SK17342002A3 - Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu ako činidlo potlačujúce imunitu - Google Patents

Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu ako činidlo potlačujúce imunitu Download PDF

Info

Publication number
SK17342002A3
SK17342002A3 SK1734-2002A SK17342002A SK17342002A3 SK 17342002 A3 SK17342002 A3 SK 17342002A3 SK 17342002 A SK17342002 A SK 17342002A SK 17342002 A3 SK17342002 A3 SK 17342002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
alkyl
amino
pyrrolo
pyrimidin
Prior art date
Application number
SK1734-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK17342002A3 publication Critical patent/SK17342002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, ktoré sú inhibítormi proteínkináz, napríklad enzýmu Janus Kináza 3 (označovaného tu ako JAK3), pričom sú tieto enzýmy užitočnými terapeutikami ako činidlá potlačujúce imunitu, pri transplantá ciách orgánov, pri transplantácii cudzieho tkaniva, na ošetrovanie lupusu, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií spôsobených diabetes, nádorov, astmy, atopickej dermatitídy, autoimuitných tyroidných porúch, vredovítej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných indikácií, pri ktorých je žiadúce potlačoval imunitu.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podlá vynálezu na ošetrovanie cicavcov najmä ludí vykazujúcich hore uvedené indi kácie a farmaceutických prostriedkov, na také ošetrovanie.
Doterajší stav techniky
JAK3 je člen proteínkináz rodiny Janus. Akokolvek sú ostatné členy tejto rodiny expresované v podstate všetkými tkanivami, JAK3 expresia je obmedzená na hematopoetické bunky. To je konzistentné s jeho hlavnou úlohou pri signalizácii prostredníctvom receptorov pre IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekovalentnou asociáciou JAK3 s gama reťazcom bežným pre tieto niekolkoreťazcové receptory. Bola identifikovaná populácia XSCID pacientov so závažne zníženými hladinami JAL3 proteinu alebo s genetickými defektmi bežného gama reťazca a na základe tohto zistenia existuje domnienka, že potlačenie imunity môže byt výsledkom blokovania signalizácie prostredníctvom JAK3 dráhy. Zo štúdie na živočíchoch vyplynulo, že má JAK3 nielen rozhodujúcu úlohu v zrení B a T lymfocytu, je však tiež konštitučné nutný pri udržaní funkcie T bunky. Modulácia imunitnej aktivity prostredníctvom tohto nového mechanizmu sa môže osvedčiť ako užitočná pri ošetrovaní T bunkových proliferatívnych porúch, ako je odmietanie transplantátu a ako sú autoimunitné choroby.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I
kde znamená
R1 skupinu všeobecného vzorca
R5·
XN/(CH2)y kde znamená y 0, 1 alebo 2,
R4 atóm vodíka, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (C2~Cg)alkenylovú, (C2-Cg)alkinylovú, pričom skupiny alkylová, alkenylová a alkinylová sú prípadne substituované deutériom, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou, skupinou trifluórmetylovou, (C-^-C^ ) alkoxyskupinou, (C-j^-Cg )acyloxyskupinou, (C^-Cg )alkylaminoskupinou, ((C^-Cg)alkyl)2aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou (C2~Cg)alkenylovou, (C2-Cg)alki3 nylovou, alebo (Cj-CgJacylaminoskupinou, alebo R4 znamená skupinu (Cg-CjQ)cykloalkylová, ktorá je prípadne substituované deutériom, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou , skupinou. trif luórme tylovou, (C-^-Cg ) acyloxyskupinou, (C-^-Cg )acylaminoskupinou, (C^^-Cg )alkylaminoskupinou, ((C-^-Cg)alkyl)2aminoskupinouz kyanoskupinou, skupinou kyán(C1-Cg)alkylovou, trif luórmetyl (C^Cg)alkylovou, nitroskupinou, skupinou nitro(C^-Cg)alkylovou alebo (C1-Cg)acylaminoskupinou, c
R skupinu (C2-Cg)heterocykloalkylovú vždy substituovanú jedným až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, deutérium, skupinu hydroxylovú, (C^-Cg)alkylovú, (C^^-Cg)alkoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)acylovú, (Cj-Cg)alkylaminoskupinu, skupinu amino(C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxy-CO-NH, (Cj-Cg)alkylamino-CO-, (C2-Cg)alkenylovú, (C2-CgJalkinylovú, (C^-Cg)alkylamino, aminoíCj-Cgjalkylhydroxy (C^-Cg) alkylovú, (C-^-Cg) alkoxy (C-^-Cg) alkylovú, (C-^-Cg)acyloxy(C^-Cg)alkylovú, nitroskupinu, kyáníCj-Cg)alkylovú, halogén(Cj-Cg)alkylovú, nitro(C-^-Cg)alkylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetyl(C^-Cg)alkylovú, (C1-Cg)acylaminoskupinu, skupinu (C^-Cg)acylamíno(C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxy(Cj-CgJacylaminoskupinu, skupinu amino(C^-Cg) acylovú, amino(C1-Cg)acyl(C1-Cg)alkylovú, (C-^-Cg)alkylamino (C^-Cg)acylovú, ((Cj-Cg)alkyl)2amino(C^Cg)acylovú, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-Cg)alkylovú, (C1-Cg)alkylS(0)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-Cg)alkylovú, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C-^-Cg)alkylovú, kde znamená m 0, 1 alebo 2 a R15 a R16 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C^-Gg)alkylovú a ďalej zahŕňa skupinu všeobecného vzorca II
(II) kde znamená a O, 1, 2, 3 alebo 4, b, c, e, f a g od seba nezávisle 0 alebo 1, d 0, 1, 2 alebo 3,
X skupinu S(O)n, kde znamená n 0, 1 alebo 2, atóm kyslíka, skupinu karbonylovú alebo -C(=N-kyano)-,
Y skupinu S(O)n, kde znamená n 0, 1 alebo 2, alebo karbonylovú,
Z skupinu karbonylovú, C(0)0~, C(0)NR-, kde znamená R atóm vodíka, skupinu (C^-Cg)alkylovú alebo skupinu S(O)n, kde znamená n 0, 1 alebo 2,
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-Cg)alkylovú, prípadne substituovanú deutériom, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou, skupinou trif luórmetylovou, (C-^-Cg )acyloxyskupinou, (C^-Cg)acylaminoskupinou, (C^-Cg)alkylaminoskupinou, ((C1-Cg)alkyl)2aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou kyáníC-^-Cg)alkylovou, trif luórmetyl (C-^-Cg ) alkylovou, nitroskupinou, nitro(C1-Cg)alkylovou alebo (C^-Cg)acylaminoskupinou, skupinu (Cg-C1Q)arylovú, (C2~C9)heteroarylovú, (C3-C10)cykloalkylovú alebo (C2-Cg)heterocykloalkylovú, pričom skupina arylová, heteroarylová, cykloalkylová a heterocykloalkylová sú prípadne substituované jednou až štyrmi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, deutérium, aminoskupinu, atóm halogénu, oxoskupinu, skupinu hydroxy lovú, nitroskupinu, karboxyskupinu, skupinu (C2-Cg)alkenylovú, (C2-C6)alkinylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C-^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (C3-CloJcykloalkylovú, (Cj-Cg)alkyl-CO-NH-, (C1-Cg)alkoxy-CO-NH, (C^-Cg)alkyl-CO-NH-(C1~Cg)alkylovú, (C1-Cg)alkoxy-CO-NH-(C-^-Cg)alkylovú, (ci”cg)alkoxy-CO-NH-(C^^-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, karboxy(Cj-Cg)alkylovú, karboxy(C-^Cg)alkoxyskupinu, benzyloxykarbonyl (C-^-Cg) alkoxyskupinu, (C-^-Cg) alkoxykarbonyl (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Cg-C10)arylovú, aminoskupinu, skupinu amino (Cj^-Cg) alkylovú, (CjL-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cg-C10)aryl(C-^- Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (C-^-Cg)alkylaminoskupinu, ((C^-Cg)alkyl)2aminoskupinu, skupinu (Cj-Cg)alkylamino(Cj-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkyl)2amino(C1-Cg)alkylovrú, hydroxylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(Cj^-Cg)alkylovú, (C-^-Cg)alkoxykarbonylovú, (Cj-Cg) alkoxykarbonyl(C1~Cg)alkylovú, (C-^-Cg)alkoxy-CO-NH-, (Cj—Cg)alkyl—CO—NH—, kyanoskupinu, skupinu (C5—Cg)— h'eterocykloalkylovú, skupinu amino-CO-NH-, (Cj-Cg)alkylamino-CO-NH, ((C-^-Cg)alkyl)2amino-CO-NH, (Cg-C1Q)arylamino-CO-NH-, (C5-Cg)heteroarylamino-CO-ΝΗ-, (Cj^-Cg)alkylamino-CO-NH-(C^-Cg)alkylovú, ((C-^-Cg)alkyl)2amino-CO-NH-(C^-Cg)alkylovú, (Cg-C10)arylamino-CO-NH-(C^-Cg)alkylovú, (C5-Cg)heteroarylamino-CO-NH-(Cj-Cg)alkylovú, (C-^-Cg)alkylkyanoskupinu, (C-^-Cg)alkylkarboxy(C^-Cg)alkoxyskupinu, (C^-Cg)alkylkarboxyskupinu, sulfonylaminoskupinu, skupinu aminosulfonylovú, sulfonylamino-ÍCTL-Cg)alkylovú, sulfonylaminokarboxy(^-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkylsulfonylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylsulfonylaminoíCj^-Cg)alkylovú, (Cg-C10)arylsulfonylovú, (Cg-C1Q)arylsulfonylaminoskupinu, (C6-C10) arylsuif onylamino (C^-Cg) alkylovú, (C^-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, (C1-Cg)alkylsulfonylamino(C-j^-Cg ) alkylovú, skupinu (C3-Clo)cykloalkylovú, (C3-C1O) cykloalkoxyskupinu, (C^-Cg)alkylaminoskupinu, ((C^^-Cg)alkyl) 2aminoskupinu, (Cg-C10 )arylaminoskupinu, (C-j^-Cg)alkyltioskupinu, (Cg-C1Q)aryltioskupinu, skupinu (C·^
-Cg)alkylsulfinylovú, (Cg-C10)arylsuifinylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (Cg-C10)arylsuifonylovú, (C^-Cg)acylovú, (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-, (C^-Cg ) alkylamino-CO-, (C5-C9)heteroarylovú, (C5-Cg)heterocykloalkylovú alebo (Cg-Ci0)arylovú, pričom sú skupina heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová prípadne ďalej substituované na skupine R12 jednou až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C1-Cg)alkyl-CO-NH-, (C^Cg) alkoxy-CO-NH-, (C^-Cg)alkyl-CO-NH- (C^-Cg)alkylovú, (C-^-Cg) alkoxy-CO-NH- (C^Cg) alkylovú, (Cj-Cg) alkoxy-CO-NH-(C-^-Cg) alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(Cj^-Cg )alkylovú, karboxy(C^-Cg)alkoxyskupinu, benzyloxykarbonyl(Cj-Cg)alkoxyskupinu, (C^-Cg)alkoxykarbonyl (C-^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Cg-C10)arylovú, aminoskupinu, skupinu amino(Cj-Cg)alkylovú, (C1-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cg-C1Q)aryl (C-^-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (C-^-Cg ) alkylamino skupinu, ((Cj^-Cg)alkyl) 2aminoskupinu, skupinu (Cj-Cg)alkylamino (C j-Cg ) alkylovú, ((C^-Cg ) alkyl) 2amino (Cj-Cg ) alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C-^-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(C-^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxykarbonylovú, (C-^-Cg) alkoxykarbonyl (C3-Cg ) alkylovú, (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-, (C^-Cg)alkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (C5-Cg)heterocykloalkylovú, amino-CO-NH-, (C^-Cg)alkylamino-CO-NH-, ((C^-Cg)alkyl)2amino-CO-NH-, (Cg-C10)arylamino-CO-NH-, (C5-Cg)heteroarylamino-CO-NH-, (C^-Cg)alkylamino-CO-NH-(C^-Cg)alkylovú, ((C^-Cg)alkyl)2amino-CO-NH-(C^-Cg)alkylovú, (Cg-C1Q)arylamino-CO-NH-(Cj-Cg)alkylovú, (Cg-Cg)heteroarylamino-CO-NH-(C-^-Cg ) alkylovú, (C-^-Cg ) alkylsulf onylovú, (C^-Cg)7 alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Cj-Cg)alkylsulfonylamino (Cj-Cg) alkylovú, (Cg-C1Q) arylsulf onylovú, (C6-C10)arylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Cg-C1Q)arylsulfonylamino(Cj-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Cj-Cg)alkylsulfonylamino(Cj-Cg)alkylovú, (C5-Cg)heteroarylovú a (C2-Cg)heterocykloalkylovú skupinu,
R a R od seba nezávisle atóm vodíka, deutérium, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, nitro, karboxy, skupinu (C2~Cg)alkenylovú, (C2-Cg)alkinylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu (Cj-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkoxyskupinu, (C3-C10)cykloalkylovú, pričom sú skupina alkylová, alkoxyskupina a cykloalkylová skupina prípadne substituované jednou až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxyskupinu, amino(C-^-Cg)alkyltioskupinu, (C1~Cg) alkylaminoskupinu, ((C-^-Cg)alkyl ^aminoskupinu, skupinu (C5-Cg)heteroarylovú, (C5-C9Jheterocykloalkylovú, (C3~Cg)cykloalkylovú alebo (Cg-C1Q)arylovú alebo R2 a R3 od seba nezávisle skupinu (C3-C1Q)cykloalkylovú, (C3-C10)cykloalkoxyskupinu, (Cj-Cg)alkylaminoskupinu, ((Cj-Cg) alkyljaminoskupinu, (Cg-C10)arylaminoskupinu, (Cj-Cg)alkyltioskupinu, (Cg-C1Q)aryltioskupinu, skupinu (Cj-Cg)alkylsulfinylovú, (Cg-C1Q)arylsulfinylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (Cg-C1Q)arylsulfonylovú, ((j-Cg)acylovú, (Cj-Cg)alkoxy-CO-NH-, (C-^-Cg) alkylamino-CO-, (Cg—Cg)heteroarylovú, (C5-Cg)heterocykloalkylovú alebo (Cg-C10)arylovú, pričom sú skupina heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová prípadne substituované jednou až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cj-Cg)alkylovú, (C^-CgJalkyl-CO-NH-, (Cj-Cg)alkoxy-CO-NH-, (Cj-CgJalkyl-CO-NH-CCj-Cg)alkylovú, (Cj-Cg) alkoxy-CO-NH-(Cj-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkoxy-CO-NH-(Cj-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(Cj-Cg)alkylovú, karboxy(C-j^-Cg)alkoxyskupinu, benzyloxykarbonyl(C-j^-Cg ) alkoxyskupinu, (Cj-Cg ) alkoxykarbonyl (Cj-Cg ) alkoxy8 skupinu, skupinu (Cg-C1Q)arylovú, aminoskupinu, skupinu amino(C-j_-Cg )alkylovú, (Cj-Cg )alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cg-C10 ) aryl (C-^-Cg ) alkoxykarbonylaminoskupinu, (C^-Cg ) alkylaminoskupinu, ((C^-Cg)alkyl)2aminoskupinu, skupinu (Ci-Cg)alkylamino(C^-Cg)alkylovú, ((C1-Cg)alkyl)2amino(Ci~Cg)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy (Cj^-Cg) alkylovú, (C-j^-Cg) alkoxykarbonylovú, (C-^Cg) alkoxykarbonyl (C^-Cg ) alkylovú, (C1~Cg)alkoxy-CO-NH-, (C-^-Cg )alkyl-CO-NH-, kyanonoskupinu, skupinu (C5-C9)heterocykloalkylovú, amino-CO-NH- , (ci~Cg) alkylamino-CO-NH- , ( (C-^-Cg ) alkyl) 2amino-CO-NH-, (Cg-C10)arylamino-CO-NH-, (C5~C9)heteroarylamino-CO-NH (C1~Cg)alkylamino-CO-NH-(C^-Cg)alkylovú, ( (C-j^-Cg) alkyl) 2amino-CO-NH- (C-j^-Cg ) alkylovú, (Cg-C1Q ) arylamino-CO-NH-(C^-Cg)alkylovú, (C5-C9)heteroarylamino-CO-NH-(Cj-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkylsulfonylovú, (C-j^-Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Cj-Cg)alkylsulfonylamino(C-j_-Cg )alkylovú, (Cg-C10)arylsulfonylovú, (Cg-C10)arylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Cg-C10)arylsulfonylaminofC-j^-Cg )alkylovú, (Cj-Cg )alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (C^^-Cg)alkylsulfonylamino(C^^-Cg)alkylovú, (C5-C9)heteroarylovú a (C2-C9)heterocykloalkylovú skupinu, za podmienky, že skupina R5 musí byť substituovaná skupinou všeobecného vzorca II.
Vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca I vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Kyseliny, ktoré sa používajú na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami zásaditých zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, čiže soli obsahujúce farmaceutický prijatelné anióny, ako je soľ hydrochloridová, hydrobromidová, hydrojodidová, nitrátová, sulfátová, hydrogensulfátová, fosfátová, hydrogénfosfátová, acetátová, laktátová, citrátová, hydrogencitrátová, tartrátová, hydrogentartrátová, sukciná9 tová, maleátová, fumarátová, glukonátová, sacharátová, benzoátová, metánsulfonátová, etánsulfonátová, benzénsulfonátová, p-toluénsulfonátová a pamoátová [čiže 1,1'-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoátová)].
Vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca I vo forme adičných solí so zásadami. Zásady, ktoré sa môžu používal na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí so zásadou zlúčenín všeobecného vzorca I kyslej povahy, musia s takými zlúčeninami vytvárai netoxické soli. Ako také netoxické soli so zásadami sa príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, uvádzajú soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, ako sú katióny alkalických kovov (napríkld draslíka a sodíka) a katióny kovov alkalických zemín (napríklad vápnika a horčíka), amóniové alebo vo vode rozpustné amínové adičné soli ako N-metylglukamín-(meglumín) a nižšie alkanolamóniové a iné adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými amínmi.
z n
Výrazom Oxon sa tu rozumie monoperoxysulfatova zlúčenina vzorca K2HSO5.KHSO4.K2SO4 (obchodný produkt spoločnosti Aldrich Chemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201, Sp. st. a.).
Výrazom alkyl sa tu rozumie, pokiaľ to nie je vyslovene uvedené inak, nasýtená jednoväzná uhľovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným retazcom alebo kombinácia takých skupín.
Výrazom alkoxy sa tu rozumie O-alkylová skupina, pričom alkyl má hore uvedený význam.
Výrazom halogén sa tu rozumie, pokiaľ to nie je vyslovene uvedené inak, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať dvojné väzby.
V takom prípade sú v cis a v trans konfigurácii alebo v ich vzájomných zmesiach.
Pokiaľ to nie je vyslovene uvedené inak, aikylové a alkenylové skupiny a podiely iných skupín (napríklad alkoxyskupiny) sú lineárne alebo rozvetvené a môžu byť rovnako cyklické (napríklad skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová) alebo sú lineárne alebo rozvetvené a obsahujú cyklické podiely.
Výrazom (C2-Cg)heterocykloalkyl sa tu rozumie napríklad skupina pyrolidinylová, tetrahydrofuranylová, dihydrofuranylová tetrahydropyranylová, pyranylová, tiopyranylová, aziridinylová, oxiranylová, metyléndioxylová, chromenylová, izoxazolidinylová,
1.3- oxazolidin-3-ylová, izotiazolidinylová, 1,3-tiazolidin-3-ylová, 1,2-pyrazolidin-2-ylová, 1,3-pyrazolidin-l-ylová, piperidinylová, tiomorfolinylová, 1,2-tetrahydrotiazin-2-ylová,
1.3- tetrahydrotiazin-3-ylová, tetrahydrotiadiazinylová, morfolinylová, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová, 1,3-tetrahydrodiazin-1-ylová, tetrahydroazepinylová, piperazinylová a chromanylová. Pracovníkom v odbore je jasné, že (C2~Cg)heterocykloalkylové cykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíka ako heteroatómu.
Výrazom (C2~Cg)heteroaryl sa tu rozumie napríklad skupina furylová, tienylová, pyrazolylová, izotiazolylová, oxazolylová, izooxazolylová, pyrolylová, triazolylová, tetrazolylová, imidazolylová, 1,3,5-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,3,5-tiadiazolylová, 1,2,4-tiadiazolylová, 1,2,3-tiadiazolylová, pyridylová, pirimidylová, pyrazinylová, pyridazinylová, 1,2,4-triazinylová, 1,2,3-triazinylová, 1,3,5-triazinylová, pyrazol[3,4Jpyridinylová, cinolinylová, pteridinylová, purinylová, 6,7-dihydro-5H-[1]pyridinylová, benzo[b]tiofenylová, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-ylová, benzoxazolylová, benztiazolylová, benzizotiazolylová, benzizoxazolylová, benzimidazolylová, tianaftenylová, izotianaftenylová, benzofuranylová, izobenzofuranylová, izoindolylová, indolylová, indolizinylová, indazolylová, izochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, chinoxa1inylová, chinazolinylová a benzoxazinylová skupina. Pracovníkom v odbore jé jasné, že (C2-Cg)heteroarylová cykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíka ako heteroatómu.
Výrazom (C6-C10)aryl sa tu rozumie skupina fenylová a naftylová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať vo farmaceutický prijatelnej forme bud samotné alebo v kombinácii s jedným alebo niekolkými prídavnými účinnými činidlami, ktoré modulujú imunitný systém cicavcov, alebo s protizápalovými činidlami. Ako také činidlá sa uvádzajú napríklad, čiže bez zámeru na akékolvek obmedzenie, cyklosporín A napríklad SandimuneR alebo NeoralR, rapamycín, FK-506 (Tacrolimus), leflunomid, deoxyspergualin, mykofenolát (napríklad CellceptR), azatioprin (napríklad ImuranR) daclizumab (napríklad ZenapaxR, OKT3 (napríklad OrtocloneR), AtGam, aspirín, acetaminofen, ibuprofén, naproxen, pyroxikam, a protizápalové steroidy (napríklad prednizolon alebo dexametazón). Tieto činidlá sa môžu podávať ako časť samotného prostriedku alebo ako oddelená dávkovacia forma, rovnakou alebo odlišnou cestou podania podlá predpisov a podlá štandardnej farmaceutickej praxe.
Zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú všetky konformačné izoméry (napríklad cis- a transizoméry). Zlúčeniny podlá vynálezu majú asymetrické stredy a preto existujú v rozdielnych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Vynález sa týka použitia všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín podlá vynálezu a ich zmesí a všetkých farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a všetkých spôsobov liečenia, pri ktorých sa môžu použiť. Vynález zahŕňa ako E tak Z konfigurácie zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tiež existovať ako tautoméry. Vynález sa týka použitia všetkých takých tautomérov a ich zmesí.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú prodrogy zlúčenín všeobecného vzorca 1. Vynález zahŕňa tiež spôsoby ošetrovania alebo prevencie chorôb, ktoré sa môžu ošetrovať alebo ktorým sa môže predchádzať inhibíciou proteínkináz, napríklad enzýmu Janus Kináza 3, pri ktorom sa podávajú prodrogy zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, majúce voľnú aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, sa môžu meniť na svoje prodrogy. Prodrogy zahŕňajú zlúčeniny, ktorých aminokyselinový zvyšok alebo peptidový reťazec dvoch alebo niekoľkých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov je kovalentne viazaný prostredníctvom peptidových väzieb na volnú aminoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I. Zvyšky aminokyselín zahŕňajú 20 prírodné sa vyskytujúcich aminokyselín, bežne označovaných trojpísmenovými symbolmi; tieto aminokyseliny zahŕňajú 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, kyselinu gama-aminomaslovú, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionínsulfón. Prodrogy zahŕňajú tiež zlúčeniny ako karbonáty, karbamáty, amidy a alkylestery, kovalentne viazané na hore uvedené substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca prodrogy.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R5 skupinu (C2-Cg)heterocykloalkylovú prípadne substituovanú jednou alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho deutérium, skupinu hydroxylovú, (Cj-Cg)alkylovú, atóm halogénu, (Cj-Cg)alkoxyskupinu a skupinu všeobecného vzorca II.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c nulu, d 1, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu -C(=N=kyano)-, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b nulu, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu, g 1 a Z skupinu -C(0)-0-.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, f 1, g 1 a Z skupinu karbonylovú.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, f 1 a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c 1, d nulu, e 1, Y S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a 1, b 1, X skupinu karbonylovou, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, mená a nulu, b 1, X skupinu S(0)n, c nulu, d 1, e. 1, S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, mená a nulu, b 1, X skupinu S(0)n, c nulu, dl, e 1, S(0)n, n 2, f 1 a g nulu.
kde znaY skupinu kde znaY skupinu
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X atóm kyslíka, c nulu, d 2, 3 alebo 4, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f 1 a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X atóm kyslíka, c nulu, d 1, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c 1, dl, el, Y skupinu S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená a nulu, b 1, X skupinu karbonylovou, c 1, d 1, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f 1 a g nulu.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená kde znamená R12 skupinu (C6-C10)arylovú alebo (C2-Cg)heteroarylovú, pričom sú arylová a heteroarylová skupina prípadne substituované jedným až štyrmi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxylovú, trifluórmetylovú, (C^-Cg)alkylovú, (C-^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (C^-Cg)alkyl-CO-NH- , aminoskupinu, skupinu amino(C^-Cg )alkylovú, (C^-Cg)alkylaminoskupinu, ((C^-Cg)alkyl)2aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu amino-CO-ΝΗ-, (C^-CgJalkylamino-CO-NH-, ((C.^Cg)alkyl)2amino-CO-NH-, (C5-Cg)heteroarylamino-CO-NH-, (C^Cg)alkylsulf onylovú, (C-^-Cg) alkylsulf onylaminoskupinu, (Cg-C1Q)arylsulfonylaminoskupinu a (C-^-Cg ) alkoxy-CO-NH-skupinu.
Predovšetkým sa ako výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I uvádzajú
4- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ] piperidin-l-ylmetyl}benzénsulfónamid, (4-sulfamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (4-nitrofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, l-{ 4-metyl-3- [metyl- (7H-pyrolo [ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino ] piper idin-l-yl}-2-tetrazol-l-yletanón, (4-metylsulfamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (3-hydroxypyrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón, [2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ]piperidín-l-karbonyl}amino)tiazol-4-yl]octová kyselina, metyl-(4-metyl-5'-nitro-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[l, 2 ' jbipyridinyl-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
5- (2-{4-metyl-3—[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoetyl)tiazolidin-2,4-dion, {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ] piperidin-l-yl}tiazolidin-3-ylmetanón, metyl-[4-metyl-l-(5-nitrotiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín, etylester [2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)tiazol-4-yl]octovej kyseliny, (4-metánsulfonylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, tiazol-2-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (4-kyanofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}pyrolidin-l-ylmetanón,
2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidln-l-sulfonyl}etyl)amid furán-2-karboxylovej kyseliny, {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d jpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}(tetrahydrofurán-3-yl)metanón, izoxazol-3-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (6-kyanopyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karbonitril, (4-metyltiazol-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
2- cyklopropyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}etanón, cyklopentyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón, (3-metylizoxazol-4-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, [4-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)fenyl]octová kyselina, [1-(5-aminotiazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín, (3-metylizotiazol-5-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
3- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}cyklopentanón, bemnzylmetylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny a dimetylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na (a) ošetrovanie alebo prevenciu porúch alebo stavov zahŕňajúcich odmietanie transplantovaných orgánov, transplantovaného cudzieho tkaniva, na ošetrovanie alebo prevenciu lupusu, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií spôsobených diabetes, nádorov, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných tyroidných porúch, vredoví tej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných ochorení cicavcov vrátane ludí a (b) na inhibíciu proteínkináz alebo Janusovej kinázy 3 (JAK3) v prípade cicavcov vrátane ludí, ktoré obsahujú množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli účinnej pri ošetrovaní takých porúch alebo stavov spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa tiež týka spôsobu inhibície proteínkináz alebo Janusovej kinázy 3 (JAK3) v prípade cicavcov vrátane ludí, pričom sa cicavcom podáva množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri ošetrovaní.
Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania alebo prevencie porúch alebo stavov zahŕňajúcich odmietanie transplantovaných orgánov, transplantovaného cudzieho tkaniva, pri ošetrovaní alebo prevencii lupusu, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií spôsobených diabetes, nádorov, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných tyroidných porúch, vredovítej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných ochorení cicavcov vrátane ludí pričom sa cicavcom podáva množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri ošetrovaní takých porúch alebo stavov.
Nasledujúce schémy objasňujú podlá vynálezu všeobecného vzorca majú hore uvedený význam.
spôsob prípravy zlúčenín I, kde R2 , R3, R4 a R5
Príprava A
Príprava B
(xvi)
Príprava C
(xxxi)
(xxx) (xxix)
(xxviii )
Schéma 1
Schéma 2
(XX) (XXIV)
( XXIII) (XV) \
R
Pri reakcii podlá Prípravy A sa mení 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XXI,-kde znamená R atóm vodíka alebo chrániacu skupinu, napríklad benzénsulfonylovú alebo benzylovú skupinu, na 4-chlór-5-halogénpyrolo[2,3-d] pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XX, kde znamená Y atóm chlóru, brómu alebo jódu reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI s N-chlórsukcínimidom, s N-brómsukcínimidom alebo s N-jódsukcínimidom. Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku v chloroformu na čas v rozmedzí približne 1 až 3 hodiny, s výhodou približne 1 hodinu. Obdobne pri reakcii 1 podlá Prípravy A sa mení 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca XXI, kde R znamená atóm vodíka, na zodpovedajúci 4-chlór-5-nitropyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca XX, kde Y znamená nitroskupinu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI s kyselinou dusičnou v kyseline sírovej pri teplote v rozmedzí približne 10 C až -10’C, s výhodou približne 0’C v čase v rozmedzí približne 5 až 15 minút, s výhodou približne 10 minút. Zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde Y znamená nitroskupinu, sa mení na zodpovedajúci 4-chlór-5-aminopyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca XX, kde Y znamená aminoskupinu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI za rôznych, pracovníkom v odbore známych podmienok, ako je hydrogenolýza v prítomnosti paládia alebo chloridom ciničitým v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej.
Pri reakcii 2 podlá Prípravy A sa mení 4-chlór-5-halogénpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XX, kde
R znamená atóm vodíka, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIX, kde R2 znamená (C^-Cg)alkylovú alebo benzylovú skupinu, spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XX N-butyllítiom pri teplote -78°C a reakciou takto vzniknutého dianiónového medziproduktu s alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom pri teplote v rozmedzí -78°C až teplotou miestnosti, s výhodou pri teplote miestnosti. Alternatívne sa necháva reagovať takto vzniknutý dianión s molekulárnym kyslíkom na vytvorenie zodpovedajúcej zlúčeniny, 4-chlór-5-hydroxypyrolo[2,3-d]pyrin midxnu, všeobecného vzorca XIX, kde R znamena hydroxyskupinu. Zlúčenina všeobecného vzorca XX, kde znamená Y atóm brómu alebo jódu a R benzénsulfonátovú skupinu, sa mení na zlúčeninu všeobecného vzorca XIX, kde znamená R2 skupinu (C6~C12)arylovú alebo vinylovú, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX s N-butyllítiom pri teplote približne -78°C s následnou prísadou chloridu zinočnatého pri teplote približne -78°C. Takto vzniknutý organozinočnatý medziprodukt sa necháva reagovať s aryljodidom alebo s vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Rekčná zmes sa mieša počas približne 1 až 3 hodín s výhodou jednu hodinu, pri teplote v rozmedzí 50 až 80°C, s výhodou približne 70°C.
Pri reakcii 3 podía Prípravy A sa mení zlúčenina všeobecného vzorca XIX na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIX s N-butyllítiom, s lítiumdiizopropylamínom alebo s hydridom sodným pri teplote približne -78’C v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán. Takto vzniknutý aniónový medziprodukt sa nechá reagovať ďalej (a) s alkylhalogenidom alebo s benzylhalogenidom pri teplote v rozmedzí -78’C až teplotou miestnosti, s výhodou pri teplote -78°C, keď R3 znamená alkylovú alebo benzylovú skupinu, (b) s aldenydom alebo s ketónom pri teplote v rozmedzí -78 ’C až teplotou miestnosti, s výhodou pri teplote -78 ’C, v prípade, že R3 znamená alkoxyskupinu a c) s chloridom zinočnatým pri teplote v rozmedzí -78‘C až teplote miestnosti s výhodou pri teplote -78’C, a zodpovedajúci takto vzniknutý organozinočnatý medziprodukt sa potom necháva reagovať s aryljodidom alebo s vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí približne 50°C až 80°C, s výhodou približne 70°C počas v rozmedzí 1 až 3 hodiny, s výhodou 1 hodinu. Alternatívne sa necháva takto vzniknutý anión reagovať s molekulárnym kyslíkom na vytvorenie zodpovedajúcej zlúčeniny, 4-chlór-6-hydroxypyrolo[2,3-d]pyrimidínu, všeobecného o
vzorca XVI, kde znamená RJ hydroxyskupinu.
Pri reakcii 1 podía Prípravy B sa mení 4-chlórpyrolo[2,3-d] pyrimidín všeobecného vzorca XXI na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXII obdobným spôsobom, ako je hore opísané pri reakcii 3 podía Prípravy A.
Pri reakcii 2 podía Prípravy B sa mení zlúčenina všeobecného vzorca XXII na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI obdobným spôsobom, ako je hore opísané v reakciách 1 a 2 podía Prípravy A.
Pri reakcii 1 podía Prípravy C sa mení 4-metylpyridín všeobecného vzorca XXXI na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXX napred alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI benzylchloridom v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je acetón. Reakčná zmes sa mieša počas v rozmedzí 4 až približne 24 hodín pri teplote v rozmedzí 40 až približne 80°C. Takto vzniknutý pyridiový medziprodukt sa potom redukuje redukčným činidlom, ako je bórhydrid sodný v prítomnosti polárneho protického rozpúšťadla, ako je metanol, etanol, voda alebo ich zmes. Reakčná zmes sa mieša počas v rozmedzí 18 až približne 24 hodín pri teplote v rozmedzí 0°C až teplote miestnosti .
Pri reakcii 2 podľa Prípravy C sa mení zlúčenina všeobecného vzorca XXX na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIX spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXX bórtrifluorid éterátom v prítomnosti redukčného činidla a aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa mieša počas v rozmedzí 1 až približne 3 hodín pri teplote v rozmedzí 0°C až teplote miestnosti. Takto vzniknutý komplex medziproduktu sa alkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a spracuje sa oxidačným činidlom ako je peroxid vodíka alebo OxoneA pri teplote v rozmedzí 0°C až teplote miestnosti počas v rozmedzí 12 až 24 hodín.
Pri reakcii 3 podľa Prípravy C sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XXIX s oxidačným činidlom, ako je oxid chrómu alebo dimetylsulfoxid, oxychlorid alebo komplex SO3-pyridín počas v rozmedzí 1 až 3 hodín pri teplote okolia. Získaný ketónový medziprodukt sa necháva reagovať s amínom (všeobecného vzorca R4-NH2) v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, približne pri teplote miestnosti počas v rozmedzí 2 až približne 24 hodín, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol alebo tetrahydrofurán. Takto vytvorený imínový medziprodukt sa spracováva redukčným činidlom, ako je bórhydrid sodný alebo kyanobórhydrid sodný alebo triacetoxybórhydrid sodný počas v rozmedzí 2 až 24 hodín pri teplote okolia.
Pri reakcii 1 podľa schémy 1 sa mení 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XVII na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI, kde znamená R skupinu benzénsulfonylovú alebo benzylovú, spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XVII benzénsulfonylchloridom, benzylchloridom alebo benzylbromidom v prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný alebo uhličitan draselný, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa mieša počas 1 až 3 hodín, s výhodou približne 2 hodiny pri teplote v rozmedzí 0°C až približne 70°C, s výhodou pri teplote 30’C.
Pri reakcii 2 podía schémy 1 sa mení 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XVI na zodpovedajúci 4-aminopyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca XV kopuláciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI s aminom všeobecného vzorca HNR4R5. Reakcia sa vykonáva v alkoholovom rozpúšťadle, ako je terc-butanol, metanol, alebo etanol, alebo iné organické rozpúšťadlo s vysokou teplotou varu, ako je dimetylformamid, trietylamín, 1,4-dioxán alebo 1,2-dichlóretán, pri teplote v rozmedzí 60 až 120 °C s výhodou 80°C. Reakčný čas je spravidla v rozmedzí 2 až 48 hodín, s výhodou približne 16 hodín. Keď R5 znamená dusík obsahujúci heterocykloalkylovú skupinu, musí byť každý atóm dusíka chránený chrániacou skupinou, ako je napríklad skupina benzylová. Chrániaca skupina R5 sa odstráni za podmienok vhodných pre použitú chrániacu skupinu, ktorá neovplyvní R chrániacu skupinu na pyrolo[2,3-d]pyrimidínovom kruhu. Odstraňovanie R5 benzylovej chrániacej skupiny sa uskutočňuje v alkoholovom rozpúšťadle, ako je etanol, v prítomnosti vodíka a katalyzátoru, ako je hydroxid paladnatý na uhlí. Takto vytvorená R5 dusík obsahujúca heterocykloalkylová skupina sa potom môže nechať reagovať s rôznymi elektrofilmi všeobecného vzorca II. Na vytvorenie močoviny sa nechajú reagovať elektrofily všeobecného vzorca II ako izokyanáty, karbamáty a karbamoylchloridy s R5 dusíkom heteroalkylovej skupiny v rozpúšťadle, ako je acetonitril alebo dimetylformamid, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo draselný pri teplote v rozmedzí 20 až približne 100°C počas v rozmedzí 24 až približne 72 hodín. Na vytváranie amidu a sulfónamidu sa nechávajú reagovať elektrofily všeobecného vzorca II, ako acylchloridy a sulfonylchloridy, s R5 dusíkom hetaroalkylovej skupiny v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, v prítomnosti zásady, ako je pyridín, pri teplote okolia počas v rozmedzí približne 12 až približne 24 hodín. Amid sa môže vytvárať tiež reakciou kyseliny karboxylovej s heteroalkylovou skupinou v prítomnosti karbodiimidu, ako je 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, počas v rozmedzí 12 až približne 24 hodín pri teplote okolia. Na vytváranie alkylu sa nechajú reagovať elektrofily všeobecného vzorca II, ako a,β-nenasýtené amidy, kyseliny, nitrily, estery alebo α-halogénamidy s R^ dusíkom heteroalkylovej skupiny v rozpúšťadle, ako je metanol pri teplote okolia počas v rozmedzí 12 až približne 18 hodín. Alkyl je možné vytvárať tiež reakciou aldehydov s heteroalkylovou skupinou v prítomnosti redukčného činidla, ako je nátriumkyanobórhydrid v rozpúšťadle, ako je metanol pri teplote okolia počas v rozmedzí 12 až približne 18 hodín.
Pri reakcii 3 podía schémy 1 sa chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca XV, kde znamená R benzénsulfinylovú skupinu, na získanie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I odstráni tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XV spracuje alkalickou zásadou ako je hydroxid sodný alebo draselný, v alkoholovom rozpúšťadle, ako sú metanol, etanol alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je systém alkohol/tetrahydrofurán alebo alkohol/voda. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti počas v rozmedzí 15 minút až 1 hodiny, s výhodou 30 minút. Chrániaca skupina sa odstraňuje zo zlúčeniny všeobecného vzorca XV, kde R znamená skupinu benzylovú, spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XV sodíkom v amoniaku pri teplote približne -78°C počas v rozmedzí 15 minút až približne 1 hodiny.
Pri reakcii 1 podlá schémy 2 sa mení 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca XX na zodpovedajúci 4-aminopyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca XXIV obdobným spôsobom, ako je opísané pre reakciu 2 podlá schémy 1.
Pri reakcii 2 podlá schémy 2 sa mení 4-amino-5-halogénpyrolo[2,3-d]pyrimidín všeobecného vzorca XXIV, kde znamená R skupinu benzénsulfonátovú a Z atóm brómu alebo jódu, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIII, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV (a) s kyselinou arylboritou, keď znamená R2 skupinu arylovú, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, v prítomnosti katalytického množstva paládia (O) pri teplote v rozmedzí 50 až približne 100°C, s výhodou pri teplote 70C počas v rozmedzí 2 až 48 hodín, s výhodou približne 12 hodín; (b) s alkínmi, keď znamená R2 alkinylovú skupinu, v prítomnosti katalytického množstva jodidu medného a paládia(O) a polárneho rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, pri teplote miestnosti, počas v rozmedzí 1 až približne 5 hodín, s výhodou približne 3 hodín; a (c) s alkénmi alebo styrénmi, keď znamená R2 skupinu vinylovú alebo styrenylovú, v prítomnosti katalytického množstva paládia v dimetylformamide, v dioxáne alebo tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí 80 až približne 100°C, s výhodou 100’C, počas v rozmedzí 2 až 48 hodín, s výhodou približne 48 hodín.
Pri reakcii 3 podlá schémy 2 sa mení zlúčenina všeobecného vzorca XXIII na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XV, obdobným spôsobom ako je reakcia 3 podlá Prípravy A.
Pri reakcii 1 podlá schémy 3 sa mení zlúčenina všeobecného vzorca XVII na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, obdobným spôsobom ako je reakcia 2 podlá schémy 1.
Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú povahou zásadité, sú schopné vytvárať rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami.
Hoci musia byt také soli farmaceutický prijatelné pre živočíchov, je v praxi často potrebné napred izolovať zlúčeninu podía vynálezu z reakčnej zmesi, ako farmaceutický neprijateľnú soľ a potom ju jednoducho premeniť späť na voľnú zásadu spracovaním alkalickým činidlom a voľnú zásadu premeniť na farmaceutický prijateľnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli s kyselinou zásaditých zlúčenín podľa vynálezu sa ľahko pripravia spracovaním zásaditej zlúčeniny v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Starostlivým odparením rozpúšťadla sa lahko získa žiadaná pevná soľ. Žiadaná kyslá soľ sa tiež môže nechať vyzrážať z roztoku voľnej zásady v organickom rozpúšťadle pridaním roztoku vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.
Také zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú povahou kyslé, sú schopné vytvárať zásadité soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Ako príklady takých solí sa uvádzajú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a predovšetkým sodné alebo draselné soli. Tieto soli sa vždy pripravujú známymi spôsobmi. Chemické zásady, ktoré sa používajú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných zásaditých solí podľa vynálezu, sú zásady, ktoré tvoria netoxické zásadité soli s kyslými zlúčeninami podľa vynálezu. Ako príklady takých netoxických zásaditých solí sa uvádzajú soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik a horčík. Tieto soli je možné lahko pripraviť spracovaním zodpovedajúcich kyslých zlúčenín vodným roztokom obsahujúcim žiadané farmakologicky prijateľné katióny a potom odparením získaného roztoku do sucha, s výhodou pri zníženom tlaku. Alternatívne sa môžu pripraviť tiež zmiešaním nižších alkanolových roztokov kyselín a žiadaného alkoxidu alkalického kovu a potom odparením výsledného roztoku do sucha rovnako ako vodných roztokov. V každom prípade sa s výhodou používajú ste31 chiometrické množstvá reakčných činidiel na zaistenie úplnosti reakcie a maximálneho výťažku žiadaného konečného produktu.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť formulované obvyklým spôsobom pri použití jedného alebo niekolkých farmaceutický prijateľných nosičov. Aktívne zlúčeniny podlá vynálezu môžu tak byť formulované na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podanie, alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou alebo insufláciou. Účinné zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť tiež formulované na trvalé uvolňovanie.
Na orálne podávanie môžu farmaceutické prostriedky byt vo forme napríklad tabliet alebo kapsúl, pripravených obvyklým spôsobom s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú spojivá (napríklad predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnidlá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), mazadlá (napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), desintegranty (napríklad zemiakový škrob alebo nátriumglykolát škrobu) alebo namáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety sa môžu poťahovať spôsobmi známymi v odbore. Kvapalné prostriedky na orálne podanie môžu byť vo forme napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť vo forme práškového produktu na prípravu s vodou alebo iným vhodným nosičom pred použitím. Také kvapalné prostriedky sa môžu pripravovať obvyklým spôsobom s farmaceutický prijateľnými aditívami ako sú suspenzačné činidlá (napríklad sorbitový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky), emulgátory (napríklad lecitín alebo akácia), nevodné nosiče (napríklad mandľový olej, estery olejov alebo etylalkohol) a konzervačné činidlá (napríklad metyl-p-hydroxybenzoát alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Na bukálne podanie môžu mať prostriedky formu tabliet alebo pastiliek pripravených obvyklým spôsobom.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované na parenterálne podanie injekciami, pri použití známych katetrizačných techník alebo infúzií. Formulácie na injektovanie môžu byť vo forme jednotkových dávok, napríklad v ampulách alebo vo viacdávkových kontejneroch, s pridaným konzervačným činidlom. Prostriedky môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vo vodných nosičoch a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako sú suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, na prípravu s vhodným nosičom, napríklad so sterilnou pyrogénu prostou vodou, pred použitím.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť takisto formulované ako rektálne prostriedky, ako čapíky alebo črevové nálevy, napríklad obsahujúce konvenčné čapíkové bázy ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy,
Na intranazálne podanie alebo podanie inhaláciou sa prostriedky podľa vynálezu dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie z pumpovacej nádobky, ktorú pacient stlačí, alebo ako aerosólový sprej z natlakovanej nádobky alebo rozprašovača pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluórmetánu, oxidu uhličitého, alebo iného vhodného plynu. V prípade tlakovaného aerosólu môže byť dávkovacia jednotka opatrená ventilom na dodávanie odmeraného množstva. Natlakovaná nádobka alebo rozprašovač môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsuly a púzdrá (vytvorené napríklad z želatíny) na použitie v inhalátori alebo v rozprašovači môžu byť vyrobené s obsahom práškovej zmesi zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnej práškovitej bázy, ako je laktóza a škrob.
Navrhovaná dávka účinnej zlúčeniny podľa vynálezu na orálne, parenterálne alebo ústne podanie priemerným dospelým jedincom na liečenie hore uvedených stavov (napríklad reuma33 toidnej artritídy) je 0,1 až 1000 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorá sa môže podávať, napríklad raz až štyrikrát za deň.
Aerosólové formulácie na liečenie hore uvedených stavov (napríklad astmy) pri priemerných dospelých jedincoch sú s výhodou upravené tak, že odmerané strieknutie aerosólu obsahuje 20 μg až 1000 μg zlúčeniny podlá vynálezu. Celková denná dávka s aerosolom môže dosahovať 0,1 mg až 1000 mg. Podávať sa môže niekoľkokrát za deň, napríklad 2, 3, 4 alebo 8-krát, vždy ako 1, 2 alebo 3 dávky.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, podávaná vo farmaceutický prijateľnej forme buď samotná alebo v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými prídavnými činidlami, ktoré ovplyvňujú imunitný systém cicavcov, alebo s protizápalovými činidlami, ktoré môžu obsahovať príkladne (čiže nie ako akékoľvek obmedzenie) cyklosporin A (napríklad SandimmuneR alebo NeoralR, rapamycín, FK-506 (Tacrolimus), leflulomid deoxyspergualin, mykofenolát (napríklad CellceptR, azatioprin (napríklad ImuranR), daclizumab (napríklad ZenapaxR), OKT3 (napríklad OrtocoloneR), AtGam, aspirín, acctaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxikam a protizápalové steroidy (napríklad prednizolón alebo dexametazón) a také činidlá sa môžu podávať ako súčasť dávkovacej formy alebo ako oddelená dávkovacia forma, rovnakou alebo odlišnou cestou podania a podlá rovnakého alebo odlišného plánu podania podlá štandardnej farmaceutickej praxe.
FK506 (Tacrolimus) sa podáva orálne v množstve 0,10 až 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín v prvých 48 hodinách po operácii. Dávky sa riadia podľa hladiny Tacrolimusu v sére.
Cyklosporin A (Sandimmunová orálna alebo intravenózna formulácia, alebo NeoralR orálny roztok alebo kapsuly) sa podáva orálne pri 5 mg/kg telesnej hmotnosti, každých 12 hodín v 48 hodinách po operácii. Dávka sa riadi podía hladiny Cyklosporinu A v krvi.
Aktívne činidlá môžu byť formulované na trvalé uvoíňovanie spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. Príklady takých formulácií sú opísané napríklad v amerických patentových spisoch Číslo US 3 538214, US 4 060598, US 4173626, US 3119742 a US 3 492397.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateíných solí na inhibíciu Janus Kinázy 3 a následný preukaz ich účinnosti pri liečení chorôb alebo stavov charakterizovaných Janus Kinázou 3 je doložená nasledujúcimi testmi in vitro.
Biologický test
JAK3 (JH1:GST) Enzymatický test
Test JAK3 kinázy používa proteín expresovaný v bunkách SF9 infikovaných baculovírusom (fúzny proteín GST a katalytickej domény íudskej JAK3) vyčistený afinitnou chromatografiou na glutatión-Sefaróze. Substrátom na reakciu je poly-glutámová kyselina-Tyrozín (PGT (4:1), Sigma katalógové číslo PO275) nanesený na doštičky Nunc Maxi Sorp pri 100 μg/ml cez noc pri teplote 37°C. Ráno po nanesení sa doštičky opláchnu trikrát a pridá sa JAK3 do jamiek obsahujúci 100 μΐ kinázového tlmivého roztoku (50 mM HEPES, hodnota pH 7,3, 125 mM chloridu sodného, 24 mM chloridu horečnatého) + 0,2 μΜ ATP + 1 mM Na ortovanadátu. Reakcia pokračuje 30 minút pri teplote miestnosti a doštičky sa opäť trikrát opláchnu. Úroveň fosforylovaného tyrozínu v danej jamke je kvántifikovaná štandardným testom ELISA používajúcom antifosfotyrozínovú protilátku (ICN PY20, katalógové číslo 69-151-1).
Inhibícia ľudskej od IL-2 závislej T-bunkovej blastovej proliferácie
Tento test mieri inhibičný účinok zlúčeniny od IL-2 závislej T-bunkovej blastovej proliferácie in vitro. Pretože signalizovanie cez receptor IL-2 vyžaduje JAK-3, mali by pre bunku aktívne inhibítory JAK-3 inhibovať od IL-2 závislú T-bunkovú blastovú proliferáciu.
Bunky sa pre tento test izolujú z čerstvej ľudskej krvi. Po oddelení mononukleárnych buniek pri použití Accuspin System -Histopaque-1077 (Sigma # A7054), sú primárne ľudské T-bunky izolované negatívnou selekciou pri použití Lympho-Kwik T (One Lambda Inc. katalógové číslo LK-50T). T-bunky sa kultivujú l-2x 106/ml v prostredí Média (RPMI + 10% teplom inaktivovaného teľacieho zárodočného séra (Hyclone katalógové číslo A-llll-L) + 1% systému penicilín/streptomycínu (Gibco) a zavedú sa k proliferácii pridaním 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, katalógové číslo HA 16]. Po troch dňoch pri teplote 37°C v prostredí s 5 % oxidu uhličitého sa bunky premyjú trikrát prostredím Média, resuspendujú sa na hustotu 1 až 2 x 106 buniek/ml Média plus 100 jednotiek/ml ľudskej rekombinantnéj IL-2 (R&D Systems, katalógové číslo 202-IL). Po jednom týždni sú bunky IL-2 závislé a môžu sa ponechať až tri týždne, s prívodom dvakrát týždne rovnakého objemu Média + 100 jednotiek/ml IL-2.
Na vyskúšanie schopnosti inhibovať IL-2 závislú proliferáciu T-buniek pri testovaných zlúčeninách, sa IL-2 závislé bunky premyjú 3x, resuspendujú sa v prostredí a potom sa nanesú ako povlak (50 000 buniek/jamka/0,1 ml) do 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky s plochým dnom (Falcon # 353075).
Z 10 mM zásoby testovanej zlúčeniny v DMSO sa pridajú sériové dvojnásobné zriedenia zlúčeniny do vždy troch jamiek, pričom sa začína s 10 μΜ. Po jednej hodine sa do každej testovanej jamky pridá 10 jednotiek/ml IL-2. Doštičky sa inkubujú 72 ho36 dín pri teplote 37° C v prostredí obsahujúcom 5 % oxidu uhličitého. Doštičky sa pretrepáva j ú s 3H-tymidínom (0,5 μΟί/^ιιΰο) (NEN katalógové číslo NET027A) a inkubujú sa ďalších 18 hodín. Kultivované doštičky s potom zoberú pri použití 96-jamkového doštičkového zberača a stanoví sa množstvo 3H-tymidínu začleneného do proliferujúcich buniek načítaním scintilačným počítačom Packard Top Count. Údaje sa analyzujú vynesením percenta inhibície proliferácie v závislosti od koncentrácie testovanej zlúčeniny. Z tejto krivky sa stanoví hodnota (μΜ) IC5Q.
Nasledujúce príklady uskutočnenia prípravu zlúčenín podlá vynálezu bližšie objasňujú, nie sú však mienené ako akékolvek obmedzenie rozsahu vynálezu. Obchodne dostupné činidlá sú použité bez ďalšieho čistenia. THF znamená tetrahydrofurán. DNF znamená Ν,Ν-dimetylformamid. Spektrá (Low Resolution Mass Spectra, LRMS) sa zaznamenávajú buď na Hewlett Packard 5989R, pri využití chemickej ionizácie (čpavok) alebo Fizons (alebo Micro Mass) pri využití platformy chemickej ionizácie za tlaku okolia (Atmospheric Pressure Chemical Ionization, APCI), ktorá používa 50:50 zmes acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny mravčej ako ionizačného činidla. Za teplotu miestnosti sa považuje teplota 20 až 25°C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Furan-2-yl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidin-l-yl}metanón
Spôsob A l-Benzyl-4-metylpyridíniumchlorid
Do miešaného roztoku 4-metylpyridínu (26 ml, 0,268 mol) v 70 ml acetónu sa pridá 31 ml (0,268 mol) benzylchloridu.
Získaná zmes sa mieša pri teplote 50°C počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje, premyje sa acetónom a usuší sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 38 g l-benzyl-4-metylpyridíniumchloridu. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa ďalších 5,6 g produktu (spojený výťažok je 74 % teórie). LRMS: 184.
Spôsob B l-Benzyl-4-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín
Do miešaného roztoku produktu získaného spôsobom A (38 g, 0,171 mol) v 140 ml systému 10:1 etanol/voda sa pri teplote 0eC pridá 16 g (0,427 mol) nátriumbórhydridu po častiach počas 25 minút. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakcia sa ukončí pridaním 100 ml vody. Reakčná zmes sa pref-iltruje, filtračný koláč sa premyje vodou a etylacetátom a spojené filtráty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku na odstránenie organického rozpúšťadla. Zvyšok sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje sa trikrát 150 ml etylacetátu. Spojené etyiacetátové extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa do sucha vo vákuu, čím sa získa 32 g (100 % teórie) 1-benzyl-4-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu v podobe žltého oleja. LRMS: 188 (M+1).
Spôsob C l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-ol
Do roztoku produktu získaného spôsobom B (72,45 g, 0,387 mol) v 240 ml tetrahydrofuránu sa pridá 21,4 g nátriumbórhydridu a zmes sa ochladí na teplotu O’C. Do zmesi sa pridá roztok bórtrifluóridéterátu (109,4 ml v 200 ml tetrahydrofuránu) po kvapkách počas 1,5 hodiny. Teplota získanej zmesi sa upraví na teplotu miestnosti a zmes sa mieša počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa opäť ochladí na teplotu O’C a pridá sa 29,3 ml vody po kvapkách počas 15 minút a potom sa pridá 2N roztok hydroxidu sodného (97,5 ml) po kvapkách počas 20 minút. Získaná zmes sa mieša pri teplote 0°C 40 minút a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridáva sa peroxid vodíka (30%) (97,5 ml) po kvapkách takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi nezvýšila nad 50°C (približne 30 minút). Keď je pridávanie ukončené, mieša sa reakčná zmes 10 minút a potom sa ochladí na teplotu 0“C. V priebehu piatich minút sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (97,5 ml) a objem reakčnej zmesi sa vo vákuu zníži na tretinu. Hodnota pH sa nastaví na 9 až 10 vodným 6N roztokom hydroxidu sodného. Získaná zmes sa extrahuje trikrát éterom, spojené éterové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa do sucha vo vákuu, čím sa získa 65,32 g (79 % teórie) l-benzyl-4-metylpiperidin-3-ol v podobe žltého oleja. LRMS: 206,1 (M+1).
Alternatívny spôsob
Do roztoku produktu získaného spôsobom B (18,7 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa pridá nátriumbórhydrid (6,5 g, 170 mol) pri teplote miestnosti v prostredí dusíka. Suspenzia sa ochladí na teplotu 0’C a lievikom sa pomaly pridá BF3.OEt2 (15 ral, 16,8 g, 0,118 mol) v tetrahydrofuráne (25 ml). Pridávanie sa urobí dostatočne pomaly, aby teplota reakčnej zmesi zostala pod 0°C. Po ukončenom pridávaní sa reakčná zmes mieša pri teplote 0‘C počas jednej hodiny a pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa opäť ochladí na teplotu 0’C a pomaly sa pridáva voda (50 ml) za účelom rozrušenia boránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín a potom sa pridá OxoneR (110 g, 0,343 mol) vo vode (500 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Reakcia sa ukončí pridaním pevného hydrogensiričitanu sodného až do rozrušenia všetkého nadbytku oxidačného činidla (KJ/škrobový skúšobný papierček). Hodnota pH reakčnej zmesi je 1 až 2. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu, vodná vrstva sa nastaví 6N roztokom hydroxidu sodného na hodnotu pH 12 a extrahuje sa etylacetátom (štyrikrát vždy 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa vo vákuu za získania 19,0 g (92 % teórie) l-benzyl-4-metyl-piperidin-3-olu v podobe oleja. LRMS: 206,1 (M+1).
Spôsob D
Soľ l-benzyl-4-metylpiperidin-3-oltoluén-4-sulfónovej kyseliny
Do miešaného roztoku produktu získaného spôsobom C (65,32 g, 0,318 mol) v 175 ml acetónu a ochladeného na teplotu 0°C sa pridá roztok monohydrátu para-toluénsulfónovej kyseliny v 350 ml acetónu (po kvapkách) počas dvoch hodín a získaná zmes sa mieša pri teplote 0°C 1,5 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 90 ml diizopropyléteru. Pevný produkt sa usuší vo vákuu, čím sa získa 58,55 g (100 % teórie) soli l-benzyl-4-metylpiperidin-3-oltoluén-4-sulfónovej kyseliny v podobe bielej pevnej látky. LRMS: 378,5 (M+1).
Spôsob E l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-on
Do roztoku produktu získaného spôsobom D (9,8 g, 0,026 mol) a 31,7 ml diizopropyletylamínu v 250 ml dichlórmetánu a ochladeného na teplotu 0’C sa pridá počas 40 minút (po kvapkách) 12,4 g S03.pyridínového komplexu rozpusteného v 153 ml dimetylsulfoxidu. Ako náhle je pridávanie ukončené, mieša sa reakčná zmes pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dichlórmetán sa odstráni vo vákuu a zostávajúci vodný zvyšok sa extrahuje štyrikrát diizopropyléterom (150 ml). Spojené éterové vrstvy sa premyjú štyrikrát vodou (100 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia sa vo vákuu k suchu, čím sa získa 3,81 g (72,97 % teórie) l-benzyl-4-metylpiperidin-3-on v podobe žltého oleja. LRMS: 204 (M+1).
Spôsob F (l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamín
Do miešaného roztoku produktu získaného spôsobom E (3,81 g, 0,019 mol) a 38 ml 2,0 M metylamínu v tetrahydrofuráne sa pridá 2,2 ml kyseliny octovej a získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Pridá sa triacetoxynátriumbórhydrid (NaB(0Ac)3H) (7,94 g, 0,038 mol) v pevnom stave a novo získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakcia sa ukončí pridaním 2 N kyseliny chlorovodíkovej a hodnota pH sa nastaví na 1. Reakčná zmes sa premyje dvakrát éterom, hodnota pH vodnej vrstvy sa nastaví 6N vodným roztokom hydroxidu sodného na 12 a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu k suchu, čím sa získa 3,51 g (87,75 % teórie) (l-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metylamínu v podobe tmavožltého oleja.
LRMS: 219,1 (M+1).
Spôsob G (l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d ] pyrimidin-4-yl)amín
Zmes 4-chlórpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (2,4 g, 15,9 mol), pripraveného spôsobom, ktorý opísal Davoll (J. Am. Chem. Soc. 82, str. 131, 1960), produktu získaného spôsobom F (1,7 g,
7,95 mol) a 10 ml trietylamínu sa zahrievaním v utesnenej skúmavke udržuje na teplote 100°C počas štyroch dní. Po ochladení na teplotu miestnosti a skoncentrovaní pri zníženom tlaku sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, 3 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získa 1,0 g (38 % teórie) (l-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amínu v podobe bezfarbého oleja. LRMS: 336,1 (M+1).
Spôsob H
Metyl-(4-metylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín
Do produktu získaného spôsobom G (0,7 g, 2,19 mol), rozpusteného v 15 ml etanolu, sa pridá 0,5 g 20% hydroxidu paládia na uhlí (50 % vody) (Aldrich) a získaná zmes sa mieša (Parrova trepačka) v prostredí vodíka (325 kPa) pri teplote miestnosti počas dvoch dní. Cez celit prefiltrovaná reakčná zmes sa odparí k suchu vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získa 0,48 g (90 % teórie) metyl-(4-metylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amínu.
LRMS: 246,1 (M+1).
Spôsob I [1-(4-Metoxybenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín
Do miešaného roztoku 1 ml pyridínu a 9 ml dichlórmetánu sa pridá 40 mg (0,163 mmol) produktu získaného spôsobom H a 20 ml 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, organická vrstva sa odstráni a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa k suchu vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou PTLC (oxid kremičitý, systém 10:1 dichlórmetán/metanol), čím sa získa 22 mg (32 % teórie) [l-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)42 amínu v podobe svetlej žltej pevnej látky.
LRMS: 416,5 (M+1).
Zlúčeniny podľa príkladu 2 až 297 sa pripravia obdobnými spôsobmi, ako je opísané v príklade 1.
Príklad 2 [1-(4-Metoxybenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yljmetyl(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 416.
Príklad 3 (l-Benzénsulfonyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 386.
Príklad 4
2-(2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-sulfonyletyl}izoindol-1,3-dión,
LRMS: 483.
Príklad 5 (2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)amid cyklohexánkarboxylovej kyseliny,
LRMS: 463.
Príklad 6
2-Chlór-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 492.
Príklad 7
4-Chlór-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 492.
Príklad 8 (2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)amid furán-2-karboxylovej kyseliny LRMS: 447.
Príklad 9
3-Metoxy-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)benzamidamid,
LRMS: 487.
Príklad 10 (2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)amid izoxazol-5-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 448.
Príklad 11
2,4-Difluór-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 493.
Príklad 12
3-Chlór-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidín-1-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 492.
Príklad 13
3- Fluór-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 475.
Príklad 14
2-Fluór-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 475.
Príklad 15
4- Fluór-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 475.
Príklad 16
N-(2-{4-mety1-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)benzamid,
LRMS: 457.
Príklad 17 (2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)amid cyklopropánkarboxylovej kyseliny,
LRMS: 421.
Príklad 18 (2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)amid cyklopentánkarboxylovej kyseliny,
LRMS: 449.
Príklad 19
Cyklopentyl-{4-metyl-3-[ metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 342.
Príklad 20 (2-{4-Metyl-3-[metyl- (7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl)etyl)amid tetrahydrofurán-2-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 451.
Príklad 21 (2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl )amid tetrahydrofuran-3-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 451.
Príklad 22 {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino ]piperidin-l-yl} - (tetrahydrof uran-2-yl Jmetanón,
LRMS: 344.
Príklad 23 {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d ]pyrimidin-4-yl) amino ]piperidin-l-yl} - (tetrahydrof uran-3-yl )metanón,
LRMS: 344.
Príklad 24 (3-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropyl)amid cyklohexánkarboxylovej kyseliny,
LRMS: 427.
Príklad 25
2-Cyklopropyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yljetanón,
LRMS: 328.
Príklad 26 terc-Butylester (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 443.
Príklad 27 (4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}pyrolidin-2-ylmetanón,
LRMS: 343.
Príklad 28
1-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}pyrolidin-l-yl)etanónhydrochlorid,
LRMS: 385.
Príklad 29
Furan-3-yl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 340.
Príklad 30 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}pyridin-2-ylmetanón,
LRMS: 351.
Príklad 31 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}fenylmetanón, LRMS: 350.
Príklad 32
1- {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-yl}-2-fenyletanón,
LRMS: 364.
Príklad 33
2- Cyklopropyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2 ,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanónhydrochlorid,
LRMS: 364.
Príklad 34 terc-Butylester (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]piperidín-1-karbonyl}pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 443.
Príklad 35
Benzylamid {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 379.
Príklad 36
Fenylamid {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 365.
Príklad 37
Tetrahydrofuran-3-ylester {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 360.
Príklad 38
1- ( 4-{4-Mety1-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-karbonyl}piperidin-l-yl)etanón,
LRMS: 399.
Príklad 39
2- Cyklopentyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón,
LRMS: 356.
Príklad 40
Cyklohexylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 371.
Príklad 41
Trifluóracetát azetidin-3-yl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-ylJmetanónu,
LRMS: 443.
Príklad 42 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}pyrolidin-l-ylmetanón,
LRMS: 343.
Príklad 43
Metylfenylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 379.
Príklad 44 {4-Metyl-3 - [ metyl- (7H-pyrolo [2,3-d] pyr imidin-4-yl) amino ] piperidin-l-yl}morfolin-4-ylmetanón,
LRMS: 359.
Príklad 45
Metyl-(4-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2' ]bipyridinyl-3-yl) (7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 323.
Príklad 46
Metyl-(4-metyl-l-tiazol-2-yl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimid in-4-y1)amín,
LRMS: 329.
Príklad 47
Pyridin-3-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 366.
Príklad 48 (4-Fluórfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 3S3.
Príklad 49 (4-Nitrofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 410.
Príklad 50 (4-Metoxyfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyri midin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 395.
Príklad 51
Etylester 4-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)benzoovej kyseliny, LRMS: 437.
Príklad 52 {4 -Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidin-l-yl}piperidin-l-ylmetanón,
LRMS: 357.
Príklad 53
Metyl-(4-metyl-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyri dinyl-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 368.
Príklad 54 (3-Fluórfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 383.
Príklad 55 (2,4-Diluórfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino] piperidín-l-karboxylove j kyseliny, LRMS: 401.
Príklad 56
Metyl- [ 4-metyl-l-(pyrolidín-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 379.
Príklad 57 (3-Metoxyfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino] piperidín-l-karboxylove j kyseliny,
LRMS: 395.
Príklad 58 (3-Nitrofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 410.
Príklad 59
Metylester l-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin -4-yl) amino] piperidín-l-karbonyl }pyrol idin-2-karboxylové j kyseliny,
LRMS: 401.
Príklad 60
Metyl-[4-metyl-l-(5-nitrotiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 374.
Príklad 61
Metylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5 ' -karboxylovej kyseliny,
LRMS: 381.
Príklad 62 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yljmetanol, LRMS: 353.
Príklad 63
Metyl-[4-metyl-l-(piperidín-l-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 393.
Príklad 64 (3-Kyanofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 390.
Príklad 65 (3,4-Difluórfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 401.
Príklad 66
Metyl-[4-metyl-l-(morfolin-4-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 395.
Príklad 67 (4-Chlórfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 399.
Príklad 68
Metyl- [ 4-metyl-l- (6-metyl-pyridazin-3-yl )piperidin-3-yl ] - (7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amín,
LRMS: 338.
Príklad 69 (4-Kyanofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 390.
Príklad 70
Bifenyl-4-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 441.
Príklad 71 (4-Trifluórmetylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 433.
Príklad 72
Benzylester metyl-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidín-l-sulfonyl}etyl)karbámovej kyseliny,
LRMS: 501.
Príklad 73
Cyklopropyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4 -yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 314.
Príklad 74
Cyklobutyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yljmetanón,
LRMS: 328.
Príklad 75
Metyl-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)amid tetrahydrofurán-3-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 465.
Príklad 76
Metyl-2-(4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)amid cyklohexánkarboxy lovej kyseliny,
LRMS: 477.
Príklad 77 (5,7-Dichlór-lH-indol-2-y1)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-1-yl}metanón,
LRMS: 458.
Príklad 78
4-({4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)benzoová kyselina,
LRMS: 409.
Príklad 79 (l-Benzoxazol-2-yl-4-metyl-piperidin-3-yl )metyl- (7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 363.
Príklad 80 (lH-Indol-2-yl) - {4-metyl-3- [ metyl- (7H-pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidin -4-yl)amino]piperidin-l-yljmetanón,
LRMS: 389.
Príklad 81 (5-Fluór-lH-indol-2-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 407.
Príklad 82 (5-Metoxy-3-metylbenzofuran-2-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón, LRMS: 434.
Príklad 83 (5-Chlórbenzofuran-2-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 424.
Príklad 84 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}(5-nitrobenzofuran-2-yl)metanón,
LRMS: 435.
Príklad 85 (5-Chlór-2,3-dihydrobenzofurán-2-y1)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón, LRMS: 426.
Príklad 86 (4-Hydroxypiperidin-l-yl)-(4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yljmetanón,
LRMS: 373.
Príklad 87 l-(2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-karbonyl}benzofuran-5-yl)etanón,
LRMS: 432.
Príklad 88
1-(3-Metyl-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-1-karbonyl}-IH-indol-5-yl)etanón,
LRMS: 445.
Príklad 89 [1-(5-Chlórbenzotiazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 413.
Príklad 90 terc-Butylester (3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)karbámovej kyseliny,
LRMS: 470.
Príklad 91
3-(4-Chlórfenoxy)-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-on,
LRMS: 428.
Príklad 92
Pyridin-2-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 366.
Príklad 93
Amidhydrochlorid 1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny
LRMS: 436.
Príklad 94 (5-Chlórpyridin-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]58 pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 400.
Príklad 95
3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}cyklopentanón
LRMS: 356.
Príklad 96 (3-Hydroxycyklopentyl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón LRMS: 358.
Príklad 97
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}cyklohexanón
LRMS: 370.
Príklad 98
3-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}cyklohexanón
LRMS: 370.
Príklad 99 (5-Nitropyridin-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 413.
Príklad 100 [4-({4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-karbonyl}amino)fenyl]octová kyselina,
LRMS: 423.
Príklad 101 (4-Aminopiperidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanónhydrochlorid, LRMS: 408.
Príklad 102 (6-Metylpyridin-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 380.
Príklad 103 l-Metyl-4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}pyrolidin-2-on LRMS: 371.
Príklad 104 l-Benzyl-3-{4-metyl-3-[ metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}pyrolidin-2-on LRMS: 447.
Príklad 105 (5-Trifluórmetylpyridin-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 434.
Príklad 106 (4-Kyanofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklohexánkarboxylovej kyseliny,
LRMS: 389.
Príklad 107 (4-Karbamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 408.
Príklad 108 (4-Sulfamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 444.
Príklad 109 (5-Metyltiazol-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 386.
Príklad 110 (5,6-Dichlórbenzotiazol-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d ] pyr imidin-4-yl) amino] piperidín-l-karboxylove j kyseliny,
LRMS: 491.
Príklad lll (4-Metyltiazol-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 386.
Príklad 112
Azetidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanónhydrochlorid,
LRMS: 365.
Príklad 113
Etylester [2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)tiazol-4-yl]octovej kyseliny,
LRMS: 458.
Príklad 114 (4,5-Dimetyltiazol-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 400.
Príklad 115 [ 2-( {4-Metyl-3- [metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)tiazol-4-yl]octová kyselina LRMS: 430.
Príklad 116
Benzotiazol-2-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino] piperidín-l-karboxylove j kyseliny,
LRMS: 422.
Príklad 117
Tiazol-2-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 372.
Príklad 118 [6-(2-Dimetylaminoetylamino)pyridin-3-yl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-1-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 452.
Príklad 119
N—(4-Chlórfenyl)-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}acetamid,
LRMS: 413.
Príklad 120
N,N-Dimetyl-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}acetamid,
LRMS: 331.
Príklad 121 [6-(2-Pyrolidin-l-yletylamin)pyridin-3-yl]amid 4-metyl-3- [metyl- (7H-pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amino ] piper idín-1-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 478.
Príklad 122 terc-Butylester {2-[5-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)pyridin-2-yl oxy]etyl}karbámovej kyseliny
LRMS: 525.
Príklad 123 [6-(2-Aminoetoxy)pyridin-3-yl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 425.
Príklad 124 (4-Metylsulfamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 458.
Príklad 125 (4-Metánsulfonylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 443.
Príklad 126 (5-Metyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino] piperidín-l-karboxylove j kyseliny,
LRMS: 387.
Príklad 127 (4-Metylsulf amoylf enyl )amidhydrochlorid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 495.
Príklad 128
Metyl-[4-metyl-l-(1-fenyletyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 350.
Príklad 129 (3-Hydroxypyro1idin-l-yl)-{4-metyl-3-[mety1-(7H-pyro1o[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperldin-l-yl}metanón,
LRMS: 359.
Príklad 130 terc-Butylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny LRMS: 346.
Príklad 131 [4-(2-Dimetylaminoetyl)tiazol-2-yl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl )amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 443.
Príklad 132
4-Metánsulfonylbenzylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 457.
Príklad 133 (4-Acetylsulfamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 486.
Príklad 134
1-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl} amino j piperidin-l-yl}-2-fenyletán-l,2-dión,
LRMS: 378.
Príklad 135
Metyl-[4-metyl-l-(6-metylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 353.
Príklad 136
Metyl-[4-metyl-l-(6-pyrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)piperidín -3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 393.
Príklad 137 [1-(6-Benzylaminopyrimidin-4-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 429.
Príklad 138
N,N-Dimetyl-N'-(6-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-pyrimidin-4-yl)etán-l,2-diamín,
LRMS: 410.
Príklad 139 [1-(6-Chlórpyrimidin-4-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 358.
Príklad 140 [1-(2-Fluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 354.
Príklad 141 [1-(2-Chlórpyrimidin-4-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 359.
Príklad 142 [1-(4-Chlórpyrimidin-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 359.
Príklad 143
Metyl-[4-metyl-l-(2-metylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS; 353.
Príklad 144
Metyl-[4-metyl-l-(4-pyrolidin-l-ylpyrimidin-2-yl)piperidín
3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 353.
- 67 Príklad 145 (3-Metylizoxazol-5-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 370.
Príklad 146 (3-Metylizoxazol-4-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 370.
Príklad 147 (5-Metylizoxazol-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 370.
Príklad 148 (5-terc-Butylizoxazol-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 412.
Príklad 149
Izoxazol-3-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 356.
Príklad 150
N-Metyl-3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidin-l-yl}propiónamid,
LRMS: 331.
Príklad 151
1-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-yl}propan-2-on,
LRMS: 302.
Príklad 152
Metylester {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yljoxooctovej kyseliny,
LRMS: 332.
Príklad 153 (1-Cyklohexylmetyl-[4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 342.
Príklad 154 [1—(5-Aminotiazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 344.
Príklad 155
Metyl-(4-metylpiperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4 -yl)amín,
LRMS: 246.
Príklad 156
Metylester 3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-3-oxopropiónovej kyseliny,
LRMS: 346.
Príklad 157 (l-Benzénsulfonylmetyl-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 400.
Príklad 158 (3-Hydroxypyrolidin-l-yl)-{4-metyl-3- [metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 359.
Príklad 159
1-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}propán-l,2-dión,
LRMS: 316.
Príklad 160 (6-Sulfamoylpyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 445.
Príklad 161 (6-Acetylaminopyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 423.
Príklad 162 [4-( 2-Dimetylaminoetylsulfamoyl)fenyl]amid 4-metyl-3-[metyl- ( 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 515.
Príklad 163 (6-Kyanopyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 391.
Príklad 164
Pyridín-2-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyridinyl-5'-sulfónovej kyseliny,
LRMS: 479.
Príklad 165 [6-(Pyrolidín-l-karbonyl)pyridín-3-yl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 463.
Príklad 166
2-Imidazol-l-yl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-1-yl}etanón,
LRMS: 354.
Príklad 167
Metylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 380.
Príklad 168 {4-Metyl-3-[ metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d ] pyr imidin-4-yl) amino ]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl}morfolin-4-ylmetanón,
LRMS: 436.
Príklad 169
Propylamid 5-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino] piperidín-l-karbonyl} amino )pyridín-2-karboxylove j kyseliny, LRMS: 451.
Príklad 170
Amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 366.
Príklad 171
4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6—tetrahydro—2H—[1,2']bipyridinyl-5'-karbonitril,
LRMS: 348.
- 72 Príklad 172 [ 4-(Pyrolidín-l-sulfonyl)fenyl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 498.
Príklad 173 [4-(Morfolín-4-sulfonyl)fenyl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 514.
Príklad 174 (3-Hydroxypyrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}metanón,
LRMS: 359.
Príklad 175 [6-(Morfolín-4-karbonyl)pyridin-3-yl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 479.
Príklad 176 [6-(Morfolín-4-karbonyl)pyridin-3-yl]amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyroló[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 479.
- 73 Príklad 177
2-Imidazol-l-yl-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón,
LRMS: 354.
Príklad 178
Izoxazol-3-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 356.
Príklad 179 (2,5-Dimetyl-2H-pyrazol-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 383.
Príklad 180 (5-Cyklopropyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 409.
Príklad 181 (3-Metylizotiazol-5-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 386.
Príklad 182
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-ylmetyljbenzoová kyselina, LRMS: 380.
Príklad 183
Metyl-[4-metyl-5'-(pyrolidín-l-sulfonyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 456.
Príklad 184
Metylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridiny1-5'-sulfónovej kyseliny,
LRMS: 416.
Príklad 185
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-ylmetyl}benzénsulfónamid,
LRMS: 415.
Príklad 186
N-terc-Butyl-4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-ylmetyl}benzénsulfónamid, LRMS: 472.
Príklad 187
1-{4-Mety1-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-yl}-2-pyrazol-l-yletanón,
LRMS: 354.
Τ5
Príklad 188
Metyl-[4-metyl-l-(5-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 408.
Príklad 189 (2-Hydroxyetyl)amid 4-metyl-3-[metyl- (7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-sulfónovej kyseliny,
LRMS: 446.
Príklad 190
N-terc-Butyl-4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-ylmetyl}benzénsulfonamid,
LRMS: 471.
Príklad 191
N-Metyl-2-{4-metyl-3-[metyl-( 7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoacetamid,
LRMS: 331.
Príklad 192 [ 1-(5-Etánsulfonylbenzooxazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amín,
LRMS: 455.
Príklad 193
Metyl-[4-metyl-l-(5-metylbenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amín,
LRMS: 377.
Príklad 194 (6-Chlórpyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 400.
Príklad 195
Metyl-(4-metyl-l-chinolin-2-ylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 373.
Príklad 196
Amid 4-metyl-3- [metyl- (7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino ] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-sulfónovej kyseliny,
LRMS: 402.
Príklad 197
1- {4-Metyl-3- [metyl- (7H-pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amino ] piperidin-l-yl}-2-pyrolidin-l-yletán-l,2-dión,
LRMS: 371.
Príklad 198
Metyl-[4-metyl-l-(4-metylbenzooxazol-2-y1)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 377.
Príklad 199 l-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]77 piperidin-l-yl}-2-morfolin-4-yletán-l,2-dión,
LRMS: 387.
Príklad 200 (6-Metánsulfonylpyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 444.
Príklad 201 (6-Metánsulfonylpyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo [ 2,3 -d ] pyrimidin-4-yl) amino ] piper idín-l-karboxylove j kyseliny,
LRMS: 444.
Príklad 202
Metyl-[4-metyl-l-(6-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 408.
Príklad 203 (6-Metánsulfonylpyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl )amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 444.
Príklad 204 (6-Metánsulfonylpyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 444.
Príklad 205
Metyl-[4-metyl-l-(6-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl] -(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 408.
Príklad 206
Metyl-(4-metyl-l-(toluen-3-sulfonyl)piperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 400.
Príklad 207
Metyl-( 4-metyl-l-( 4-trifluórmetylbenzénsulfonyl )piperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 454.
Príklad 208 (l-Benzotiazol-2-yl-4-metylpiperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 379.
Príklad 209 [1-(5,7-Dimetylbenzooxazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl ] -metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 391.
Príklad 210
Metylester 2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}benzooxazol-6-karboxylovej kyse liny,
LRMS: 421.
- 79 Príklad 211
Metyl-[4-metyl-l-(6-metylbenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl ] -(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 377.
Príklad 212 [1-(6-Metoxybenzooxazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl ] metyl -(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 393.
Príklad 213
Metyl-[4-metyl-l-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 447.
Príklad 214
1-[5,7-Dichlórbenzooxazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl ] -metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 432.
Príklad 215
1- [ 6-Chlórpyridin-3-sulf onyl) -4-metylpiperidin-3-yl ] metyl -(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 422.
Príklad 216
1- [ 4-Chlórbenzénsulf onyl) -4-mety lpiperidin-3-yl ]metyl- (7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 421.
Príklad 217
1- [4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 404.
Príklad 218
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino ] piperidín-l-sulfonyl}benzonitril,
LRMS: 411.
Príklad 219
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ] piperidín-l-sulfonyl}benzénsulfonylfluorid,
LRMS: 468.
Príklad 220
2- {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-sulfonylIbenzonitril,
LRMS: 411.
Príklad 221
1-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ] piperidin-l-yl}-2-tetrazol-l-yletanón,
LRMS: 356.
Príklad 222
Metyl-[4-metyl-l-(2,2,2-trifluóretánsulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 392.
Príklad 223
1-[2,6-Difluórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 422.
Príklad 224 [1-(4-terc-Butylbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl ] metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 442.
Príklad 225
1-[2,4-Difluórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H -pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 422.
Príklad 226
Metyl-[4-metyl-l-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 454.
Príklad 227 [1-(3,5-Bistrifluórmetylbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 522.
Príklad 228 [1-(3,5-Dichlórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 455.
Príklad 229
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-sulfonyl}benzoová kyselina,
LRMS: 431.
Príklad 230 [1-(6-Chlórpyridin-3-sulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl -(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 422.
Príklad 231 [1-(4-Chlórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 421.
Príklad 232 [1-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 404.
Príklad 233
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-sulfonyl}benzonitril,
LRMS: 411.
Príklad 234
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-sulfonyl}benzénsulfonylfluorid LRMS: 468.
Príklad 235
2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-sulfonyl}benzonitril,
LRMS: 411.
Príklad 236 l-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-yl}-2-tetrazol-l-yletanón,
LRMS: 356.
Príklad 237
Metyl-[4-metyl-l-(2,2,2-trifluóretánsulfonyl)piperidin-3-y1]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 392.
Príklad 238
1-[2,6-Difluórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 422.
Príklad 239 [1-(4-terc-Butylbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 442.
Príklad 240
1—[2,4-Difluórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 422.
Príklad 241
Metyl-[4-metyl-l-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 454.
Príklad 242 [1-(3,5-Bistrifluórmetylbenzénsulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-y1]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 522.
Príklad 243 [l-(3,5-Dichlórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 455.
Príklad 244
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyljbenzoová kyselina,
LRMS: 431.
Príklad 245 (3-Fluórfenyl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin -4-y1)amino]piperidin-l-ylImetanón,
LRMS: 368.
Príklad 246
Izotiazol-4-yl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin -4-yl)amino]piperidin-l-ylImetanón,
LRMS: 357.
Príklad 247 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}tiofen-3-ylmetanón,
LRMS: 356.
Príklad 248 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amino ]piperidin-l-yl }-5-metyl-lH-pyrazol-3-yl )metanón,
LRMS: 354.
Príklad 249 (5-Metylizoxazol-3-yl) -{ 4-metyl-3- [metyl- (7H-pyrolo[ 2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino ] piperidin-l-yl }metanón,
LRMS: 355.
Príklad 250 {4-Metyl-3- [ metyl - (7H-pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amino ] piperidin-l-yl}-(5-metyltiofen-2-yl)metanón,
LRMS: 371.
Príklad 251 (4-Fluórf enyl) - { 4-me tyl-3- [metyl- (7H-pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidin -4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 368.
Príklad 252
Metyl- [ 4-metyl-l- (3-nitrobenzénsulf onyl) piperidin-3-yl ] - (7H pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 431.
Príklad 253 [1-(3-Fluórbenzénsulfonyl)-4-metylpiperidin-3-yljmetyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 404.
Príklad 254 (2-Fluórf enyl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin -4-yl)amino]piperidin-l-yljmetanón,
LRMS: 368.
Príklad 255 (1,5-Dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-ylJmetanón,
LRMS: 368.
Príklad 256 {4-Mety1-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amino]piperidin-l-yl}-(2-metyltiazol-4-yl)metanón,
LRMS: 371.
Príklad 257 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}tiazol-4-ylmetanón,
LRMS: 357.
Príklad 258 (4-Metylizotiazol-5-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yljmetanón, LRMS: 371.
Príklad 259
2,2-Dimetyl-5-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoetyl[l,3]dioxolan-4-on, LRMS: 403.
Príklad 260
2-Cyklopropyl-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}etyl)acetamid,
LRMS: 436.
Príklad 261
N-(2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-sulfonyl}etyl)metánsulfónamid,
LRMS: 432.
Príklad 262 (3-Hydroxypyrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 359.
Príklad 263
4- {4-Metyl-3- [ metyl- (7H-pyrolo [ 2,3-d ]pyrimidin-4-yl) amino ] piperidin-l-ylmetyl}benzonitril,
LRMS: 362.
Príklad 264
3-{ 4-Me tyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-sulfonyl}benzénsulfonylfluorid,
LRMS: 469.
Príklad 265
2,2-Dimetyl-5-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoetyl[1,3]dioxolan-4-on LRMS: 402.
Príklad 266
Benzylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 381.
Príklad 267
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-ylmetyl}benzénsulfónamid,
LRMS: 416.
Príklad 268 [l-(lH-Imidazol-2-ylmetyl)-4-metylpiperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 326.
Príklad 269
2-Chlórbenzylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 415.
Príklad 270
Metyl-[4-metyl-1-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 340.
Príklad 271
1-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-yl}-2-fenoxyetanón,
LRMS: 380.
Príklad 272
2-(4-Fluórfenoxy)-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón,
LRMS: 381.
Príklad 273
2,2,2-Trichlóretylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 420.
Príklad 274
2-(2-Chlórfenoxy)-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón,
LRMS: 415.
Príklad 275
2-(3-Chlórfenoxy)-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyr imidin-4-y1)amino]piperidín-1-yl}etanón,
LRMS: 415.
Príklad 276
2-Metánsulfonyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón,
LRMS: 367.
Príklad 277
2-(1,l-Dioxotetrahydro-l-tiofen-3-yl)-l-{4-metyl-3-[metyl- (7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}etanón, LRMS: 407.
Príklad 278
Metyl-[4-metyl-l-(1-fenyletyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 351.
Príklad 279
1- {4-Metyl-3-[ metyl- (7H-pyrolo [ 2,3-d ]pyrimidin-4-yl) amino ] piperidin-l-yl}-2-(toluén-4-sulfonyl)etanón,
LRMS: 443.
Príklad 280
2- Hydroxy-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yljetanón,
LRMS: 304.
Príklad 281 l-(4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino ]piperidin-l-yl}-3-nitropropan-l-on,
LRMS: 347.
Príklad 282
5-(2-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoetyl)tiazolidín-2,4-dión,
LRMS: 404.
Príklad 283
3-Hydroxy-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4 -yl)amino]piperidin-l-yl}propan-l-on,
LRMS: 318.
Príklad 284
N-(4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-4-oxobutyl)metánsulfónamid,
LRMS: 410.
Príklad 285
2,2-Dimetylpropylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 360.
Príklad 286
1-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-yl}-2-(tiazolidin-3-sulfonyl)etanón,
LRMS: 440.
Príklad 287 (3,4-Dihydroxypyrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón,
LRMS: 376.
Príklad 288
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidín-l-karbonyl}tiazolidin-2-on,
LRMS: 376.
Príklad 289
Prop-2-inylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 328.
Príklad 290 (2-Kyanoetyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 342.
Príklad 291 (2-Kyanoetyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 342.
Príklad 292
1—{4—Metyl—3—[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino ] cyklohexyl}etanonoxim,
LRMS: 302.
Príklad 293
Kyanometylmetylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, LRMS: 342.
Príklad 294
Izopropylester 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin -4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 332.
Príklad 295 (2-Kyanoetyl)metylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
LRMS: 356.
Príklad 296
4-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-ylmetyl}pyridin-l-ol,
LRMS: 355.
Príklad 297 {4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino]piperidin-l-yl}acetonitril,
LRMS: 285.
Príklad 298 [1-(2-Fluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
Spôsob J
Do roztoku produktu podlá spôsobu H (50 mg, mmol?), rozpusteného v 5 ml metanolu sa pridá 154 μΐ (mmol?) 2-fluórbenzaldehydu. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas štyroch hodín, pridá sa x mg (y mmol) nátriumkyánbórhydridu a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakcia sa ukončí pridaním dvoch kvapiek IN (vodného roztoku) hydroxidu sodného a zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku na odstránenie metanolu. Zvyšok sa rozpustí v chloroforme a premyje sa vodou. Vodná vrstva sa premyje trikrát chloroformom, spojené chloroformové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa do sucha vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, 2,5 % metanolu v chloroformu), čím sa získa 36 mg (47,5 % teórie) [1-(2-fluórbenzyl) -4-metylpiperidin-3-yl] metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amínu v podobe bielej pevnej látky.
LRMS: 372,4 (M+1).
Obdobným spôsobom, ako je opísané v príklade 298 sa získajú zlúčeniny pódia príkladu 299 až 324.
Príklad 299 (l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 336.
Príklad 300 (l-Furan-2-ylmetyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl- (7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 326.
Príklad 301 [1-(4-Metoxybenzyl)-4-metylpiperidin-3-yljmetyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 366.
Príklad 302 [l-(4-Fluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 354.
Príklad 303
Metyl-(4-metyl-l-pyridin-3-ylmetylpiperidin-3-yl)- (7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 337.
Príklad 304
Metyl-(4-metyl-l-tiazol-2-ylmetylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 343.
Príklad 305
Metyl-(4-metyl-l-pyridin-2-ylmetylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín,
LRMS: 337.
Príklad 306
Metyl-[4-metyl-l-(1-fenyletyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 350.
Príklad 307 (l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)amin,
LRMS: 336.
Príklad 308 (l-Benzyl-4-metylpiperidin-3-yl)metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 336.
Príklad 309
3—{4—Metyl—3-[metyl—(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-ylmetyl}benzonitril,
LRMS: 361.
Príklad 310 [1-(3-Fluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 354.
Príklad 311 [1-(3-Metoxybenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín, LRMS: 366.
Príklad 312
3-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidin-l-ylmetyl}benzoová kyselina,
LRMS: 380.
Príklad 313 [1-(2-Fluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 354.
Príklad 314 [l-(2,6—Difluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin,
LRMS: 372.
- 97 Príklad 315
Metyl-(4-metyl-l-fenetylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 350.
Príklad 316 [ 1- (2,3-Difluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amín,
LRMS: 372.
Príklad 317 [ 1—(3,4-Difluórbenzyl )-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 372.
Príklad 318 [ 1- (4-Metánsulfonylbenzyl) -4-mety lpiperidin-3-yl ]metyl- (7H -pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl) amín,
LRMS: 414.
Príklad 319
Metyl-{4-metyl-l-[4-(piperidín-l-sulfonyl)benzyl]piperidin -3-yl}-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-y1)amín,
LRMS: 483.
Príklad 320 [ 1- ( 3,5-Difluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yljmetyl-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 372.
Príklad 321 [1-(3-Chlórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 371.
Príklad 322 [ 1-(3,5-Difluórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín,
LRMS: 372.
Príklad 323 [ 1-(3-Chlórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 371.
Príklad 324
C1—(3,5-Dichlórbenzyl)-4-metylpiperidin-3-ylJmetyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
LRMS: 405.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu ako inhibítor proteín kináz, napríklad enzýmu Janus Kináza 3, na výrobu farmaceu tických prostriedkov na potlačovanie imunity.
7? Ί?3^0Ζ

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I kde znamená
    R1 skupinu všeobecného vzorca 4 /R5
    RkN/(CH2)y kde znamená y 0, 1 alebo 2,
    R4 atóm vodíka, skupinu (C-^-Cg) alkylovú, (C-^-Cg )alkylsulfonylovú, (C2-Cg)alkenylovú, (C2~Cg)alkinylovú, pričom skupiny alkylová, alkenylová a alkinylová sú prípadne substituované deutériom, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou, skupinou trifluórmetylovou, (^-04)alkoxyskupinou, (C1-Cg)acyloxyskupinou, (C^-Cg)alkylaminoskupinou, ((C1-Cg)alkyl)2aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou (C2-Cg)alkenylovou, (C2-Cg)alki nylovou, alebo (C-j^-Cg )acylaminoskupinou, alebo R4 znamená skupinu (C3-C10)cykloalkylová, ktorá je prípadne substituované deutériom, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou, skupinou trif luórmetylovou, (C-^-Cg )acyloxyskupinou, (C-^-Cg )acylaminoskupinou, (Cj-Cg )alkylaminoskupinou, ((Cj-Cg)alkyl)2aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou kyán(C^-Cg)alkylovou, trifluórmetyl(C3-Cg)100 alkylovou, nitroskupinou, skupinou nitro(C^-Cg)alkylovou alebo (C-^-Cg)acylaminoskupinou,
    R5 skupinu (C2-Cg)heterocykloalkylovú vždy substituovanú jedným až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, deutérium, skupinu hydroxylovú, (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)acylovú, (C-^-Cg)alkylaminoskupinu, skupinu amino(C^-Cg )alkylovú, (C-^-Cg)alkoxy-CO-NH, (C^-Cg)alkylamino-CO-, (C2-Cg)alkenylovú, (C2-Cg)alkinylovú, (C^-Cg)alkylamino, amino(C-^-Cg )alkylhydroxy (C^-Cg ) alkylovú, (C-^-Cg ) alkoxy (C^-Cg ) alkylovú, (C^-Cg) acyloxy (C-^-Cg) alkylovú, nitroskupinu, kyáníCgpCg)alkylovú, halogén(C^-Cg)alkylovú, nitro(C^-Cg)alkylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetyl(C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)acylaminoskupinu, skupinu (Cj-Cg)acylamíno(Cj-Cg)alkylovú, (C^^-Cg )alkoxy(C^-Cg )acylaminoskupinu, skupinu aminoíC-^-Cg) acylovú, amino (C^^-CgJacylCC-^-Cg) alkylovú, (C-^-Cg )alkylamino (Cj-Cg) acylovú, ((Cj-Cg) alkyl) 2amino (C-j^-Cg) acylovú, R15r16N-CO-O-, r15r16n-CO-(C1-C6)alkylovú, (C1~C6)alkylS(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-Cg)alkylovú,
    R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-Cg)alkylovú, kde znamená m 0, 1 alebo 2 a R15 a R16 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (Cj-Cg)alkylovú a ďalej skupinu všeobecného vzorca II kde znamená a 0,1,2,3 alebo 4,
    101 b, c, e, f a g od seba nezávisle 0 alebo 1, d 0,1,2 alebo 3,
    X skupinu S(O)n, kde znamená n 0, 1 alebo 2, atóm kyslíka, skupinu karbonylovú alebo -C(=N-kyano)-,
    Y skupinu S(O)n, kde znamená n 0, 1 alebo 2, alebo karbonylovú,
    Z skupinu karbonylovú, C(0)0-, C(0)NR-, kde znamená R atóm vodíka, skupinu (^-Cg) alkylovú alebo skupinu S(0)n, kde znamená n 0, 1 alebo 2,
    R6, R7, R8, R9, R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (Cj-Cg)alkylovú, prípadne substituovanú deutériom, skupinou hydroxylovou, aminoskupinou, skupinou trif luórmetylovou, (Cj-Cg )acyloxyskupinou, (C-^-CgJacylaminoskupinou, (C1~Cg )alkylaminoskupinou, ((C-L-Cg) alkyl )2aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou kyáníC-^-Cg)alkylovou, trifluórmetylíC-^-Cg)alkylovou, nitroskupinou, nitroíCj-Cg)alkylovou alebo (Cj-Cg)acylaminoskupinou,
    R3·2 skupinu (Cg-C^Q)arylovú, (C2-Cg)heteroarylovú, (C3-C10)cykloalkylovú alebo (C2-Cg)heterocykloalkylovú, pričom skupina arylová, heteroarylová, cykloalkylová a heterocykloalkylová sú prípadne substituované jednou až čtyrmi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, deutérium, aminoskupinu, atóm halogénu, oxoskupinu, skupinu hydroxylovú, nitroskupinu, karboxyskupinu, skupinu (C2-Cg)alkenylovú, (C2~Cg)alkinylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu (C-j^-Cg)alkylovú, (C1-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (C3~C10)cykloalkylovú, (C^-Cg)alkyl-CO-NH-, (C-j-Cg)alkoxy-CO-NH, (C1-Cg)alkyl-CO-NH-(C1~Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkoxy-CO-NH-(Cj-Cg)alkylovú, (Cj^-Cg ) alkoxy-CO-NH- (C1~Cg ) alkoxyskupinu, karboxysku102 pinu, karboxy(C^-Cg)alkylovú, karboxy(C^-Cg)alkoxyskupinu, benzyloxykarbonyl(Cj-Cg)alkoxyskupinu, (Cj-Cg)alkoxykarbonyl(C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Cg-C1Q) arylovú, aminoskupinu, skupinu amino(Cj-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (C6~C10 )aryl(C1- Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (C^-Cg)alkylaminoskupinu, ((Cj-Cg) alkyl )2aminoskupinu, skupinu (C^-Cgjalkylamino(Ci~Cg)alkylovú, (C3 - Cg)alkyl)2amino(C1-Cg)alkylovú, hydroxylovú, (C-^-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(C-^-Cg )alkylovú, (C-^-Cg)alkoxykarbonylovú, (Cl-Cg)alkoxykarbonyl(Cj-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-, (C-^-CgJalkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (C5~Cg) heterocykloalkylovú, skupinu amino-CO-ΝΗ-, (C^-Cg)alkylamino-CO-NH, ((C-j^-Cg ) alkyl) 2amino-CO-NH, (Cg-C1Q )arylamino-CO-NH-, (C5-Cg )heteroarylamino-CO-NH-, (C^^-Cg)alkylamino-CO-NH-ÍC^^-Cg )alkylovú, ((C-j^-Cg)alkyl)2amino-CO-NH- (Cj^-Cg) alkylovú, (Cg-C10) arylamino-CO-NH- (Cj-Cg) alkylovú, (C5-Cg) heteroarylamino-CO-NH- (C-^-Cg) alkylovú, (Cl-C6)alkylkyanoskupinu, (Cj-Cg)alkylkarboxy(C1~Cg ) alkoxyskupinu, (Cj-CgJalkylkarboxyskupinu, sulfonylaminoskupinu, skupinu aminosulfonylovú, sulfonylaminoíC^-Cg)alkylovú, sulfonylaminokarboxy(C-j^-Cg )alkylovú, (C^^-Cg)alkylsulfonylovú, (C1~Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (C-j^-Cg) alkylsulfonylamino (Cj-Cg ) alkylovú, (C6_C10) arylsulfonylovú, (Cg-C10)arylsulfonylaminoskupinu, (Cg-C1Q)arylsulfonylamino(C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkylsulf onylaminoskupinu , (C1~Cg)alkylsulfonylamino(Cj-Cg ) alkylovú, skupinu (C3~C10)cykloalkylovú, (C3-C1Q)cykloalkoxyskupinu, (C-^-Cg) alkylaminoskupinu, ((C-j^-Cg) alkyl)2aminoskupinu, (Cg-C10)arylaminoskupinu, (Cj-Cg)alkyltioskupinu, (Cg-C10)aryltioskupinu, skupinu (C3-Cg) alkylsulf inylovú, (Cg-C10) arylsulf inylovú, (C-j^-Cg)alkylsulfonylovú, (C6-C1O ) arylsulf onylovú, (C-^-Cg) acylovú, (Cj—Cg)alkoxy-CO-NH-, (Cj-Cg)alkylamino-CO-, (C5~ -Cg)heteroarylovú, (Cg-Cg)heterocykloalkylovú alebo (Cg—Cjq)arylovú, pričom sú skupina heteroarylová, hete103 rocykloalkylová a arylová prípadne ďalej substituované na skupine R jednou az tromi skupinami zo suboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C-^-Cg)alkylovú, (C-j^CgJalkyl-CO-NH-, (C^-Cg )alkoxy-CO-NH-, (C1-Cg)alkyl-CO-NH- (C-j^-Cg) alkylovú, (C^-Cg) alkoxy-CO-NH- (C^-Cg) alkylovú, (C1-Cg)alkoxy-CO-NH-(C1-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(C^-Cg)alkylovú, karboxy(Ci-Cg)alkoxyskupinu, benzyloxykarbonyl(Cj-Cg)alkoxyskupinu, (C^-Cg)alkoxykarbonyl(C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Cg-C1Q)arylovú, aminoskupinu, skupinu amino(C^-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cg-C10)aryl(C^-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (C1-Cg)alkylaminoskupinu, ((C^-Cg) alkyl )2aminoskupinu, skupinu (C-^-Cg) alkylamino (C-^-Cg) alkylovú, ((Cj-Cg) alkyl) 2amino (C^-Cg) alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(C-^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxykarbonylovú, (C-^-Cg)alkoxykarbonyl (C-^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-, (C^Cg )alkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (C5-Cg)heterocykloalkylovú, amino-CO-NH-, (C-^-Cg) alkylamino-CO-NH-, ((C^-Cg ) alkyl) 2amino-C0-NH-, (Cg-C10)arylamino-CO-NH-, (C5-Cg)heteroarylamino-CO-NH-, (C1-Cg)alkylamino-CO-NH-(C1-Cg)alkylovú, ((^-Cg)alkyl)2amino-CO-NH-(C1-Cg)alkylovú, (Cg-C10)arylamino-CO-NH-(Cj-Cg)alkylovú, (C5-Cg)heteroarylamino-CO-NH-(C j-Cg) alkylovú, (C-^-Cg) alkylsulf onylovú, (Cj-Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (C^-CgjalkylsulfonylaminofCj-Cg)alkylovú, (Cg-C1Q)arylsulfonylovú, (Cg-C10)arylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Cg-C10)arylsulfonylamino (Cj-Cg) alkylovú, (C-j^-Cg ) alkylsulf onylaminoskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylsulfonylaminofCj-Cg)alkylovú, (C5-Cg) heteroarylovú a (C2-Cg)heterocykloalkylovú skupinu,
    R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, deutérium, aminoskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, nitroskupinu, karboxyskupinu, skupinu (C2-Cg)alkenylovú, (C2-Cg)alkinylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu
    104 (Ci-C6)alkylovú, (C1-Cg)alkoxyskupinu, (C3-C10)cykloalkylovú, pričom sú skupina alkylová, alkoxyskupina a cykloalkylová skupina prípadne substituované jednou až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxyskupinu, amino(C-^-Cg )alkyltioskupinu, (C1~Cg)alkylaminoskupinu, ((C^Cg)alkyl)2aminoskupinu, skupinu (C5-Cg)heteroarylová, (C5-Cg)heterocykloalkylovú, (C3~Cg)cykloalkylovú alebo (Cg~C10) arylovú alebo R2 a R3 od seba nezávisle skupinu (C3~C10) cykloalkylová, (C3-C10 )cykloalkoxyskupinu, (C^-Cg)alkylaminoskupinu, ((Cj-Cg)alkyl)2aminoskupinu, (Cg-C1Q)arylaminoskupinu, (C^-Cg)alkyltioskupinu, (Cg-C10)aryltioskupinu, skupinu (c1~Cg)alkylsulfinylovú, (Cg-C1Q)arylsulf inylovú, (Cj^-Cg) alkylsulf onylovú, (Cg-C10 )arylsulf onylovú, (C1~Cg)acylovú, (Cj^-Cg) alkoxy-CO-ΝΗ-, (C-j^-Cg)alkylamino-CO-, (C5-Cg)heteroarylová, (C5-Cg)heterocyklo alkylovú alebo (Cg-C10)arylovú, pričom sú skupina heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová prípadne substituované jednou až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cj-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkyl-CO-ΝΗ-, (C1-Cg)alkoxy-CO-NH-, (C-^Cg)alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkylovú, (C-j^-Cg) alkoxy-CO-NH- (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-(C-^-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(C^-Cg)alkylovú, karboxy(Cj-Cg ) alkoxyskupinu, benzyloxykarbonyl (C^^-Cg ) alkoxyskupinu, (Cj^-Cg)alkoxykarbonyl(C1~Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Cg-C10)arylovú, aminoskupinu, skupinu amino(C-^-Cg) alkylovú, (Cj-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, ^c6 cicP“ aryl(C^Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu, (C^-Cg)alkylaminoskupinu, ((C-j^-Cg)alkyl)2aminoskupinu, skupinu (Ci“C6)alkylamino(Ci~Cg)alkylovú, ((C^-Cg)alkyl)2~ aminoíC-^-Cg)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C-L-Cg)alkoxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu karboxy(C^-Cg)alkylovú, (C^Cg) alkoxykarbonylovú, (C-^-Cg )alkoxykarbonyl (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-, (C^-Cg)alkyl-CO-NH-, kyanoskupinu, skupinu (C5-Cg)hetero105 cykloalkylovú, amino-CO-NH-, (C1-Cg)alkylamino-CO-NH-, ((C-^-Cg)alkyl)2amino-C0-NH-, (Cg-C10)arylamino-CO-NH-, (C5-Cg)heteroarylamino-CO-NH-, (Cj-Cg)alkylamino-CO-NH-(Cj-Cg)alkylovú, ((C1-Cg)alkyl)2amino-CO-NH-(Cj-Cg ) alkylovú, (Cg-C1Q)arylamino-CO-NH-(C1~Cg)alkylovú, (Cg-Cg)heteroarylamino-CO-NH-(C1~Cg)alkylovú, (Cx-Cg)alkylsulf onylovú, (Cj-Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (C^-Cg) alkylsulf onylamino (C-^-Cg) alkylovú, (Cg-C10)arylsulfonylovú, (Cg-C10)arylsuifonylaminoskupinu, skupinu (Cg-C1Q) arylsuif onylamino (C-^-Cg) alkylovú, (Cj-Cg) alkylsulf onylaminoskupinu, skupinu (C^^-Cg) alkylsulf onylamino (Cj-Cg)alkylovú, (C5-C9)heteroarylovú a (C2-Cg)heterocykloalkylovú skupinu, za podmienky, že skupina R4 5 musí byt substituovaná skupinou všeobecného vzorca II, alebo jeho farmaceutický prijatelné soli.
  2. 2. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R5 skupinu (C2-Cg)heterocykloalkylovú prípadne substituovanú jednou alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho deutérium, skupinu hydroxylovú, (C1~Cg) alkylovú, atóm halogénu, (C^-Cg)alkoxyskupinu a skupinu všeobecného vzorca II.
  3. 3. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
  4. 4. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c nulu, d 1, e nulu, f nulu a g nulu.
    106
  5. 5. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
  6. 6. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu -C(=N=kyano)-, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
  7. 7. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 Všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b nulu, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu, g 1 a Z skupinu -C(0)-0-.
  8. 8. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(O)n, n 2, c nulu, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
  9. 9. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, f 1, g 1 a Z skupinu karbonylovú.
  10. 10. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c nulu, d 2, e nulu, f 1 a g nulu.
  11. 11. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c 1, d nulu, e 1, Y S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
  12. 12. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, n 2, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
  13. 13. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) 1, b 1, X skupinu karbonylovú, c 1, d nulu, e nulu, f nulu a g nulu.
    107
  14. 14. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(O)n, c nulu, d 1, e 1, Y skupinu S(O)n, n 2, f nulu a g nulu.
  15. 15. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu S(0)n, c nulu, d 2, 3 alebo 4, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f 1 a g nulu.
  16. 16. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X atóm kyslíka, c nulu, d 2, 3 alebo 4, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f 1 a g nulu.
  17. 17. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X atóm kyslíka, c nulu, d 2, 3 alebo 4, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
  18. 18. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c 1, d 2, 3 alebo 4, e 1, Y skupinu S(0)n, n 2, f nulu a g nulu.
  19. 19. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená (a) nulu, b 1, X skupinu karbonylovú, c 1, d 2, 3 alebo 4, e 1, Y skupinu S(O)n, n 2, f 1 a g nulu.
  20. 20. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 vše1 P obecného vzorca I, kde znamená Rx<í skupinu (Cg-C10)arylovú alebo (C2-Cg)heteroarylovú, pričom sú arylová a heteroarylová skupina prípadne substituované jedným až štyrmi skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxylovú, trifluórmetylovú, (C^-Cg)alkylovú, (C-^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu(C1~Cg)alkyl-CO-NH-, aminoskupinu, sku108 pinu amino(Cj^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkylaminoskupinu, ((Cj-Cg)alkyl)2aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu amino-CO-NH-, (¢^Cg)alkylamino-CO-NH-, ((Cj-Cg)alkyl)2amino-C0-NH-, (Cg-C9)heteroarylamino-CO-NH-, (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, (Cg-C1Q)arylsulfonylaminoskupinu a (C^-Cg)alkoxy-CO-NH-skupinu.
  21. 21. Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho
    4- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-ylmetyl}benzénsulfónamid, (4-sulfamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (4-nitrofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]~ pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
    1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-tetrazol-l-yletanón, (4-metylsulfamoylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (3-hydroxypyrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yljmetanón, [2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)tiazol-4-yl]octová kyselina, metyl-(4-metyl-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'jbipyridinyl-3-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín,
    5- (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}-2-oxoetyl)tiazolidín-2,4-dión, {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}tiazolidin-3-ylmetanón, metyl-[4-metyl-l-(5-nitrotiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín, etylester [ 2- ( {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)tiazol-4-yl]octovej kyseliny,
    109 (4-metánsulfonylfenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, tiazol-2-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (4-kyanofenyl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-karboxylovej kyseliny, {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}pyrolidin-l-ylmetanón,
    2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-sulfonyl}etyl)amid furán-2-karboxylovej kyseliny, {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}(tetrahydrofuran-3-yl)metanón, izoxazol-3-ylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, (6-kyanopyridin-3-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
    4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karbonitril, (4-metyltiazol-2-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
    2-cyklopropyl-l-{4-mety1-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}etanón, cyklopentyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d Jpyrimidin-4-yl)amino]piperidin-l-yl}metanón, (3-metylizoxazol-4-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, [4-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karbonyl}amino)fenyl]octová kyselina, [1-(5-aminotiazol-2-yl)-4-metylpiperidin-3-yl]metyl-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín, (3-metylizotiazol-5-yl)amid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo110 [ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny,
    3 - { 4-me tyl-3 - [metyl- (7H-pyrolo- [ 2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino ] piperidín-l-karbony1} cyklopentanón, bemnzylmetylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny a dimetylamid 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok a) na ošetrovanie alebo pre venciu porúch alebo stavov zahŕňajúcich odmietanie transplantovaných orgánov, transplantovaného cudzieho tkaniva, na ošetrovanie alebo prevenciu lupusu, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií spôsobených diabetes, nádorov, astmy, atopickej dermatitídy, autoimuitných tyroidných porúch, vredovitej kolitídy, Crohnove j choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných ochorení alebo b) na inhibíciu proteínkináz alebo Janusovej kinázy 3 (JAK3) v prípade cicavcov vrátane ludí, v y značujúci sa tým, že obsahuje množstvo derivátu pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca
    I alebo jeho farmaceutický prijateľných solí účinné pri ošetrovaní takej poruchy alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok a) na ošetrovanie alebo pre venciu porúch alebo stavov zahŕňajúcich odmietanie transplantovaných orgánov, transplantovaného cudzieho tkaniva, na ošetrovanie alebo prevenciu lupusu, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií spôsobených diabetes, nádorov, astmy, atopickej dermatitídy, autoimuitných tyroidných porúch, vredovitej kolitídy, Crohnove j choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných ochorení alebo b) na inhibíciu proteínkináz alebo Janusovej kinázy 3 (JAK3) v prípade cicavcov vrátane ludí, v y značujúci sa tým, že obsahuje množstvo derivátu
    111 pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijatelných solí samotných alebo v kombinácii s aspoň jednou prídavnou účinnou látkou na moduláciu imunitného systému cicavcov alebo v kombinácii s protizápalovými činidlami účinné pri ošetrovaní takej poruchy alebo stavu a farmaceutický prijatelný nosič.
  24. 24. Spôsob inhibície proteínkináz alebo Janusovej kinázy 3 (JAK3) cicavcov vrátane Íudí, vyznačujúci sa tým že sa cicavcom podáva účinné množstvo derivátu pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijatelných solí.
  25. 25. Spôsob ošetrovania alebo prevencie porúch alebo stavov zahŕňajúcich odmietanie transplantovaných orgánov, transplantovaného cudzieho tkaniva, pri ošetrovaní alebo prevencii lupusu, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií spôsobených diabetes, nádorov, astmy, atopickej dermatitídy, autoimuitných tyroidných porúch, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných ochorení cicavcov vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva množstvo derivátu pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijatelných solí účinné pri ošetrovaní takých stavov.
  26. 26. Spôsob inhibície proteínkináz alebo Janusovej kinázy 3 (JAK3) v prípade cicavcov vrátane Íudí, vyznačujúci sa t ý m, že sa cicavcom podáva množstvo derivátu pyrolo[ 2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijatelných solí samotných alebo v kombinácii s aspoň jednou prídavnou účinnou látkou na moduláciu imunitného systému cicavcov alebo v kombinácii s protizápalovými činidlami účinné pri ošetrovaní takých stavov.
    112
  27. 27. Spôsob ošetrovania alebo prevencie porúch alebo stavov zahŕňajúcich odmietanie transplantovaných orgánov, transplantovaného cudzieho tkaniva, pri ošetrovaní alebo prevencii lupusu, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií spôsobených diabetes, nádorov, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných tyroidných porúch, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a iných autoimunitných ochorení cicavcov vrátane ludí, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva množstvo derivátu pyrolo[2,3-d]pyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateíných solí samotných alebo v kombinácii s aspoň jednou prídavnou účinnou látkou na moduláciu imunitného systému cicavcov alebo v kombinácii s protizápalovými činidlami účinné pri ošetrovaní takých stavov.
SK1734-2002A 2000-06-26 2001-06-05 Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu ako činidlo potlačujúce imunitu SK17342002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21428700P 2000-06-26 2000-06-26
PCT/IB2001/000975 WO2002000661A1 (en) 2000-06-26 2001-06-05 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17342002A3 true SK17342002A3 (sk) 2004-06-08

Family

ID=22798508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1734-2002A SK17342002A3 (sk) 2000-06-26 2001-06-05 Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu ako činidlo potlačujúce imunitu

Country Status (48)

Country Link
US (4) US6696567B2 (sk)
EP (2) EP1686130B1 (sk)
JP (1) JP4068958B2 (sk)
KR (1) KR100516419B1 (sk)
CN (1) CN100351253C (sk)
AP (1) AP1911A (sk)
AR (1) AR029279A1 (sk)
AT (2) ATE423120T1 (sk)
AU (1) AU784297C (sk)
BG (1) BG107236A (sk)
BR (1) BR0111561A (sk)
CA (1) CA2412560C (sk)
CU (1) CU23263B7 (sk)
CZ (1) CZ20023993A3 (sk)
DE (2) DE60118917T2 (sk)
DK (2) DK1686130T3 (sk)
DO (1) DOP2001000200A (sk)
DZ (1) DZ3359A1 (sk)
EA (1) EA006153B1 (sk)
EC (1) ECSP014105A (sk)
EE (1) EE200200711A (sk)
ES (2) ES2257410T3 (sk)
GE (1) GEP20053541B (sk)
GT (1) GT200100117A (sk)
HK (1) HK1054930A1 (sk)
HR (1) HRP20021000A2 (sk)
HU (1) HUP0301114A3 (sk)
IL (2) IL152771A0 (sk)
IS (1) IS2305B (sk)
MA (1) MA26917A1 (sk)
MX (1) MXPA03000068A (sk)
MY (1) MY127236A (sk)
NO (1) NO324934B1 (sk)
NZ (1) NZ522364A (sk)
OA (1) OA12292A (sk)
PA (1) PA8521101A1 (sk)
PE (1) PE20020381A1 (sk)
PL (1) PL359563A1 (sk)
PT (1) PT1294724E (sk)
SI (1) SI1294724T1 (sk)
SK (1) SK17342002A3 (sk)
SV (1) SV2002000506A (sk)
TN (1) TNSN01095A1 (sk)
TW (1) TWI243820B (sk)
UA (1) UA74370C2 (sk)
WO (1) WO2002000661A1 (sk)
YU (1) YU83302A (sk)
ZA (1) ZA200210275B (sk)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005852B1 (ru) * 1998-06-19 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2000042213A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
CN1195755C (zh) 1999-12-10 2005-04-06 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
US7129225B2 (en) * 2001-10-22 2006-10-31 The Research Foundation Of State University Of New York Protection against and treatment of hearing loss
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG176311A1 (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
PL378246A1 (pl) * 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Sposób leczenia odrzucania przeszczepu
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300458D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300457D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4820169B2 (ja) 2003-07-15 2011-11-24 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリール誘導体
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
MXPA06005882A (es) * 2003-11-25 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
JP2007531744A (ja) * 2004-04-05 2007-11-08 武田薬品工業株式会社 ６−アザインドール化合物
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
AU2005260032A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 and LCK activity
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006101937A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylhydrazones as kinase modulators
MX2007014066A (es) 2005-05-13 2008-02-11 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
AU2008309383B2 (en) 2007-10-11 2012-04-19 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors
WO2009103032A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0916931A2 (pt) * 2008-08-01 2015-11-24 Biocryst Pharm Inc agentes terapêuticos
PT2384326E (pt) * 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
EP2396004A4 (en) * 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp SELECTIVE KINASE HEMMER
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
AU2010239396B2 (en) 2009-04-20 2016-06-23 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of Janus Kinase 3
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
JP5699149B2 (ja) 2009-09-04 2015-04-08 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
BR112012008267B1 (pt) 2009-10-09 2022-10-04 Incyte Holdings Corporation Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila
KR20120083452A (ko) * 2009-10-15 2012-07-25 화이자 인코포레이티드 피롤로［2,3-ｄ］피리미딘 화합물
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP2531508A1 (en) * 2010-02-05 2012-12-12 Pfizer Inc. Pyrrolo [ 2, 3 - d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
AU2011219452B2 (en) * 2010-02-24 2014-05-29 Zoetis Llc Veterinary compositions
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
SG187742A1 (en) 2010-08-20 2013-03-28 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
US9993480B2 (en) 2011-02-18 2018-06-12 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK inhibitor combination therapy
US9115133B2 (en) 2011-03-22 2015-08-25 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
SG193505A1 (en) 2011-04-01 2013-10-30 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6039683B2 (ja) 2011-11-23 2016-12-07 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012321110B2 (en) 2011-11-30 2014-10-23 Astrazeneca Ab Combination treatment
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
AU2013239816B2 (en) 2012-03-29 2017-08-24 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
ES2647525T3 (es) 2013-02-22 2017-12-22 Pfizer Inc. Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de janus cinasas (JAK)
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
JP6435315B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤
ME03557B (me) 2013-03-15 2020-07-20 G1 Therapeutics Inc Privremena zaštiтa normalnih ćelija током hemoterapije
HUE036533T2 (hu) * 2013-06-07 2018-07-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co Janus-kináz (JAK) gátló biszulfátja és eljárás annak elõállítására
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
CN105705499B (zh) * 2013-08-22 2018-10-12 基因泰克公司 用于制备化合物的方法
UA117040C2 (uk) * 2013-12-05 2018-06-11 Пфайзер Інк. ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІЛ-, ПІРОЛО[2,3-b]ПІРАЗИНІЛ- ТА ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИДИНІЛАКРИЛАМІДИ
US9717735B2 (en) 2014-04-17 2017-08-01 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US10045979B2 (en) * 2014-05-19 2018-08-14 Merial Inc. Anthelmintic compounds
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
JP6585158B2 (ja) 2014-08-12 2019-10-02 ファイザー・インク ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CN105566327A (zh) * 2014-10-09 2016-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法
KR102522895B1 (ko) * 2014-11-05 2023-04-17 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
CA2979425C (en) * 2015-01-20 2020-04-14 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Jak inhibitor
CA2984183C (en) 2015-05-01 2021-11-09 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
CN107098908B (zh) * 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
SG11201900515PA (en) 2016-07-21 2019-02-27 Biogen Ma Inc Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN106120090A (zh) * 2016-08-31 2016-11-16 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 一种防刮擦阳光面料的制备方法
BR112019008812A2 (pt) 2016-11-23 2019-07-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co método de preparação para e intermediário de derivado de pirrolo anel heteroaromático de seis elementos
BR112019013814A2 (pt) 2017-01-06 2020-01-21 G1 Therapeutics Inc método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit.
CN106831538B (zh) * 2017-01-22 2019-06-25 苏州楚凯药业有限公司 托法替尼中间体的制备方法
WO2018154133A1 (en) * 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors
CN107337676A (zh) * 2017-06-08 2017-11-10 江苏正大清江制药有限公司 一种托法替布起始原料的制备方法
KR102659211B1 (ko) 2017-06-29 2024-04-18 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. G1t38의 형체 형태 및 그의 제조 방법
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CN112839657A (zh) 2018-08-24 2021-05-25 G1治疗公司 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
IL293085A (en) 2019-11-22 2022-07-01 Incyte Corp Combined treatment that includes an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
TW202227452A (zh) * 2020-12-04 2022-07-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 氮雜並環化合物、其製備方法、抑制酪氨酸激酶的方法、藥物組成物及其用途

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3670079A (en) * 1970-10-06 1972-06-13 Merck & Co Inc Anabolic agents
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
US4526608A (en) * 1982-07-14 1985-07-02 Zoecon Corporation Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use
US4590282A (en) * 1984-09-24 1986-05-20 Sandoz Ltd. Pest control agents
US4933339A (en) * 1985-08-21 1990-06-12 Rohm And Haas Company (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
US5356903A (en) * 1993-04-22 1994-10-18 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
PT831829E (pt) 1995-06-07 2003-12-31 Pfizer Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
SK398A3 (en) 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EA000072B1 (ru) 1995-11-14 1998-06-25 Фармация Энд Апджон С.П.А. Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента
ATE217873T1 (de) 1996-01-23 2002-06-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
KR20000057228A (ko) 1996-11-27 2000-09-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체
ATE391719T1 (de) 1997-02-05 2008-04-15 Warner Lambert Co Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-primidine als inhibitoren der zellulären proliferation
EP0972197A1 (en) 1997-03-24 2000-01-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
EP1082311A1 (en) 1998-05-28 2001-03-14 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EA005852B1 (ru) * 1998-06-19 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ
CA2337999A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
HUP0103386A3 (en) 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
PL346700A1 (en) * 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
PL354784A1 (en) * 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
CN1195755C (zh) * 1999-12-10 2005-04-06 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2004093812A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Irm Llc Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
TW200615268A (en) * 2004-08-02 2006-05-16 Osi Pharm Inc Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1686130A1 (en) 2006-08-02
MA26917A1 (fr) 2004-12-20
MY127236A (en) 2006-11-30
CA2412560C (en) 2008-12-30
US7192963B2 (en) 2007-03-20
OA12292A (en) 2003-11-11
ECSP014105A (es) 2002-01-25
HUP0301114A2 (hu) 2003-08-28
BG107236A (bg) 2003-09-30
SI1294724T1 (sl) 2006-08-31
CN100351253C (zh) 2007-11-28
HK1054930A1 (en) 2003-12-19
CA2412560A1 (en) 2002-01-03
US20030220353A1 (en) 2003-11-27
US20050197349A1 (en) 2005-09-08
PL359563A1 (en) 2004-08-23
PA8521101A1 (es) 2002-04-25
KR100516419B1 (ko) 2005-09-23
DOP2001000200A (es) 2003-02-15
NO324934B1 (no) 2008-01-07
GEP20053541B (en) 2005-06-10
AU784297B2 (en) 2006-03-02
NO20026030L (no) 2002-12-16
SV2002000506A (es) 2002-10-24
DK1686130T3 (da) 2009-04-06
ATE423120T1 (de) 2009-03-15
JP2004501922A (ja) 2004-01-22
ES2318605T3 (es) 2009-05-01
EA006153B1 (ru) 2005-10-27
AR029279A1 (es) 2003-06-18
KR20030017561A (ko) 2003-03-03
EP1294724A1 (en) 2003-03-26
ATE323704T1 (de) 2006-05-15
CU23263B7 (es) 2008-03-14
CZ20023993A3 (cs) 2004-02-18
AP1911A (en) 2008-10-30
ZA200210275B (en) 2003-12-19
HUP0301114A3 (en) 2004-11-29
TNSN01095A1 (fr) 2005-11-10
PT1294724E (pt) 2006-07-31
BR0111561A (pt) 2003-09-09
MXPA03000068A (es) 2003-09-25
AP2002002695A0 (en) 2002-12-31
DE60118917T2 (de) 2006-11-30
CN1439010A (zh) 2003-08-27
NO20026030D0 (no) 2002-12-16
DE60118917D1 (de) 2006-05-24
US6696567B2 (en) 2004-02-24
NZ522364A (en) 2004-09-24
DK1294724T3 (da) 2006-07-17
HRP20021000A2 (en) 2005-02-28
TWI243820B (en) 2005-11-21
EA200201096A1 (ru) 2003-04-24
YU83302A (sh) 2005-09-19
UA74370C2 (uk) 2005-12-15
AU6053801A (en) 2002-01-08
US20020068746A1 (en) 2002-06-06
IS2305B (is) 2007-10-15
EP1686130B1 (en) 2009-02-18
PE20020381A1 (es) 2002-05-13
AU784297C (en) 2007-01-11
DZ3359A1 (fr) 2002-01-03
IL152771A (en) 2009-06-15
US20070161666A1 (en) 2007-07-12
JP4068958B2 (ja) 2008-03-26
IS6606A (is) 2002-10-31
DE60137734D1 (de) 2009-04-02
EP1294724B1 (en) 2006-04-19
ES2257410T3 (es) 2006-08-01
US6962993B2 (en) 2005-11-08
WO2002000661A1 (en) 2002-01-03
GT200100117A (es) 2002-01-31
IL152771A0 (en) 2003-06-24
EE200200711A (et) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17342002A3 (sk) Derivát pyrolo[2,3-d]pyrimidínu ako činidlo potlačujúce imunitu
US11065231B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
AP1157A (en) Pyrrolo {2,3-d} pyrimidine compounds.
TWI310384B (en) Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo pyrimidine compounds and use of such compounds as inhibitors of protein kinases
US20030092908A1 (en) Fused heterocyclic inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
CZ303875B6 (cs) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
AU2004231087B2 (en) Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
TW201706274A (zh) 吡咯［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯［２，３－ｂ］吡基和吡咯［２，３－ｂ］吡啶基丙烯醯胺及其環氧化物
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP2002161095A (ja) １ｈ−イミダゾピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure