) | 2000-06-26 | 2001-06-05 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107236A true BG107236A (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=22798508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107236A BG107236A (bg) | 2000-06-26 | 2002-10-31 | ПИРОЛО[2,3-d] ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИМУНОДЕПРЕСИВНИ СРЕДСТВА |
Country Status (48)
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| JP4666762B2 (ja) * | 1998-06-19 | 2011-04-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| DE60045474D1 (de) | 1999-01-13 | 2011-02-17 | Univ New York State Res Found | Neues verfahren zum erschaffen von proteinkinase-inhibitoren |
| KR100477818B1 (ko) | 1999-12-10 | 2005-03-22 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물 |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| US7129225B2 (en) * | 2001-10-22 | 2006-10-31 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protection against and treatment of hearing loss |
| US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| ATE451104T1 (de) | 2002-07-29 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen |
| EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| JP2006509000A (ja) | 2002-11-26 | 2006-03-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 移植片拒絶反応の処置の方法 |
| SE0300457D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300456D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300458D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| ATE556051T1 (de) | 2003-07-15 | 2012-05-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Neues heteroarylderivat |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| WO2005051393A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
| JP2007531744A (ja) * | 2004-04-05 | 2007-11-08 | 武田薬品工業株式会社 | ６−アザインドール化合物 |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| WO2006004703A2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Amgen Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY |
| KR20070049655A (ko) * | 2004-08-13 | 2007-05-11 | 제넨테크, 인크. | Ａｔｐ-이용 효소 억제 활성을 나타내는2-아미도-티아졸-기재 화합물과 조성물 및 이들의 용도 |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| US7662824B2 (en) | 2005-03-18 | 2010-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Acylhydrazones as kinase modulators |
| RU2411242C2 (ru) | 2005-05-13 | 2011-02-10 | Айрм, Ллк. | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ |
| WO2007046867A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
| WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
| JP5071374B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤 |
| CA2621261C (en) | 2005-09-22 | 2014-05-20 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
| UA98449C2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-05-25 | Инсайт Корпорейшин | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
| GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
| WO2008084861A1 (ja) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | 縮合ピリジン化合物 |
| RS53245B2 (sr) | 2007-06-13 | 2022-10-31 | Incyte Holdings Corp | Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila |
| CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| RS53552B1 (en) | 2007-10-11 | 2015-02-27 | Astrazeneca Ab | DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B |
| LT2265607T (lt) | 2008-02-15 | 2017-03-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pirimidin-2-amino junginiai ir jų panaudojimas kaip jak kinazių slopiklių |
| JP5275371B2 (ja) | 2008-03-11 | 2013-08-28 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 |
| NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| BRPI0910668A2 (pt) | 2008-04-22 | 2019-09-24 | Portola Pharmaceutiacals Inc | inibidores de proteína quinases |
| NZ590922A (en) * | 2008-08-01 | 2012-09-28 | Biocryst Pharm Inc | Piperidine derivatives as jak3 inhibitors |
| BRPI0917459B1 (pt) * | 2008-08-20 | 2017-09-12 | Zoetis Services Llc | N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide |
| US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
| WO2010093808A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| CN105237530A (zh) | 2009-04-03 | 2016-01-13 | 豪夫迈罗氏公司 | 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途 |
| EP2421867B1 (en) | 2009-04-20 | 2015-09-02 | Auspex Pharmaceuticals, Llc | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
| LT2432472T (lt) | 2009-05-22 | 2020-02-10 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai |
| BRPI1012159B1 (pt) | 2009-05-22 | 2022-01-25 | Incyte Holdings Corporation | Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
| TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| EP2485589A4 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-06 | Biogen Idec Inc | HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK |
| PL2473049T3 (pl) | 2009-09-04 | 2019-07-31 | Biogen Ma Inc. | Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona |
| JP5946768B2 (ja) | 2009-10-09 | 2016-07-06 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体 |
| EA201290147A1 (ru) * | 2009-10-15 | 2012-11-30 | Пфайзер Инк. | Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения |
| WO2011057022A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| ES2461967T3 (es) | 2009-12-18 | 2014-05-21 | Pfizer Inc. | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| AU2011213198B2 (en) * | 2010-02-05 | 2014-04-24 | Zoetis Llc | Pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine urea compounds as JAK inhibitors |
| CN104224737A (zh) * | 2010-02-24 | 2014-12-24 | 硕腾有限责任公司 | 兽医组合物 |
| AU2011224484A1 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-27 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors |
| TWI619713B (zh) * | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
| CN103002875B (zh) | 2010-05-21 | 2016-05-04 | 因塞特控股公司 | Jak抑制剂的局部用制剂 |
| RU2563644C2 (ru) | 2010-08-20 | 2015-09-20 | Хатчисон Медифарма Лимитед | Пирролопиримидиновые соединения и их применения |
| US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
| WO2012061428A2 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| ES2536415T3 (es) | 2010-11-19 | 2015-05-25 | Incyte Corporation | Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK |
| PE20140146A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-02-06 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| PT2672967T (pt) | 2011-02-07 | 2018-12-07 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações |
| CN103732226B (zh) | 2011-02-18 | 2016-01-06 | 诺瓦提斯药物公司 | mTOR/JAK抑制剂组合疗法 |
| AU2012232658B2 (en) | 2011-03-22 | 2016-06-09 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| AU2012235902B2 (en) | 2011-04-01 | 2015-08-27 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| MX363551B (es) | 2011-11-23 | 2019-03-27 | Portola Pharmaceuticals Inc Star | Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa. |
| CA3131037A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| JP6309454B2 (ja) | 2011-11-30 | 2018-04-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌の併用処置 |
| US9527851B2 (en) * | 2011-12-21 | 2016-12-27 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method thereof, and medicinal uses thereof |
| EP3216792B1 (en) | 2012-03-29 | 2020-05-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Lactam kinase inhibitors |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| WO2013173720A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Incyte Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
| US9593115B2 (en) | 2012-09-21 | 2017-03-14 | Advinus Therapeutics Ltd. | Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof |
| WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
| MY191357A (en) | 2012-11-15 | 2022-06-19 | Incyte Holdings Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| EP2935216B1 (en) | 2012-12-17 | 2018-06-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| AP2015008664A0 (en) | 2013-02-22 | 2015-08-31 | Pfizer | Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives as inhibitors of janus-related kinases (JAK) |
| UA120162C2 (uk) | 2013-03-06 | 2019-10-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
| WO2014144740A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | G1 Therapeutics, Inc. | Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents |
| JP6430483B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-11-28 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 化学療法の間の正常細胞の一時的な保護 |
| PT3006445T (pt) * | 2013-06-07 | 2018-01-09 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Bissulfato de inibidor de janus quinase (jak) e método de preparação para o mesmo |
| PT3030227T (pt) | 2013-08-07 | 2020-06-25 | Incyte Corp | Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1 |
| WO2015027092A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Genentech, Inc. | Process for preparing a compound |
| WO2015027090A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Genentech, Inc. | Intermediates and processes for preparing compounds |
| JP6192839B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2017-09-06 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド |
| WO2015161283A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation |
| AU2015264336B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
| US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
| WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
| KR101710127B1 (ko) * | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
| WO2016040858A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| CN105566327A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法 |
| CN105980390B (zh) * | 2014-11-05 | 2017-07-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法 |
| CN108349977B (zh) * | 2015-01-20 | 2021-05-25 | 无锡福祈制药有限公司 | Jak抑制剂 |
| ES2928757T3 (es) | 2015-05-01 | 2022-11-22 | Pfizer | Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa |
| KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| WO2017091681A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Selective kinase inhibitors |
| CN107098908B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-08 | 欣凯医药科技(上海)有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 |
| WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
| US11174243B2 (en) | 2016-07-21 | 2021-11-16 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| CN106120090A (zh) * | 2016-08-31 | 2016-11-16 | 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 | 一种防刮擦阳光面料的制备方法 |
| JP6937828B2 (ja) * | 2016-11-23 | 2021-09-22 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | ピロロ６員複素芳香環誘導体の製造方法、および中間体 |
| NZ754865A (en) | 2017-01-06 | 2023-07-28 | G1 Therapeutics Inc | Combination therapy for the treatment of cancer |
| CN106831538B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-06-25 | 苏州楚凯药业有限公司 | 托法替尼中间体的制备方法 |
| JP2020509004A (ja) * | 2017-02-27 | 2020-03-26 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｏｇａ阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル誘導体 |
| CN107337676A (zh) * | 2017-06-08 | 2017-11-10 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种托法替布起始原料的制备方法 |
| WO2019006393A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | G1 Therapeutics, Inc. | MORPHIC FORMS OF GIT38 AND METHODS OF MAKING SAME |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| KR20200129099A (ko) | 2018-01-30 | 2020-11-17 | 인사이트 코포레이션 | (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법 |
| CN112423759A (zh) | 2018-03-30 | 2021-02-26 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
| KR20210049847A (ko) | 2018-08-24 | 2021-05-06 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성 |
| WO2020198583A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Insilico Medicine Ip Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| KR20230031981A (ko) | 2019-05-14 | 2023-03-07 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
| WO2021102258A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| MX2022015872A (es) | 2020-06-11 | 2023-05-16 | Provention Bio Inc | Metodos y composiciones para prevenir diabetes tipo 1. |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
| WO2022117075A1 (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | 广州费米子科技有限责任公司 | 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3670079A (en) * | 1970-10-06 | 1972-06-13 | Merck & Co Inc | Anabolic agents |
| US4997936A (en) * | 1977-10-19 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4456464A (en) * | 1982-05-19 | 1984-06-26 | Zoecon Corporation | Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control |
| US4526608A (en) * | 1982-07-14 | 1985-07-02 | Zoecon Corporation | Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use |
| US4590282A (en) * | 1984-09-24 | 1986-05-20 | Sandoz Ltd. | Pest control agents |
| US4933339A (en) * | 1985-08-21 | 1990-06-12 | Rohm And Haas Company | (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity |
| CA1328333C (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
| US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
| US5356903A (en) * | 1993-04-22 | 1994-10-18 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines |
| US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| DE59500788D1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
| SK72996A3 (en) | 1995-06-07 | 1997-04-09 | Pfizer | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base |
| MX9800136A (es) | 1995-07-05 | 1998-03-29 | Du Pont | Pirimidinonas fungicidas. |
| CA2224435C (en) | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| PL321296A1 (en) | 1995-11-14 | 1997-12-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivatives of aryl and heteroaryl purine |
| WO1997027199A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
| AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
| US6207669B1 (en) | 1996-07-13 | 2001-03-27 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| EP0938486B1 (en) | 1996-08-23 | 2008-01-16 | Novartis AG | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| WO1998023613A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| WO1998033798A2 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Warner Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation |
| US6187552B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of JAK2/cytokine receptor binding |
| JP2002510687A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ |
| MXPA00011773A (es) | 1998-05-28 | 2002-06-04 | Parker Hughes Inst | Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro. |
| JP4666762B2 (ja) * | 1998-06-19 | 2011-04-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| WO2000000202A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| MXPA01001893A (es) | 1998-08-21 | 2002-04-24 | Parker Hughes Inst | Derivados de quinazolina. |
| JP2002526500A (ja) * | 1998-09-18 | 2002-08-20 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン |
| CZ27399A3 (cs) * | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| US6506762B1 (en) * | 1999-09-30 | 2003-01-14 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| KR100477818B1 (ko) * | 1999-12-10 | 2005-03-22 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물 |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0119249D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7253166B2 (en) * | 2003-04-22 | 2007-08-07 | Irm Llc | 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells |
| US7465726B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines |
-
2001
- 2001-06-05 PT PT01934243T patent/PT1294724E/pt unknown
- 2001-06-05 OA OA1200200385A patent/OA12292A/en unknown
- 2001-06-05 UA UA2002118861A patent/UA74370C2/uk unknown
- 2001-06-05 JP JP2002505785A patent/JP4068958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 EP EP06007969A patent/EP1686130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 AU AU60538/01A patent/AU784297C/en not_active Ceased
- 2001-06-05 IL IL15277101A patent/IL152771A0/xx unknown
- 2001-06-05 DE DE60118917T patent/DE60118917T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 DK DK01934243T patent/DK1294724T3/da active
- 2001-06-05 CA CA002412560A patent/CA2412560C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 SK SK1734-2002A patent/SK17342002A3/sk unknown
- 2001-06-05 NZ NZ522364A patent/NZ522364A/en unknown
- 2001-06-05 ES ES06007969T patent/ES2318605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 HU HU0301114A patent/HUP0301114A3/hu unknown
- 2001-06-05 EP EP01934243A patent/EP1294724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 DK DK06007969T patent/DK1686130T3/da active
- 2001-06-05 PL PL01359563A patent/PL359563A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-05 AP APAP/P/2002/002695A patent/AP1911A/en active
- 2001-06-05 CZ CZ20023993A patent/CZ20023993A3/cs unknown
- 2001-06-05 SI SI200130528T patent/SI1294724T1/sl unknown
- 2001-06-05 AT AT06007969T patent/ATE423120T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 EA EA200201096A patent/EA006153B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 KR KR10-2002-7017610A patent/KR100516419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 EE EEP200200711A patent/EE200200711A/xx unknown
- 2001-06-05 MX MXPA03000068A patent/MXPA03000068A/es active IP Right Grant
- 2001-06-05 ES ES01934243T patent/ES2257410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 GE GE5008A patent/GEP20053541B/en unknown
- 2001-06-05 CN CNB018117929A patent/CN100351253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 WO PCT/IB2001/000975 patent/WO2002000661A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-05 BR BR0111561-8A patent/BR0111561A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 YU YU83302A patent/YU83302A/sh unknown
- 2001-06-05 DZ DZ013359A patent/DZ3359A1/fr active
- 2001-06-05 DE DE60137734T patent/DE60137734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 AT AT01934243T patent/ATE323704T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 TW TW090115016A patent/TWI243820B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 GT GT200100117A patent/GT200100117A/es unknown
- 2001-06-25 MY MYPI20012986 patent/MY127236A/en unknown
- 2001-06-25 SV SV2001000506A patent/SV2002000506A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 PE PE2001000614A patent/PE20020381A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 AR ARP010103013A patent/AR029279A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-25 TN TNTNSN01095A patent/TNSN01095A1/fr unknown
- 2001-06-25 US US09/891,028 patent/US6696567B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 DO DO2001000200A patent/DOP2001000200A/es unknown
- 2001-06-26 EC EC2001004105A patent/ECSP014105A/es unknown
- 2001-06-26 PA PA20018521101A patent/PA8521101A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-31 IS IS6606A patent/IS2305B/is unknown
- 2002-10-31 BG BG107236A patent/BG107236A/bg unknown
- 2002-11-11 IL IL152771A patent/IL152771A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 CU CU20020290A patent/CU23263B7/es not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 HR HR20021000A patent/HRP20021000A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 NO NO20026030A patent/NO324934B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210275A patent/ZA200210275B/en unknown
- 2002-12-20 MA MA26969A patent/MA26917A1/fr unknown
-
2003
- 2003-06-16 US US10/463,724 patent/US6962993B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-03 HK HK03107143A patent/HK1054930A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-21 US US11/112,307 patent/US7192963B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-22 US US11/710,164 patent/US20070161666A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107236A (bg) | ПИРОЛО[2,3-d] ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИМУНОДЕПРЕСИВНИ СРЕДСТВА | |
| AU777911B2 (en) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds | |
| KR20050086784A (ko) | 이식 거부반응의 치료 방법 | |
| JP2007512316A (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療方法 | |
| WO2005060972A2 (en) | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |