JP6248048B2 - キナーゼ阻害活性を有するトリプトリン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年1月9日出願の米国特許仮出願第61/584,593号及び2012年10月17日出願の同第61/715,116号の利益を主張し、これらはそれぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
[式中、
各R1、R2、R3及びR4は、独立して、N又はCR5であり、ここで、各R5は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているC1〜6アルク-C6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Aは、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリル、カルボキシル、-C(O)-NRA1RA2又は-NRA1-C(O)-RA2であり、ここで、各RA1及びRA2は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル又は場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルであるか、或いはRA1とRA2の組み合わせは、一緒に、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリルを形成することができ;
Xは、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリル(例えば、場合により置換されているC1〜12ヘテロアリール)又は場合により置換されているC6〜10アリールであり;
Lは、場合により置換されているC1〜10アルキレン、場合により置換されているC1〜10ヘテロアルキレン、-O-CZ1Z2-、-CZ1Z2-O-、-S-CZ1Z2-、-CZ1Z2-S-、-NZN1-CZ1Z2-、-CZ1Z2-NZN1-、-O-、-S-、-NZN1-、-NZN1-C(O)-及び-C(O)-NZN1-からなる群から選択され、ここで、各ZN1は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル又はN-保護基であり、各Z1及びZ2は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニルであるか、或いはZ1とZ2の組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7スピロシクリルを形成することができ;
各Z3a、Z3b及びZ4は、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル又はN-保護基であるか;或いはZ3aとZ3bの組み合わせは、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC1〜7スピロシクリルを形成することができ;
各Z5a及びZ5bは、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシル(例えば、各Z5a及びZ5bは、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキルであるか;或いは各Z5a及びZ5bは、H)であり;
Yは、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリル(例えば、場合により置換されている二環式C1〜12ヘテロシクリル、場合により置換されているC1〜12ヘテロアリール又は場合により置換されている二環式C1〜12ヘテロアリール)である]。
式中、
各R2'、R3'及びR4'は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Xa、Xb及びXcのそれぞれは、独立して、O、S、NRX1、N又はCRX2から選択され、ここで、RX1は、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり、RX2は、H、ハロ又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
YaとYbの組み合わせ又はYbとYcの組み合わせは、一緒に、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリル(例えば、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているジヒドロキノキサリニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリル、場合により置換されているイソキノリル、場合により置換されているジヒドロキノリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているジヒドロインドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているイソベンゾフラニル及び場合により置換されているベンゾチエニルなどの、本明細書に記載されているいずれかのもの)を形成する。
式中、
各R2'、R3'及びR4'は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Xa、Xb及びXcのそれぞれは、独立して、O、S、NRX1、N又はCRX2から選択され、ここで、RX1は、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり、RX2は、H、ハロ又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
YaとYbの組み合わせ又はYbとYcの組み合わせは、一緒に、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリル(例えば、本明細書に記載されているいずれかのもの)を形成する。
用語「約」は、本明細書で使用されるとき、引用された値の+/-10%を意味する。
本発明の化合物は、当該技術分野において確立されたものと類似した方法により、例えばスキーム1〜5に示されている反応順序により調製することができる。一般的なスキームに使用される番号付けは、本明細書又は特許請求の範囲の他の部分において用いられているものに必ずしも対応するものではない。
本発明は、治療方法における用途を含む、本発明の化合物の全ての用途を特徴とする。本発明の化合物は、有用なBTK阻害活性を有し、したがって、B細胞関連障害又はマスト細胞関連障害(例えば、本明細書に記載されているいずれかの障害)などのBTK活性の低減により回復する疾患又は状態の治療、予防又は危険性の低減に有用である。
BTKは、B細胞発生、分化及びシグナル伝達、並びにマスト細胞活性化における主要なレギュレーターである。したがって、BTKの活性化は、B細胞、マスト細胞及び他の非B細胞関連がんを含む多数の増殖性障害の病理に関わっている。
BTKの阻害は、炎症を和らげること及び/又は炎症性サイトカインの産生を抑制することを示している。したがって、本発明の化合物を使用して、自己免疫性障害を含む炎症性障害を治療又は予防的に治療することができる。
本発明の化合物を1つ以上の治療剤と組み合わせる(併用する)ことができる。特に、治療剤は、B細胞関連障害、がん又は炎症性若しくは自己免疫性障害などの、本明細書に記載されている任意の障害を治療又は予防的に治療するものでありうる。
本明細書に記載されている製剤に加えて、本発明の1つ以上の化合物を他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の1つ以上の化合物を別の治療剤と組み合わせることができる。この目的に有用な例示的な治療剤には、限定されることなく、米国特許第8,008,309号;同第7,943,618号;同第7,884,108号;同第7,868,018号;同第7,825,118号;同第7,642,255号;同第7,501,410号;同第7,405,295号;同第6,753,348号;及び同第6,303,652号に記載されているものが含まれる。
本発明の化合物を単独で又はBTK阻害活性を有する他の作用物質と組み合わせて又は他の種類の治療(BTKを阻害しても、しなくてもよい)と組み合わせて、がん、炎症性障害又はBTK阻害により利益を得る他の障害の治療、予防及び/又は危険性の低減のために使用することができる。併用治療において、1つ以上の治療化合物の投与量は、単独で投与されるときの標準的な投与量よりも低減することができる。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び交換により経験的に決定することができる又はアイソボログラム分析(isobolographic analysis)(例えば、Black et al., Neurology 65:S3-S6, 2005)により推定することができる。この場合、組み合わされたときの化合物の投与量は、治療効果をもたらすべきである。
本発明の化合物は、好ましくは、インビボの投与に適した生物学的に適合した形態でヒト対象に投与される医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、適切な希釈剤、担体又は賦形剤と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物及び/又は本発明の化合物を含有する組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性;投与様式;受容者の年齢、健康及び体重;症状の性質及び程度;治療の頻度;あるとすれば併用治療の種類;並びに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変わりうる。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床反応に応じて必要であれば調整することができる適切な投与量を、最初に投与することができる。一般に、十分な結果は、本発明の化合物が例えば0.05mg〜3000mg(固体形態により測定)の1日投与量でヒトに投与されるときに得ることができる。用量範囲には、例えば、10〜1000mg(例えば、50〜800mg)が含まれる。幾つかの実施態様では、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950又は1000mgの化合物が投与される。好ましい用量範囲には、例えば、0.05〜15mg/kg又は0.5〜15mg/kgが含まれる。
上記に記述された治療用途に加えて、本発明の化合物は、診断アッセイ、スクリーニングアッセイにおいて及び研究ツールとして使用することもできる。
本発明の化合物は、BTK阻害を示すことが見出されている。化合物は、例えば実施例1及び本明細書に提供されている他の例に記載されている方法を使用することにより又は文献(例えば、Mast Cells: Methods and Protocols (eds. G. Krishnaswamy and D.S. Chi), Methods in Molecular Biology, Series 315, Humana Press, pp. 175-192, 2006)による既知の方法により、キナーゼ活性を阻害する効力について当業者が検査することができる。
化合物を、Invitrogen(商標)LanthaScreen(登録商標)Kinase Binding Assayの使用によりBTK阻害活性についてアッセイした。簡潔には、化合物を、トレーサー(この場合は、Invitrogen(商標)Kinase Tracer 236)をBTKの活性部位から置き換える能力について試験した。アッセイに使用したBTKタンパク質をユーロピウム(Eu)で標識し、それにより、TR-FRET(時間分解FRET)を測定するように装備されたプレート読み取り機を使用して、EuからトレーサーへのFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)シグナルの損失として置き換えが都合良く検出された。この置き換えアッセイは、キナーゼインヒビターを特徴決定するために一般的に使用され、キナーゼ阻害活性を予測する。
本発明の多様な化合物(すなわち、式(I)又は(Ia)の化合物)を、上記に記載されたようにBTK阻害活性についてアッセイし、1.0μM未満のIC50値を有した。幾つかの実施態様において、化合物は、0.9μM未満、0.8μM未満、0.5μM未満、0.3μM未満、0.2μM未満、0.1μM未満、0.09μM未満、0.08μM未満、0.05μM未満、0.04μM未満、0.03μM未満、0.025μM未満、0.015μM未満、0.01μM未満、0.005μM未満、0.002μM未満、0.0015μM未満又は0.001μM未満のIC50値を有した。幾つかの実施態様において、化合物は、0.0001μM〜0.9μM、(例えば、0.0001μM〜0.8μM、0.0001μM〜0.5μM、0.0001μM〜0.3μM、0.0001μM〜0.2μM、0.0001μM〜0.1μM、0.0001μM〜0.09μM、0.0001μM〜0.08μM、0.0001μM〜0.05μM、0.0001μM〜0.04μM、0.0001μM〜0.03μM、0.0001μM〜0.025μM、0.0001μM〜0.015μM、0.0001μM〜0.01μM、0.0001μM〜0.005μM、0.0002μM〜0.9μM、0.0002μM〜0.8μM、0.0002μM〜0.5μM、0.0002μM〜0.3μM、0.0002μM〜0.2μM、0.0002μM〜0.1μM、0.0002μM〜0.09μM、0.0002μM〜0.08μM、0.0002μM〜0.05μM、0.0002μM〜0.04μM、0.0002μM〜0.03μM、0.0002μM〜0.025μM、0.0002μM〜0.015μM、0.0002μM〜0.01μM、0.0002μM〜0.005μM、0.0005μM〜0.9μM、0.0005μM〜0.8μM、0.0005μM〜0.5μM、0.0005μM〜0.3μM、0.0005μM〜0.2μM、0.0005μM〜0.1μM、0.0005μM〜0.09μM、0.0005μM〜0.08μM、0.0005μM〜0.05μM、0.0005μM〜0.04μM、0.0005μM〜0.03μM、0.0005μM〜0.025μM、0.0005μM〜0.015μM、0.0005μM〜0.01μM、0.0005μM〜0.005μM、0.0005μM〜0.002μM、0.0005μM〜0.0015μM又は0.0005μM〜0.001μM)のIC50値を有した。
トルエン(100ml)中のフラン-3-カルボアルデヒド(SM1-A、2g、20mmol)及びエタン-1,2-ジオール(3.72g、60mmol)の溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS、50mg、0.2mmol)を加え、溶液を、Dean-Starkトラップを利用して加熱還流した。理論量の水を収集した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、生成物(2-A)(1.8g、80%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 7.41-7.40 (t, 1H), 6.47-6.46 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H)。
THF(10ml)中の生成物(2-A)(500mg、3.6mmol)の溶液に、n-BuLi(1.5mL、3.51mmol)をN2下、-78℃で滴加した。溶液を-78℃で30分間撹拌し、次にCO2ガスを、溶液中に-60℃未満で30分間泡立てた。懸濁液を-78℃で30分間撹拌し、飽和NH4Cl(10mL)で停止させた。反応混合物を室温に温め、酢酸エチル(EA、20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物(3-A)(300mg、45%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.57 (d, 1H), 6.89-6.88 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H)。
ジメチルホルムアミド(DMF、100ml)中の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸(SM2-A、10g、32mmol)の溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、15.5g、42mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(DIEA、12.4g、96mmol)を加え、その間、温度を0℃未満に維持した。この温度で2時間撹拌した後、メチルアミン(32mL、63mmol、THF中2M)を加えた。反応混合物を室温に温め、室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(200mL)、0.1Mの塩酸塩(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、次に飽和食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CC、ジクロロメタン(DCM):MeOH=200:1)により精製して、生成物(4-A)(10g、96%)を白色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=330。
塩化水素ガスを、THF(100mL)中の生成物(4-A)(5g、15mmol)の溶液の中に室温で6時間泡立てた。溶媒を蒸発させて、生成物(5-A)(3.5g、87%)を褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.54-7.51(d, 1H), 7.41-7.38 (d, 1H), 7.22-7.17 (t, 1H), 7.13-7.08 (t, 1H), 4.55-4.54 (d, 2H), 4.35-4.30 (dd, 1H), 3.50-3.43 (dd, 1H), 3.18-3.08 (t, 1H), 2.91 (s, 3H). LC-MS (M+H)+ = 230。
CH3CN(200ml)中の生成物(3-A)(2.19g、11.9mmol)の溶液に、温度を20℃未満に維持しながら、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(DMTMMCl、4.9g、17.8mmol)、次に4-メチルモルホリン(NMM、4.8g、47.6mmol)を滴加した。室温で16時間撹拌した後、生成物(5-A)(3g、13.1mmol)を加え、溶液を室温で更に6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、CC(DCM:MeOH=200:1〜100:1)により精製して、生成物(6-A)(2.2g、47%)を褐色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=396。
アセトン(20ml)中の生成物(6-A)(2.2g、5.56mmol)の溶液に、TsOH(191mg、1.11mmol)を加え、溶液を周囲温度で3時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3(20mL)で停止させ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、CC(DCM:MeOH=300:1〜100:1)により精製して、生成物(7-A)(1.8g、92%)を褐色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=352。
MeOH(10ml)中の生成物(7-A)(130mg、0.37mmol)及びベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-アミン(61mg、0.41mmol)の溶液に、InCl3(41mg、0.18mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、Et3SiH(172mg、1.48mmol)を加え、反応を室温で更に16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、分取TLC(Prep-TLC、DCM:MeOH=11:1)により精製して、化合物1(50mg、28%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73-7.70 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.30-7.27 (d, 2H), 7.15-7.12 (t, 3H), 7.07-7.02 (t, 1H), 6.99-9.95 (t, 1H), 6.67-6.66 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.21-5.16 (d, 1H), 4.86-4.83 (d, 1H), 4.51-4.49 (d, 1H), 3.43-3.38 (d, 1H), 3.01-2.95 (dd, 1H), 2.58-2.55 (d, 3H). LC-MS (M+H)+ = 487.
1H-NMR(DMSO)、LC-MS、MS及びHPLC(カラム:水、3.5μm、4.6×100mm;移動相:H2O(0.05%のトリフルオロ酢酸、TFA)-アセトニトリル(ACN、0.05%のTFA)、ACNが8分間で10%〜100%;総流速:1.0mL/分)の分光法実験を実施して、化合物1のデータを図1A〜1C及び図2A〜2Bに提供した。
DMF(100ml)中の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸(SM1-B、10g、32mmol)の溶液に、HATU(15.5g、42mmol)、続いてDIEA(12.4g、96mmol)を加え、その間、温度を0℃未満に維持した。この温度で2時間撹拌した後、メチルアミン(THF中2M、32mL、63mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(200mL)、0.1Mの塩酸(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=200:1)により精製して、生成物(2-B)(10g、96%)を白色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=330。
塩化水素ガスを、THF(100mL)中の生成物(2-B)(5g、15mmol)の溶液の中に室温で6時間泡立てた。溶媒を蒸発させて、生成物(3-B)(3.5g、87%)を褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.54-7.51(d, 1H), 7.41-7.38 (d, 1H), 7.22-7.17 (t, 1H), 7.13-7.08 (t, 1H), 4.55-4.54 (d, 2H), 4.35-4.30 (dd, 1H), 3.50-3.43 (dd, 1H), 3.18-3.08 (t, 1H), 2.91 (s, 3H). LC-MS (M+H)+ = 230。
MeOH(76ml)及び水(130mL)の溶液中のエチル4-ホルミル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(SM2-B、19g、115mmol)の懸濁液に、水(130mL)中のNaOH(14g、345mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。溶液を、濃塩酸によりpH1に調整した。固体を収集し、水(50mL)で洗浄し、空気乾燥して、生成物(4-B)(12g、75%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 10.29 (s, 1H). LC-MS (M+H)+ = 141。
1,2-ジクロロエタン(DCE、5mL)及びDMF(5mL)の溶液中の生成物(4-B)(100mg、0.71mmol)及びキノキサリン-6-アミン(104mg、0.71mmol)の懸濁液に、酢酸(5滴)を室温で加えた。次に反応混合物を16時間撹拌した。MeOH(5mL)、続いてNaBH4(100mg、2.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、5%のクエン酸(10mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物(5-B)(200mg、99%)を黄色の固体として得た。LC-MS(M+H)+=270。
CH3CN(20ml)中の生成物(5-B)(200mg、0.75mmol)の溶液に、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(310mg、1.13 mmol)、続いて4-メチルモルホリン(300mg、3mmol)を室温で加えた。30分間撹拌した後、生成物(3-B)(200mg、0.75mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、pre-TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、化合物5(13mg、4%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.42-8.41 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.06-6.88 (m, 2H), 6.89-6.88 (d, 1H), 6.55-6.51 (t, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.44-5.38 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.45-4.44 (d, 1H), 3.39-3.34 (d, 1H), 2.56-2.55 (d, 3H). LC-MS (M+H)+ = 481.1H-NMR(DMSO)、LC-MS、MS及びHPLC(カラム:MP C18、3.0μm、4.6×100mm;移動相:H2O(0.05%のTFA)-CAN(0.05%のTFA)、ACNが8分間で10%〜100%;総流速:1.0mL/分)の分光法実験を実施して、化合物5のデータを図3A〜3C及び図4A〜4Bに提供した。
本発明は、好ましい例と現在考慮されるものを参照して記載されてきたが、本発明は開示されている例に限定されないことが理解されるべきである。むしろ本発明は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる多様な変更及び同等の手順を網羅することが意図される。
Claims (29)
- 下記式:
[式中、
各R1、R2、R3及びR4は、独立して、N又はCR5であり、ここで、各R5は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているC2〜6アルケニルオキシ、場合により置換されているC2〜6アルキニルオキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているC 6〜10 アリール-C 1〜6 アルキレン、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Aは、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリル、カルボキシル、-C(O)-NRA1RA2又は-NRA1-C(O)-RA2であり、ここで、各RA1及びRA2は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル又は場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルであるか、或いはRA1とRA2の組み合わせは、一緒に、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリルを形成することができ;
Xは、下記の式:
Xa、Xb及びXcのそれぞれが、独立して、O、S、NRX1、N又はCRX2から選択され;
RX1が、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
RX2が、H、ハロ又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
Lは、-CZ 1 Z 2 -O-、-CZ 1 Z 2 -NH-、-CH2-NZN1-又は-CH2-O-であり、ここで、ZN1は、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているC2〜6アルケニル、場合により置換されているC2〜6アルキニル、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル;アラニン、ロイシン、フェニルアラニン;ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル;ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル;ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル;及びトリメチルシリルからなる群より選択されるN-保護基であり;
各Z 1 及びZ 2 は、独立して、H又は場合により置換されているC 1〜6 アルキルであるか、或いはZ 1 とZ 2 の組み合わせが、一緒に、オキソ又は場合により置換されているC 1〜7 スピロシクリルを形成することができ;
各Z3a及びZ3bは、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
Z4は、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル;アラニン、ロイシン、フェニルアラニン;ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル;ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル;ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル;及びトリメチルシリルからなる群より選択されるN-保護基であり;
各Z5a及びZ5bは、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜7アシル、又は場合により置換されているアミノであり;
Yは、場合により置換されている二環式C1〜12ヘテロシクリルである]。 - 各R1、R2、R3及びR4が、独立して、N又はCR5であり、ここで、各R5が、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
Aが、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、カルボキシル、-C(O)-NRA1RA2又は-NRA1-C(O)-RA2であり、ここで、各RA1及びRA2が、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル又は場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルであり;
各Z3a、Z3b及びZ4が、独立して、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルである請求項1に記載の化合物。 - Yが、場合により置換されているC1〜12ヘテロアリールである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているジヒドロキノキサリニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているシンノリニル、場合により置換されているフタラジニル、場合により置換されているキノリル、場合により置換されているイソキノリル、場合により置換されているジヒドロキノリル、場合により置換されているテトラヒドロキノリル、場合により置換されているジヒドロイソキノリル、場合により置換されているテトラヒドロイソキノリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているジヒドロインドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているイソベンゾフラニル及び場合により置換されているベンゾチエニルからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、場合により置換されているジヒドロキノキサリニル、場合により置換されているジヒドロキノリル、場合により置換されているテトラヒドロキノリル、場合により置換されているジヒドロイソキノリル、場合により置換されているテトラヒドロイソキノリル又はオキソを含む場合により置換されているジヒドロインドリルである、請求項9に記載の化合物。
- Xが、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているイソチアゾリル及び場合により置換されているチアジアゾリルからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、H、場合により置換されているC1〜12ヘテロアリール、-C(O)-NRA1RA2又は-NRA1-C(O)-RA2であり、ここで、各RA1及びRA2が、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル又は場合により置換されているC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1、Z2、Z3a及びZ3bのそれぞれが、存在する場合、独立して、H又はメチルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1、R2、R3及びR4が、独立してCR5である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ又はハロである、請求項14に記載の化合物。
- R1とR4が両方ともCHである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R2及びR3が、独立してCR5であり、ここで、各R5が、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、H、C1〜6アルキル、ハロ-C1〜6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシである、請求項17に記載の化合物。
- 下記の式:
ここで、
各R2'、R3'及びR4'が、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Xa、Xb及びXcのそれぞれが、独立して、O、S、NRX1、N又はCRX2から選択され、ここで、RX1が、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり、RX2が、H、ハロ又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
YaとYbの組み合わせが、一緒に、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリルを形成する
請求項1に記載の化合物。 - 下記の式:
ここで、
各R2'、R3'及びR4'が、独立して、H、場合により置換されているC1〜6アルキル、場合により置換されているハロ-C1〜6アルキル、場合により置換されているC1〜6アルコキシ、場合により置換されているハロ-C1〜6アルコキシ、場合により置換されているC1〜7アシル、場合により置換されているC1〜7アシルアミノ、場合により置換されているC1〜7アシルオキシ、場合により置換されているC6〜10アリール、場合により置換されているアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はカルボキシルであり;
Xa、Xb及びXcのそれぞれが、独立して、O、S、NRX1、N又はCRX2から選択され、ここで、RX1が、H又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり、RX2が、H、ハロ又は場合により置換されているC1〜6アルキルであり;
YaとYbの組み合わせが、一緒に、場合により置換されているC1〜12ヘテロシクリルを形成する
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- B細胞関連疾患又はマスト細胞関連疾患の治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行うための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 前記B細胞関連疾患又は前記マスト細胞関連疾患が、がん、炎症性障害又は自己免疫性障害である、請求項23に記載の医薬。
- がんの治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行うための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は膵新生物である、請求項25に記載の医薬。
- 前記がんが、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、膵島細胞腫、膵グルカゴン産生腫瘍又は膵ガストリン産生腫瘍である、請求項25又は26に記載の医薬。
- 炎症性又は自己免疫性障害の治療又は予防的治療を、それを必要とする対象において行うための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 前記炎症性又は自己免疫性障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、糸球体腎炎、自己免疫仲介溶血性貧血、免疫複合体仲介血管炎又は乾癬である、請求項28に記載の医薬。
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