JP5699149B2 - Bruton型チロシンキナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年9月4日に出願された米国特許仮出願第61/240,011号の優先権を主張し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の式を有する化合物:
[式中、:
X 1 は、−O−、−CR 5 R 6 −、または−NR 7 −であり;
X 2 は、=CR 8 −または=N−であり;
pは0−5であり;
yは0、1、または2であり;
zは、0、1、または2であり、ここでyが2である場合、zは0または1であり、また、yが0である場合、zは1または2であり;
各R 1 は、独立して、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−S(O)R、−S(O) 2 R、−C(O)N(R) 2 、−SO 2 N(R) 2 、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R) 2 、−N(R)C(=NR)N(R) 2 、−C(=NR)N(R) 2 、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−OC(O)N(R) 2 、またはC 1−12 脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは:
隣接する炭素原子上の2個のR 1 基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは:
隣接しない炭素原子上の2個のR 1 基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、1個のメチレン単位が、−NR−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−S−、または−S−と場合によって、置き換えられたC 1−3 炭化水素鎖であり、あるいは:
同一炭素原子上の2個のR 1 基は、それらの介在原子と一緒になって、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し;
各Rは、独立して、水素またはC 1−6 脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは:
同一窒素上の2個のR基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3〜7員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し;
R 2 、R 3 、R 5 、R 6 およびR 8 のそれぞれは、独立して、R、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−S(O)R、−S(O) 2 R、−C(O)N(R) 2 、−SO 2 N(R) 2 、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R) 2 、−N(R)C(=NR)N(R) 2 、−C(=NR)N(R) 2 、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、または−OC(O)N(R) 2 であるか;あるいは:
R 3 およびR 4 は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し;
R 4 およびR 7 のそれぞれは、独立して、R、−CN、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−S(O)R、−S(O) 2 R、または−S(O) 2 N(R) 2 であり;
環A 1 は、フェニレン、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり;
環A 2 は、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり;
Lは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価C 1−7 炭化水素鎖であり、ここで、Lの1、2または3個のメチレン単位は、−Cy−、−CR 2 −、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N 2 )−と独立して置き換えられ、ただし、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−N(R)−と置き換えられ;また、
各Cyは、独立して、フェニレン、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。]
(項目2)
Lが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のC 1−5 炭化水素鎖であり、Lの1、2、または3個のメチレン単位は、−Cy−、−CR 2 −、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N 2 )−と独立して置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−N(R)−と置き換えられ、かつ、Rが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Lの1個のメチレン単位が−C(O)−と置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Lが、−NH−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NH−、または−NHSO 2 −である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Lが、−NH−C(O)−NH−または−NH−である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Lが
であり、式中、sおよびtは独立して0、1または2であり、かつ、sおよびtの合計は0〜4である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Lの少なくとも1個のメチレン単位が−CR 2 −と置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Lが、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OH、R、−OR、NH 2 、−N(R) 2 、または−COOHで置換された、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Lが、−OH、−OR、NH 2 、またはRがC 1−6 脂肪族である−N(R) 2 から選択される基で置換された、項目9に記載の化合物。
(項目11)
Lが、−OHまたは−NH 2 で置換された、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Lが
である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Lの少なくとも1個のメチレン単位が−O−と置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Lが
である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
Lが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
化合物が、式I−aiまたはI−a−ii:
である、項目1に記載の化合物
(項目17)
化合物が、式I−b−iまたはI−b−ii:
である、項目1に記載の化合物
(項目18)
R 3 およびR 4 が、それらの介在原子と一緒に結合されて、場合によって置換されたピロールまたはピラゾールを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R 3 およびR 4 が一緒に結合され、非置換のピロールまたはピラゾールを形成する、項目18に記載の化合物。
(項目20)
化合物が、式V−a:
である、項目19に記載の化合物
(項目21)
R 4 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R 3 が、ハロゲンまたは−CNである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R 1 が、ハロゲン、−CNまたは場合によって置換されたC 1−6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R 1 が、非置換のC 1−4 アルキルまたはハロゲン置換C 1−4 アルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R 1 がメチルまたは−CF 3 である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
pが、0、1、2、または3である、項目1に記載の化合物.
(項目27)
pが0である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
pが少なくとも2であり、また:
隣接する炭素原子上の2個のR 1 基が、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは:
隣接しない炭素原子上の2個のR 1 基が、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、1個のメチレン単位が、−NR−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−S−、または−S−と場合によって、置き換えられたC 1−3 炭化水素鎖であるか、あるいは:
同一炭素原子上の2個のR 1 基は、それらの介在原子と一緒になって、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目29)
2個のR 1 基が、それらの介在原子と一緒になって、式:
を有する二環式環を形成し、二環式環は、1、2または3個のR 1 基で、場合によって、さらに置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 2 が、水素、C 1−6 脂肪族、または−N(R) 2 である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 2 が水素である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
zが1である、項目1に記載の化合物。
(項目33)
X 1 が−CR 5 R 6 −である、項目1に記載の化合物。
(項目34)
R 5 およびR 6 のうちの少なくとも1個が、置換または非置換のC 1−10 アルキルである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R 5 およびR 6 のうちの少なくとも1個がヒドロキシル基で置換されたC 1−5 アルキルである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
X 1 が−CH 2 −である、項目33に記載の化合物。
(項目37)
X 1 が−NR 7 −である、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R 7 が、水素、または場合によって置換されたC 1−6 脂肪族である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R 7 が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C 1−4 ヒドロキシルアルキル、アセチル、またはSO 2 CH 3 である、項目37に記載の化合物。
(項目40)
R 7 がヒドロキシエチルである、項目37に記載の化合物。
(項目41)
zが2である、項目1に記載の化合物。
(項目42)
化合物が、式I−a−iii:
である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
化合物が、式I−b−iii:
である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
yが0である、項目1に記載の化合物。
(項目45)
環A 1 が、フェニレン、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である、項目1に記載の化合物。
(項目46)
環A 1 が非置換フェニレンまたは非置換ヘテロアリーレンである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
環A 1 が:
である、項目46に記載の化合物。
(項目48)
環A 1 が
である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
環A 1 が、非置換のフェニレンである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
環A 1 が
であり、場合によって置換されており、
Tが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のC 1−5 炭化水素鎖であり、ここで、Tの1、2、または、3個のメチレン単位が、−C(R) 2 −、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N 2 )−と、場合によって、独立して置き換えられている、項目45に記載の化合物。
(項目51)
環A 1 が
であり、場合によって、置換されており、qが0〜4である、項目50に記載の化合物。
(項目52)
qが1である、項目51に記載の化合物。
(項目53)
qが2である、項目51に記載の化合物。
(項目54)
qが3である、項目51に記載の化合物。
(項目55)
化合物が式XI
(項目56)
環A 2 が、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である、項目1に記載の化合物。
(項目57)
環A 2 が二環式である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
環A 2 が場合によって置換されたフェニルである、項目56に記載の化合物。
(項目59)
環A 2 上の置換基が、R、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OH、−または、−NH 2 、−N(R) 2 、−COOH、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)N(R) 2 、−S(O) 2 N(R) 2 から選択される、項目58に記載の化合物。
(項目60)
環A 2 が、式:
であり、R h が、F、Cl、Br、またはIである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
環A 2 上のオルト炭素が、独立して、R、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OH、−または、−NH 2 、−N(R) 2 、または−COOHである、項目58に記載の化合物。
(項目62)
環A 2 上のオルト炭素が、独立して水素、ハロゲン、または場合によって置換されたC 1−6 脂肪族である、項目61に記載の化合物。
(項目63)
環A 2 上のオルト炭素が、場合によって置換された1−ピロリジン部分で置換されている、項目61に記載の化合物。
(項目64)
環A 2 が:
から選択される、項目61に記載の化合物。
(項目65)
環A 2 が、
である、項目64に記載の化合物。
(項目66)
化合物が表1に示される化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目67)
化合物が式II−b:
である、項目1に記載の化合物。
(項目68)
項目1〜67のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
(項目69)
項目1−67のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物にBruton型チロシンキナーゼを接触させることを含む、Bruton型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させる方法。
(項目70)
項目1−67のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、Bruton型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療する方法。
(項目71)
項目1−67のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、自己免疫障害、炎症性障害および癌からなる群から選択される障害を治療する方法。
(項目72)
障害が関節リウマチである、項目71に記載の化合物。
(項目73)
障害が狼瘡である、項目71に記載の化合物。
(項目74)
障害が白血病またはリンパ腫である、項目71に記載の化合物。
式中、X1は、−O−、−CR5R6−、または−NR7−であり;
X2は、=CR8−または=N−であり;
pは0〜5であり;
yは0、1、または2であり;
zは、0、1、または2であり、ここでyが2である場合、zは0または1であり、また、yが0である場合、zは1または2であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R)2、−N(R)C(=NR)N(R)2、−C(=NR)N(R)2、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1−12脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であり、あるいは:
隣接する炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成し、あるいは:
隣接しない炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、1個のメチレン単位が、−NR−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−S−、または−S−と場合によって、置き換えられたC1−3炭化水素鎖であり、あるいは:
同一炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し;
各Rは、独立して、水素またはC1−6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であり、あるいは:
同一窒素上の2個のR基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3〜7員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し;
R2、R3、R5、R6およびR8のそれぞれは、独立して、R、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R)2、−N(R)C(=NR)N(R)2、−C(=NR)N(R)2、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)SO2R、または−OC(O)N(R)2であり;あるいは:
R3およびR4は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し;
R4およびR7のそれぞれは、独立して、R、−CN、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(O)N(R)2、−S(O)R、−S(O)2R、または−S(O)2N(R)2であり;
環A1は、フェニレン、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン(carbocyclylene)、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン(heterocyclylene)、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン(heterocyclylene)、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり;
環A2は、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり;
Lは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価C1−7炭化水素鎖であり、ここで、Lの1、2または3個のメチレン単位は、−Cy−、−CR2−、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−と独立して置き換えられ、ただし、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−N(R)−と置き換えられ;また、
各Cyは、独立して、フェニレン、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。]。
定義
本発明の化合物は、一般に上記のものを含み、本明細書において開示されたクラス、サブクラス、および化学種によってさらに説明される。本明細書において使用される場合、特に断らなければ、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、元素は、元素周期表(CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版)に従い特定される。さらに、有機化学の一般原則は、Thomas Sorrell in Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito(1999)、及びM.B.Smith and J.March in Advanced Organic Chemistry,5th Ed.,John Wiley&Sons,New York(2001)により記載されており、その内容すべてが本明細書に組み込まれる。
「場合によって、置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R* 2))2−3O−、または−S(C(R* 2))2−3S−を含む。ただし、独立して出現する各R*は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1−6脂肪族、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0−4のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、またはアリールの非置換5〜6員環から選択される。「場合によって置換された」基の置換可能な隣接炭素に結合される好適な二価の置換基は、−O(CR* 2)2−3O−を含む。ただし、各R*の独立した出現は水素、下記に定義されるように置換されていてもよいC1−6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0−4のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和の、またはアリールの非置換5〜6員環から選択される。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、環A1、環A2、X1、p、y、およびzはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、環A1、環A2、X1、p、y、およびzはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、R8、L、環A1、環A2、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、環A1、環A2およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、R8,L、環A1、環A2、z、y、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、R8、X1、L、環A1、環A2、z、y、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R2、R8、X1、L、環A1,環A2、z、y、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R3、R4、X1、L、環A1、環A2、z、y、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、L、環A2はそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、X1、L、環A2、z、y、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであって、
Tは、場合によって置換された,飽和または不飽和の,直鎖または分岐鎖,二価のC1−5炭化水素鎖であり、ここで、Tの1、2または3個のメチレン単位は、−C(R)2−、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−と場合によって、独立して置き換えられる。
式中、R1、R2、R3、R4,X1、L、環A2、z、y、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであり、qは0〜4である。
式中、R1、R2、R3、R4、環A2およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであり、qは0〜4である。
式中、R1、R2、R3、R4、X2、環A1、環A2、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであり;
L1は、共有結合または場合によって置換された、二価の飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖のC1−6炭化水素鎖である、L1の1または2個のメチレン単位は、−Cy−、−CR2−、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−と独立して置き換えられ;また、X2は、−NR7−または−O−である。
例示の合成
本発明の化合物は一般に周知の合成法の適切な組み合わせによって合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技法は、関連する業者に容易に明白になり手が届くものである。下記の考察は、本発明の化合物を組み立てるのに使用する利用可能な多様な方法のうちのいくつかを説明するために提供される。しかしながら、この考察は、本発明の化合物を調製するのに有用な反応または反応シークエンスの範囲を規定するように意図するものではない。
スキームA
B.4aおよびB.4bによって表される構造を有する化合物は、カルボン酸に加水分解し、クルチウス転位にかけ(Scriven、E. F.;Turnbull、K.;Chem. Rev. 1988、88、297;Brase、S.;Gil、C.;Knepper、K.;Zimmermann、V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005、44、5188)、第一級アミンB.9を得ることができる。アミンB.9を、適切な求電子試薬(Chong、P. Y.;Janicki、S. Z.;Petillo、P. A. Journal of Organic Chemistry 1998、63、8515)とDIEAなどの有機塩基または当業界でよく知られている他の塩基の存在下にDMFなどの溶媒または別の適切な溶媒中で反応させてB.10を得ることができる。代替として、アミンB.9.を、クロロフォルマートまたはクロロチオフォルマートまたはo−、p−ニトロフェニルクロロフォルマートまたはフェニルクロロフォルマート(またはそれらのチオカルボニル相当物)と反応させ、続いてアミンを用いて置換し、対応する尿素またはチオ尿素を得ることができる。複素環上の保護基は、適切な条件を使用して除去してB.11を得ることができる。B.11は、対応する置換ピリジルまたはピリミジニル部分を使用し、DIEAまたは当業界でよく知られている他の塩基、およびDMFなどの溶媒または別の適切な溶媒中などの条件を使用してアルキル化し、式(XII)の化合物を得ることができる。代替として、Nアルキル化カップリングもBuchwaldカップリングを使用して遂行し(Shafir、A. Buchwald、S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006、128、8742. Mehrotra、M. M.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002、12、1103)式(XII)の化合物を得ることができる。
スキームB
スキームC
使用の方法
特定の実施形態において、本発明の化合物は医薬において使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はキナーゼ阻害薬として有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物はBtkの選択的な阻害薬である。いくつかの実施形態において、本発明は、Btk酵素活性を減少させる方法を提供する。そのような方法は、有効量のBtk阻害薬にBtkを接触させることを含む。したがって、本発明は、本発明のBtk阻害薬にBtkを接触させることにより、Btk酵素活性を阻害する方法をさらに提供する。
アッセイ
有用なBtk阻害薬を開発するために、Btk酵素活性を低下させることができる候補阻害剤は、インビトロで特定することができる。阻害薬化合物の活性は、当業界で公知の方法および/または本明細書に提示される方法を利用してアッセイすることができる。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明のBtk阻害薬化合物、または薬学的に許容される賦形剤(例えば担体)と組み合わせてBtk阻害薬化合物を含む医薬組成物を提供する。
製剤
本発明の化合物は、多種多様な経口用、非経口用、および局所用剤形に調製し、投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射(例えば、静注で、筋注で、皮内に、皮下に、十二指腸内で、または、腹膜内に)により投与することができる。また、本明細書に記載される化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。本発明の化合物を投与するために複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いることができることも構想される。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤および本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
有効量
本発明によって提供される医薬組成物は、治療有効量で、すなわち活性成分がその意図された目的を達成するのに効果的な量で含まれる組成物を含む。特定の適用のための実際の有効量は、とりわけ治療される病状に依存する。例えば、癌を治療する方法で投与される場合、そのような組成物は所望の結果(例えば、対象の癌細胞の数を減少させる)を成就するのに有効な活性成分の量を含む。
下記の実施例は、本発明の特定の実施例を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。略語:AcCN=アセトニトリル、BuOH=ブタノール、DCM=ジクロロメタン、DIEA、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=N,N−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC=高圧液体クロマトグラフィ、MS=質量分析法、MsCl=メタンスルホニルクロリド、NMR=核磁気共鳴、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、RT=室温、LC/MS=液体クロマトグラフィ質量分析法、NCS=N−クロロスクシンイミド;TMSI=トリメチルシリルイミダゾール;NMM=N−メチルマレイミド;IBCF=イソブチルクロロフォルマート;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;Tf=トリフラート(トリフルオロメタンスルフォナート、CDI=カルボニルジイミダゾール;DPPA=ジフェニルホスホルイルアジド;HATU=2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;DME=ジメチルエーテル;Boc=tert−ブトキシカルボニル;NBS=N−ブロモスクシンイミド;EDCI=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン。
本明細書に記載しる合成における試薬として有用な化合物1.3のタイプの化合物を得る合成経路が利用できる。例えば、例示のスキーム1では、アミンを得るために、ベンジルオキシカルボニルアミノ形成、続いて水素化を使用する。
スキーム1
実施例2
スキーム2は、化合物2.3によって例示される尿素化合物の例示の合成を示す。
スキーム2
実施例3
化合物3.2の一般式を有する化合物は、例えば、以下のスキーム3に示すように合成することができる。化合物3.2は、化合物2.3に対し開示したものと同様の手順に従って、化合物1.3を適切な酸塩化物またはカルボナートと縮合させ、続いてピペリジン窒素での脱保護、および付加によって、容易に調製することができる。
スキーム3
実施例4
スキーム4は、化合物1によって例示される化合物の例示の合成を示す。
スキーム4
実施例5
スキーム5は、スキーム1および3の経路を使用する例示の合成を示す。スキーム5は、ペンダント側鎖の加工のためにアリールアミンを経由して進行し、次にピペジニル窒素との共有結合を形成する。
スキーム5
化合物6(N−(3−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド)1H NMR (d6−DMSO, 400 MHz):δ12.54 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.47 − 7.54 (m, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.34 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.04 − 7.13 (m, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (t, J = 12.38 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.37 Hz, 1H), 1.82 − 2.10 (m, 3H), 1.67 − 1.81 (m, 1H).
実施例6
スキーム6および7は、保護したピロロ−ピリミジンを使用する例示の合成を示す。ヘテロアリール官能基は保護することができ(例えば、トシル化による)、続いて保護基を除去する。スキーム6において、ピペリジン窒素へのヘテロアリール結合を形成し、次に、この場合、尿素部分を含むペンダント側鎖を加工する。
スキーム6
実施例7
スキーム7は、化合物7.2によって例示される化合物の例示の合成を示す。このスキームにおいて、ペンダント側鎖は、遊離アミンおよび適切な酸の間のアミド結合形成によって加工する。続いて、本明細書に記載する化合物を得るために、ヘテロアリール官能基を脱保護する。
スキーム7
実施例8
スキーム8は、一般化した窒素含有するシクロヘテロアルキル(例えば、化合物8.5)を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム2と同様に、スキーム8では、ヘテロアリール官能基への共有結合の形成の前に、ペンダント側鎖を加工する。
スキーム8
化合物24(3−(3−(1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)フェニル)−1−メチル−1−フェニル尿素)EIMS(m/z):C25H26N6O(M++1)の理論値427.22に対し、実測値427.20;1H NMR (d6−DMSO, 400 MHz):δ8.21 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35〜7.39 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 3H), 4.67 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.85〜2.15 (m, 4H) ppm.
実施例9
スキーム9は、ペンダント側鎖部分にスルホンアミド結合を組み込む化合物の例示の合成を示す。
スキーム9
実施例10
スキーム10は、シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム10
本明細書に記載する方法および組成物に有用な追加の化合物を、適切な試薬、例えば適切な置換アニリンの置換によるスキーム10の方法によって合成した。表1もまた参照のこと。
実施例11
スキーム11は、ペンダント側鎖中にシアノグアニジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム11
本明細書に記載する方法および組成物に有用な追加の化合物を、第1段階で結果として得られる化合物に適切なアミンの置き換えにより、スキーム11の方法によって合成した。
実施例12
スキーム12は、A1として置換アリールを有する化合物の例示の合成を示す。このスキームにおいて、ジオキサボロラニルピリジンを適切な置換アリールアミンと結合した後、ピリジンを保護および水素化しピペリジンを形成する。次いで、結果として生じた保護アリールピペリジンは、ピペリジニル窒素および保護ヘテロアリール部分の間で共有結合形成を行う。次いで、ペンダント側鎖を加工し、次に最終脱保護および精製をする。
スキーム12
有機相を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中でvaco濃縮し油状物を得た。この油状物はシリカゲル(CH2Cl2−MeOH0.1%Et3N)によって精製して、指定の化合物(0.37g、66%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.53 (d, J = 3.03 Hz, 1H),7.64 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.56, 7. 58 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.10−7.18(m, 3H), 6.40 (br. s., 1H), 2.14 (s, 3H)1.44 (s, 9H). EIMS (m/z): C17H21O2N2(M+H)の理論値284に対し、実測値284。
(4−メチル−3−ピペリジン−3−イル−フェニル)−カルバミン酸tertブチルエステル(0.050g、0.17mmol)のDMF(0.7551g、10.33mmol)中溶液に、4−クロロ−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよびEt3N(0.035g、0.34mmol)を添加した。その溶液を110℃に12時間加熱し、室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、ブライン、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン−EtOAc)によって精製し、指定の化合物(72%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.42 (s, 1H), 8.06−8.12 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 7.36−7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.07−7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 6.40−6.49 (m, 1H), 4.66−4.81 (m, 2H), 3.03−3.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99−2.09 (m, 1H), 1.70−1.98 (m, 3H), 1.54 (s, 8H). EIMS(m/z):C30H35O4N5S(M+1H)の理論値562に対し、実測値562。
実施例13
スキーム8と同様に、例示の合成スキーム13では、ペンダント側鎖の後にヘテロアリール官能基を組み込む。スキーム13では代替のヘテロアリール官能基を示す。スキーム13では、アミン(例えば、0.25mmol)およびアリール−Cl(例えば、0.25mmol)のDIEA(1.5mmol)およびDMF(1mL)中混合物を使用し、80℃または100℃で4時間撹拌してもよい。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製し化合物を得ることができる。
スキーム13
1−フェニル−3−(3−ピペリジン−3−イル−フェニル)尿素の溶液に、DMF(2mL、30mmol)中の3−(4−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−5−イル)−アクリル酸エチルエステル(0.10g、0.44mmol)およびDIEA(0.13g、1.0mmol)を添加した。その溶液を60℃で12時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびEtOAcで洗浄した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、油状物を得、次いで、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、指定の化合物を得た。1H NMR (d6−DMSO, 300 MHz):δ8.68 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, J = 16.24 Hz, 2H), 7.35−7.42 (m, 3H), 7.12−7.24 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.79−6.94 (m, 2H), 6.12 (d, J = 16.24 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.09 Hz, 2H), 2.64−2.79 (m, 1H), 1.89 (d, J = 10.58 Hz, 1H), 1.52−1.81 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.18 Hz, 2H).EIMS(m/z):C23H31N6O3(M+1H)の理論値487に対し、実測値487。
実施例14
スキーム14は、ペンダント側鎖にベンゾイミダゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム14
実施例15
スキーム15−18は、ペンダント側鎖中の相異なるチアゾール部分を含有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム15
C21H21N7OS(M+)+1の理論値420.54;1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.89−1.75(m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.21 (m, 4 H), 2.37 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.52 (d, 1 H), 4.80(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.93 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.72 (s, 1H), 9.40(s, 1H) ppm.
スキーム15に記載した合成経路を使用して、以下の化合物を適切な試薬選択によって合成した。表1もまた参照のこと。
実施例16
スキーム16は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム16
実施例17
スキーム17は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム17
実施例18
スキーム18は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム18
実施例19
スキーム19は、ペンダント側鎖中にピリジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム19
化合物14.2(3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル) 高圧容器に、5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1.0g、3.0mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)アセトン付加物(0.2g、0.3mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.2g、0.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.84g、3.3mmol)および1,4−ジオキサン(7mL、90mmol)中K2OAc(0.89g、9.0mmol)を添加した。その反応物を80℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、有機相は真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、指定の化合物(42%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.57 (br. s., 1H), 3.91 (br. s., 2H), 3.39 (t, J = 5.81 Hz, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.39−1.41 (m, 9H), 1.19 (s, 12H).
化合物19.3(6−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピコリン酸メチル) 高圧容器に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、3.2mmol)、6−ブロモピコリン酸メチル(0.77g、3.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.4g、0.3mmol)、水(9.7mL、9.7mmol)およびDME(10.1mL、97.0mmol)中の1M炭酸ナトリウムを添加した。反応物を80℃で12時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質はカラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン−EtOAc)によって精製して、指定の化合物(0.71g、70%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.79 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.32−4.41 (m, 1H), 3.90−3.96 (s, 3H), 3.55−3.64 (m, 2H), 2.50 (br. s., 2H), 1.84−1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 12H). EIMS (m/z):C17H22O4N2(M−C4H9、+1H)の理論値263に対し、実測値263。
実施例20
スキーム20は、ペンダント側鎖中のキナゾリノン部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム20
適切な試薬の使用によって、本明細書に記載した方法および組成物に有用な以下の化合物を合成することができる。表1もまた参照のこと。
実施例21
スキーム21は、ペンダント側鎖中のピリミドン部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム21
適切な試薬の使用によって、本明細書に記載した方法および組成物に有用な以下の化合物を合成することができる。表1もまた参照のこと。
実施例22
スキーム22は、置換ピペリジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム22
化合物22.4((+/−)ent−3−((3S/R,4R/S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)安息香酸) 5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(0.3g,0.7mmol)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸(0.22g,0.89mmol)のDME(2mL、20mmol)中溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0(0.08g、0.07mmol)および水(2mL、2mmol)中の1MNa2CO3を添加した。その混合物を80℃に1時間加熱した。その溶液を室温に冷却し、EtOAcおよび1NHClでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はEtOH(5mL)に溶解し、60psiで水素の雰囲気下にPd/C5重量%(0.07mmol)で12時間処理した。溶液を濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー(71%収率)によって精製した。1H NMR (CD3OD, 300 MHz):δ8.00 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37−7.53 (m, 2H), 4.87 (br. s., 1H), 4.16 (t, J = 2.46 Hz, 2H), 3.88 (q, J = 7.18 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 2.64 Hz, 2H), 1.49 (s, 9 H), 0.84 (t, J = 6.99 Hz, 3H).EIMS(m/z):C20H27O6N(M−C4H9、+1H)の理論値322に対し、実測値322。
実施例23
スキーム23は、場合によって置換したピペリジン部分が有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム23
スキーム23に記載した合成経路の試薬の適切な選択によって、以下の化合物を合成した。
実施例24
スキーム24は、ペンダント側鎖中に二置換窒素を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム8の化合物24も参照のこと。
スキーム24
実施例25
スキーム25は、ペンダント側鎖にアリールおよび/またはヘテロアリールで場合によって置換した二置換窒素を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム25
実施例26
スキーム26は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム26
スキーム26に記載した合成経路において適宜試薬を変えることによって、以下の化合物を合成した。
実施例27
スキーム27は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物を調製するのに有用な試薬の例示の合成を示す。
スキーム27
有機溶液を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、化合物27.4を得、さらに精製をしないで使用した。
実施例28
スキーム28は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム27によって調製したような試薬を使用して、例えば、酸ハロゲン化物の付加および脱保護により、本明細書に記載する化合物を容易に得ることができる。
スキーム28
スキーム29は、ペンダント側鎖のカルボキサミド官能基の代替合成経路を示す。
スキーム29
スキーム29に記載した合成経路において適宜試薬を変えることによって、以下の化合物を合成した。
実施例30
スキーム30
実施例31
スキーム31
(2R,4R)−1−ベンジル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸メチル31.2(1.0当量)およびTEA(4.0当量)のDCM(25当量)中溶液に、室温で、BnBr(1.2当量)を添加した。添加が完了した後、反応溶液を加熱し16時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(10mLx2)および水(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を得、シリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc、2:1)に通して精製して、黄色の油状物として所望の化合物31.3、(81%収率)を得た。LCMSm/z236.0[M+H]+。
((2R,4R)−1−ベンジル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−2−イル)メタノール (2R,4R)1−ベンジル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸メチル31.4(1.0当量)の乾燥THF(25当量)中溶液に、LiBH4(1.5当量)を少しずつ0℃で添加した。反応混合物は0℃で30分の間撹拌し、30℃に16時間暖められた。その反応物はNaHCO3飽和水溶液(10mL)の添加でクエンチし、EtOAc(10mL*3)で抽出した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtOAc、10:1、およびDCM/MeOH、20:1)に通して精製して、黄色の油状物として所望の化合物31.5(73%収率)を得た。LCMS m/z 322.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35−7.25 (m, 5H), 4.26 (bs, 1H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48−3.40 (m, 2H), 2.90−2.85 (m, 2H), 2.45−2.42 (m, 1H), 2.25−2.17 (m, 1H), 1.90−1.84 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), −0.01 (s, 6H).
(3S,5R)−1−ベンジル−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−3−オール ((2R,4R)−1−ベンジル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−2−イル)メタノール31.5(1.0当量)の乾燥THF(135当量)中溶液に、TFAA(1.5当量)をゆっくり−78℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物をこの温度でさらに3時間撹拌した。反応混合物にTEA(3.0当量)を滴下して添加し、−78℃でさらに15分間撹拌した。次いで、反応溶液を加熱し16時間還流した。室温に冷却した後、4MNaOH(10mL)を添加し、室温で1時間を超えて撹拌し、EtOAc(10mL*3)で抽出し、NaOH水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtOAc=20:1、およびDCM/MeOH=40:1、30:1、および20:1)に通して精製して、黄色の油状物として31.6(100%収率)を得た。LCMS m/z 322.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32−7.17 (m, 5H), 3.91 (bs, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.62−2.45 (m, 2H), 2.42−2.39 (m, 1H), 2.28−2.24 (m, 1H), 1.72 (bs, 2H), 0.84 (s, 9H), −0.001 (s, 3H), −0.06 (s, 3H).
(3S,5R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−3−オール (3S,5R)−1−ベンジル−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−3−オール31.6(1.0当量)のEtOH(50当量)中溶液にPd/C(20%w/w)を添加し、水素雰囲気下に置いた。結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。セライト(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色のゴム状物として化合物31.7(90%収率)を得た。LCMS m/z 232.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.78 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.84−2.80 (m, 1H), 2.72−2.66 (m, 3H), 1.85−1.80 (m, 1H), 1.75−1.70 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), −0.02 (s, 3H), −0.06 (s, 3H).
(3R,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3S,5R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−3−オール31.7(1.0当量)、およびTEA(2.0当量)のDCM(27当量)中溶液に、Boc2O(1.2当量)のDCM(4当量)中溶液を0℃で添加した。0℃で15分間撹拌後、溶液を30℃までさらに5分間暖め、室温に冷却し、水(10mLx3)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の油状物として化合物31.8(100%収率)を得た。LCMS m/z 332.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.90−3.65 (m, 4H), 3.15−2.85 (m, 2H), 1.82−1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), −0.001 (s, 3H).
(3R,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3R,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル31.8(1.0当量)およびTEA(3.0当量)のDCM(80当量)中溶液に、Ms2O(1.5当量)を少しずつ0℃で添加した。混合物は15分間0℃で撹拌し、水(30mLx3)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の化合物31.9(100%収率)を得た。LCMS m/z 410.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.48−4.42 (m, 1H), 4.21−4.18 (m, 1H), 4.15−3.82 (m, 1H), 3.60−3.55 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.51−2.32 (m, 2H), 1.61−1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), −0.001 (s, 6H).
(3R,5R)−3−アジド−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3R,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル31.9(1.0当量)の乾燥DMF(63当量)中溶液に、NaN3(3.0当量)を少しずつ室温で添加した。その混合物を70℃に72時間加熱した。室温に冷却した後、その反応物を飽和水性NaHCO3溶液(20mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtOAc=40:1、30:1、および20:1)に通して精製して、黄色の油状物として化合物31.10(69%収率)を得た。LCMS m/z 257.0 [M−BOC+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.85 (bs, 1H), 3.72 (bs, 1H), 3.47−3.32 (m, 2H), 3.20−3.06 (m, 2H), 1.80−1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), −0.01 (s, 6H).
(3R,5R)−(3−アジド−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3R,5R)−3−アジド−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル31.10(1.0当量)のTHF(100当量)中溶液に、TBAF(1.2当量)のTHF(10mL)中溶液を0℃で添加した。反応溶液を16時間室温で撹拌し、水(10mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtOAc=20:1、10:1、3:1、および2:1)に通して精製して、無色の油状物として化合物31.11(92%収率)を得た。LCMS m/z 265.0 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.06−4.02 (m, 1H), 3.87−3.82 (m, 1H), 3.63−3.20 (m, 4H), 2.42 (bs, 1H, −OH), 1.97−1.93 (m, 1H), 1.83−1.77 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
(3R,5S)−(3−アジド−5−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3R,5R)−3−アジド−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル31.11(1.0当量)の乾燥DCM(85当量)中溶液に、DAST(1.2当量)をゆっくり−78℃で添加した。反応溶液を−78℃で2.0時間および室温で16時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)をこの溶液に添加した。有機層を水性NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(勾配:石油/EtOAc=50:1、40:1および30:1)に通して精製して、無色の油状物として所望の化合物31.12(40%収率)を得た。LCMS m/z 189.0 [M−tBu+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.81 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.21−3.86 (m, 2H), 3.84−3.77 (m, 1H), 3.40−2.70 (m, 2H), 2.33−2.25 (m, 1H), 1.82−1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
(3R,5S)−3−アミノ−5−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3R,5S)−3−アジド−5−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル31.12(1.0当量)のTHF(20当量)中溶液に、ラネーNi(100%w/w)を室温で添加した。その混合物をH2で2回フラッシングし、室温で16時間撹拌し、濾過した。濾液は真空中で濃縮し、粗生成物を得、石油エーテルで摩砕して、白色固形物として所望の化合物31.13、(76%収率)を得た。LCMS m/z 163.1 [M−tBu+H] +, and 219.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 4.83 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 4.03−3.97 (m, 1H), 3.96−3.86 (m, 1H), 2.96−2.88 (m, 1H), 2.80 (bs, 1H), 2.46−2.29 (m, 1H), 2.07−2.01 (bs, 1H), 1.51 (s, 2H, −NH2), 1.39 (s, 9H), 1.36−1.23 (m, 1H).
(3’R,5’S)−5’−フルオロ−2−オキソ−1,3’−ビピペリジン−1’−カルボン酸tert−ブチル (3R,5S)−3−アミノ−5−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル31.13(1当量)およびトリエチルアミン(2当量)のDCM(235当量)中溶液に、5−ブロモ−ペンタノイルクロリド(1.2当量)を0℃で10分にわたり添加した。室温にその溶液を暖め、2時間撹拌した。反応物を水の添加でクエンチし、有機相を分離しブライン(3mL)で洗浄し、乾燥し真空中で濃縮して、透明な油状物を得た。粗アミドをTHF(110当量)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、5当量)で0℃で処理した。室温に溶液を暖め、加熱し3時間還流して、室温に冷却し、MeOH(5mL)および水/EtOAc(50当量)で希釈した。有機相を分離しブラインで洗浄し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン:EtOAc)によって精製して、所望の化合物31.14(60%収率)を得た。
実施例32
スキーム32
4−メチルピペリジン−3−カルボン酸メチル 32.2(1.0当量)のAcOH(25当量)中溶液に、PtO2(0.2当量)をN2下で室温で注意深く添加した。次いで、N2をH2に変え、反応物を45℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物はセライトに通して濾過した。有機層を濃縮して、目標化合物(60%収率)を得た。粗生成物32.3は、精製をしないで次の段階において直接使用した。ESI−MS (M+H+): 158.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.61 (s, 3H), 3.10−3.05 (m, 1H), 2.96−2.92 (m, 1H), 2.79−2.74 (m, 1H), 2.60−2.51 (m, 1H), 2.48−2.44 (m, 1H), 2.19−2.13 (m, 1H), 1.96−1.93 (m, 1H), 1.47−1.44 (m, 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
4−メチルピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル アミン32.3(1.0当量)のDCM(41当量)中溶液に、DIPEA(2.0当量)およびDMAP(0.1当量)を添加した。次いで、Boc2O(1.2当量)をこの溶液に少しずつ添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物が完了した後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過しロータリーエバポレータを介して濃縮した。粗生成物32.4(81%収率)を、精製をしないで次の段階において直接使用した。ESI−MS (M+H+−55): 202.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.68−3.64 (m, 3H), 3.61−3.59 (m, 1H), 3.59−3.53 (m, 1H), 3.46−3.42 (m, 1H), 3.42−3.39 (m, 1H), 2.58−2.56 (m, 1H), 2.16−2.13 (m, 1H), 1.69−1.62 (m, 1H), 1.61−1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−3−カルボン酸 32.4(1.0当量)のTHF/H2O(2:1、30当量)中溶液に、LiOH(3当量)を添加し、反応物を30℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を除去した。残渣を水で希釈し、HClでpH6に酸性化し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。有機層を収集して真空中で濃縮し、白色固形物(61%収率)として生成物32.5を得た。ESI−MS (M+H+−55): 188.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.69−3.63 (m, 1H), 3.58−3.53 (m, 1H), 3.46−3.42 (m, 1H), 3.38−3.32 (m, 1H), 2.62−2.58 (m, 1H), 2.19−2.15 (m, 1H), 1.69−1.62 (m, 1H), 1.61−1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
trans−3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル アミン32.5(1.0当量)のトルエン(120当量)中溶液に、Et3N(1.2当量)およびDPPA(1.0当量)を添加した。次いで、その反応物を加熱し3時間還流した。0℃に冷却した後、CH2Cl2(2当量)中1MTMSONaを添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。5%クエン酸(72mL)でクエンチした後、混合物を半量に濃縮した。残渣はEt2O(10mLx2)で洗浄し、残りの水溶液をNaOHで塩基性化し、CH2Cl2(20mLx3)で抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、粗生成物32.6(77%収率)を得た。これは精製をしないで次の段階に直接使用した。ESI−MS (M+H+): 215.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.89−3.88 (m, 2H), 3.04−3.01 (m, 1H), 2.89−2.85 (m, 2H), 1.45−1.43 (m, 12H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
trans−3−(5−ブロモペンタンアミド)−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル アミン32.6(1.0当量)のCH2Cl2(23当量)中溶液に、Et3N(2.0当量)を室温で添加した。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、5−ブロモバレリルクロリド(1.2当量)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。その混合物をH2O(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mLx3)で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA,8/1)によって精製して、黄色の油状物32.7(51%収率)として得た。ESI−MS (M+H+−55): 321.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13−4.02 (m, 3H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89−2.85 (m, 1H), 2.76−2.69 (m, 1H), 2.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95−1.76 (m, 7H), 1.45 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
trans−4’−メチル−2−オキソ−1,3’−ビピペリジン−1’−カルボン酸tert−ブチル アミド32.7(1.0当量)の乾燥THF(80当量)中溶液に、NaH(2.0当量)をN2下で0℃で分割して添加した。反応溶液を60℃で16時間撹拌した。その混合物をH2O(8mL)でクエンチし、EtOAc(15mLx3)で抽出した。有機層を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA、6/1)によって精製して、黄色の油状物(370mg、収率:62%)として32.8を得た。ESI−MS (M+H+): 297.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.73−4.70 (m, 1H), 3.85−3.78 (m, 2H), 3.41−3.28 (m, 4H), 2.44−2.39 (m, 2H), 2.19−2.10 (m, 1H), 1.69−1.61 (m, 4H), 1.47−1.43 (m, 11H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
trans−3−ヨード−4’−メチル−2−オキソ−1,3’−ビピペリジン−1’−カルボン酸tert−ブチル 32.8(1.0当量)の乾燥トルエン(70当量)中溶液に、TMEDA(3.0当量)およびTMSCl(2.0当量)をN2の下で0℃で連続的に添加した。0.5時間後、I2(1.4当量)を注意深く少しずつ添加し、次いで、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(10mLx2)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過しロータリーエバポレータによって濃縮した。粗生成物32.9を、精製をしないで次の段階に直接使用した。ESI−MS (M+H+): 423.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.87−4.86 (m, 1H), 4.70−4.66 (m, 1H), 3.85−3.80 (m, 1H), 3.44−3.42 (m, 2H), 2.23−2.21 (m, 2H), 1.82−1.76 (m, 2H), 1.69−1.64 (m, 3H), 1.46−1.42 (m, 11H), 1.08−0.97 (m, 3H).
trans−3−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−4’−メチル−2−オキソ−1,3’−ビピペリジン−1’−カルボン酸tert−ブチル 3,5−ジクロロベンゼンアミン(1.5当量)のTHF(70当量)中溶液に、NaH(1.5当量)を注意深く室温で少しずつ添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、粗ヨード中間体32.9(1.0当量)を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。その反応物をNH4Cl飽和水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mLx3)で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc3/1)によって精製して、明るい黄色の固体(57%収率)として32.10を得た。ESI−MS (M+Na+): 478.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.67 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.68−4.58 (m, 1H), 3.97−3.76 (m, 4H), 3.44−3.34 (m, 2H), 2.47−2.41 (m, 1H), 1.96−1.91 (m, 2H), 1.80−1.76 (m, 1H), 1.68−1.60 (m, 1H), 1.47−1.42 (m, 12H), 1.01−0.93 (m, 3H).
trans−3−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−4’−メチル−1,3’−ビピペリジン−2−オン) Boc保護したピペリジン32.10(1当量)のCH2Cl2(100当量)中溶液に、CF3COOH(10当量)を室温で注意深く添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物32.11(96%収率)を得、精製をしないで次の段階に直接使用した。ESI−MS (M+H+): 356.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.66 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.35−5.32 (m, 1H), 4.51−4.49 (m, 1H), 3.85−3.80 (m, 2H), 3.52−3.46 (m, 1H), 3.39−3.32 (m, 1H), 3.29−3.18 (m, 1H), 3.08−2.99 (m, 2H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.48−2.41 (m, 1H), 2.15−2.12 (m, 1H), 1.91−1.88 (m, 2H), 1.72−1.69 (m, 1H), 1.57−1.42 (m, 2H), 1.03−0.96 (m, 3H).
実施例33
スキーム33
(3R,5S)−3−アジド−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3R,5S)−3−アジド−5−(ベンゾイルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル33.2(1.0当量)のジオキサン(15当量)およびH2O(70当量)中溶液に、NaOH(3.0当量)を0℃で添加した。反応溶液を70℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、この反応溶液に、水(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の化合物33.3(90%収率)を得た。LCMS m/z 265.0 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.78−3.71 (m, 3H), 3.57 (bs, 1H), 3.17−3.07 (m, 2H), 2.22−2.17 (m, 2H), 1.68−1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
(3R,5S)−3−アジド−5−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (3R,5S)−3−アジド−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル33.3(1.0当量)およびDIPEA(3.0当量)のDCM(25当量)中溶液に、MEMCl(3.0当量)を0℃で添加した。反応溶液を70℃に48時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液に、水(20mL)およびDCM(50mL)を添加した。有機層を水(30mL*2)およびブライン(20mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(PE/EtOAc、20/1)で精製して、黄色の油状物として所望の化合物33.4を得た(60%収率)。LCMS m/z 331.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.78−4.76 (m, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.74−3.71 (m, 2H), 3.62−3.61 (m, 1H), 3.58−3.56 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39−3.38 (m, 1H), 2.61−2.55 (m, 2H), 2.46−2.43 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
(3R,5S)−3−アミノ−5−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)ピペリジン−1−(カルボン酸tert−ブチル (3R,5S)−3−アジド−5−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル33.4(1.0当量)のTHF(36当量)中溶液を、N2で3回フラッシングした。ラネーNi(10%w/w)を添加し、混合物はH2で3回フラッシングした。結果として得られた混合物は室温で32時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/EtOAc、2/1)で精製して、黄色の油状物として33.5(62%収率)を得た。LCMS m/z 305.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 4.67 (AB, 2H), 4.04 (bs, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.60−3.56 (m, 2H), 3.47−3.45 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.57−2.53 (m, 1H), 2.26 (bs, 2H), 2.12−2.10 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (q, 1H).
実施例34
スキーム34
(3’R)−3−(2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,3’−ビピペリジン−2−オン (3’R)−3−ジアゾ−2−オキソ−1,3’−ビピペリジン−1’−カルボン酸tert−ブチル(1当量)のCHCl3(50当量)中溶液に、酢酸Rh(II)(0.1当量)および2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)アニリン(1.2当量)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン−EtOAc)によって精製して、Xを得た。Boc保護したピペリジン34.4を1,4−ジオキサン(10当量)に溶解し、ジオキサン(10当量)中4NHClで処理した。その溶液を2時間撹拌し、NaHCO3の添加でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。粗アミンを1−ブタノール(30当量)に溶解し、Et3N(2.5当量)および4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(1当量)で処理し、80℃に12時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、油状物を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物318を得た。EIMS(m/z):C27H35N7O3S(M++1)の理論値538.3に対し、実測値538.30。1H NMR (CD3OD 400 MHz):δ= 8.14 − 8.27 (m, 1 H), 7.46 − 7.54 (m, 1 H), 7.22 (m, 1H), 7.38 (m, 1 H), 6.76 (m, 1H), 6.96 (m, 1 H), 6.59 − 6.69 (m, 1 H), 4.34 − 4.62 (m, 3 H), 4.07 − 4.19 (m, 1 H), 3.35 − 3.52 (m, 3 H), 2.92 − 3.05 (m, 4 H), 2.29 − 2.43 (m, 1 H), 1.85 − 2.06 (m, 6 H), 1.63 − 1.81 (m, 1 H), 1.44 − 1.60 (m, 6 H), 1.29 − 1.41 (m, 3 H).
実施例35
スキーム35
trans−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチルピペリジン−3−カルボン酸 ラセミのtrans−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−カルボン酸メチルE(1.00g,4.74mmol)、4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.873g,5.68mmol)およびピリジン(0.766mL、9.47mmol)のDMF(5mL)中溶液を、80℃で24時間加熱した。その溶液をブラインで希釈し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を得、これを水(40mL)中のLiOH(0.9g、37.8mmol)で処理し、68時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過し、固体G(782mg、52.5%収率)を得た。1H NMR (400MHz ,DMSO−d6) δ = 11.63 (br. s., 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 2.5, 3.5 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.6 Hz, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 3.46 − 3.34 (m, 1 H), 3.25 − 3.12 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H); m/z 315 [M+1].
trans−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−アミン 酸G(0.78g、2.5mmol)、ベンジルアルコール(2.57mL、24.9mmol)、ジフェニルホスホンアジド(1.61mL,7.47mmol)およびEt3N(1.04mL、7.46mmol)のDMF(7.9mL)中混合物を、80℃で40時間加熱した。次いで、水を反応混合物に添加し、粗物質をEtOAcで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色固形物を得た。Cbz保護したアミンHおよびパラジウム(370mg、0.1742mmol)のDMF(10mL)およびエタノール(4mL、70mmol)中混合物を、60psiのH2で17時間撹拌した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/MeOH)によって精製して、白色固形物としてアミンi(185mg、26%収率)を得た。1H NMR (400MHz ,DMSO−d6) δ = 11.80 − 11.60 (m, 1 H), 8.19 − 8.07 (m, 1 H), 7.26 − 7.13 (m, 1 H), 6.73 − 6.56 (m, 1 H), 4.78 − 4.54 (m, 2 H), 3.15 − 2.99 (m, 1 H), 2.92 − 2.76 (m, 2 H), 2.02 − 1.91 (m, 1 H), 1.91 − 1.70 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H); m/z 286 [M+1].
trans-((R)−4−((1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−イルアミノ)−3−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−4−オキソブチル)ジメチルスルホニウム アミンi(100mg,0.4mmol)、D(127mg,0.29mmol)のTHF(1.9mL)中混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(39mg,0.29mmol)、EDCI(56mg、0.29212mmol)、および4−メチルモルホリン(96μL、0.87637mmol)を添加した。25℃で70分間撹拌した後、THFを除去し残渣を得た。粗アミドおよびCs2CO3(500mg、1mmol)のDMSO(0.97mL)中混合物を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物322を得た。LCMS m/z 513 [M] 1H NMR (400MHz ,MeOD) δ = 8.19 (s, 1 H), 7.22 − 7.08 (m, 1 H), 6.77 − 6.48 (m, 4 H), 4.78 − 4.65 (m, 1 H), 4.37 − 4.09 (m, 2 H), 3.70 − 3.35 (m, 3 H), 2.69 − 2.53 (m, 1 H), 2.26 − 2.09 (m, 1 H), 2.03 − 1.80 (m, 1 H), 1.72 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1 H), 0.90 (d, 1 H).
実施例36
スキーム36
351.41に対し、実測値350.90。
実施例37
スキーム37
実施例38
スキーム38
6−(ヒドロキシイミノ基)−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル 6−メチレン−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル38.2(1.23g,5.74mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)およびH2O(20mL)中溶液を、過ヨウ素酸ソーダ(2.46g、11.49mmol)および2.5%OsO4のt−BuOH(0.36mL、0.028mmol)中溶液で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。結果として得られた黄白色の懸濁液をH2Oで希釈し、EtOAc(2X50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、褐色の油状物(1.30g)を得、さらに精製をしないで直ちに使用した。粗物質6−オキソ−1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチル(4.4g,20.4mmol)をTHF(100mL)に溶解し、Et3N(11.4mL、81.8mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(3.1g、45.0mmol)で処理した。その混合物を室温で週末にわたって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して乾固させ、残渣をEtOAcおよび水の間で懸濁させた。水層をEtOAcで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、半固体の生成物38.3(4.8g)を得た。LCMSm/z=253.1[M+Na],461.3。2本の等しいピークを有する[2M]が観察された(オキシム立体異性体と推定)。さらに精製しないで使用した。
実施例39
実施例40
実施例41
インビトロBTKキナーゼアッセイ:BTK−POLYGAT−LSアッセイ。BTKのインビトロアッセイの目的は、IC50の測定を通じてBTKに対する化合物の効力を求めることである。化合物阻害は、活性なBTK酵素(Upstate 14−552)、ATPおよび阻害薬の存在下でフルオレセイン標識付けpolyGATペプチド(Invitrogen PV3611)のリン酸化の量をモニターした後に測定される。BTKキナーゼ反応を黒色96ウェルプレート(costar 3694)で行った。代表的なアッセイでは、キナーゼ緩衝剤(10mM トリス−HCl pH 7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01%トリトンX−100および0.2mg/mlのカゼイン)中のATP/ペプチドマスター混合物(最終濃度;ATP 10μM、polyGAT100nM)の24μLアリコートを各ウェルに添加する。次に、1μLの100%DMSO溶媒中4倍、40X化合物滴定液を添加し、続いて、1Xキナーゼ緩衝剤(最終濃度0.25nM)中のBTK酵素混合物15μLを添加する。アッセイを30分間インキュベートし、50mM EDTA溶液28μLで停止される。キナーゼ反応物のアリコート(5μL)を低容量白色の384のウェルプレート(Corning 3674)に移し、5μLの2x検出緩衝剤(4 nM Tb−PY20抗体を含むInvitrogen PV3552、Invitrogen PV3574)を添加する。プレートを覆い、室温で45分間インキュベートする。Molecular Devices M5 (332nm励起; 488nm発光; 518nm蛍光発光)で時間分解蛍光(TRF)を測定する。IC50値は、DMSO対照から求めた100%酵素活性度およびEDTA対照から求めた0%の活性度を用い、4つのパラメーターの適合を使用して算定する。
実施例42
ヒトB細胞刺激のプロトコル。ヒトB細胞を150mlの血液から精製した。手短に言えば、血液はPBSで1/2希釈し、フィコール密度勾配によって遠心分離した。B細胞は、Milenyi (Auburn, CA)からのB細胞単離キットIIを使用して、負の淘汰によって単核細胞から単離した。次いで、1ウェル当たり50,000のB細胞を、96ウェルプレート中の10μg/mlのヤギF(ab’)2 抗ヒトIgM抗体 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)を用いて刺激した。化合物はDMSOで希釈し、細胞に添加した。DMSOの最終濃度は0.5%であった。増殖を、Promega CellTiter−Glo(Madison、WI)を使用して、3日後に測定した。式Iの特定の化合物を試験し、活性とわかった。
化合物「D」と示す化合物は、IC50>10,000 nMを与える活性を有する。
試験化合物が活性「D」を有するいくつかの事例においては、アッセイの測定限界を越える他の構造上同様の化合物は表1に含めていない。
式Iの例示の化合物。
Claims (34)
- 以下の式を有する化合物:
X1は、−O−、−CR5R6−、または−NR7−であり;
X2は、=CR8−または=N−であり;
pは0−5であり;
yは0、1、または2であり;
zは、0、1、または2であり、ここでyが2である場合、zは0または1であり、また、yが0である場合、zは1または2であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R)2、−N(R)C(=NR)N(R)2、−C(=NR)N(R)2、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、またはC1−12脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは:
隣接する炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは:
隣接しない炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、1個のメチレン単位が、−NR−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−S−、または−S−と場合によって、置き換えられたC1−3炭化水素鎖であり、あるいは:
同一炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し;
各Rは、独立して、水素またはC1−6脂肪族、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは:
同一窒素上の2個のR基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3〜7員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し;
R2、R3、R5、R6およびR8のそれぞれは、独立して、R、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R)2、−N(R)C(=NR)N(R)2、−C(=NR)N(R)2、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)SO2R、または−OC(O)N(R)2であるか;あるいは:
R3およびR4は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、ピロール、ピラゾール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し;
R4およびR7のそれぞれは、独立して、R、−CN、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(O)N(R)2、−S(O)R、−S(O)2R、または−S(O)2N(R)2であり;
環A1は、フェニレン、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり;
環A2は、フェニル、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり;
Lは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価C1−7炭化水素鎖であり、ここで、Lの1、2または3個のメチレン単位は、−Cy−、−CR2−、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−と独立して置き換えられ、ただし、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−N(R)−と置き換えられ;また、
各Cyは、独立して、フェニレン、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2のヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。]
ただし、該化合物は、
- Lが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のC1−5炭化水素鎖であり、Lの1、2、または3個のメチレン単位は、−Cy−、−CR2−、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−と独立して置き換えられた、請求項1に記載の化合物。
- Lの少なくとも1個のメチレン単位が、−N(R)−と置き換えられ、かつ、Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、式I−aiまたはI−a−ii:
- R3およびR4が、それらの介在原子と一緒に結合されて、場合によって置換されたピロールまたはピラゾールを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が一緒に結合され、非置換のピロールまたはピラゾールを形成する、請求項5に記載の化合物。
- 化合物が、式V−a:
- X1が−CR5R6−である、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6のうちの少なくとも1個が、置換または非置換のC1−10アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R5およびR6のうちの少なくとも1個がヒドロキシル基で置換されたC1−5アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- X1が−CH2−である、請求項8に記載の化合物。
- X1が−NR7−である、請求項1に記載の化合物。
- R7が、水素、または場合によって置換されたC1−6脂肪族である、請求項12に記載の化合物。
- R7が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C1−4ヒドロキシルアルキル、アセチル、またはSO2CH3である、請求項12に記載の化合物。
- R7がヒドロキシエチルである、請求項12に記載の化合物。
- zが2である、請求項1に記載の化合物。
- 環A1が
であり、場合によって置換されており、
Tが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のC1−5炭化水素鎖であり、ここで、Tの1、2、または、3個のメチレン単位が、−C(R)2−、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−と、場合によって、独立して置き換えられている、請求項1に記載の化合物。 - 環A1が
であり、場合によって、置換されており、qが0〜4である、請求項17に記載の化合物。 - qが1である、請求項18に記載の化合物。
- qが2である、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が式XI
- 環A2が、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有する、5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である、請求項1に記載の化合物。
- 環A2が二環式である、請求項22に記載の化合物。
- 環A2が場合によって置換されたフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- 環A2上の置換基が、R、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−または、−NH2、−N(R)2、−COOH、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)N(R)2、−S(O)2N(R)2から選択される、請求項24に記載の化合物。
- 環A2が、式:
- 環A2が:
- 環A2が、
- 以下
- 化合物が式II−b:
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
- 請求項1−30のいずれか一項に記載の有効量の化合物を含む、Bruton型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させるための組成物。
- 請求項1−30のいずれか一項に記載の有効量の化合物を含む、Bruton型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療するための組成物。
- 請求項1−30のいずれか一項に記載の有効量の化合物を含む、自己免疫障害、炎症性障害および癌からなる群から選択される障害を治療するための組成物。
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